Болезни печени [Светлана Дмитриевна Подымова] (fb2) читать онлайн

- Болезни печени 7.92 Мб, 843с. скачать: (fb2)  читать: (полностью) - (постранично) - Светлана Дмитриевна Подымова

 [Настройки текста]  [Cбросить фильтры]
  [Оглавление]

Предисловие к первому изданию

Во всем мире заболевания печени занимают существенное место среди причин нетрудоспособности и смертности. Более того, отмечается тенденция к росту заболеваемости, в частности острым вирусным гепатитом ежегодно заболевает не менее одного миллиона жителей земного шара. Увеличивается число больных хроническими поражениями печени, которые распространены преимущественно у людей работоспособного возраста. Социальная значимость болезней печени обусловила их интенсивное изучение.


В последние десятилетия гепатология достигла значительных успехов. Это особенно относится к изучению тонкой структуры и метаболизма печени, экспериментальной и клинической разработке таких важнейших синдромов, как желтуха, холестаз, печеночная недостаточность, портальная гипертензия. Широкое внедрение новых методов исследования – радионуклидных, ангиографических, лапароскопии с прицельной биопсией, иммунологических, биохимических, энзимологических, прижизненного морфологического исследования – способствовало улучшению диагностики и лечения.


Приоритет в предположении, а затем и в доказательстве вирусной природы острого гепатита принадлежит русской клинической школе и связан с именами выдающихся клиницистов С.П. Боткина и Е.М. Тареева. Возможно, наибольшим достижением в области гепатологии за последние два десятилетия является открытие маркеров вирусов гепатита, установление их взаимодействия с факторами гуморального и клеточного иммунитета.


Нельзя не отметить и тот парадоксальный факт, что успешное изучение вирусных механизмов заболеваний печени привело к занижению роли алкоголя. В последние годы утвердилось представление об алкогольном поражении печени. Алкогольная болезнь печени объединяет такие нозологические формы, как жировая дистрофия печени, алкогольный гепатит, фиброз и цирроз с учетом их этиологической общности.

Предисловие ко второму изданию

За 8 лет, прошедших со времени выхода в свет руководства для врачей «Болезни печени», гепатология обогатилась новыми данными, диагностическими и лечебными возможностями. Большое практическое значение приобрели эхография и компьютерная томография, эндоскопическая и чрескожная холангиография, терапия иммуномодуляторами, накоплен опыт хирургического лечения при болезнях печени. Новые знания появились о факторах гуморального и клеточного иммунитета, расшифровано строение вируса гепатита В. Эти данные нашли отражение в главах «Инструментальные методы исследования», «Первичный билиарный цирроз», «Первичный склерозирующий холангит».


Отличительной особенностью второго издания являются представленные в книге гепатологические аспекты в смежных специальностях – болезни печени у новорожденных и детей, а также болезни, связанные с беременностью. Большое место уделено лекарственным, токсическим, алкогольным повреждениям печени.


Проанализированы спорные вопросы, касающиеся применения иммуносупрессантов и иммуномодуляторов, даны конкретные рекомендации по их назначению. Отдельная глава посвящена трансплантации печени.


Автор руководства надеется, что представленные базисные знания по гепатологии, современное освещение патогенеза, клинической морфологии, диагностики болезней печени и собственный клинический опыт окажутся полезными врачам–интернистам и гастроэнтерологам.


Выражаю сердечную благодарность сотрудникам кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Л.Г. Донгак и С.В. Саркисян за техническую помощь при подготовке руководства.

Предисловие к третьему изданию

Со времени подготовки второго издания руководства для врачей «Болезни печени» произошли замечательные открытия в молекулярной биологии и вирусологии. Это привело к принципиальным изменениям в подходе к этиологии и патогенезу заболеваний печени.


Ушла далеко вперед и клиническая гепатология: стали привычными многие серологические тесты, позволяющие судить об этиологии заболеваний. Следствием этого явилась новая классификация болезней печени, коренные изменения претерпела лечебная тактика в гепатологии – большая роль отводится противовирусной терапии.


Несомненный прогресс в гепатологии потребовал подготовки третьего издания руководства. В нем заново написаны главы, посвященные острому и хроническому вирусному гепатиту, классификации, патогенезу, лечению хронического гепатита; большие изменения внесены в главы «Цирроз печени» и «Первичный билиарный цирроз», «Диагностика заболеваний печени».


С учетом важности всестороннего знания синдромов в развитии клинического мышления возникла необходимость значительно расширить и углубить представления об основных синдромах при заболеваниях печени – печеночной энцефалопатии, портальной гипертензии, асците. Ввиду общности принципов лечения этих синдромов при различных заболеваниях печени лечение их рассматривается после изложения синдрома.


Автор с благодарностью примет пожелания и критические замечания.

Предисловие к четвертому изданию

Успехи молекулярной биологии, генной инженерии, вирусологии стимулировали дальнейшее развитие клинической гепатологии. Это и определило необходимость создания настоящего руководства, значительно переработанного и дополненного.


Важнейшими достижениями современного этапа развития медицинской науки явились четкие представления о клинических особенностях, прогнозе различных этиологических вариантов хронического гепатита и научно обоснованной противовирусной терапии. Получены обнадеживающие результаты противовирусного лечения. Лишь за последние 5 лет частота положительного эффекта при лечении гепатита С, одного из самых распространенных заболеваний в мире, возросла в 3 раза и может достигать 70–90%. Для клинической практики чрезвычайную ценность представляет разработка методов специфической профилактики вирусных гепатитов (вакцинация против гепатитов А и В), обеспечивающих невосприимчивость к инфицированию прежде всего в группах повышенного риска, что потребовало переработки главы об острых гепатитах.


Уже много лет публикуются данные о клинических и гистологических признаках аутоиммунных заболеваний печени, тем не менее патогенез этих, как, впрочем, и других аутоиммунных заболеваний, остается неясным.


В четвертом издании приведены основные достижения на пути осмысливания патогенеза, диагностики и лечения таких заболеваний, как аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ).


Хотя некоторые особенности в наибольшей степени свойственны одному из аутоиммунных заболеваний (например, антимитохондриальные антитела в основном встречаются при ПБЦ), существует значительный перекрест свойств, характерных для ПБЦ, ПСХ и АИГ. Знание генетических и иммунологических основ этих заболеваний поможет клиницистам лучше ориентироваться в способах их лечения.


Значительно углубилось понимание механизмов алкогольного повреждения печени, путей развития алкогольного гепатита и фиброза, позволяющее рассматривать их в рубрике алкогольной болезни печени.


Произошла эволюция представлений о клинических, морфологических особенностях, прогнозе жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита.


Цирроз печени по–прежнему является одной из основных причин смерти гастроэнтерологических больных и существенно снижает качество жизни пациентов. Больные циррозом умирают от его осложнений – портосистемной энцефалопатии, кровотечения из варикозно–расширенных вен пищевода, асцита. Это послужило основанием для значительного пересмотра и дополнения раздела основных клинических синдромов при заболеваниях печени.


Отличительной особенностью четвертого издания являются представленные современные гепатологические аспекты в смежных специальностях – болезни печени и беременность, болезни печени у новорожденных и детей, а также амилоидоз, порфирии.


В целом достижения в диагностике и лечении заболеваний печени накладывают все более возрастающую ответственность на врача перед больным в выборе целесообразной терапии.


Цель нового издания – не только ознакомить врачей с новой информацией в области гепатологии, но и помочь использовать ее в современной диагностике, индивидуальной терапии, а также определении прогноза заболевания.


Благодарю заведующего кафедрой пропедевтики внутренних болезней академика РАМН, профессора В.Т. Ивашкина и коллектив кафедры за творческую атмосферу, способствующую работе над руководством.


Выражаю искреннюю благодарность за предоставленные компьютерные томограммы академику РАМН профессору С.К. Терновому и за помощь в подборе эхограмм доценту Т.Я. Стручковой.


Профессор С. Подымова

Глава 1. Анатомо–физиологический очерк.

Печень – один из наиболее крупных органов человеческого тела, играющий важную роль в пищеварении и обмене веществ. Трудно назвать другой орган с таким разнообразием функций, каким обладает печень.

Анатомия печени

Относительные размеры и масса печени подвержены значительным колебаниям в зависимости от возраста. Масса печени взрослого человека 1300–1800 г. Печень новорожденных и детей первого месяца жизни занимает 1/2 или 1/3 брюшной полости, составляя в среднем 1/18 массы тела, а у взрослых она составляет лишь 1/36 массы тела. Однако уже у трехлетних детей печень имеет такие же соотношения с органами брюшной полости, как и у взрослых, хотя ее край больше выступает из–под реберной дуги в связи с короткой грудной клеткой ребенка.


Печень покрыта брюшиной со всех сторон, за исключением ворот и части задней поверхности. Паренхима органа прикрыта тонкой прочной фиброзной оболочкой (глиссонова капсула), которая входит в паренхиму органа и разветвляется в ней.

Скелетотопия печени.

Печень расположена непосредственно под диафрагмой в правом верхнем отделе брюшной полости, небольшая часть органа у взрослого человека заходит влево от средней линии. Орган имеет устойчивые ориентиры по отношению к скелету, которые используют при определении границ (рис. 1). Верхняя граница печени справа при максимальном выходе располагается на уровне четвертого межреберного промежутка по правой сосковой линии, верхняя точка левой доли достигает пятого межреберного промежутка по левой парастернальной линии. Верхний край печени имеет несколько косое направление, проходящее по линии от IV правого ребра до хряща V левого ребра. Передненижний край печени справа по подмышечной линии находится на уровне десятого межреберного промежутка, его проекция совпадает с краем реберной дуги по правой сосковой линии. Здесь передний край отходит от реберной дуги и тянется косо влево и кверху, по средней линии он проецируется на середине расстояния между пупком и основанием мечевидного отростка. Далее передний край печени перекрещивает левую реберную дугу и на уровне VI реберного хряща по левой парастернальной линии переходит в верхний край.

Рис. 1. Проекция печени на переднюю грудную стенку.


Определение проекции переднего края печени очень важно при выполнении чрескожной пункционной биопсии печени. Передняя проекция печени имеет вид почти прямоугольного треугольника, большей частью прикрытого грудной стенкой, только в эпигастральной области нижний край печени выходит за пределы реберных дуг и прикрывается передней брюшной стенкой. Задняя проекция печени занимает сравнительно узкую полосу. Верхний край печени проецируется на уровне нижнего края IX грудного позвонка, а нижняя граница проходит по середине XI грудного позвонка.


Расположение печени изменяется в зависимости от положения тела. В вертикальном положении печень несколько опускается, а при горизонтальном поднимается. Смещение печени при дыхании используется во время ее пальпации: в большинстве случаев удается определить ее нижний край в фазе глубокого вдоха.


Важно помнить о вариантах положения печени по отношению к сагиттальной плоскости тела; различают правостороннее и левостороннее положение печени. При правостороннем положении печень лежит почти вертикально и имеет сильно развитую правую долю и уменьшенную левую. В некоторых случаях весь орган не переходит за среднюю линию, располагаясь в правой половине брюшной полости. При левостороннем положении орган лежит в горизонтальной плоскости, имеет хорошо развитую левую долю, иногда заходящую даже за селезенку. Эти варианты положения печени нужно учитывать при оценке результатов сканирования и эхолокации органа.

(обратно)

Сегментарное деление печени.

По внешним признакам печень разделяется на неодинаковые по величине правую и левую доли. На верхней выпуклой поверхности границей между долями служит место прикрепления серповидной связки, на нижней поверхности границей являются левая и правая продольные борозды. Кроме того, выделяют квадратную и хвостовую доли, которые раньше принято было относить к правой доле. Квадратная доля заключена между передними отделами двух продольных борозд. Между задними отделами продольных борозд расположена хвостовая доля печени. В переднем отделе углубления на нижней поверхности правой доли печени расположен желчный пузырь. В глубокой поперечной борозде на нижней поверхности правой доли находятся ворота печени. Через ворота в печень входят печеночная артерия и портальная вена с сопровождающими их нервами, выходят общий печеночный желчный проток, лимфатические сосуды.


В основу современного анатомо–функционального деления положено учение о сегментарном строении печени. Долей, сектором, сегментом принято называть участки печени различной величины, имеющие обособленное крово– и лимфообращение, иннервацию и отток желчи. В печени разветвляются воротная вена, печеночная артерия, желчные протоки и печеночные вены. Ход ветвей воротной вены, печеночной артерии и желчного протока внутри органа относительно совпадает. Эти сосуды и желчные протоки принято называть глиссоновой, или портальной, системой в отличие от печеночных вен, которые называются кавальной системой. Сегментарное деление печени проводится по портальной и кавальной системам. Деление печени по портальной системе чаще используется в хирургической практике, так как имеет больше анатомических обоснований.


Внутрипеченочная архитектоника воротной вены лежит в основе большинства схем сегментарного деления (рис. 2). Большое распространение получила классификация С. Couinaud (1957), согласно которой в печени различают две доли – правую и левую, 5 секторов и 8 наиболее постоянно встречающихся сегментов. Сегменты, группируясь по радиусам вокруг ворот печени, входят в более крупные самостоятельные участки органа, называемые секторами. Так, сегменты III и IV образуют левый парамедианный сектор. Левый латеральный сектор (моносегментарный) включает только сегмент II, а в правый парамедианный сектор входят сегменты V и VIII, в правый латеральный сектор – сегменты VI и VII; сегмент I представляет собой дорсальный сектор (моносегментарный). Каждая доля, сектор или сегмент печени имеют в большинстве случаев доступную хирургической обработке так называемую глиссонову ножку, в которой, тесно прилегая друг к другу, располагаются ветви воротной вены, печеночной артерии и печеночного протока, одетые соединительнотканной оболочкой.

Рис. 2. Сегментарное деление печени.

А – диафрагмальная поверхность; Б – висцеральная поверхность; В – сегментарные ветви воротной вены (проекция на висцеральную поверхность); I–VIII – сегменты печени; 1 – правая доля; 2 – левая доля.

(обратно)

Кровеносные сосуды.

Кровь поступает в печень из воротной вены и печеночной артерии; 2/3 объема крови поступает через воротную вену и только 1/3 – через печеночную артерию. Однако значение печеночной артерии для жизнедеятельности печени велико, так как артериальная кровь богата кислородом.


Артериальное кровоснабжение печени осуществляется из общей печеночной артерии (a. hepatica communis), являющейся ветвью truncus coeliacus. Ее длина 3–4 см, диаметр 0,5–0,8 см. Печеночная артерия непосредственно над привратником, не доходя 1–2 см до общего желчного протока, делится на a. gastroduodenalis и a. hepatica propria. Собственная печеночная артерия (a. hepatica propria) проходит вверх в печеночно–двенадцатиперстной связке, при этом она располагается влево и несколько глубже общего желчного протока и впереди от воротной вены. Длина ее колеблется от 0,5 до 3 см, диаметр – от 0,3 до 0,6 см. Собственная печеночная артерия в своем начальном отделе отдает ветвь – правую желудочную артерию, и, прежде чем вступить в ворота печени или непосредственно в воротах, делится на правую и левую ветви. В некоторых случаях от печеночной артерии отходит ветвь к квадратной доле печени. Обычно левая печеночная артерия кровоснабжает левую, квадратную и хвостовую доли печени. Правая печеночная артерия снабжает в основном правую долю печени и дает артерию к желчному пузырю.

Рис. 3. Воротная вена и ее крупные ветви.

Р – воротная вена; С – венечная вена желудка; IM – нижняя брыжеечная вена; S – селезеночная вена; SM – верхняя брыжеечная вена.


Артериальные анастомозы печени разделяются на две системы: внеорганную и внутриорганную. Внеорганную систему образуют в основном ветви, отходящие от a. hepatica communis, аа. gastroduodenalis и hepatica dextra. Внутриорганная система коллатералей образуется за счет анастомозов между ветвями собственной артерии печени.


Венозная система печени представлена приводящими и отводящими кровь венами. Основной приводящей веной является воротная. Отток крови из печени происходит по печеночным венам, впадающим в нижнюю полую вену.


Воротная вена (v. portae) включает два крупных ствола: v. lienalis и v. mesenterica superior. Самые крупные притоки – V. coronaria ventriculi и v. mesenterica inferior (рис. 3). Воротная вена чаще всего начинается на уровне II поясничного позвонка сзади головки поджелудочной железы. В ряде случаев она располагается частично или полностью в толще паренхимы железы, имеет длину от 6 до 8 см, диаметр до 1,2 см, в ней нет клапанов. На уровне ворот печени V. portae разделяется на правую ветвь, которая снабжает правую долю печени, и левую ветвь, снабжающую левую, хвостовую и квадратную доли.


Воротная вена связана многочисленными анастомозами с полыми венами (портокавальные анастомозы). Это – анастомозы с венами пищевода и венами желудка, прямой кишки, околопупочными венами и венами передней брюшной стенки, а также анастомозы между корнями вен портальной системы (верхней и нижней брыжеечных, селезеночной и др.) и венами забрюшинного пространства (почечными, надпочечными, венами яичка или яичника и др.). Анастомозы играют важную роль в развитии коллатерального кровообращения при нарушениях оттока в системе воротной вены.


Особенно хорошо выражены портокавальные анастомозы в области прямой кишки, где связаны между собой v. rectalis superior, впадающая в v. mesenterica inferica, и vv. rectalis media et inferior, относящиеся к системе нижней полой вены. На передней брюшной стенке имеется выраженная связь между портальной и кавальной системами через w. paraumbilicales. В области пищевода посредством связей v. gastrica sinistra и vv. oesophagea создается анастомоз воротной вены с v. azygos, т.е. системой верхней полой вены (рис. 4).


Печеночные вены (w. hepaticae) являются отводящей сосудистой системой печени. Обычно имеется три вены: правая, средняя и левая, но их число может достигать 25. Печеночные вены впадают в нижнюю полую вену ниже того места, где она проходит через отверстие в сухожильной части диафрагмы в грудную полость. В большинстве случаев нижняя полая вена проходит через задний отдел печени и окружена паренхимой со всех сторон.


Воротная гемодинамика характеризуется постепенным перепадом от высокого давления в брыжеечных артериях до самого низкого уровня в печеночных венах. Существенно, что кровь проходит две капиллярные системы: капилляры органов брюшной полости и синусоидальное русло печени. Обе капиллярные сети соединены между собой воротной веной.


Кровь брыжеечных артерий под давлением 120 мм рт.ст. поступает в сеть капилляров кишечника, желудка, поджелудочной железы. Давление в капиллярах этой сети составляет 10–15 мм рт.ст. Из этой сети кровь поступает в венулы и вены, образующие воротную вену, где в норме давление не превышает 5–10 мм рт.ст. Из воротной вены кровь направляется в междольковые капилляры, оттуда попадает в систему печеночных вен и переходит в нижнюю полую вену. Давление в печеночных венах колеблется от 5 мм рт.ст. до нуля.


Таким образом, перепад давления в портальном русле составляет 120 мм рт.ст. Кровоток может увеличиваться или уменьшаться при изменениях градиента давления. Портальный кровоток зависит не только от градиента давления, но и от гидромеханического сопротивления сосудов портального русла, величина которого определяется суммарным сопротивлением первой и второй капиллярных систем. Изменение сопротивления на уровне хотя бы одной капиллярной системы приводит к изменению суммарного сопротивления и увеличению или уменьшению портального кровотока. Важно подчеркнуть, что перепад давления в первой капиллярной сети составляет 110 мм рт.ст., а во второй – всего 10 мм рт.ст. Следовательно, основную роль в изменении портального кровотока играет капиллярная система органов брюшной полости, которая является мощным физиологическим краном. Значительные колебания гидромеханического сопротивления происходят в результате изменения просвета сосудов под влиянием нервной и гуморальной регуляции. Через портальное русло у человека кровь протекает со скоростью в среднем 1,5 л/мин, что составляет почти 1/3 общего минутного объема крови человеческого организма.

Рис. 4. Типичные портосистемные коллатерали.

1 – расширенные вены пищевода; 2 – венечная вена желудка; 3 – желудочные вены; 4 – околопупочная вена; 5 – нижняя мезентериальная вена; 6 – надчревные вены; 7 – подкожные вены брюшной стенки; 8 – геморроидальные вены.

Рис. 5. Реконструкция фрагмента печени.

1 – центральная вена; 2 – ветвь печеночной артерии; 3 – воротная вена; 4 – желчный проток; 5 – синусоиды.


Гистотопография печени (функциональная морфология печени). Печень представляет собой массу печеночных клеток, пронизанную кровеносными синусоидами. Гепатоциты образуют анастомозирующие пластинки из одного ряда клеток, тесно контактирующих с разветвленным кровеносным лабиринтом синусоидов (рис. 5). Основной структурной единицей печени принято считать печеночную дольку. Понятие о печеночной дольке претерпело значительные изменения в последние десятилетия. Рассматриваются три модели печеночных долек; классическая, портальная и ацинарная. Важно подчеркнуть, что различные модели печеночных долек не исключают одна другую, а отражают лишь различные стороны строения и функции печени. А.С. Логинов, Л.И. Аруин (1985) обращают внимание на то, что при описании биопсийного материала для оценки некрозов или жировой дистрофии удобнее пользоваться понятием «ацинус», а модель гексогональной дольки позволяет более полно оценить архитектонику печени.


«Классическая» гексагональная долька на гистологических препаратах, дающих двухмерное изображение ткани, имеет вид шестиугольника, центром которого является печеночная венула (центральная вена) – начальное звено венозной системы, собирающей кровь, оттекающую от печени. По углам шестиугольника расположены портальные тракты. В портальных трактах проходят разветвления воротной вены, печеночной артерии, желчный проток, лимфатические сосуды и нервы. Портальные тракты не принадлежат ни к одной конкретной дольке, так как они расположены по углам шестигранника и каждый портальный тракт относится к трем долькам, между которыми он проходит. Дольки отделены друг от друга прослойками соединительной ткани, поэтому классические дольки хорошо видны лишь у животных тех видов, у которых хорошо развиты соединительнотканные септы (свинья, енот). Междольковая соединительная ткань нормальной печени человека развита слабо, дольки не имеют четких границ, о наличии и об очертаниях их можно судить по расположению центральной вены и портальных триад. Паренхима долек образована радиально расположенными вокруг центральной вены печеночными балками, представляющими пластинчатые образования толщиной в одну клетку. Ближе к портальным трактам радиальное направление балок утрачивается. В портальных полях проходят разветвления воротной вены, печеночной артерии, желчный проток, лимфатические сосуды, а также нервы. Проникая через терминальную пластинку гепатоцитов, отделяющую паренхиму долек от портального поля, портальная вена и печеночная артерия отдают свою кровь синусоидам. Синусоиды впадают в центральную вену дольки. Диаметр синусоидов колеблется от 4 до 25 мкм в зависимости от функционального состояния печени. В месте впадения венулы в синусоид и синусоида в центральную вену расположены наружный и внутренний гладкомышечные сфинктеры, которые регулируют приток крови в дольку. Печеночные артерии, подобно соответствующим венам, распадаются на капилляры, которые входят в дольку печени и на ее периферии сливаются с капиллярами, берущими начало от портальных вен. Благодаря этому во внутридольковой капиллярной сети происходит смещение крови, поступающей из воротной вены и печеночной артерии (рис. 6).


Концепция о портальной дольке основывается на том, что в печени человека значительно больше терминальных веточек воротной вены, чем терминалей v. hepatica. Схематически (рис. 7, а) такая долька имеет форму треугольника, сторонами которого являются линии, соединяющие центральные вены трех соседних классических гексагональных долек, а в центре этой фигуры расположен портальный тракт, число портальных долек в 2 раза больше, чем долек классических.

Рис. 6. Артериовенозные анастомозы между печеночной артерией и портальной веной.

1 – воротная вена; 2 – печеночная артерия; 3 – синусоиды; 4 – внутренний сфинктер; 5 – центральная вена; 6 – наружный сфинктер; 7 – артериола.


Проще всего характеризовать ацинусы печени как самостоятельные структурные единицы. Представление об ацинусе принимает во внимание тот факт, что кровь, двигаясь из печеночной артерии и воротной вены, прежде чем попасть в синусоиды, направляется в ветви этих сосудов. Эти боковые ответвления печеночной артерии и воротной вены, лежащие в портальных трактах, образуют основу печеночных ацинусов, и именно от этих ветвей еще более мелкие веточки отводят кровь в синусоиды (см. рис. 7, б).


Простые ацинусы расположены между двумя терминальными печеночными венулами, в Международной гистологической номенклатуре (1980) они называются центральными венами. Линия, соединяющая эти венулы, образует ось ацинуса. Зоны ацинуса, состоящие из печеночных пластинок, располагаются вокруг оси ацинуса, по выражению А.М. Rappaport (1979), подобно слоям луковицы. Клетки первой микроциркуляторной зоны ацинуса прилежат к афферентным сосудам, а клетки третьей зоны расположены от них на наибольшем расстоянии, вследствие этого зоны ацинуса находятся в разных условиях кровоснабжения. Распределение крови идет так, что в направлении от внутреннего (первая зона) к наружному (третья зона) отделам ацинуса снижается Ро2 и постепенно удаляются находящиеся в ней вещества. Этим определяется и концентрационный градиент синусоидальной крови, и метаболическая организация гепатоцитов. Функция гепатоцитов зависит от их локализации в ацинусах. В гепатоцитах первой зоны активнее протекают пиноцитоз и поглощение нутриентов из портальной крови, интенсивнее метаболизм протеинов и синтез плазменных белков, осуществляется экскреция холевых кислот и билирубина. В гепатоцитах третьей зоны обеспечиваются гликолиз, усвоение глюкозы, детоксикация аммиака.

Рис. 7. Дольковое и ацинарное строение печени.

а – классическая и портальная дольки; б – печеночные ацинусы; 1 – центральная вена; 2 – портальный тракт.


Таким образом, единственно с позиций печеночного ацинуса возможно правильное объяснение многообразных метаболических и детоксикационных функций печени. Ацинус это не только микроциркуляторная единица печени, но и секреторная. Желчные терминальные дуктулы являются частью соответствующих аксиальных триад, занимающих центр ацинуса. Диаметр желчных канальцев в первой зоне больше, чем в третьей зоне. Сложный ацинус образуют 3–4 простых ацинуса. Кровь из сложного ацинуса оттекает в терминальные печеночные венулы, расположенные между третьими зонами простых ацинусов.


Внутридольковые синусоиды, представляющие собой микроциркуляторное русло кровеносной системы печени, непосредственно соприкасаются с каждым гепатоцитом. Максимальному обмену между кровеносным руслом и печеночной паренхимой способствует своеобразие строения стенок печеночных синусоидов. Стенки синусоидов печени не имеют свойственной капиллярам других органов базальной мембраны и построены из одного ряда эндотелиальных клеток. Между эндотелиальными клетками и поверхностью печеночных клеток имеется свободное пространство – пространство Диссе. Установлено, что поверхность эндотелиальных клеток покрыта веществом мукополисахаридной природы, заполняющим также клеточные поры купферовских клеток, межклеточные щели и пространства Диссе. В этом веществе осуществляется интермедиарный обмен между кровью и печеночными клетками. Функционально активная поверхность печеночных клеток значительно увеличивается за счет многочисленных мельчайших выростов цитоплазмы – микроворсинок.


Синусоидальные клетки в зависимости от функционального состояния разделяются на эндотелиальные, звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера), клетки Ито и ямочные клетки. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты представляют собой органоспецифические макрофаги, которые имеют свойства клеток гистиомоноцитарного профиля и осуществляют органоспецифические функции печени. Клетки Купфера локализуются преимущественно вокруг портальных трактов. Они фагоцитируют различные иммуногены из крови, оттекающей от кишечника, и задерживают поступление их в общий кровоток. При гистохимическом исследовании в цитоплазме этих клеток выявляется повышенное содержание РНК, ШИК–положительных гранул, высокая активность кислой фосфатазы. Фагоцитарная функция осуществляется за счет большого количества лизосом, содержащих кислые гидролазы, и ультраструктурных образований, обеспечивающих эндоцитоз.


Клетки Ито расположены в перисинусоидальном пространстве, цитоплазма их может содержать множество липидных гранул. Эти клетки участвуют в интралобулярном фиброгенезе и синтезе коллагена. Ямочные (pit) клетки содержат гранулы, характерные для эндокринных клеток, что позволяет отнести их к APUD–системе, у человека эти клетки не обнаружены.


В соединительной ткани портальных полей наряду с портальной триадой, включающей ветви воротной вены, печеночной артерии и междольковые желчные протоки, содержатся единичные лимфоциты, гистиоциты, плазматические клетки и Фибробласты. Соединительная ткань портальных трактов представлена коллагеновыми волокнами, хорошо выявляемыми при окраске пикрофуксином или трехцветным методом по Маллори.

(обратно)

Желчевыводящая система.

Желчь, вырабатываемая гепатоцитами, проходит через сложную систему желчных ходов, расположенных внутри печени. Эта система включает в себя желчные канальцы, желчные проточки и междольковые протоки (рис. 8). Начальным звеном ее являются межклеточные желчные канальцы, образованные билиарными полюсами двух и более смежных гепатоцитов. Желчные канальцы не имеют собственной стенки, ею служат цитоплазматические мембраны гепатоцитов. При гистологическом исследовании желчные канальцы не выявляются, но хорошо видны при реакции на щелочную фосфатазу и АТФазу. Межклеточные желчные канальцы, сливаясь друг с другом на периферии печеночной дольки, образуют более крупные перилобулярные желчные проточки (холангиолы, терминальные дуктулы, канальцы Геринга), имеющие базальную мембрану. Они выстланы как эпителием, так и гепатоцитами и не сопровождаются ветвями сосудов. Проходя через терминальную пластинку гепатоцитов, в перипортальной зоне холангиолы впадают в междольковые желчные протоки (дукты, холанги).

Рис. 8. Внутрипеченочные желчевыводящие пути.

1 – печеночная клетка; 2 – звездчатый ретикулоэндотелиоцит (купферовская клетка); 3 – синусоид; 4 – межклеточный желчный каналец; 5 – перилобулярный желчный проточек; 6 – междольковый желчный проток; 7 – вена; 8 – лимфатический сосуд.


Междольковые протоки выстланы кубическим эпителием, лежащим на базальной мембране. Протоки анастомозируют между собой, увеличиваются в размерах и становятся крупными септальными протоками, выстланными высокими призматическими эпителиоцитами. Фиброзная ткань портальных трактов видна преимущественно вокруг таких протоков, в более крупных протоках имеется также слой гладкомышечных волокон.


На нижней поверхности печени в области поперечной борозды левый и правый желчные протоки соединяются, образуя общий печеночный проток. Последний, сливаясь с пузырным протоком, впадает в общий желчный проток длиной 8–12 см. Общий желчный проток открывается в просвет двенадцатиперстной кишки в области большого дуоденального сосочка. Дистальный конец общего желчного протока расширен, в его стенке имеется слой гладкой мускулатуры – сфинктер печеночно–поджелудочной ампулы Одди (рис. 9).

Рис. 9. Внепеченочные желчные ходы.

1 – желчный пузырь; 2 – ductus cysticus; 3 – ductus hepaticus; 4 – ductus choledochus; 5 – ductus pancreaticus; 6 – sphincter Oddi.

(обратно)

Ультраструктура гепатоцита.

При электронно–микроскопическом исследовании гепатоцит имеет неправильно–гексагональную форму с нечетко выраженными углами.


Различают синусоидальный полюс, обращенный к кровеносному синусоиду, и билиарный полюс, обращенный к желчному канальцу (рис. 10). Цитоплазматическая мембрана гепатоцита состоит из наружного и внутреннего слоев, между ними расположен осмиофобный слой шириной 2,5–3 нм. В мембране гепатоцита имеются поры, обеспечивающие сообщение эндоплазматической сети с внеклеточной средой. Многочисленные выросты мембраны – микроворсинки – особенно отчетливо выражены на синусоидальном полюсе гепатоцита. Ворсинками синусоидального полюса захватываются многочисленные метаболиты, а выделение секрета осуществляется на билиарном полюсе гепатоцита. Эти процессы регулируются с помощью ферментных систем, в частности щелочной фосфатазы и АТФазы.


Гиалоплазма, основное вещество цитоплазмы гепатоцитов, слабоосмиофильна, с нечетко выраженными мелкими гранулами, пузырьками и фибриллами. Растворимые компоненты матрикса цитоплазмы включают значительное количество белка, небольшое количество РНК и липидов, ферменты гликолиза, переаминирования и др. В гиалоплазме содержатся цитоплазматические органеллы и включения.

Рис. 10. Ультраструктура гепатоцита (I), клетки Купфера (II), желчно–эпителиальных клеток (III).

1 – ядро; 2 – ядрышко; 3 – ядерная мембрана; 4 – зернистая эндоплазматическая сеть; 5 – гладкая эндоплазматическая сеть; 6 – митохондрии; 7 – пластинчатый комплекс (комплекс Гольджи); 8 – лизосомы; 9 – полирибосомы; 10 – рибосомы; 11 – микроканалец; 12 – десмосома; 13 – вакуоль; 14 – пространство Диссе; 15 – желчный каналец; 16 – пероксисома; 17 – пиноцитозные пузырьки; 18 – синусоид; 19 – липиды; 20 – базальная мембрана; 21 – микроворсинки; 22 – гликоген; 23 – междольковый желчный проток; 24 – центриоль.


Ядро. Округлое и светлое, оно расположено в центральной части гепатоцита, имеет хорошо заметную ядерную оболочку, немногочисленные мелкие глыбки хроматина и от 1 до 4 округлых оксифильных ядрышка. В редких случаях гепатоциты содержат два ядра. Ядерная оболочка в гепатоцитах тесно связана с эндоплазматической сетью: наблюдаются прямые переходы наружной мембраны ядерной оболочки в мембраны эндоплазматической сети и сообщение щелевидного пространства между мембранами ядерной оболочки с канальцами зернистой эндоплазматической сети. В хроматине ядра локализованы ДНК и гистоны в виде дезоксирибонуклеопротеидного комплекса, кислые белки, рРНК и РНК. В ядре гепатоцита обнаруживают многочисленные ферменты, участвующие в синтезе РНК, ДНК и белка.


Эндоплазматическая сеть гепатоцита представлена системой канальцев и цистерн, образованных параллельно расположенными мембранами. Эндоплазматическая сеть состоит из двух частей: зернистой (гранулярной) и гладкой. В физиологических условиях зернистая часть гораздо более развита, чем гладкая; она расположена в основном вокруг ядра и митохондрий, на его наружной мембране находятся многочисленные осмиофильные гранулы диаметром 12–15 нм – рибосомы. Мембраны гладкой эндоплазматической сети расположены вблизи билиарного полюса гепатоцита, в них происходит синтез глико– и липопротеидов, гликогена, холестерина. Обе части эндоплазматической сети тесно связаны, представляя собой систему непрерывных трубочек. Физиологическая роль эндоплазматической сети состоит в обезвреживании лекарственных и токсичных веществ, конъюгации билирубина, метаболизме стероидов, биосинтезе белков, выделяемых клеткой в тканевую жидкость, непосредственном участии в углеводном обмене.


Пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи) состоит из двойных мембран, образующих уплощенные мешочки и мелкие пузырьки. Обычно он располагается в непосредственной близости к гладкой эндоплазматической сети у билиарного полюса гепатоцита.


Функциональное назначение пластинчатого комплекса определяется его важной ролью в секреторных процессах. В зависимости от фазы секреции желчи изменяются компоненты пластинчатого комплекса. Предполагается его участие в образовании лизосом и гликогена.


В цитоплазме гепатоцитов в тесном топографическом контакте с описанной выше системой канальцев находятся гранулярные образования: митохондрии, лизосомы, микротельца.


Митохондрии обладают весьма изменчивыми формой и расположением в клетке в зависимости от ее местоположения в дольке или особенностей функционального состояния. Обычно митохондрии округлые, овальные или вытянутые, окружены трехслойной мембраной. Внутренний слой мембран образует мембранные перегородки – кристы, на которых расположены гранулярные частицы. В гранулярных частицах осуществляется окислительное фосфорилирование. Матрикс митохондрий имеет мелкозернистое строение, содержит гранулы РНК, тонкие нити ДНК и единичные липидные включения. В митохондриях локализованы важнейшие ферментные системы, центральное место среди них занимают ферменты цикла Кребса, ферменты дезаминирования и трансаминирования.


Лизосомы имеют круглую и эллипсоидную форму, окружены однослойной липопротеидной мембраной. Лизосомы обычно локализованы у билиарного полюса гепатоцита, в связи с чем их называют перибилиарными тельцами. В наибольшем количестве лизосомы содержатся в периферических зонах печеночной дольки. Лизосомы рассматривают как аппарат внутриклеточного пищеварения и разделяют на первичные, еще не использовавшие свои литические ферменты, и вторичные, в которых уже произошел контакт между гидролазами и субстратом. Вторичные лизосомы подразделяют на пищеварительные вакуоли, осуществляющие лизис экзогенных веществ, поступивших в клетку, путем пино– и фагоцитоза, аутофагийные вакуоли, осуществляющие лизис эндогенного материала, и остаточные тельца, или сегросомы, содержащие компактный материал, в котором расщепление субстрата закончено. Функцию лизосом можно определить как «внутриклеточное пищеварение», они участвуют в защитных реакциях, образовании желчи, обеспечивают внутриклеточный гомеостаз.


Кроме органелл, в цитоплазме гепатоцитов содержатся различные включения: гликоген, липиды, пигменты, липофусцины.

(обратно) (обратно)

Физиология печени

Печень представляет собой центральный орган химического гомеостаза, где создается единый обменный и энергетический пул для метаболизма белков, жиров и углеводов.


К основным функциям печени относятся:

■ обмен белков, углеводов, липидов, ферментов, витаминов

■ водный и минеральный обмен

■ пигментный обмен

■ секреция желчи

■ детоксицирующая функция.


Все обменные процессы в печени чрезвычайно энергоемки. Основными источниками энергии являются процессы аэробного окисления цикла Кребса и нуклеотиды, выделяющие значительное количество энергии в результате высвобождения фосфатидных связей при переходе аденозинтрифосфата в аденозиндифосфат.

Белковый обмен.

Печень ответственна как за основные анаболические, так и за катаболические процессы обмена белков. Синтез белков в печени осуществляется из свободных аминокислот. Это прежде всего экзогенные аминокислоты, поступающие с кровью воротной вены из кишечника. Приток этих аминокислот в печень зависит от количественного и качественного состава пищи, активности пищеварительныхферментов, фазы пищеварения и т.д. Колебания поступления аминокислот в нормальных условиях соответствуют суточному циклу активности печеночных клеток.


Эндогенные свободные аминокислоты образуются в организме вследствие физиологического клеточного распада в других органах. Обычно приток этих веществ в печень относительно постоянен. Небольшое количество аминокислот образуется в самой печени из углеводов и жирных кислот.


Печень – единственное место синтеза альбуминов, фибриногена, протромбина, проконвертина, проакцелерина. Основная масса α–глобулинов, значительная часть β–глобулинов, гепарина, ферментов также образуется в печени. Синтез белков и многочисленных ферментов осуществляется в гепатоцитах рибосомами.


Собственные белки и ферменты печеночных клеток синтезируются на свободных рибосомах и полисомах гиалоплазмы гепатоцитов, не связанных с мембранами эндоплазматической сети. Синтез белков «на экспорт» осуществляется рибосомами зернистой эндоплазматической сети.


Большинство заболеваний печени с тяжелыми повреждениями паренхимы сопровождается снижением уровня альбуминов. Гипоальбуминемия – один из характерных признаков острой и хронической недостаточности печени.


Синтез γ–глобулинов осуществляется преимущественно плазматическими клетками. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты печени, как показали радионуклидные исследования, также участвуют в их синтезе. Значительное повышение уровня γ–глобулинов крови при болезнях печени с выраженной иммунной реакцией связано не только с общей реакцией ретикулоэндотелиальной ткани, но и с плазматической инфильтрацией.


Следует отметить, что γ– и β–глобулины представляют фракции различных иммуноглобулинов. Причиной повышения уровня иммуноглобулинов при хронических болезнях печени служит усиление антигенной стимуляции иммунной системы вследствие нарушения секвестрации антигена в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах и развития коллатералей. Определенную роль играют нарушение катаболизма иммуноглобулинов в ткани печени и снижение функции Т–супрессоров.


Печень не только синтезирует такие важнейшие компоненты свертывающей системы крови, как протромбин, фактор VII, но и наряду с другими органами участвует в образовании гепарина. Вследствие этого система свертывания крови в значительной мере зависит от белково–синтетической функции печени и патологических изменений гепатоцитов.


В печени осуществляются все этапы расщепления белков до образования мочевины. Протеолитические ферменты расщепляют тканевые и сывороточные белки до низкомолекулярных соединений. Ферменты дезаминирования, окисления, входящие в цикл Кребса, производят дальнейшее многоэтапное расщепление пептидных соединений и аминокислот. При значительных поражениях паренхимы, особенно при массивных некрозах, повышается уровень свободных аминокислот, остаточного азота в крови: при этом значительная часть свободных аминокислот выделяется с мочой. В печени из свободных аминокислот наряду с их разрушением с образованием мочевины и частичной реутилизацией с новообразованием белков синтезируются желчные кислоты, жирные кислоты и кетоновые тела. Следовательно, фрагменты белкового обмена в печени включаются в обменные циклы других веществ.


Печень осуществляет катаболизм нуклеопротеидов с их расщеплением до аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. В печени последние превращаются в мочевую кислоту, выделяемую затем почками. Важно отметить, что конечные этапы катаболических изменений белковых тел в печени одновременно представляют ее детоксицирующую функцию.

(обратно)

Углеводный обмен.

Печень играет центральную роль в многочисленных реакциях промежуточного обмена углеводов.


Среди них особенно важны:

■ превращение галактозы в глюкозу

■ превращение фруктозы в глюкозу

■ синтез и распад гликогена

■ глюконеогенез

■ окисление глюкозы

■ образование глюкуроновой кислоты.


Превращение галактозы в глюкозу.  Галактоза поступает в организм в составе молочного сахара. В печени происходит ее превращение через уридиндифосфогалактозу в глюкозо–1–фосфат. При нарушении функции печени способность организма использовать галактозу снижается, на этом основана функциональная проба печени с нагрузкой галактозой.


Превращение фруктозы в глюкозу. Печень превращает фруктозу во фруктозо–1–фосфат (Ф–1–Ф) с помощью содержащейся в ней специфической фруктокиназы при участии АТФ. Ф–1–Ф расщепляется в печени альдолазой типа В, как и фруктозо–1,6–дифосфат – промежуточный продукт обмена глюкозы, превращаясь в диоксиацетонфосфат и 3–фосфоглицериновый альдегид. Часть фруктозы под действием гексокиназы превращается во фруктозо–6–фосфат, промежуточный продукт основного пути распада глюкозы. Под действием глюкозофосфатизомеразы фруктозо–6–фосфат превращается в глюкозо–6–фосфат (Г–6–Ф). Исследование утилизации фруктозы положено в основу одной из функциональных проб печени, которая в настоящее время в клинике используется мало.


Синтез и распад гликогена. Гликоген синтезируется из активированной глюкозы, т.е. из Г–6–Ф. Печень может синтезировать гликоген и из других продуктов углеводного обмена, например из молочной кислоты. Распад гликогена в печени происходит и гидролитически, и (преимущественно) фосфоролитически. Под действием фосфорилазы образуется Г–1–Ф, который превращается в Г–6–Ф; последний включается в различные метаболические процессы. Печень служит единственным поставщиком глюкозы в кровь, так как только под влиянием печеночной микросомальной Г–6–фосфатазы из Г–6–Ф освобождается глюкоза. Таким образом, под влиянием обратимых реакций синтеза и распада гликогена регулируется количество глюкозы в соответствии с потребностями организма. Уровень гликогена регулируется гормональными факторами: АКТГ, глюкокортикоиды и инсулин повышают содержание гликогена в печени, а адреналин, глюкагон, соматотропный гормон и тироксин понижают.


Глюконеогенез. Глюкоза может синтезироваться из различных соединений неуглеводной природы, таких как лактат, глицерин, некоторые метаболиты цитратного цикла и глюкопластические аминокислоты (глицин, аланин, серин, треонин, валин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты, аргинин, гистидин, пролин и оксипролин). Глюконеогенез связывает между собой обмен белков и углеводов и обеспечивает жизнедеятельность при недостатке углеводов в пище.


Образование глюкуроновой кислоты. С обменом углеводов связан синтез глюкуроновой кислоты, необходимой для конъюгации плохо растворимых веществ (фенолы, билирубин и др.) и образования смешанных полисахаридов (гиалуроновая кислота, гепарин и др.).


В основе нарушений обмена углеводов при болезнях печени лежат повреждения митохондрий, которые ведут к снижению окислительного фосфорилирования. Вторично страдают функции печени, требующие расхода энергии, – синтез белка, эстерификация стероидных гормонов. Дефицит углеводов приводит также к усилению анаэробного гликолиза, вследствие чего в клетках накапливаются кислые метаболиты, вызывающие снижение pH. Следствием этого являются разрушение лизосомальных мембран и выход в цитоплазму кислых гидролаз, вызывающих некроз гепатоцитов.


Жировой обмен. Печень играет ведущую роль в обмене липидных веществ – нейтральных жиров, жирных кислот, фосфолипидов, холестерина. Участие печени в обмене липидов тесно связано с ее желчевыделительной функцией: желчь активно участвует в ассимиляции жиров в кишечнике. При нарушении образования или выделения желчи жиры в повышенном количестве выделяются с калом. Желчь усиливает действие панкреатической липазы и вместе с рядом других веществ участвует в образовании хиломикронов. Гепатоциты с помощью микроворсинок непосредственно захватывают липиды из крови. В печени осуществляются следующие процессы обмена липидов: окисление триглицеридов, образование ацетоновых тел, синтез триглицеридов и фосфолипидов, синтез липопротеидов, синтез холестерина.


Гидролиз триглицеридов на глицерин и жирные кислоты происходит под действием внутрипеченочных липолитических ферментов. Печень является центральным местом метаболизма жирных кислот. В ней происходят синтез жирных кислот и их расщепление до ацетилкофермента А, а также образование кетоновых тел, насыщение ненасыщенных жирных кислот и их включение в ресинтез нейтральных жиров и фосфолипидов с последующим выведением в кровь и желчь. Катаболизм жирных кислот осуществляется путем β–окисления, основной реакцией которого является активирование жирной кислоты с участием кофермента А и АТФ. Освобождающийся ацетилкофермент А подвергается полному окислению в митохондриях, в результате чего клетки обеспечиваются энергией. Следует отметить, что в печени образуется лишь 10% общего количества жирных кислот, основным местом их синтеза является жировая ткань. Кетоновые тела (ацетоуксусная, β–оксимасляная кислоты и ацетон) образуются почти исключительно в печени. В норме их содержание в плазме не превышает 10 мг/л, а при сахарном диабете оно может увеличиться в сотни раз. Возникающий в патологических условиях кетоз связан с диссоциацией кетогенеза в печени и утилизацией кетоновых тел в других органах. Из жирных кислот, глицерина, фосфорной кислоты, холина и других оснований печень синтезирует важнейшие составные части клеточных мембран – различные фосфолипиды. Синтез нейтральных жиров и фосфолипидов связан главным образом с митохондриями, а также с гладкой эндоплазматической сетью.


Синтез холестерина в основном происходит в печени и кишечнике, где образуется более 90% всего холестерина. Холестерин представляет собой важную составную часть плазмы крови и используется для синтеза кортикостероидных гормонов и витамина D. Основная масса холестерина синтезируется гладкой эндоплазматической сетью.


Ключевым ферментом, определяющим скорость синтеза холестерина, является β–гидроксил–β–метилглутарил–коэнзим–А–редуктаза (ГМГ–КОА–редуктаза), которая катализирует превращение ГМГ–КОА в мевалонат.


Активность фермента регулируется поступлением холестерина из пищи и других тканей. Уровень холестерина поддерживается постоянным в результате синтеза, катаболизма и выведения избыточного количества с желчью в кишечник: пятая часть его выделяется с калом, а большая часть всасывается вновь, обеспечивая печеночно–кишечную циркуляцию. Печеночные клетки полностью ответственны за удаление избыточного количества холестерина из организма путем выведения как самого холестерина, так и его производных (желчные кислоты) с желчью. Нарушение печеночно–кишечной циркуляции вследствие окклюзии желчевыводящих путей приводит к резкому возрастанию синтеза желчных кислот из холестерина и развитию желчнокаменной болезни.


В печени происходит синтез липопротеидов, особой транспортной формы фосфолипидов, нейтральных жиров и холестерина. Предполагают, что фосфолипиды служат связующим звеном между белком и липидным компонентом. В зависимости от того, с какой фракцией сывороточных белков они передвигаются, при электрофорезе различают γ–, β– и пре–β–липопротеиды. Пре–β–липопротеиды – главная транспортная форма эндогенных триглицеридов.

(обратно)

Пигментный обмен.

Возникновение желтухи всегда обусловлено нарушением обмена билирубина, который образуется в результате распада гемоглобина эритроцитов и разрушения гема. Этот процесс является естественной составной частью постоянного обновления красной крови в организме.


Образование билирубина.

Гемоглобин превращается в билирубин в ретикулоэндотелиальной системе, преимущественно в печени, селезенке и костном мозге посредством сложного комплекса окислительно–восстановительных реакций. Конечным продуктом распада является биливердин, не содержащий железа и белковой части. Клетки ретикулоэндотелиальной системы выделяют в кровь непрямой, свободный билирубин. За сутки у человека распадается около 1% циркулирующих эритроцитов с образованием 100–250 мг билирубина, при этом 5–20% билирубина образуется из гемоглобина незрелых, преждевременно разрушенных эритроцитов и из других гемсодержащих веществ. Это так называемый шунтовый, или ранний, билирубин.


Исследованиями с введением в организм радионуклидных предшественников гема (15N– и 14С–глицин) установлено, что большинство образующихся меченых желчных пигментов выделяется с калом в виде уробилина или стеркобилина в период между 90–м и 150–м днем после введения радионуклида, что соответствует продолжительности жизни эритроцитов.


Выявлено незначительное содержание меченого пигмента в кале сразу же после применения радионуклидного предшественника, составляющее от 10 до 20% всей меченой пигментной экскреции, что соответствует раннему, или шунтовому, билирубину.


Значительно увеличивается образование раннего билирубина при болезнях, связанных с неэффективным эритропоэзом (железодефицитная анемия, пернициозная анемия, талассемия, сидеробластическая анемия, эритропоэтическая порфирия, свинцовое отравление). При этих состояниях количество раннего пигмента колеблется от 30 до 80% всех желчных пигментов. Больные с этой патологией имеют значительно увеличенную фекальную уробилиногенную экскрецию как следствие увеличенного тотального желчного пигментного оборота, но без укорочения жизни эритроцитов периферической крови.


Существование второго неэритроцитного компонента раннего билирубина доказано с применением меченой аминолевулиновой кислоты, являющейся маркером гема из неэритроидных источников. Наиболее вероятным источником неэритроцитного гема служат печеночные протеиды: миоглобин, цитохромы, каталаза и триптофанпирролаза печени.


Экспериментально установлено, что печеночная часть раннего билирубина может увеличиваться после анестезии, применения фенобарбитала. Этим может объясняться повышение уровня сывороточного билирубина, часто наблюдаемое непосредственно после операции.


Обмен билирубина. Печень выполняет три важнейшие функции в обмене билирубина: захват билирубина из крови печеночной клеткой, связывание билирубина с глюкуроновой кислотой и выделение связанного билирубина из печеночной клетки в желчные капилляры. Перенос билирубина из плазмы в гепатоцит происходит в печеночных синусоидах.


Свободный (непрямой) билирубин отделяется от альбумина в цитоплазменной мембране, внутриклеточные протеины захватывают билирубин и, возможно, ускоряют перенос билирубина в гепатоцит (рис. 11). Из цитоплазмы печени выделены 2 неспецифических связывающих протеина, обозначенных как Y– и Х–протеины, которые, по–видимому, отвечают за большую часть внутриклеточного захвата билирубина. Протеин Y присутствует в печени в относительно большом количестве и связывает также другие органические анионы, такие как бромсульфалеин, метаболиты кортизона. Предполагают, что печеночная мембрана активно участвует в захвате билирубина из плазмы. В подтверждение этого приводятся данные об угнетении рифампицином печеночного повышения уровня билирубина раньше, чем включаются неспецифические связывающие протеины.

Рис. 11. Транспорт билирубина в печеночной клетке.

А – разрушенные эритроциты; Б – ранний билирубин; В – свободный (непрямой) билирубин. 1 – синусоид; 2 – гладкая эндоплазматическая сеть; 3 – ядро; 4 – пластинчатый комплекс; 5 – желчный каналец; 6 – кишка.


Непрямой билирубин в клетке переносится в мембраны эндоплазматической сети, где билирубин связывается с глюкуроновой кислотой. Эта реакция катализируется специфическим для билирубина ферментом УДФ–глюкуронилтрансферазой. Соединение билирубина с сильно поляризующей глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что и обеспечивает переход в желчь, фильтрацию в почках и быструю (прямую) реакцию с диазореактивом. Образующийся пигмент называется связанным, или прямым, билирубином.


Тонкослойная газовая хроматография и спектроскопия позволили подтвердить первоначальную точку зрения о существовании 2 типов конъюгатов: диглюкуронида, в котором на 1 молекулу билирубина приходятся 2 молекулы глюкуроновой кислоты (пигмент II) и моноглюкуронида, или соединения несвязанного билирубина и диглюкуронида (пигмент I). Многочисленными хроматографическими исследованиями показано существование конъюгатов билирубина с серной и фосфорной кислотами, но их физиологическое значение невелико.


Транспорт билирубина. Выделение билирубина в желчь представляет собой конечный этап обмена пигмента в печеночных клетках. В желчи обнаруживается лишь небольшое количество несвязанного билирубина, связывание требуется для экскреции пигмента печенью. О механизмах переноса билирубина из печени в желчь известно мало; определенную роль играет градиент концентрации. Некоторые вещества конкурируют с билирубином за путь выделения в желчь и могут вызвать желтуху. К ним относятся анаболические стероиды с С17–замещенным радикалом, рентгеноконтрастные препараты для холецистографии, бромсульфалеин. G.D. Raymond, J.T. Galambos (1971) при исследовании максимальной экскреции билирубина у человека показали, что печень способна выделить пигмента в 10 раз больше, чем его образуется в физиологических условиях. Таким образом, у здорового человека есть большой функциональный резерв для экскреции билирубина. При ненарушенном связывании переход билирубина из печени в желчь зависит от скорости секреции желчи. Предполагают, что экскреция билирубина находится под гормональным контролем, так как скорость выделения связанного билирубина уменьшается у гипофизэктомированных животных и может быть нормализована гипофизарными гормонами или тироксином. Билирубин выделяется из печени в желчь с помощью цитоплазматических мембран билиарного полюса гепатоцита, лизосом и пластинчатого комплекса.


Образование фекальных желчных пигментов. Связанный билирубин в желчи образует Макромолекулярный комплекс (мицеллу) с холестерином, фосфолипидами и солями желчных кислот. С желчью билирубин выводится в тонкий кишечник (рис. 12). У взрослого человека кишечные бактерии восстанавливают пигмент с образованием уробилиногена.


Около 10% билирубина восстанавливается до уробилиногена на пути в тонкий кишечник во внепеченочных желчных ходах и желчном пузыре. Из тонкого кишечника часть образовавшегося уробилиногена всасывается через кишечную стенку, попадает в v. portae и током крови переносится в печень (так называемая кишечно–печеночная циркуляция уробилиногена). В печени пигмент полностью расщепляется.


Основное количество уробилиногена из тонкого кишечника поступает в толстый и выделяется с калом. Количество фекального уробилиногена (стеркобилиногена) варьирует от 47 до 276 мг в день в зависимости от массы тела и пола (у мужчин немного больше).

Рис. 12. Обмен билирубина в норме.


Установлено, что в норме только 50% дневной продукции билирубина выявляется в виде фекального уробилиногена. Это несоответствие связано с различными превращениями билирубина в кишечнике и методическими трудностями его определения.


Мочевая экскреция желчных пигментов. Уровень уробилиногена в моче у здоровых людей невысок. Он может повышаться за счет увеличения фекального уробилиногена (стеркобилиногена) при гемолизе, а также при повышенном содержании связанного билирубина в плазме. Клиническое значение имеет то, что при нарушении функции печени уробилиноген может быть обнаружен в моче до того, как выявляется желтуха. При механической желтухе уробилиноген в моче отсутствует.


Билирубин в моче (желчные пигменты) появляется только при увеличении в крови связанного (прямого) билирубина.


Внешнесекреторная функция печени. Образование и выделение желчи имеют жизненно важное значение для организма.


Желчь – сложный водный раствор органических и неорганических веществ, с осмотическими свойствами, близкими к таковым плазмы. Основные органические компоненты желчи – желчные кислоты, фосфолипиды, холестерин и желчные пигменты. Другие органические составляющие, включая протеины, присутствуют в очень малых концентрациях. Желчные кислоты и фосфолипиды (лецитин) составляют основную часть твердой фракции желчи. В печеночной желчи человека нормальные концентрации желчных кислот имеют значения от 3 до 45 ммоль/л (140–2230 мг%), или 8–53% общей твердой части желчи, концентрация лецитина от 1,4 до 8,1 г/л, или от 9 до 21% твердой части, концентрация холестерина от 2,52 до 8,32 ммоль/л (97–320 мг%), что соответствует 3–11% твердого осадка. Концентрация билирубина определяется цифрами от 205,25 до 1197,28 мкмоль/л (12–70 мг%), или от 0,4 до 2% твердого осадка. В желчном пузыре концентрация всех составляющих значительно выше, что связано с реабсорбцией воды и неорганических электролитов.


Важность определенного содержания желчных кислот и фосфолипидов для растворения холестерина показана в исследованиях В.А. Галкина, В.А. Максимова (1975), Х.Х. Мансурова (1985).


Сложилось мнение, что фиксированное соотношение концентрации желчных кислот, фосфолипидов и холестерина обеспечивает им более высокую растворимость в воде.


Речь идет об образовании устойчивой мицеллы, которая впоследствии была названа липидным комплексом. На его поверхности могут адсорбироваться другие компоненты желчи.


Физиологическая роль липидного комплекса заключается, таким образом, в обеспечении не только эффективного пищеварения, но и функционирования особой выделительной системы: из печени в кишечник.


Основные компоненты желчи (желчные кислоты, фосфолипиды, холестерин), всасываясь в кишечнике, постоянно совершают печеночно–кишечный круговорот, что позволяет поддерживать оптимальную концентрацию компонентов желчи в период пищеварения, а также разгружает обмен веществ и облегчает синтетическую работу печени. Нарушения состава желчи могут способствовать образованию конкрементов в желчевыводящих путях.


Желчные кислоты – важнейший стабилизатор коллоидного состояния желчи. Достигнуты определенные успехи в изучении обмена желчных кислот и нарушений их метаболизма при различных поражениях печени.


Биосинтез желчных кислот. Желчные кислоты синтезируются из холестерина, и на это расходуется около 40% его содержания в организме. В печени человека образуются две 24–углеродные желчные кислоты: холевая (ХК) и хенодезоксихолевая (ХДХК).


Первым этапом при синтезе ХК является 7а–гидроксилирование холестерина с образованием 5–холестен–3р, 7а–диола, которое катализируется микросомальной фракцией гомогената печени с помощью холестерин–7а–гидроксилазы, представляющей ключевой фермент синтеза желчных кислот.


Затем через серию промежуточных реакций, включающих 12а–гидроксилирование и редуцирование двойной связи в 5–м положении, образуется 5β–холестен–3а, 7а, 12а–триол. Окисление его боковой цепи, катализируемое митохондриальной фракцией гомогената печени, приводит к образованию ХК или, точнее, холил–КоА–эстера.


Структурные изменения, происходящие при преобразовании холестерина в ХДХК, те же самые, что и при образовании ХК, за исключением введения 12а–гидроксильной группы.


Скорость синтеза ХК у людей, изученная радионуклидным методом, составляет около 200–300 мг/сут и равна скорости синтеза ХДХК. Общий синтез первичных желчных кислот, таким образом, составляет у здорового человека приблизительно 400–600 мг/сут. В нормальных условиях это количество равно суточной потере желчных кислот с калом и мочой.


При различных состояниях, ведущих к уменьшению пула желчных кислот (потеря желчи через фистулу, прием холестирамина, резекция тонкой кишки), синтез желчных кислот увеличивается в 5–10 раз. В противовес этому внутривенное или пероральное введение желчных кислот угнетает холатообразование. Эти данные позволили прийти к заключению, что биосинтез желчных кислот регулируется по типу обратной отрицательной связи на основании количества желчных кислот, проходящих через печень в единицу времени.


В опытах in vitro на крысах и на изолированной печени кролика показано, что основным ферментом, регулирующим биосинтез желчных кислот, является 7а–гидроксилаза; 12а–гидроксилаза может выполнять вторичную регулирующую функцию, определяя отношение ХК/ХДХК.


Конъюгация желчных кислот. Образующиеся на конечном этапе синтеза желчных кислот КоА–эстеры желчных кислот связываются с таурином (Т) или глицином (Г). При этом образуются тауро– и глицин–конъюгаты желчных кислот. Отношение Г/Т конъюгатов зависит от возраста, питания, гормонального профиля и колеблется у здоровых людей от 2 до 6. Увеличение коэффициента Г/Т до 9–15 наблюдается при выключении активного идеального транспорта желчных кислот, потере желчи через фистулы желчного пузыря и приеме холестирамина, а также при изменении бактериальной флоры кишечника.


У здоровых людей в сыворотке крови содержится небольшое количество неконъюгированных (свободных) желчных кислот, а в желчи обнаруживаются только следы свободных желчных кислот.


Неконъюгированные желчные кислоты менее растворимы и легко осаждаются из раствора, образуя физиологически неактивные соединения желчных кислот при pH 6,5–7,0, pH пузырной желчи колеблется от 6,0 до 7,0, а печеночной от 7,3 до 7,7, соли конъюгированных желчных кислот выпадают в осадок лишь при pH 4,3–5,0, почти не наблюдающейся в кишечнике. Конъюгация снижает константу ионизации желчных кислот. Неионизированные желчные кислоты абсорбируются в тощей и проксимальном отделе подвздошной кишки посредством массивной неионной диффузии со скоростью, пропорциональной их внутрикишечной концентрации и активности. Конъюгация служит для предотвращения преждевременной абсорбции желчных кислот в проксимальном отделе тонкого кишечника и удерживает эти важные соединения в просвете кишки в концентрациях, достаточных для осуществления мицеллярной фазы переваривания и абсорбции жиров.


В случаях деконъюгации желчных кислот ненормально пролиферирующей бактериальной флорой в тонкой кишке они быстро всасываются, что может привести к недостаточной для абсорбции жиров внутрикишечной концентрации желчных кислот и стеаторее.


В печени человека желчные кислоты связываются не только с аминокислотами, но и с сульфатными группами. Однако в нормальных условиях этот процесс, по–видимому, не играет важной роли в метаболизме полигидроксилированных желчных кислот.

Рис. 13. Портальный и экстрапортальный пути циркуляции желчных кислот.

1 – система кровообращения; 2 – печеночная артерия; 3 – печень; 4 – печеночные вены; 5 – воротная вена; 6 – тощая кишка; 7 – подвздошная кишка; 8 – толстая кишка; 9 – лимфатическая система.


Кишечно–печеночная циркуляция желчных кислот. В нормальной желчи большинство желчных кислот не вновь синтезированы, а реабсорбированы из кишечника и доставлены в печень.


Можно выделить два пути возвращения желчных кислот. Портальный путь, когда вещества, абсорбированные из кишечника, попадают в воротную вену и транспортируются непосредственно в печень, и экстрапортальный путь, когда всосавшиеся в кишечнике вещества по лимфатическим путям проходят в лимфатический проток, а затем в верхнюю полую вену и разносятся током крови по всему организму (рис. 13). В печень эти вещества возвращаются через печеночную артерию.


Основная масса всосавшихся в кишечнике желчных кислот (98%) поступает в печень по системе воротной вены, а около 2% желчных кислот по лимфатическим путям попадают в общий кровоток, а затем захватываются печенью. Желчные кислоты, абсорбированные из просвета кишечника, попадая в воротную вену, связываются с альбумином и транспортируются в печени.


Эндотелиальный барьер печеночных синусоидов эффективен только для эритроцитов, так что желчные кислоты, как и другие вещества, связанные с белками плазмы (билирубин, бромсульфалеин, индоциан зеленый), легко проходят в пространство Диссе, приближаясь к микроворсинчатой поверхности гепатоцитов.


Фаза насыщения в процессе поглощения бромсульфалеина, а также конкурентные отношения между билирубином, бромсульфалеином и индоцианом позволяют предположить существование медиаторов – переносчиков для транспорта веществ из пространства Диссе в гепатоцит.


При однократном прохождении крови через печень извлекается около 90–95% желчных кислот. Благодаря такой эффективности захвата гепатоцитами уровень желчных кислот в периферической крови крайне низок. Почечный клиренс желчных кислот очень мал, поэтому почти все желчные кислоты, попавшие в общий кровоток, возвращаются в печень. Деконъюгированные в кишечнике желчные кислоты захватываются печенью менее эффективно, чем конъюгированные.


Мало изучен механизм концентрации желчных кислот внутри гепатоцитов. Желчные кислоты, как и некоторые другие анионы (бромсульфалеин, флуоресцеин), достигают высокой концентрации в гепатоците перед экскрецией в желчь. Накопление вещества в гепатоците в более высокой концентрации, чем в плазме, может быть следствием активного процесса поглощения или внутриклеточного связывания. A.J. Levi и соавт. (1969) описали два внутригепатоцитных белка (обозначенные Y и Z) с высоким сродством к бромсульфалеину, билирубину и другим органическим анионам. Существование и роль подобных механизмов в накоплении и хранении желчных кислот нуждаются в изучении.


Желчные кислоты, деконъюгированные кишечной микрофлорой, в гепатоците активируются, соединяясь в КоА, и вновь конъюгируются. Затем эти желчные кислоты быстро выделяются в желчь. К рециркулирующим желчным кислотам добавляется небольшое количество вновь синтезированных желчных кислот.


Можно предположить, что желчные кислоты секретируются в желчные капилляры посредством специального активного транспортного механизма, отличного от транспорта других анионов.


Поступившие в кишечник желчные кислоты участвуют в процессе пищеварения и всасывания жиров и постепенно абсорбируются путем пассивной неионной диффузии на протяжении тонкого кишечника. Основная часть желчных кислот активно абсорбируется в дистальном отделе подвздошной кишки.


Около 10% желчных кислот, не всосавшихся в тонком кишечнике, переходят в толстый кишечник. Соли парных желчных кислот в терминальной части тонкой кишки и в толстой кишке деконъюгируются бактериями, которые содержат фермент, способный разрывать пептидную связь; такого фермента нет в пищеварительных соках. Под воздействием микрофлоры толстой кишки изменяется химическая структура желчных кислот. Первым этапом становится удаление 7а–гидроксильной группы. Таким образом, из первичных образуются вторичные желчные кислоты: из ХК образуется дезоксихолевая (ДХК), а из ХДХК – литохолевая (ЛХК).


В толстой кишке всасываются большая часть ДХК и лишь незначительное количество ЛХК, вероятно, вследствие ее малой растворимости, абсорбции каловыми массами и превращения в другие метаболиты. В печени ЛХК частично связываются с глицином или таурином, а основное количество выделяется в желчь с сульфатами. Сульфат ЛХК абсорбируется в терминальном отделе подвздошной кишки, но меньше, чем другие желчные кислоты.


Физиологическое значение желчных кислот

■ Холевая и хенодезоксихолевая кислоты образуют мицеллы для транспорта водорастворимых веществ (холестерина, жирорастворимых витаминов A, D, Е, К и др.).

■ Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) образует с холестерином пузырьки (жидкие кристаллы) и может стабилизировать мембраны печеночных клеток.

■ Желчные кислоты активируют панкреатическую липазу в кишечнике.

■ Желчные кислоты стимулируют моторику кишечника.

■ ДХК и ЛХК повышают секрецию натрия и воды в толстой кишке.


Клиническое значение недостатка желчных кислот

■ Образование холестериновых камней в желчном пузыре.

■ Диарея и стеаторея.

■ Нарушение всасывания витаминов.

■ Образование камней в почках (оксАЛТов).

(обратно)

Детоксицирующая и клиренсная функция печени.

Печень участвует в обезвреживании ряда эндогенных токсичных продуктов клеточного метаболизма или веществ, поступивших извне. Детоксикации подвергаются вещества, образуемые микробами в кишечнике и через портальную систему попадающие в печень. Это токсичные продукты обмена аминокислот – фенол, крезол, скатол, индол, аммиак. Реакции детоксикации осуществляются с помощью ферментов, связанных с гладкой эндоплазматической сетью и митохондриями.


Окислительные процессы нейтрализуют ароматические углеводороды, некоторые стероидные гормоны, атофан. К окислительным процессам относятся дегидрирование этанола под действием алкогольдегидрогеназы и микросомальной окисляющей этанол системы (см. главу 10).


Восстановительные реакции делают безвредными многочисленные нитросоединения, в том числе 2,4–динитрофенол, превращающиеся в аминосоединения.


Детоксикация ряда лекарственных веществ, например сердечных гликозидов, алкалоидов, происходит в результате гидролиза (см. главу 9).


Некоторые вещества детоксицируются путем включения в синтез веществ, безразличных для организма или используемых в различных метаболических процессах (включение аммиака в синтез мочевины, нуклеиновых кислот).


Важнейшая реакция детоксикации – конъюгация, ведущая к инактивированию или повышению растворимости и ускорению выведения образующихся продуктов. Обезвреживание происходит за счет соединения с глюкуроновой или серной кислотой. С помощью конъюгации инактивируются стероидные гормоны, билирубин, желчные кислоты, ароматические углеводороды и их галогенопроизводные. В качестве обезвреживающих веществ в организме используются также глицерин, таурин, цистеин для образования парных соединений желчных кислот, бензойной кислоты, никотиновой кислоты.


Химический клиренс крови может осуществляться печенью путем избирательного поглощения вещества из крови и выделения его из организма желчью без химических превращений, например холестерин может частично выделяться с желчью в неизмененном виде.


Нерастворимые частички удаляются из крови путем активного фагоцитоза звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами. Фагоцитарные клиренсные функции последних связаны прежде всего с их иммунной защитной ролью, они выступают в качестве фиксаторов иммунных комплексов. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты наряду с другими клетками ретикулоэндотелиальной системы фагоцитируют различные инфекционные агенты, удаляют из тока крови разрушенные эритроциты.

(обратно)

Обмен гормонов и витаминов.

Стероидные гормоны (глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены, альдостерон) образуются вне печени, но ей принадлежит важнейшая роль в их инактивации и распаде. Именно печень осуществляет ферментативную инактивацию и конъюгацию стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами. Печень активно влияет на гомеостатическую регуляцию уровня глюкокортикоидных гормонов. Она синтезирует также специфический транспортный белок крови – транскортин, который связывает гидрокортизон, делая его временно неактивным.


Инактивация серотонина и гистамина совершается путем окислительного дезаминирования с участием высокоактивной МАО и гистаминазы. Повышение концентрации гистамина может быть одной из причин кожного зуда и язвообразования в желудочно–кишечном тракте.


Печень участвует в обмене почти всех витаминов, в ней происходят их депонирование и частичное разрушение. Обмен витамина А на всех этапах прямо зависит от функции печени. Всасывание поступающего с пищей жирорастворимого витамина А в кишечнике вместе с другими веществами липидной природы происходит благодаря эмульгирующему действию желчи. Большая часть витамина А накапливается печенью в мельчайших жировых капельках в цитоплазме печеночных клеток и звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Так же как и в кишечнике, в печени каротин превращается в витамин А.


При болезнях печени нарушаются всасывание в кишечнике, накопление в печеночной ткани и поступление витамина А в кровь. Присутствие желчи в кишечнике – необходимое условие всасывания и других жирорастворимых витаминов – D, Е, К. Витамин Е (токоферол) ингибирует процессы окисления, и его недостаток в организме ведет к повреждению паренхимы печени. Витамин К участвует в синтезе факторов протромбинового комплекса, осуществляемом гепатоцитами, и недостаточное его всасывание в кишечнике служит одной из причин гипопротромбинемии и геморрагического диатеза при патологии печени.


Обмен большинства витаминов комплекса В непосредственно связан с функцией печени. Многие из них входят в состав коферментов. Функции окислительных дыхательных ферментов связаны, в частности, с присутствием в ткани витамина В1, депонируемого в форме кокарбоксилазы и участвующего в декарбоксилировании a–кетокислот. Витамин В2 (рибофлавин) активно участвует в окислительном дезаминировании аминокислот. Витамин В5 (пантотеновая кислота) входит в состав ацетилкофермента А и непосредственно связан с последними этапами цикла Кребса в образовании конечных продуктов метаболизма, белков, жиров, углеводов, детоксикацией ароматических аминов, сульфонамидов и др. Витамин В6 (пиридоксин) является коферментом ферментов, участвующих в трансаминировании и декарбоксилировании аминокислот, в катализе основных жирных кислот, входит в состав фосфорилазы, гистаминазы.

(обратно)

Обмен ферментов.

Все метаболические процессы в печени осуществляются только благодаря содержащимся в гепатоцитах соответствующим ферментам. Синтез ферментов – одна из важнейших функций печени, а динамическое постоянство ферментных констелляций в печени – необходимое условие ее нормального функционирования. Ферменты имеют белковую природу и синтезируются рибосомами. Вместе с тем все клеточные органеллы обладают своим специфическим набором ферментов, определяющим их биологическую роль. Митохондрии содержат в основном ферменты энергетического обмена (ферменты окислительного фосфорилирования цикла Кребса, АТФазу и др.). С гранулярной эндоплазматической сетью связаны ферменты белкового синтеза, с гладкой ее частью – ферменты углеводного, липидного обмена, большинства реакций детоксикации, с лизосомами – основные гидролазы.


В процессе распада большинство ферментов подвергается протеолизу. Другой путь разрушения ферментов состоит в прижизненной термической инактивации. Некоторые ферменты выделяются с желчью (щелочная фосфатаза, лейцинаминопептидаза, γ–глутамилтранспептидаза) или с мочой (амилаза).


Патологические процессы в печени вызывают различные нарушения ферментативного равновесия в ней и изменение активности ферментов печеночного происхождения в сыворотке крови. Определение активности тех или иных ферментов в сыворотке крови позволяет судить о характере и глубине поражения различных компонентов гепатоцитов (см. главу 3).


В клинической практике ферменты разделяют по функции клеток печени и их мембран, определяющих активность этих ферментов в сыворотке крови. Это разделение весьма удобно для клинического анализа ферментных сдвигов. Выделяют следующие группы ферментов.


Секреторные ферменты синтезируются гепатоцитами и в физиологических условиях выделяются в кровь, выполняя в ней определенные функции. К ним относятся холинэстераза, псевдохолинэстераза, церулоплазмин, про– и частично антикоагулянты.


Индикаторные ферменты выполняют определенные внутриклеточные функции. Некоторые из них (ЛДГ, АЛТ, АСТ, альдолаза) в физиологических условиях в небольших количествах постоянно присутствуют в плазме крови, другие выделяются в сыворотке только при глубоких повреждениях печени. Физиологическая роль ферментов, постоянно присутствующих в плазме, неясна. Предполагают, что выход ферментов в кровь в физиологических условиях связан с состоянием клеточной мембраны, так как для поддержания определенной плотности мембраны нужен постоянный расход энергии.


Вероятно, присутствие ферментов в плазме в нормальных условиях зависит от места расположения в гепатоците и его способности проникать через клеточную мембрану. Индикаторные ферменты в зависимости от расположения в клетке разделяются на цитоплазматические (ЛДГ, АЛТ), митохондриальные (глутаматдегидрогеназа) и ферменты, встречающиеся в обеих клеточных структурах – АСТ и мАЛТдегидрогеназа.


Экскреторные ферменты образуются в печени и частично в других органах, в физиологических условиях выделяются с желчью (лейцинаминопептидаза, β–глюкуронидаза, 5–нуклеотидаза, щелочная фосфатаза).


По локализации ферменты подразделяют следующим образом:

универсально распространенные ферменты, активность которых обнаруживается не только в печени, но и в других органах – аминотрансферазы, фруктозо–1–6–дифосфатальдолаза.

печеночно–специфические (органоспецифические) – ферменты, активность которых исключительно или наиболее выявляется в печени. К ним относятся урокиназа, аргиназа, фруктозо–1–фосфатальдолаза, холинэстераза, орнитинкарбамилтрансфераза, сорбитдегидрогеназа и др..

клеточно–специфические ферменты печени относятпреимущественно к гепатоцитам, звездчатым ретикулоэндотелиоцитам или желчным канальцам (5–нуклеотидаза, щелочная фосфатаза, γ–глутамилтранспептидаза, аденозинтрифосфатаза).

органеллоспецифические ферменты, как уже указывалось выше, являются маркерами определенных органелл гепатоцита: цитоплазматические, митохондриальные, лизосомальные и др.


В цитоплазме расположены АСТ (65% ее клеточной активности), АЛТ, альдолаза, ЛДГ, лейцинаминопептидаза, сорбитолдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза, аргиназа. Митохондриальные ферменты участвуют в большинстве обменных процессов, в них локализованы ферменты Кребса, глутаматдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, АСТ (35% ее клеточной активности) и др. В рибосомах синтезируются клеточные белки, в них находятся холинэстераза, факторы свертывания крови и церулоплазмин. Эндоплазматическая сеть содержит глюкозо–6–фосфатазу и ферменты детоксикации и конъюгации. Лизосомальные ферменты (кислая фосфатаза, дезоксирибонуклеаза, рибонуклеаза, β–глюкуронидаза) участвуют в процессах внутриклеточного переваривания. К микросомальным ферментам относится глюкозо–6–фосфатаза.


Подобная классификация не лишена недостатков хотя бы потому, что ряд печеночно–специфических ферментов не является абсолютно специфичным для печени. Ее несомненное достоинство в том, что она значительно расширяет и детализирует оценку функциональных повреждений гепатоцитов с помощью сывороточной ферментограммы.

(обратно) (обратно) (обратно)

Глава 2. Основные симптомы и синдромы при болезнях печени.

Клиническое обследование больных с болезнями печени и желчных путей требует подробного расспроса и тщательного осмотра, так как многие симптомы не привлекают сразу внимания врача.

Общие симптомы

Расспрос. Сведения о профессии и образе жизни помогают выявить длительный контакт с промышленными ядами или инсектицидами и заподозрить такие инфекции и инвазии, как лептоспироз, Эхинококкоз, наиболее частые у людей, занятых в сельском хозяйстве.


Важны указания на периоды голодания больного, в частности недостаток белка в пищевом рационе и длительные заболевания желудочно–кишечного тракта, ведущие к белково–витаминному дефициту. Необходимо обратить внимание на плохую переносимость алкоголя, жиров, никотина.


Употребление алкоголя должно быть изучено максимально точно ввиду его значения в патологии печени.


Применение лекарств влечет за собой разнообразные поражения печени, диагностика которых невозможна без знания принятых лекарств и их возможной гепатотоксичности.


Семейный анамнез позволяет заподозрить наследственные заболевания – доброкачественную гипербилирубинемию, гемолитическую анемию. Неврологические расстройства и патология печени у ближайших родственников больного могут иметь значение в диагностике болезни Вильсона–Коновалова.


Эпидемиологический анамнез. Важно установить, были ли контакты с больными вирусным гепатитом, предшествовавшие данному заболеванию, а также инфекции, переливание крови, стоматологические вмешательства, операции, инъекционная или инфузионная терапия, хронический гемодиализ и другие манипуляции с повреждением кожи и слизистых оболочек, а также наличие наркомании, беспорядочной половой жизни, половых извращений. Существенное значение для диагностики может иметь указание на пребывание больного в очагах вирусного гепатита, лептоспироза, желтой лихорадки, описторхоза и других гепатотропных инфекций и инвазий. Нужно также учитывать принадлежность больного к группам «повышенного риска» в отношении сывороточного гепатита – персонал станций переливания крови, центров гемодиализа, больные туберкулезных и венерологических стационаров.


Общее состояние следует изучать так же тщательно, как и специфические симптомы поражения печени.


Диспепсический синдром наблюдается при многих болезнях печени и желчных путей, особенно при острых гепатитах, циррозе печени и холелитиазе. Плохой аппетит, тошнота, иногда рвота, тяжесть в эпигастрии, отрыжка, непереносимость жирной пищи, упорное вздутие живота, запоры, дегтеобразный стул могут быть обусловлены печеночно–клеточной недостаточностью, билиарной диспепсией и портальной гипертензией.


Похудание, доходящее иногда до кахексии, возможно при циррозе печени и опухолях.


Астеновегетативный синдром сопровождает большинство болезней печени. Слабость, подавленное настроение, раздражительность, бессонница, снижение работоспособности, головная боль, кардиалгия могут указывать на печеночно–клеточную недостаточность.


Психоневрологические нарушения выражаются в снижении памяти, сонливости, неадекватном поведении, периодической дезориентации во времени и пространстве.


Эндокринные нарушения – снижение либидо и потенции, дисменорея или аменорея.


Чувство тяжести, давления и ноющая боль в правом подреберье исходят из капсулы печени (серозной оболочки, висцеральной брюшины). К интенсивной боли приводит острое растяжение капсулы печени при остром вирусном гепатите (ОВГ), застойной сердечной недостаточности. При хроническом гепатите и циррозе болевые ощущения незначительно выражены или отсутствуют.


Воспалительное поражение капсулы печени (перигепатит) и спаечный процесс между фиброзной оболочкой и париетальной брюшиной также приводят к боли в правом подреберье и наблюдаются при раке, абсцессе, сифилисе печени.


Печеночная и желчная колика возникает при желчнокаменной болезни и гипермоторной дискинезии желчных путей.


Лихорадка обычно свойственна холангиту, абсцессу печени. В этих случаях повышение температуры тела может быть ремиттирующим или даже гектическим, с ознобом и потоотделением. Повышение температуры тела возможно в преджелтушной стадии ОВГ, при токсических поражениях печени, ХАГ, активной стадии цирроза и раке печени.


Непосредственное обследование включает не только осмотр кожи, установление перкуторных и пальпаторных размеров печени и селезенки, выявление асцита и отеков, но и регулярное наблюдение за цветом мочи и кала.


Желтуха – один из важнейших симптомов болезней печени может быть обнаружена на уровне билирубина 34,2 мкмоль/л (2 мг%) и становится явной при билирубинемии 120 мкмоль/л (7 мг%). Раньше всего ее выявляют на склерах и слизистой оболочке мягкого неба. В отдельных случаях желтушное окрашивание бывает парциальным – в области носогубного треугольника, лба, ладоней. При интенсивной желтухе с наличием прямого билирубина цвет кожи со временем становится зеленовато–желтым из–за окисления билирубина в биливердин. Нарушения обмена билирубина, лежащие в основе желтухи, многообразны и рассматриваются отдельно (см. главу 3).


Бледность, сопровождающая анемию, может наблюдаться при гемолизе, циррозе печени, особенно после кровотечения из варикозных вен и при гепатоме.


Пигментация кожи бронзового оттенка с дымчато–серой окраской ладоней и подмышечных впадин характерна для гемохроматоза. Меланоз может иногда сопровождать циррозы печени различной этиологии.


Сосудистые звездочки (телеангиэктазии, звездчатые ангиомы) состоят из пульсирующей центральной части и лучеобразных разветвлений сосудов, напоминающих ножки паука. Центральная артерия звездчатой ангиомы под эпидермисом ампулообразно расширяется, выступает над кожей и распространяется в форме звезды. Сосудистые звездочки располагаются на шее, лице, плечах, кистях, груди, весьма часто их можно обнаружить на слизистой оболочке верхнего неба, рта, глотки, реже – носа, т.е. в области оттока верхней полой вены. Размеры сосудистых звездочек колеблются от 1 мм до 1–2 см. Пульсация крупных звездочек заметна на глаз, а у мелких звездочек ее позволяет выявить надавливание на кожу. Сосудистые звездочки обнаруживают преимущественно при активных поражениях печени: ОВГ и хроническом вирусном и аутоиммунном гепатите, циррозе печени, циррозе–раке. Иногда единичные сосудистые звездочки возникают у здоровых лиц, весьма часто в первой половине беременности, а после родов они исчезают. Улучшение функционального состояния печени сопровождается уменьшением количества сосудистых звездочек или их исчезновением. Резкое падение АД при кровотечении из варикозно–расширенных вен сопровождается побледнением сосудистых звездочек. Механизм возникновения сосудистых звездочек и «печеночных ладоней» связывают с повышением количества эстрогенов в крови и изменением чувствительности сосудистых рецепторов. Имеется мнение, что сосудистые звездочки являются отражением артериовенозного шунтирования [Renger F.G., 1989].


«Печеночные ладони» (пальмарная эритема) – симметричное пятнистое покраснение ладоней и подошв, особенно выраженное в области тенара и гипотенара, иногда сгибательных поверхностей пальцев. Пятна бледнеют при надавливании и быстро краснеют при прекращении давления. Пальмарная эритема чаще наблюдается у больных хроническими диффузными заболеваниями печени, но бывает и при беременности, септическом эндокардите, тиреотоксикозе. Предполагают, что «печеночные ладони» обусловлены артериовенозными анастомозами.


Гинекомастия и женский тип оволосения, атрофия яичек – частые симптомы выраженного расстройства функции печени у мужчин, связанные с гиперэстрогенемией.


Выпадение волос в подмышечных областях и на лобке характерно для хронических заболеваний печени.


Малиновый язык – ярко–красная окраска языка, имеющего гладкую, как бы лакированную поверхность, обусловлена нарушением обмена витаминов.


Ксантомы – внутрикожные бляшки, располагающиеся особенно часто на веках (ксантелазмы), кистях рук, локтях, коленях, стопах, ягодицах, в подмышечных областях. Происхождение ксантом связано с повышенным содержанием в крови липидов, они могут наблюдаться при длительном холестазе, а также при других заболеваниях, сопровождающихся гиперлипидемией (атеросклероз, сахарный диабет, гипотиреоз, эссенциальная гиперлипидемия).


Кожный зуд сопровождает холестаз и связан с задержкой желчных кислот и раздражением ими кожных рецепторов. Однако прямой зависимости между содержанием желчных кислот в сыворотке, крови, коже и интенсивностью кожного зуда у различных больных не выявляется.


Нередко на коже обнаруживают расчесы и ссадины, вызванные зудом. Долгие месяцы и годы зуд может оставаться единственным симптомом болезни. Особенной интенсивности кожный зуд достигает у больных рецидивирующим внутрипеченочным холестазом и рецидивирующей желтухой беременных.


Кожный зуд у 75% больных выявляется при закупорке общего желчного протока опухолью и у 50% при экстрапеченочной закупорке неопухолевого генеза. Зуд кожи, обусловленный внутрипеченочным холестазом, наблюдается у 20% больных хроническим гепатитом, у 10% больных макро– и микронодулярными циррозами печени и у 75% больных первичным билиарным циррозом.


Кожные кровоизлияния и точечные геморрагии – проявления геморрагического диатеза, причины которого рассматриваются ниже.


Печеночный запах (factor hepaticus) – сладковатый, ароматический, ощущаемый при дыхании больных; такой же запах могут иметь пот и рвотные массы больного. Запах обусловлен нарушением обмена аминокислот и ароматических соединений, в частности накоплением продукта превращения метионина – метилмеркаптана, моча больных содержит высокие концентрации α–метилпиперидина. При эндогенной коме запах схож с запахом сырой печени, при экзогенной – запахом серы или переспелых фруктов.


Асцит – проявление портальной гипертензии и поражения паренхимы печени. При осмотре бросается в глаза большой живот на фоне сравнительно тонких, неотечных конечностей. В случае сдавления нижней полой вены наряду с асцитом выявляют отек нижних конечностей.


Расширенные вены на передней стенке живота представляют анастомозы между системами воротной вены и нижней и верхней полых вен. Анастомозы вокруг пупка носят название «головы медузы». По коллатералям в брюшной стенке, расположенным выше пупка, кровь из воротной вены поступает в верхнюю полую вену, по коллатералям ниже пупка – в нижнюю полую вену. При затруднении тока крови по нижней полой вене развиваются коллатерали между системами нижней и верхней полых вен, располагающиеся в боковых отделах брюшной стенки.

(обратно)

Увеличение печени

Увеличение печени – наиболее частый симптом болезней печени, ее уменьшение наблюдается значительно реже.


Увеличение печени может быть обусловлено:

дистрофией гепатоцитов (например, при гепатозах и тезаурисмозах)

лимфомакрофагальной инфильтрацией при острых и хронических гепатитах

■ развитием регенераторных узлов и фиброза при циррозах

застоем крови при сердечной недостаточности, эндофлебите печеночных вен, констриктивном перикардите

холестазом внутрипеченочным при первичном билиарном циррозе печени и внепеченочным при болезнях, ведущих к нарушению оттока желчи и формированию вторичного билиарного цирроза

очаговыми поражениями при опухолях, кистах, абсцессах.


Увеличенная печень в ряде случаев видна уже при осмотре живота как смещающаяся при дыхании опухоль в правом подреберье или в подложечной области. Длительное и значительное увеличение печени может привести к деформации грудной клетки, межреберные промежутки при этом не заполняются.


Перкуссия органа дает весьма приблизительные результаты. В норме верхняя граница абсолютной тупости печени соответствует положению нижнего края правого легкого. Нижняя граница абсолютной тупости печени в горизонтальном положении больного при нормостенической форме грудной клетки проходит по l. axillaris anterior dextra на X ребре, по l. mеdioclavicularis dextra – по нижнему краю правой реберной дуги, по l. parasternalis dextra на 2 см ниже нижнего края правой реберной дуги, по l. mediana anterior на 3–6 см ниже края мечевидного отростка, слева не заходит за l. parasternalis sinistra. Положение нижнего края печени может изменяться в зависимости от конституции и формы грудной клетки, но эти изменения касаются в основном i. mediana anterior.


Размеры печеночной тупости между верхней и нижней границами составляют по l. axillaris anterior dextra – 10–12 см, по l. medioclavicularis dextra – 9–11 см, по l. mediana – 7–9 см, по левому краю реберной дуги – 6–8 см.


Пальпация дает более определенные данные. У 88% здоровых людей нижний край печени прощупывается, он мягкой консистенции, безболезненный, ровный. При болезнях печени он может быть плотным, острым; у больных с сердечным застоем – закругленным; бугристым при опухолях и паразитарных заболеваниях.


За край правой доли печени можно принять новообразования желчного пузыря, толстой кишки, правой почки. Имитировать гепатомегалию может также гепатоптоз. Эмфизема легких, экссудативный плеврит, поддиафрагмальный абсцесс приводят к смещению печени книзу. Отграничить истинное увеличение печени от этих состояний позволяют пальпация в различных положениях больного и обзорная рентгеноскопия брюшной полости, эхолокация печени.


Быстрое увеличение печени характерно для ОВГ, злокачественных опухолей. Быстрое уменьшение органа, если оно не связано с приемом мочегонных препаратов при застойной сердечной недостаточности, указывает на развитие массивных некрозов и является плохим прогностическим признаком.


Болезненность при пальпации наиболее свойственна застойной печени, острым воспалительным изменениям и злокачественному поражению. При хронических заболеваниях печени болезненность органа при пальпации появляется в периоды активности процесса, присоединения холангита, гнойных осложнений.

(обратно)

Увеличение селезенки

Основные причины увеличения селезенки при болезнях печени – портальная гипертензия и системная гиперплазия ретикулогистиоцитарной ткани печени и селезенки. С помощью микроскопического исследования ткани селезенки обнаруживают гиперплазию ретикулогистиоцитарных элементов, застой крови, диффузное разрастание фиброретикулярной ткани, обеднение пульпы свободными клетками, отложение гемосидерина, увеличение числа артериовенозных шунтов.


Перкуссия селезенки имеет относительное значение, так как ее результаты непостоянны из–за соседства полых органов. Перкутировать лучше всего в положении больного на правом боку, перкуссия проводится по линии, располагающейся на 4 см латеральнее linea costoarticularis sinistra (эта линия соединяет грудино–ключичное сочленение со свободным концом XI ребра). Селезеночная тупость располагается между IX и XI ребрами, ее поперечник составляет 4–6 см. Длинник селезенки перкутируют по X ребру, он не превышает 8 см.


Пальпация селезенки проводится также в положении больного на правом боку при глубоком вдохе. Увеличение селезенки могут имитировать опущенная левая почка, опухоль толстого кишечника, киста поджелудочной железы. При острых гепатитах селезенка увеличивается незначительно и непостоянно, частота ее увеличения при циррозах достигает 80%. Для тромбоза селезеночной вены характерно быстро развивающееся увеличение селезенки, за которым следует кровотечение из пищеварительного тракта. Селезенка уменьшается после кровотечения из расширенных вен пищевода, так как в результате снижения портального давления происходит значительное спадение полнокровных венозных синусов.

(обратно)

Гиперспленизм

Гиперспленизм – синдром, нередко сопровождающий увеличение селезенки, выражающийся усилением и извращением нормальной функции селезенки по удалению разрушенных тромбоцитов, гранулоцитов и эритроцитов. При этом уменьшено количество всех трех типов или отдельных типов клеток периферической крови. Вначале снижается количество тромбоцитов, позже гранулоцитов и при прогрессирующем течении – эритроцитов.


Патогенез гиперспленизма обусловлен несколькими факторами. Установлено повышение фагоцитоза в селезеночной пульпе. Несомненно значение портальной гипертензии.


Важную роль играют иммунные механизмы, которые приводят к иммунной цитопении. Она развивается вследствие образования селезенкой антител к форменным элементам периферической крови. Красный костный мозг вначале пролиферирует и отвечает повышенным миелопоэзом. Это повышение происходит в известных границах и сменяется негативными изменениями. Некоторые авторы постулируют депрессивный спленогенный эффект также на костный мозг.


Гиперспленизмом сопровождаются все заболевания, протекающие с портальной гипертензией, цирроз печени, в ряде случаев хронический вирусный и аутоиммунный гепатит, болезни накопления, гранулематозы с увеличением селезенки (саркоидоз, лимфогранулематоз), паразитарные поражения селезенки и диффузные болезни соединительной ткани.

(обратно)

Гепатолиенальный синдром

Гепатомегалия при заболеваниях печени обычно сочетается с увеличением селезенки. М.П.Кончаловский подчеркивал, что ретикулогистиоцитарный аппарат, объединяющий эти органы, как бы стирает дифференцировку между ними, и речь идет о единой цельной системе. Сочетанность поражения печени и селезенки объясняется, кроме того, тесной связью обоих органов с системой воротной вены, общностью их иннервации и путей лимфооттока.


Гепатолиенальный синдром обычно наблюдается при:

■ острых и хронических диффузных поражениях печени

■ врожденных и приобретенных дефектах сосудов портальной системы

■ некоторых болезнях нарушения обмена веществ

■ системных заболеваниях крови

■ хронических инфекциях и паразитарных заболеваниях

■ болезнях сердечно–сосудистой системы.


Болезням печени принадлежит основная роль в развитии гепатолиенального синдрома, более чем в 90% случаев он обусловлен патологией печени.


Морфологические изменения при гепатолиенальном синдроме характеризуются преимущественно гиперплазией ретикулогистиоцитарной ткани печени и селезенки, фибропластической реакцией, в ряде случаев инфильтративно–пролиферативными и дистрофическими процессами.


При заболеваниях сосудов портальной системы отмечаются явления тромбоза, эндофлебита, склероза, кавернозной трансформации воротной вены и ее ветвей, а при синдроме Киари – эндофлебита печеночных вен. Изменения печени и селезенки варьируют в зависимости от локализации процесса и стадии заболевания.


При болезнях обмена веществ изменения печени различны – от жировой дистрофии и перипортального фиброза до субмассивного некроза и цирроза печени. В печени и селезенке наблюдается также повышенное отложение продуктов нарушенного метаболизма.


Для системных заболеваний крови характерна лейкемическая инфильтрация печени и селезенки иногда с выраженными явлениями фиброза в обоих органах (особенно при остеомиелосклерозе), полнокровия и тромбоза сосудов (при эритремии).


Основным симптомом гепатолиенального синдрома любой этиологии служит увеличение печени и селезенки, размеры органов значительно варьируют. При заболеваниях печени консистенция обоих органов плотная, особенно при циррозах и раке печени; величина органов колеблется в зависимости от стадии заболевания и не всегда отражает тяжесть процесса. На далеко зашедшей стадии цирроза при выраженной печеночно–клеточной недостаточности печень уменьшается. Селезенка увеличивается позднее, чем печень. В периоды обострений отмечается болезненность при пальпации органов.


Однако существуют некоторые особенности течения гепатолиенального синдрома.


При застое в печени селезенка увеличивается незначительно и гиперспленизм отсутствует.


При портальной гипертензии селезенка может быть большой, а при некоторых формах цирроза селезенка больше печени. Гиперспленизм обычно выражен.


Инфильтративные поражения могут быть одинаково выраженными в обоих органах, как, например, при сепсисе и бактериальном эндокардите; могут локализоваться преимущественно в селезенке при миелопролиферативных заболеваниях и лимфомах, преимущественно в печени при некоторых болезнях накопления.


Часто гепатолиенальный синдром обусловлен воздействием многих факторов, и его динамика прогнозируется с трудом.

(обратно)

Желтуха

Желтуха – синдром, развивающийся вследствие накопления в крови избыточного количества билирубина. В клинике он диагностируется по желтушному окрашиванию кожи, слизистых оболочек и склер. Выделяют различные оттенки желтушного окрашивания: шафраново–желтый, характерный для печеночной желтухи; лимонно–желтый при гемолитических процессах; зеленый и темно–оливковый при длительной внутри– и внепеченочной билиарной обструкции. Существенного диагностического значения они не имеют.


Причиной любой желтухи является нарушение равновесия между образованием и выделением билирубина. Ввиду этого многие годы желтухи подразделяли на гемолитическую, паренхиматозную и механическую.


Углубление знаний об образовании и обмене билирубина в последнее время способствовало популярности патогенетической классификации, согласно которой выделяют предпеченочную, печеночную и постпеченочную желтухи. В отечественной литературе аналогичные по механизму возникновения желтухи рассматриваются как надпеченочная, печеночная и подпеченочная.


Надпеченочная желтуха обусловлена чрезмерным образованием билирубина, превышающим способность печени к его выведению. Практически это всегда гемолиз, внутрисосудистый или внутриклеточный, с повышением непрямого (несвязанного) билирубина в крови и увеличением стеркобилиногена в моче и кале (рис. 14, а). Параллельно обычно развиваются ретикулоцитоз и анемия. При хроническом гемолизе образуются пигментные конкременты в желчевыводящих путях.

Рис. 14, а. Обмен билирубина при надпеченочной желтухе.


Другими, редкими причинами повышенного образования билирубина и желтухи могут быть инфаркты различных органов (чаще легких) и обширные гематомы (например, расслаивающая гематома аорты).

Рис. 14, б. Обмен билирубина при печеночной желтухе.


Желтуха обычно выражена сильнее в случаях, когда функция печени нарушена, например при сопутствующих хронических заболеваниях печени, инфекции, нарушениях гемодинамики.


Печеночная желтуха может быть обусловлена изолированным или комбинированным нарушением захвата, связывания и выведения билирубина.


Нарушения захвата билирубина имеют в своей основе затрудненное отщепление его от альбумина плазмы и соединение с цитоплазматическими протеинами. Эти нарушения установлены при лечении некоторыми медикаментами, в частности антигельминтными средствами, выражаются в повышении уровня непрямого билирубина, исчезают после прекращения лечения.

Рис. 14, в. Обмен билирубина при подпеченочной желтухе.


Нарушения связывания билирубина обусловлены недостаточностью глюкуронилтрансферазы. Они могут быть врожденными (желтуха новорожденных, синдром Жильбера) или приобретенными (гепатит, цирроз) и сопровождаются повышением уровня непрямого билирубина в крови.


Нарушения выведения билирубина обусловливают повышение уровня прямого (связанного) билирубина в крови и его появление в моче. Эти нарушения многообразны, они включают и изменения проницаемости печеночных клеток, и разрывы желчных канальцев вследствие некроза печеночных клеток, и закупорку внутрипеченочных желчных канальцев густой желчью в результате деструкции и воспаления. Все эти нарушения могут вести к регургитации желчи обратно в синусоиды (рис. 14, б).


Параллельно в большей или меньшей степени задерживаются и другие компоненты желчи; можно обнаружить высокий уровень щелочной фосфатазы и желчных кислот. Для обозначения этих нарушений широко используется термин «холестаз». В данном случае, когда внепеченочные желчевыводящие пути не поражены, речь идет о внутрипеченочном холестазе.


Выведение билирубина нарушается при синдроме Дабина–Джонсона и синдроме Ротора, рецидивирующей желтухе беременных, а также при разнообразных гепатитах и циррозах.


Подпеченочная желтуха. Эта желтуха является по существу холестатической, но препятствие оттоку желчи находится во внепеченочных желчевыводящих путях. Чаще всего это конкременты, опухоли и стриктуры. Характерно повышение уровня щелочной фосфатазы и желчных кислот с возникновением кожного зуда (рис. 14, в).

(обратно)

Холестаз

Нарушения синтеза, секреции или оттока желчи обозначаются термином «холестаз». Холестаз не является аналогом желтухи, так как при диссоциированном холестазе выделение билирубина может не нарушаться.


Под холестазом понимают недостаточное выделение всех или основных компонентов желчи. Синдром холестаза наблюдается при многих гепатобилиарных заболеваниях. Вместе с тем функциональные и морфологические изменения, характерные для холестаза, могут иметь место при поражении других органов.


Формы холестаза:

■ парциальный холестаз характеризуется уменьшением объема секретируемой желчи.

■ диссоциированный холестаз связан с задержкой только отдельных компонентов желчи. Например, при синдроме Дабина–Джонсона задерживается только конъюгированный билирубин. На ранних стадиях первичного билиарного цирроза в сыворотке крови повышается содержание только желчных кислот и щелочной фосфатазы, в то время как уровень билирубина, холестерина, фосфолипидов еще остается в норме.

■ тотальный холестаз обусловлен нарушением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку.


Традиционно по этиологическому принципу холестаз подразделяется на внутрипеченочный и внепеченочный.


Внепеченочный холестаз связан с нарушением оттока желчи, вызванным механическими факторами. Препятствие оттоку желчи находится в области крупных внутри– и(или) внепеченочных желчных ходов и может быть установлено с помощью эндоскопической ультрасонографии, чреспеченочной и ретроградной холангиографии, компьютерной и магнитно–резонансной томографии.

Рис. 15. Скопление желчного пигмента в печеночных клетках, желчные «тромбы» в желчных капиллярах.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 1000.


Внутрипеченочный холестаз в зависимости от уровня повреждения может быть классифицирован на внутридольковый (печеночно–канальцевый) и междольковый (протоковый).


Холестаз имеет функциональные, клинические, лабораторные и гистологические критерии.


Клинические критерии являются общими для всех форм холестаза и включают потемнение мочи, посветление кала, зуд кожи и желтуху.


Биохимические критерии синдрома холестаза связаны с накоплением в сыворотке крови веществ, обычно экстрагируемых с желчью: билирубин (прямая фракция), желчные кислоты, индикаторные ферменты холестаза – щелочная фосфатаза, γ–глутамилтранспептидаза, 5–нуклеотидаза, лейцинаминопептидаза (см. главу 3). Трансаминазы сыворотки могут быть нормальными, умеренно или значительно повышенными.


Гистологические критерии. Разграничение внутри– и внепеченочного холестаза не всегда возможно при гистологическом исследовании. Гистологическим проявлением холестаза служит накопление желчных пигментов в гепатоцитах и(или) желчных тромбов в канальцах (рис. 15). Холестаз отчетливо выявляется при гистохимических реакциях на щелочную и кислую фосфатазу (рис. 16).

Рис. 16. Повышение активности щелочной фосфатазы в стенках синусоидов при холестазе (в печеночных дольках).

Реакция Гомори. Ув. 100.


Приблизительно у половины больных с лекарственным холестазом в портальных трактах обнаруживают эозинофилы.


При хроническом холестазе каналикулярная аккумуляция желчи в основном пер и портальная. Деструкция и исчезновение желчных протоков являются характерными для некоторых хронических холестатических заболеваний, таких как первичный билиарный цирроз.


Локализация гепатобилиарного поражения при внутрипеченочной холестазе представлена на рис. 17.


Внутридольковый холестаз вызывается недостаточной секрецией желчи клетками печени и желчными канальцами из–за повреждений клеточных органелл.


Междольковый холестаз связан с деструкцией и сокращением малых междольковых желчных протоков – дуктул, дукт.


Внутридольковый холестаз может наблюдаться при всех заболеваниях, связанных с повреждением клеток печени: гепатитах (лекарственных, токсических, вирусных, алкогольных), рецидивирующем холестазе беременных, наследственных и метаболических заболеваниях с дефектами клеточных органелл и ферментных систем, которые ведают образованием и транспортом субстанций желчи.

Рис. 17. Локализация гепатобилиарного поражения при внутрипеченочной холестазе.


Междольковый холестаз наблюдается при обструктивно–воспалительном процессе в портальных полях: гранулематозах, инфильтративно–воспалительных или неопластических процессах в портальных полях с деструкцией дуктул (первичный билиарный цирроз, болезнь Кароли, саркоидоз, туберкулез, лимфогранулематоз и др.).


Причиной междолькового холестаза могут быть врожденные заболевания: детская обструктивная холангиопатия, кистозный фиброз, α1–антитрипсиновая недостаточность и др.


В патогенезе холестаза важную роль играет снижение текучести мембран гепатоцитов. Сниженная мембранная текучесть и аналогично сниженная капиллярная проницаемость обычно связаны с повышением содержания холестерина; они выявляются при некоторых формах холестаза, например лекарственном (эстрогены, анаболические стероиды). Кроме соотношения фосфолипиды/холестерин, текучесть мембраны в значительной степени определяется ее динамическими характеристиками.


При внутрипеченочной холестазе снижение текучести мембраны ведет к уменьшению активности Na+/K+ АТФазного насоса, локализованного на базолатеральной мембране гепатоцитов.


Эта транспортная система может изменяться под влиянием бактериальных токсинов. Вследствие этого изменяется электрохимический потенциал мембраны, что приводит к нарушению натрийзависимого транспорта желчных кислот.


В развитии внутридолькового холестаза существенную роль играют повреждения цитоскелета гепатоцитов, в том числе с разрушением микротрубочек, увеличением количества промежуточных филаментов, разрушением микрофиламентов в периканаликулярной области гепатоцитов. Разрушение цитоскелета гепатоцитов происходит под воздействием вирусов, цитокинов. Эти изменения цитоскелета приводят к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также могут служить причиной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводят к обратному оттоку желчи в синусоиды.


Другой механизм – нарушенный внутриклеточный транспорт везикул, зависящий от состояния микротрубочек. Подавление движения везикул ведет к снижению количества функционирующих транспортеров на канальцевой мембране, способствуя таким образом холестазу.


Избыточная концентрация желчи вызывает печеночные и системные повреждения, при этом важнейшая роль принадлежит повреждающему действию как токсичных, так и нормальных желчных кислот, которые вызывают повреждение мембран гепатоцитов, митохондрий, блокаду синтеза АТФ, накопление цитозольного кальция, способствуют накоплению свободных радикалов. Последние запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия.


Установлена важная роль антигенов – главного комплекса гистосовместимости HLA–II класса, клеточных иммунных реакций и повреждающего эффекта цитокинов в развитии междолькового холестаза при первичном билиарном циррозе, саркоидозе.


Внепеченочный холестаз (частичный или полный) связан с внутрипротоковым препятствием току желчи камнем, аденокарциномой, редко доброкачественной опухолью, сдавлением протоков опухолью, особенно в области ворот печени, острым или хроническим панкреатитом, опухолью головки поджелудочной железы, воспалением с развитием стриктуры и склероза внепеченочных желчных ходов, заболеваниями двенадцатиперстной кишки – стенозом сфинктера, стенозом и опухолью большого дуоденального сосочка, опухолью двенадцатиперстной кишки, дивертикулом двенадцатиперстной кишки.


Диагностика. При установлении клинико–биохимического синдрома холестаза необходимо ответить на следующие основные вопросы:

■ находится ли препятствие в крупных желчных ходах с частичной или полной обструкцией и соответственно необходимо ли хирургическое или фибродуоденоскопическое исследование?

■ имеется ли заболевание печени или(и) панкреатобилиарной системы и какое?

(обратно)

Геморрагический диатез

Геморрагический диатез – появление кровоизлияний и кровоподтеков на коже и в подкожной клетчатке, кровоточивости десен, носовых кровотечений, гематурии, в отдельных случаях маточных, геморроидальных кровотечений, а также из варикозно–расширенных вен пищевода и желудка. В основе синдрома лежат три группы причин: уменьшение синтеза факторов свертывания крови, повышенное потребление факторов свертывания, уменьшение количества и изменение функциональных свойств тромбоцитов.


Снижение синтеза факторов свертывания крови при болезнях печени является важнейшей причиной геморрагического диатеза. Вначале снижается синтез фактора VII, затем II, IX, X, при тяжелой печеночно–клеточной недостаточности также уменьшается синтез факторов I, V и XIII.


Повышенное потребление факторов свертывания. Выделение из поврежденных клеток печени в кровь тромбопластических веществ ведет к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови с фибринолизом и образованием тромбоцитных тромбов. Эти процессы требуют повышенного количества I, II, V, VII, IX–XI факторов свертывания, в результате чего развивается коагулопатия потребления. Для дифференцировки первично нарушенного синтеза факторов свертывания и коагулопатии потребления существенное значение имеет повторное исследование коагулограммы: быстрое падение факторов свертывания свидетельствует о коагулопатии потребления.


Уменьшение количества тромбоцитов также имеет существенное значение для развития геморрагического диатеза при болезнях печени; наиболее частой причиной тромбоцитопении являются гиперспленизм и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, иногда снижается тромбопластическая активность.

(обратно)

Портальная гипертензия

Портальная гипертензия – повышение давления в бассейне воротной вены, вызванное нарушением кровотока различного происхождения и локализации, – в портальных сосудах, печеночных венах и нижней полой вене. Клинические симптомы портальной гипертензии – развитие коллатерального кровообращения, кровотечение из варикозно–расширенных коллатералей, асцит, спленомегалия.


В соответствии с локализацией препятствия току портальной крови выделяют внутрипеченочную и внепеченочную формы портальной гипертензии. Последняя делится на подпеченочную (предпеченочную), если препятствие локализуется в стволе воротной вены или ее крупных ветвях (рис. 18), и надпеченочную (постпеченочную), если препятствие локализуется во внеорганных отделах печеночных вен или в нижней полой вене проксимальнее места впадения в нее печеночных вен (рис. 19).


При внутрипеченочной форме портальной гипертензии препятствие кровотоку находится в самой печени. Кроме того, выделяют еще смешанную форму, при которой нарушение кровотока локализовано как в самой печени, так и во внепеченочных отделах воротной вены или печеночных вен.


В последующем с 80–х годов стали принимать во внимание не только область васкулярного блока, но и данные катетеризации печеночной вены.


Использование катетеризации печеночной вены дает представление о заклиненном печеночном венозном давлении (ЗПВД). Для определения ЗПВД сердечный катетер проводят через локтевую вену в одну из печеночных вен до упора (до заклинивания) в небольшой внутрипеченочной вене. Следовательно, давление, измеренное катетером, равняется давлению в сосудах проксимальнее зоны стаза.


Портальное венозное давление определяется при катетеризации или пункции основного ствола воротной вены и наряду с внутриселезеночным давлением отражает давление в пресинусоидальных разветвлениях воротной вены. У здоровых людей градиент между ЗПВД и портальным венозным давлением составляет 1–4 мм рт.ст. Нормальное портальное венозное давление 5–10 мм рт.ст. или 70–140 мм вод.ст. Однако в клинической практике у больных с портальным давлением ниже 200–220 мм вод.ст. клинических проявлений портальной гипертензии нет.


При давлении, превышающем 300 мм вод.ст., появляются признаки портальной гипертензии, связанной с интенсивной коллатеральной циркуляцией. Особенно опасно появление анастомозов, переводящих портальную кровь через непарную вену и левую коронарную вену желудка в тонкостенные подслизистые венозные сплетения нижней трети пищевода и кардиального отдела желудка. Анастомозы между системами воротной и нижней полой вены образуются в передней брюшной стенке, вокруг прямой кишки и между селезеночной и левой печеночной венами, что может вызвать геморроидальные кровотечения, развитие портокавальной энцефалопатии.

Рис. 18. Рентгенограмма при подпеченочной форме портальной гипертензии. Тромбоз селезеночной вены. Селезеночная вена не контрастируется, в области ворот селезенки и свода желудка прослеживаются многочисленные извитые коллатерали.

Рис. 19. Рентгенограмма при надпеченочной форме портальной гипертензии. Каваграмма при тромбозе нижней полой вены. Ствол v.cava не прослеживается, развитые венозные коллатерали по ходу поясничного отдела позвоночника.

Патогенез

Величина давления в сосудистой системе прямо пропорциональна кровотоку и резистентности этой сосудистой системы. Портальная гипертензия является следствием увеличения портального венозного кровотока и повышения резистентности в портальных или печеночных венах.


Увеличение кровотока в портальных венах – не главная причина портальной гипертензии. Нарушению оттока крови из печени всегда способствует и повышенная резистентность сосудов. Вследствие этих причин приток крови в печень превышает отток еще до значительного повышения давления в синусоидах. В эксперименте трудно вызвать портальную гипертензию только за счет увеличения портовенозного кровотока. Повышение портального кровотока всегда развивается на фоне повышенной резистентности внутрипеченочныхсосудов. Повышение портального кровотока определяет тяжесть портальной гипертензии при циррозах печени.


Единая для всей печени синусоидальная сеть при циррозе расчленяется соединительнотканными перегородками на множество изолированных фрагментов. Образующиеся вследствие регенерации и фиброза ложные дольки имеют свою синусоидальную сеть, значительно отличающуюся от нормальных печеночных долек. Синусоидальная сеть ложных долек во много раз больше, чем нормальных; она лишена сфинктерных механизмов, регулирующих приток крови. Кроме того, сосудистые сплетения соседних долек анастомозируют между собой. По этим анастомозам соединяются ветви воротной вены, печеночной артерии непосредственно с ветвями печеночных вен, т.е. развиваются прямые портопеченочные шунты (рис. 20).


Коллатеральное кровообращение – важная особенность портопеченочного кровообращения при циррозе; оно осуществляется не только по внутрипеченочным шунтам, но и по внепеченочным портокавальным анастомозам. Значительная часть крови при этом проходит через печень по перегородочным сосудам, минуя активную паренхиму. «Бесполезный» кровоток через печень может составлять свыше 50% крови, поступившей по печеночной артерии и портальной вене. Кровообращение в обход активной паренхимы значительно ухудшает метаболизм печеночных клеток, приводит к периодической бактериемии и эндотоксинемии с лихорадочными эпизодами.

Рис. 20. Портопеченочные венозные анастомозы (схематическое изображение).

а – норма; б – цирроз печени. HV – печеночная вена; PV – воротная вена; S – синусоид; НА – печеночная артерия.


При наличии коллатералей у больных циррозом печени портальный венозный кровоток не отражает венозный приток, т.е. большое количество крови идет в коллатерали. Поэтому портальный венозный кровоток у этих больных может быть нормальным или даже уменьшенным. И тем не менее роль гипердинамической циркуляции в развитии портальной гипертензии следует считать очень важной. Некоторые исследователи предполагают, что внутренние органы воспроизводят гуморальные эффекты, которые ответственны за гипердинамическую циркуляцию в портальной системе.


Увеличение резистентности сосудов – самая частая причина портальной гипертензии. Портальная венозная система не имеет клапанов, и любые структурные изменения вызывают повышение давления. Такие различные заболевания, как цирроз печени, констриктивный перикардит, тромбоз селезеночной вены, вызывают портальную гипертензию, несмотря на различия в патогенезе и клинических проявлениях.


Ранее предполагали, что у больных циррозом печени резистентность повышается на постсинусоидальном уровне. Это заключение базировалось на том факте, что при циррозе печени заклиненное печеночное венозное давление было повышенным. В этих исследованиях не принималось во внимание наличие при циррозах внутрипеченочных коллатералей, и давление, измеренное путем заклинивания катетера, отражало лишь давление в терминальных печеночных венулах. Отсюда возникло представление о постсинусоидальной локализации обструкции. В последнее время установлено, что при циррозе печени может возникнуть нарастание сопротивления току крови в различных отделах внутрипеченочного сосудистого русла.


При вирусных циррозах печени преобладает пресинусоидальная обструкция; в этих случаях портальное венозное давление преобладает над ЗПВД.


У больных алкогольным циррозом печени выявлено, что уровень ЗПВД и портального венозного давления может быть одинаковым. В этих случаях резистентность кровотоку возникает внутри синусоидов, потому не происходит спада давления за счет коллатералей.

(обратно)

Классификация

Классификация заболеваний, вызывающих портальную гипертензию, основывается на градиенте между заклиненным печеночным венозным давлением и портальным венозным давлением. Выделяют пресинусоидальную, синусоидальную и постсинусоидальную формы портальной гипертензии [Groszmann R.L., 1988; Boyer T.D., 1990].


Пресинусоидальная форма характеризуется нормальным или сниженным ЗПВД (меньше портального давления).


Синусоидальная форма – это форма, при которой ЗПВД выше или равняется портальному давлению.


Постсинусоидальная форма, при которой обструкция кровотоку расположена дистальнее синусоидов на уровне печеночных вен, сердца; ЗПВД резко повышено, а портальное давление существенно не изменено.


Трудности разделения заключаются в том, что при одном и том же заболевании формы портальной гипертензии могут быть различными. Например, при циррозах печени неалкогольной этиологии в 43% случаев портальное венозное давление превышает заклиненное печеночное венозное давление, т.е. имеется пресинусоидальная форма портальной гипертензии. В то же время алкогольные циррозы характеризуются синусоидальной или постсинусоидальной обструкцией портального кровотока.


В классификации выделяются заболевания с обструктивными поражениями сосудов. В патогенезе портальной гипертензии ведущая роль отводится повышенной резистентности сосудов, менее существенно повышение портального кровотока. Заболевания и синдромы, при которых в развитии портальной гипертензии основное значение имеет увеличение портального венозного кровотока, группируются отдельно. Звездочкой отмечены состояния, когда заклиненное печеночное венозное давление может быть меньше портального давления.


Причины портальной гипертензии

Увеличенный портальный венозный кровоток.

• Артериовенозная фистула

• Спленомегалия, не связанная с заболеваниями печени

Тромбоз или окклюзия портальных или селезеночных вен

Заболевания печени

• Острые

► Алкогольный гепатит

► Алкогольная жировая печень

► Фульминантный вирусный гепатит

• Хронические

► Алкогольные заболевания печени

► Хронический вирусный гепатит*

► Первичный билиарный цирроз*

► Болезнь Вильсона–Коновалова*

► Вирусный цирроз печени Гемохроматоз

► Недостаточность α1–антитрипсина

► Криптогенный цирроз

► Кистозный фиброз

► Идиопатическая портальная гипертензия*

► Заболевания печени, вызванные мышьяком, винилхлоридом, солями меди*

► Врожденный фиброз печени*

► Шистозомиаз*

► Саркоидоз*

► Метастатическая карцинома

Заболевания печеночных венул и вен и нижней полой вены

• Веноокклюзионная болезнь

• Тромбоз печеночных вен

• Тромбоз нижней полой вены

• Дефекты развития нижней полой вены

Заболевания сердца

• Кардиомиопатия

• Заболевания сердца с поражением клапанов

• Констриктивный перикардит

(обратно)

Клинические особенности

Артериовенозные фистулы могут быть печеночные и внепеченочные. Врожденные артериовенозные фистулы развиваются как следствие синдрома Ослера–Рандю–Вебера, приобретенные – вследствие травмы, биопсии печени, аневризмы печеночной артерии, а также сопутствуют гепатоцеллюлярной карциноме. Клиническая картина у трети больных характеризуется преимущественно абдоминальными болями; могут быть явления сердечной недостаточности. Увеличение портального кровотока развивается вследствие того, что скорость притока крови превосходит отток. Определенное значение имеет при этом и повышенная резистентность сосудов. Наложение лигатуры на фистулу не избавляет больных от портальной гипертензии.

Рис. 21. Размеры печени и селезенки при различных видах портальной гипертензии.

а – надпеченочная (констриктивный перикардит); б – печеночная (цирроз); в – подпеченочная (тромбоз селезеночной вены).


Основной симптом подпеченочной портальной гипертензии – спленомегалия. Печень обычно не увеличена (рис. 21).


Чаще всего спленомегалия сопровождается гиперспленизмом, но без кровотечений и асцита, реже – гиперспленизмом и кровотечениями из вен пищевода и всегда следующим за ними асцитом. Подпеченочная портальная гипертензия обычно развивается медленно, плавно, с многократными пищеводно желудочными кровотечениями.


Симптомы подпеченочной портальной гипертензии развиваются при внепеченочной обструкции ствола воротной или селезеночной вены, а также при гигантской спленомегалии у больных с миелопролиферативными заболеваниями.


Тромбоз селезеночной вены может быть обусловлен опухолями (35%), панкреатитом (11%), псевдокистами (5,6%), инфекциями (5,6%), различными другими причинами (5,6%) и неизвестными факторами (29,6%).


В клинической картине чаще наблюдаются желудочные кровотечения, реже – кровотечения из варикозно–расширенных вен пищевода.


Тромбоз портальной вены встречается у детей, особенно при пупочном сепсисе. У взрослых тромбоз портальной вены вызывают травма живота, панкреатит, перитонит, портокавальное шунтирование, спленэктомия, состояние гиперкоагуляции, беременность, миелофиброз. Частота тромбоза портальных вен у больных циррозом – 0,6%, в то время как у 25% больных с портальным тромбозом обнаруживают цирроз печени. Если больные циррозом печени подвергаются спленэктомии, то частота тромбоза портальной вены увеличивается до 22%. Тромбоз портальной вены проявляется кровотечениями из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, асцитом и редко – спленомегалией.


Портальная гипертензия, не связанная с заболеваниями печени, при полицитемии, миелофиброзе, болезни Гоше, лейкозе, лимфоме, миелоидной метаплазии проявляется прежде всего спленомегалией; могут иметь место асцит или кровотечения в зависимости от основного заболевания. Заклиненное печеночное венозное давление при этом повышено или нормально, что дает основание для предположения о повреждении печени, которое играет роль в развитии портальной гипертензии. Включается механизм повышенной резистентности сосудов печени, и удаление селезенки в этих случаях не дает эффекта.


Ранними симптомами внутрипеченочной портальной гипертензии являются упорный диспепсический синдром без изменений в желудке, метеоризм, периодический понос, похудание. Значительное увеличение селезенки, варикозное расширение вен с возможным кровотечением и асцит – поздние признаки этой формы портальной гипертензии. В отличие от подпеченочной формы портальной гипертензии часто уже первое кровотечение из расширенных вен бывает роковым, так как ведет к резкому ухудшению функции печени. Развивается гиперспленизм. Гипертензия при внутрипеченочном блоке портальной системы всегда тотальна, но возможно ее преобладание в гастролиенальной или кишечно–мезентериальной зоне портальной системы.


При гастролиенальном типе боль локализуется в эпигастрии и особенно в левом подреберье. При кишечно–мезентериальном типе боль непостоянна и локализуется вокруг пупка, в подвздошных областях или в области печени.


При заболеваниях печени неалкогольной этиологии (хронический вирусный гепатит высокой степени активности, первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона–Коновалова) локализация резистентности кровотоку очень варьирует. Так, у больных с первичным билиарным циррозом развивается пресинусоидальная блокада в ранней стадии, а в последующем – постсинусоидальный блок. У больных с хроническим вирусным гепатитом высокой степени активности тоже имеются элементы пресинусоидальной обструкции.


Метастатическая карцинома печени. Развитие асцита у этих больных связано с распространением метастазов в перипортальную область. Это самая частая причина асцита, но он может быть вызван и портальной гипертензией; варикозное расширение вен пищевода формируется очень редко. Печеночные метастазы могут вызвать портальную гипертензию вторично за счет метастатической эмболизации портальных венул или вследствие замены большей части печени опухолевой тканью.


Алкогольные поражения печени. При алкогольных поражениях, в частности при остром алкогольном гепатите, наибольшие изменения развиваются в III зоне дольки Раппапорта вблизи терминальных печеночных венул и включают не только некроз печеночных клеток, но и склероз и облитерацию терминальных печеночных венул. Гемодинамические последствия этих поражений такие же, как у пациентов с окклюзией печеночных вен. Если облитерация печеночных вен достаточно выражена, то портальная гипертензия с асцитом развивается без цирроза печени. Регрессия острого алкогольного гепатита может сопровождаться исчезновением портальной гипертензии. Однако если портальной гипертензии сопутствует значительный фиброз, то она необратима. У больных острым алкогольным гепатитом ЗПВД выше, чем портальное венозное давление.


Алкогольная жировая печень может сопровождаться портальной гипертензией. Ожирение печени вызывает гепатомегалию и компрессию синусоидов. У большинства больных с алкогольными поражениями печени ЗПВД равняется портальному венозному давлению по двум причинам: вследствие повышенной ригидности синусоидов и отсутствия спада давления по коллатералям, так что катетер для измерения ЗПВД доходит до портальных вен.


Идиопатическая портальная гипертензия – редкое заболевание, проявляющееся портальной гипертензией и спленомегалией без обструкции портальных вен и без изменения внепеченочной сосудистой сети, без симптомов выраженного поражения печени.


Этот синдром впервые описан в 1882 г. C.Banti, другое название болезни – нецирротический портальный фиброз. Патогенез портальной гипертензии неизвестен.


Основные клинические проявления у большинства пациентов – спленомегалия и желудочные кровотечения. Несмотря на незначительные изменения печени, развивается асцит. Печеночные пробы или в норме, или незначительно изменены. Печеночная недостаточность развивается лишь на поздней стадии. Прогноз хороший: у 50% больных выживаемость 25 лет и более от начала заболевания.


Патологоанатомическая характеристика очень вариабельна. Чаще всего гистологически выявляются средней степени выраженности перипортальный фиброз, коллаген в пространстве Диссе, флебосклероз портальных вен; при большой длительности заболевания обнаруживаются фиброзные тяжи в печени.


Диагноз идиопатической портальной гипертензии ставится в том случае, если имеется портальная гипертензия без гистологических изменений в пунктатах печени или картина перипортального фиброза. При этом для квалифицированного заключения в биоптате обязательно должны быть портальные тракты. Селективная ангиография нужна для исключения портального или селезеночного тромбоза, а измерение ЗПВД подтверждает диагноз: ЗПВД нормальное или незначительно повышено, но при этом портальное венозное давление всегда выше.


Идиопатическая портальная гипертензия может развиваться у больных системной склеродермией, аутоиммунной гемолитической анемией, зобом Хашимото, хроническим нефритом.


Портальная гипертензия, вызванная мышьяком, винилхлоридом, медью. Многие случаи идиопатической портальной гипертензии являются результатом воздействия различных внешних токсинов. Известна связь между портальной гипертензией и применением мышьяка. Винилхлорид является причиной перипортального фиброза и коллагеновых депозитов в пространстве Диссе; развивается синдром идиопатической портальной гипертензии. Соли меди вызывают пресинусоидальную портальную гипертензию.


Врожденный фиброз печени – самая частая причина портальной гипертензии у детей, при этом больные редко доживают до взрослого возраста. Патологические изменения обнаруживаются в портальной триаде; разрастание фиброзной ткани в портальных пространствах с пролиферирующими в ней желчными канальцами, развитие лобулярной архитектоники при отсутствии признаков цирроза. Заболевание часто сочетается с дефектами развития почек. Клиническими проявлениями служат гепатомегалия с симптомами портальной гипертензии – спленомегалией с явлениями гиперспленизма и повторными кровотечениями из расширенных вен пищевода. Функциональные пробы печени не изменены, лишь иногда отмечается повышение ЩФ.


Шистосомиаз. При этой патологии яйца паразита попадают в портальные вены и венулы и вызывают их обструкцию, развитие фиброза и пресинусоидальную портальную гипертензию. ЗПВД в норме или незначительно повышено по сравнению с портальным венозным давлением. Однако у ряда пациентов ЗПВД может быть повышенным; в этих случаях обнаруживают прогрессирующий фиброз и синусоидальную портальную гипертензию.


При саркоидозе тяжелые поражения печени наблюдаются редко. В отдельных случаях развивается пресинусоидальная портальная гипертензия. При средней тяжести портальной гипертензии ЗПВД в норме, но при значительной давности портальной гипертензии оно может быть повышенным.


Узелковая регенераторная гиперплазия печени – диффузная или очаговая трансформация печеночной паренхимы в узелки, состоящие из пролиферирующих гипертрофированных гепатоцитов, не окруженных фиброзной тканью. Отсутствие фиброза – дифференциальный признак, отличающийся от цирроза.


Причина гиперплазии неясна. Большинство пациентов страдают другими серьезными хроническими заболеваниями – ревматоидным артритом, синдромом Фелти, системными заболеваниями крови (миелопролиферативные злокачественные лимфомы, множественная миелома и другие моноклональные гаммапатии, полицитемия), а также хроническим гломерулонефритом, подострым бактериальным эндокардитом, злокачественными новообразованиями внутренних органов.


Печень незначительно увеличена, нормальной или нерезко уплотненной консистенции, часто с мелкозернистой поверхностью. Заболевание диагностируется при появлении асцита, спленомегалии, кровотечений из варикозно–расширенных вен пищевода и желудка. Функциональные пробы печени не изменены или нерезко повышена активность ЩФ.


Портальная гипертензия носит пресинусоидальный характер – ЗПВД нормально или незначительно повышено, портальное венозное давление резко повышено. Как уже отмечалось, патогенез портальной гипертензии неясен, но предполагают, что важными факторами являются компрессия портальных вен или увеличение селезеночного кровотока.


Фокальная узелковая гиперплазия – редкое заболевание неизвестной этиологии. В недавних исследованиях обнаружена гипоплазия главного ствола воротной вены. Узелки имеют размеры от 0,2 до 8 см, локализуются у ворот печени и могут занимать до 2/3 печени. Выраженность фиброза минимальная, кроме центральной части самих узелков. Они надавливают на нормальную ткань печени и способствуют развитию пресинусоидальной портальной гипертензии. Функциональные пробы печени изменены минимально.


Надпеченочная форма портальной гипертензии связана с блокадой венозного оттока из печени. Этиологическими факторами являются заболевания печеночных вен и венул, нижней полой вены: синдром Бадда–Киари, компрессия или обструкция печеночных вен и веноокклюзионная болезнь печени. Общей клинической особенностью надпеченочной формы является тяжелое клиническое течение: раннее развитие асцита, не поддающегося диуретической терапии и сопровождающегося болями в области печени, значительной гепатомегалией при относительно небольшом увеличении селезенки (см. рис. 21). Причиной этой формы портальной гипертензии могут служить заболевания сердца.

(обратно)

Диагностика

Внутрипеченочная форма портальной гипертензии встречается в 85–90% наблюдений, подпеченочная – в 10–12%, надпеченочная – в 3–4% случаев.


В начальной стадии портальная гипертензия клинически не проявляется или сопровождается неспецифическими симптомами: вздутием живота, наклонностью к диарее, тошнотой. Функциональное состояние печени может оставаться неизмененным даже при резко выраженной портальной гипертензии. Стадия начальной декомпенсации портальной гипертензии сопровождается умеренным варикозным расширением вен нижней трети пищевода. Стадия декомпенсированной, осложненной портальной гипертензии характеризуется резко выраженным варикозным расширением вен нижних 2/3 пищевода, свода и кардиального отдела желудка с возможными пищеводно–желудочными кровотечениями, развитием асцита, портокавальной энцефалопатии.


Визуализация портальных вен осуществляется с помощью ультразвукового исследования, катетеризации пупочной вены, спленопортографии, целиакографии (артериальной портографии), транспеченочной катетеризации портальных вен.


Ультразвуковое исследование представляет самый простой метод диагностики портальной гипертензии, основывающийся на увеличении диаметра воротной вены и недостаточном расширении верхней брыжеечной и селезеночной вен на вдохе. Однако расширение диаметра сосудов было обнаружено менее чем у половины больных с портальной гипертензией, что указывает на ограниченные возможности ультразвукового исследования в выявлении портальной гипертензии на основании расширения диаметра портальных сосудов.


Ультразвуковая допплерография позволяет оценить проходимость печеночных вен и воротной вены. При портальной гипертензии методика помогает определить направление кровотока по воротной вене и наличие портальных шунтов (рис. 22).


Спленопортография дает четкое представление о состоянии спленопортального русла: его проходимости, разветвлении сосудов системы воротной вены и печени, калибре сосудов, наличии или отсутствии рефлюкса контрастного вещества в брыжеечные вены или вены желудка, наличии или отсутствии анастомозов между венами селезенки и диафрагмы (рис. 23). При внутрипеченочном блоке на спленопортограмме видны лишь основные стволы ветвления воротной вены (рис. 24). При внепеченочном блоке спленопортография позволяет выяснить его местоположение и определить пригодность селезеночной вены для наложения спленоренального анастомоза.

Рис. 23. Спленопортограмма (схематическое изображение).

1 – игла, введенная в селезенку; 2 – селезеночная вена; 3 – воротная вена; 4 – венечная вена желудка.


Однако спленопортография в ряде случаев может осложняться кровотечением из селезенки, а также давать феномен ложного тромбоза воротной вены из–за ускользания контраста через развитые коллатерали. В последнее время спленопортографии предпочитают висцеральную ангиографию.


Значительно большей информативностью обладают селективная гепатовенография и кавография, имеющие решающее значение в распознавании синдрома Бадда–Киари (см. главу 29).


Умбиликальная визуализация – идеальный, но достаточно сложный метод; он осуществляется только в специальных центрах. Метод высокоинформативен в выявлении тромбоза портальной вены и ее ветвей. Для транспеченочной катетеризации портальных вен ригидную иглу вводят в паренхиму печени и нормальные вены визуализируются.


Идентификация варикозно–расширенных вен. Варикозно–расширенные вены пищевода и желудка выявляются при рентгенологическом и эндоскопическом исследованиях. Последнее более предпочтительно, так как результаты рентгенологического исследования часто бывают ошибочными при небольшом варикозе.


Эзофагография – наиболее распространенный метод исследования, применяющийся для выявления варикозно–расширенных вен. При рентгеноскопии пищевода вместо продольно идущих складок слизистой оболочки обнаруживают округлые просветления в виде цепочки или ветвящихся полосок (рис. 25). Нередко одновременно варикозные узлы наблюдаются и в кардиальном отделе желудка. Исследование рекомендуется проводить с густой бариевой взвесью в положении больного на спине. Необходимы множественные снимки, так как вены могут обнаруживаться только в одной позиции.


Эзофагогастродуоденоскопия является обязательным методом исследования у больных с подозрением на портальную гипертензию, так как варикозное расширение вен пищевода наблюдается при огромном большинстве клинически выраженных форм данного синдрома. Вне периода кровотечения расширенные вены пищевода определяются в виде извилистых выбуханий слизистой оболочки. Следует отметить, что голубоватая окраска их наблюдается далеко не всегда. Расширенные вены могут иметь различные размеры и занимать ограниченную зону поверхности слизистой оболочки или же практически полностью заполнять просвет пищевода, распространяясь до его средней трети. Принято выделять три степени расширения вен пищевода: I степень – диаметр вен от 2 до 3 мм, II – от 3 до 5 мм, III – более 5 мм.


Примерно у 2/3 больных с расширенными венами пищевода отмечается также отчетливое расширение вен проксимальной части желудка. Однако за счет более выраженного подслизистого слоя значительное расширение подслизистых желудочных вен встречается нечасто. Кроме того, наиболее крупные вены желудка располагаются субсерозно и поэтому не пролабируют в его просвет.


Давление в портальных венах измеряют путем определения внутриселезеночного давления или при катетеризации печеночных вен и воротной вены. Прямое чреспеченочное венозное давление измеряется при непосредственном попадании иглой и в печеночную, и в портальную вену, на основании чего определяется портально–печеночный градиент. Эти показатели особенно важны при пресинусоидальной портальной гипертензии и тромбозе печеночных вен.


Измерение давления и кровотока в варикозных венах производится во время эндоскопического исследования, когда игла вводится в варикозные узлы. Достигнутое давление пропорционально портальному давлению.


Радионуклидные исследования. Сложность прямого измерения портального давления заставила искать косвенные способы, определяющие состояние печеночного кровотока по клиренсу коллоидных препаратов, меченных нуклидами. Для этих целей используют макроагрегат альбумина, который «захватывается» печенью на 90–95%, и препараты коллоидного золота.


Применяют также внутривенную радиопортографию (определение кардиопортального времени), а также методы прямого исследования печеночного кровообращения с внутриселезеночным введением нуклидов.

(обратно)

Лечение

При выявлении варикозно–расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка больного следует направить в специализированный хирургический стационар, где по данным эндоскопического исследования можно определить угрозу развития пищеводно–желудочного кровотечения.


В контролируемых исследованиях установлены три фактора риска первого варикозного кровотечения:

■ размеры варикозных вен.

■ наличие при эндоскопии «красных знаков» на поверхности варикозных вен: красные рубцы, вишнево–красные пятна, кровянистые кисты.

■ тяжесть заболевания печени.


Риск предсказуемого кровотечения существует примерно у 1/3 больных с варикозными венами.


Данное положение должно быть определяющим в разработке показаний для выполнения плановых, профилактических операций, эндоскопических и эндоваскулярных вмешательств с учетом функционального состояния печени. При отсутствии показаний к хирургическим и эндоваскулярным мероприятиям больному следует подобрать курс медикаментозной терапии, направленный на снижение портального давления, улучшение трофики слизистой оболочки гастроэзофагальной зоны.


Профилактика первого кровотечения. Лекарственная терапия является основной в профилактике первого кровотечения. Наиболее оправданным лекарством служат неселективные β–блокаторы: пропранолол, надолол, тимолол.


Пропранолол высоко эффективен и применяется в максимально переносимых дозах – 80 мг/день – его начальная доза и 320 мг/день составляет максимальную дозу. В клинической практике препарат назначают в дозе, обеспечивающей снижение пульса в покое на 25%, либо выбирают дозу, не приводящую к побочным эффектам. Прием препарата желательно осуществлять пожизненно.


Эндоскопическая терапия не имеет преимуществ перед лекарственной терапией для профилактики первого кровотечения.


Купирование пищеводно–желудочных кровотечений. При возникновении кровотечения показана незамедлительная госпитализация в специализированный стационар в первые часы от начала кровотечения, где после проведения комплекса диагностических и лечебных мер можно выбрать оптимальную гемостатическую тактику.


Гемостатическая и заместительная терапия при остром кровотечении из варикозно–расширенных вен пищевода и желудка направлена на борьбу с гипокоагуляцией и геморрагическим шоком, гиповолемией, гипоксией, на профилактику печеночной энцефалопатии, почечной недостаточности, ДВС–синдрома, нарушений водно–электролитного баланса и кислотно–основного состояния.


Эндоскопическое исследование. Важным моментом в определении тактики лечения является экстренное эндоскопическое исследование, при котором уточняют источник геморрагии, оценивают возможность рецидива кровотечения по выраженности и локализации ВРВ, тяжести эзофагита, наличия сопутствующей патологии желудка и двенадцатиперстной кишки.


Исследование должно выполняться при стабильных показателях гемодинамики и одновременном внутривенном введении кровезаменителей или кристаллоидов. При нестабильных показателях гемодинамики эндоскопическое исследование следует производить на операционном столе, когда анестезиолог продолжает осуществлять коррекцию гемодинамических расстройств.


Гемодинамическая стабилизация. Инфузионную терапию осуществляют, исходя из следующих принципов: назначают препараты гемодинамического действия – полиглюкин, желатиноль, плазму, альбумин; для улучшения транскапиллярного обмена вводят кристаллоиды – раствор Рингера, лактасол, осуществляют трансфузию препаратов, улучшающих реологические свойства крови – реополиглюкина; проводят трансфузию эритроцитной массы. При массивном кровотечении прибегают и к переливанию одногруппной цельной свежезаготовленной крови. Количество вводимых препаратов зависит от степени кровопотери.


Внутривенно капельно вводят до 2–2,5 л/сут средств для устранения гиповолемии, обеспечения парентерального питания, подавления белкового катаболизма. Инфузионную терапию продолжают, ориентируясь на подъем пульсового давления до 30 мм рт.ст. и более, увеличение гематокрита до 30–35% и диуреза выше 3 мл/мин. Чрезмерное введение жидкости опасно развитием гиперволемии, отека легких, повышением портального давления.


Одновременно вводят гемостатические препараты: е–аминокапроновую кислоту, глюконат кальция, викасол, дицинон до 2,5–3 г/сут, свежезамороженную плазму крови.


Для фармакологической коррекции используется комбинация внутривенного введения вазопрессина 0,4 мкг/мин и нитроглицерина 40 мкг/мин с последующим увеличением до максимальной дозы 400 мкг/мин либо соматостатин и его аналоги (октреотид).


Вазопрессин суживает капилляры в брюшных органах и печеночные артериолы с последующим снижением давления в воротной вене, уменьшает кровоток в слизистой оболочке пищевода из–за сокращения его мышечного слоя и окклюзии сосудов. Наряду с этим препарат обладает рядом побочных эффектов (артериальная гипертензия, ишемия миокарда, аритмии, особенно желудочковые, воздействие на системный кровоток).


Совместное применение вазопрессина и нитроглицерина приводит к снижению портального давления и при этом уменьшает побочные эффекты вазопрессина на сердце и системный кровоток.


Соматостатин и сандостатин способствуют уменьшению висцерального и общего печеночного кровотока, а главное, приводят к снижению давления непосредственно в варикозно–расширенных венах пищевода.


Соматостатин вводят внутривенно болюсно в дозе 250–500 мкг с последующей капельной инфузией – 250–500 мкг. Препарат останавливает кровотечение у 60–80% больных, не дает выраженных побочных эффектов.


Октреотид – синтетический аналог соматостатина; обладает более длительным периодом действия; при внутривенном болюсном введении доза составляет 25–50 мкг, в последующем – 25–50 мкг внутривенно капельно.


Используется внутривенное введение блокаторов Н2–рецепторов гистамина.


Для предупреждения энцефалопатии и комы рекомендуют удалять кровь из кишечника с помощью высоких очистительных клизм или неабсорбируемых дисахаридов. Дополнительно вводят водную взвесь неомицина через зонд. Необходимо отменить диуретическую терапию. Проводят коррекцию водно–электролитных нарушений и кислотно–основного состояния, внутривенно вводят орницетил. Назначают кислород, антибиотики широкого спектра действия, при развитии инфекционных осложнений, при выраженном двигательном беспокойстве – седативные средства. Рекомендуются клизмы из хлоралгидрата, промедол, но не морфин и его производные (они провоцируют кому).


Остановка кровотечения. При подтверждении диагноза – продолжающееся кровотечение из ВРВ в пищеводе – и отсутствии других источников кровотечения эндоскоп извлекают и незамедлительно вводят зонд–обтуратор (Сенгстакен – Блекмора), добиваясь надежного гемостаза.


Ввиду опасности некроза и изъязвления слизистой оболочки пищевода воздух из пищеводного баллона выпускают каждые 5–6 ч. Если кровотечение остановлено и признаков его рецидива нет, то у больных с удовлетворительной функцией печени зонд должен находиться в желудке еще в течение 5–6 ч.


У больных с декомпенсированным циррозом зонд–обтуратор в сочетании с инфузионной терапией – часто единственная возможность остановить кровотечение, поэтому его оставляют на 2–3 сут. При кровотечении из ВРВ пищевода эффективность использования зонда–обтуратора достигает 75%. Однако после извлечения зонда рецидив кровотечения наблюдается у 40–60% больных.


В случае возобновления кровотечения или угрозе его возникновения у больных циррозом печени класса А и В по Чайльду и у больных с внепеченочной портальной гипертензией следует проводить экстренную операцию. При этом операцией выбора служит гастротомия с прошиванием ВРВ пищевода и кардиального отдела желудка.


У пациентов пожилого и старческого возраста или при наличии декомпенсированного цирроза печени проводятся эндоскопическое склерозирование и эндоваскулярная эмболизация кровоточащих варикозных вен. При кровотечении и локализации источника в пределах нижней трети пищевода целесообразно воспользоваться методикой интравазального эндоскопического тромбирования ВРВ. Сразу же после остановки кровотечения зондом–обтуратором в просвет вены вводят 10–15 мл 1–3% раствора тромбовара с последующим сдавлением вены с целью образования тромба после ожога эндотелия сосуда раствором тромбовара.


Вены кардиального отдела желудка обкалывают 1% раствором этоксисклерола для создания инфильтрата с последующим развитием соединительной ткани и сдавлением варикозных вен. Обычно на одну манипуляцию используют 30–40 мл раствора этоксисклерола.


Обязательным условием является контрольное эндоскопическое исследование через 7–10 дней, при котором оценивают состояние варикозных вен и слизистой оболочки над ними, наличие или отсутствие местных осложнений.


Экстренное эндоскопическое склерозирование в 100% случаев позволяет достичь непосредственного гемостаза. Стойкий гемостаз в ближайшем периоде сохраняется у 57,1% больных [Ерамишанцев А.К. и др., 1995]. В небольшом числе наблюдений источником кровотечения могут быть язвенные процессы в желудке и двенадцатиперстной кишке или варикозно–расширенные вены только фундального отдела или тела желудка. При изолированном поражении вен желудка речь идет только о сегментарной портальной гипертензии, при которой оправдано лишь удаление селезенки, после чего варикозно–расширенные вены в желудке полностью исчезают [Шерцингер А.Г. и др., 1995].


Профилактика повторных кровотечений. Риск возникновения рецидивов кровотечений особенно велик в течение 6 мес и особенно в первые недели после первого кровотечения. Ввиду этого профилактическая терапия должна проводиться сразу после остановки кровотечения. Она основывается на использовании фармакологических средств, снижающих портальное давление, эндоскопическом лигировании варикозно–расширенных вен и хирургических методов – шунтировании.


Средством выбора при проведении фармакотерапии являются неселективные β–блокаторыпропранолол и надолол, которые применяются в максимально переносимых дозах.


С помощью β–блокаторов удается снизить риск рецидивов кровотечения на 40% и летальность на 20% [Stanley A.J., Hayes Р.С., 1977].


Эффективность выше у больных циррозом класса А и В по Чайльду–Пью.


Пролонгированные нитраты применяются отдельно или в комбинации с β–блокаторами.


Имеются сообщения об успешном применении октреотида (100 мг 3 раза в день) в течение 14 дней для профилактики ранних рецидивов [Hadengue А., 1999].


Среди эндоскопических методов, как средство выбора, рассматривается эндоскопическое лигирование, которое обеспечивает меньшую частоту рецидивов и осложнений по сравнению со склеротерапией.


Хирургическое лечение используется при неэффективности медикаментозной и эндоскопической терапии. Портальная декомпрессия достигается с помощью портосистемного шунтирования и ТВПШ; недостатком этих операций является частое развитие портосистемной энцефалопатии.


У 10–20% больных после склеротерапии развиваются тяжелые осложнения – изъязвление слизистой оболочки, перфорации пищевода, медиастинит, заболевания легких. Эндоскопическое лигирование по эффективности сравнимо со склеротерапией, но осложнения развиваются реже.


Трансъюгулярное интрапеченочное портосистемное шунтирование (ТИПШ) уменьшает частоту повторных кровотечений, но не повышает выживаемость больных. При длительном нахождении шунта возникает значительный риск его окклюзии, поэтому использование ТИПШ часто ограничивают группой больных, ожидающих трансплантации печени (см. также главы «Цирроз печени». Хирургическое лечение).


Хирургическое лечение надпеченочной портальной гипертензии, обусловленной синдромом Бадда–Киари, представляет весьма сложную задачу. Лишь у немногих больных удается выполнить радикальное вмешательство – рассечение внутрисосудистых мембран, обходное кавопредсердное шунтирование.


Прогноз при внутрипеченочной, надпеченочной и смешанной формах портальной гипертензии малоутешителен. Лекарственное и оперативное лечение имеет временный эффект, хотя иногда довольно длительный. Обычно больные умирают вследствие усугубления симптомов заболевания печени и его осложнений. Благоприятнее прогноз при подпеченочной форме синдрома. После своевременно проведенной операции – наложения сосудистых венозных анастомозов (в той или иной модификации) некоторые больные возвращаются к трудовой деятельности.

(обратно) (обратно)

Портальная гипертензивная гастропатия

Портальная гипертензивная гастропатия (ПГГП) характеризуется изменениями слизистой оболочки желудка у больных циррозом печени. ПГГП наиболее часто развивается при наличии варикозных вен в пищеводе и/или желудке и является второй причиной гастроинтестинальных кровотечений у больных циррозом печени.


Риск кровотечений увеличивает прием неспецифических противовоспалительных средств.


Сущность ПГГП, связь с портальной гипертензией изучены в последнее десятилетие.


Патогенез ПГГП связан с дилатацией и эктазией сосудов слизистой оболочки, микроциркуляторными нарушениями подслизистой с открытием артериовенозных шунтов. Другим фактором является уменьшение слоя слизи на поверхности слизистой оболочки желудка.


Сосудистый кровоток желудка у таких пациентов повышен, но увеличение подслизистых артериовенозных коллатералей уменьшает эффективный кровоток в слизистой оболочке. Это приводит к снижению ее резистентности к повреждающим агентам и готовит почву для функциональных и структурных изменений.


Диагностика основывается на данных гастроскопии, которые имеют 2 степени тяжести.

■ I степень характеризуется поверхностной гиперемией слизистой оболочки сетчатого характера – мозаичная сеть белых участков с эритематозными пятнами в центре.

■ II степень – множественные вишнево–красные пятна, диффузное кровотечение слизистой оболочки.


Гистологически выявляются эктазия капилляров слизистой оболочки, дилатация подслизистых вен и подслизистый отек, иногда мононуклеарная инфильтрация.


Осложнения. Частота острых кровотечений вследствие ПГГП составляет 4–38% от всех острых кровотечений при циррозе печени; рецидивы наблюдаются в 62–75% случаев. Показатели тяжести кровотечений ниже, чем при кровотечениях из варикозных вен пищевода и желудка [Caselinz М. et al., 1998; Grace N.D. et al., 1998].


Лечение разработано недостаточно. При развитии острых кровотечений применяютсоматостатин, понижающий кровоток в слизистой оболочке желудка. Для профилактики кровотечений назначают пропранолол.


Описано применение экстренного портокавального шунтирования, ТИПШ.

(обратно)

Портальная гипертензивная энтеропатия и колопатия

Нарушения микроциркуляции, свойственные ПГГП, не ограничиваются желудком, а захватывают другие отделы пищеварительного тракта – тонкую, толстую, в том числе и прямую, кишку. Портальная гипертензивная колопатия регистрируется часто, у 48–70% больных с портальной гипертензией, но кровотечения развиваются редко.


Лечение. Предпринимались попытки длительного подкожного введения октреотида, профилактического назначения β–блокаторов.


Хирургические методы включают лигирование, склеротерапию и криохирургию геморроидальных вен.

(обратно)

Асцит

Асцит – скопление свободной жидкости в брюшной полости, приводящее к увеличению объема живота, представляет обычное осложнение заболеваний печени, но наиболее часто асцит встречается при циррозе.


Асцит может возникнуть внезапно или развиться постепенно, в течение нескольких месяцев, сопровождаясь ощущением распирающей тяжести и боли в животе, метеоризмом. При большом объеме асцита появляются затруднения при наклоне туловища, одышка при ходьбе, отеки ног.


Выявление значительного количества свободной жидкости в брюшной полости (более 1,5 л) не вызывает трудностей и производится обычными клиническими методами. При перкуссии у больных с асцитом обнаруживается тупость над боковыми областями живота, а посередине – кишечный тимпанит. Перемещение больного на левый бок вызывает смещение тупого звука книзу, и он определяется над левой половиной брюшной полости, а в области правого фланга выявляется тимпанический звук. При наличии осумкованной жидкости, обусловленной слипчивым перитонитом туберкулезной этиологии или кисты яичника, тимпанит не изменяется при перемене положения больного.


Для выявления небольших количеств жидкости применяется перкуссия в положении больного стоя: при асците появляется тупой или притупленный звук в нижних отделах живота, исчезающий при переходе больного в горизонтальное положение. С этой же целью используется такой пальпаторный прием, как флюктуация жидкости: врач правой рукой наносит отрывочные толчки по поверхности живота, а ладонь его левой руки ощущает волну, передающуюся на противоположную стенку живота.


Небольшие количества жидкости в брюшной полости (субклинический асцит) определяются с помощью УЗИ и компьютерной томографии. Для более точного определения количества асцитической жидкости внутриперитонеально вводят 5 мл 5% раствора бромсульфалеина. В извлеченной через 2 ч асцитической жидкости определяют концентрацию бромсульфалеина и рассчитывают весь объем асцитической жидкости. Однако эта методика клинического распространения не получила.


При большом количестве асцитической жидкости появляются такие дополнительные симптомы, как пупочная и паховая грыжи, варикозное расширение вен голени, геморроидальных вен, смещение диафрагмы вверх, смещение сердца и повышение давления в яремной вене. Механическими факторами объясняются также часто встречающиеся у больных асцитом диафрагмальная грыжа и пищеводный рефлюкс, которые способствуют эрозиям и кровотечениям из вен пищевода. На растянутой брюшной стенке обычно обнаруживают венозные коллатерали. Вследствие сдавления нижней полой вены асцитической жидкостью, а также в связи с гипоальбуминемией может развиться отек нижележащих частей тела.


Плевральный выпот, обычно на правой стороне, имеется приблизительно у 10% больных асцитом, обусловленным циррозом. Одним из основных механизмов образования плеврального выпота является движение перитонеальной жидкости наверх через диафрагмальные лимфатические сосуды; известную роль могут играть приобретенные дефекты диафрагмы и повышенное портальное давление. Из этого следует нецелесообразность плевральной пункции у больных циррозом при отсутствии дыхательной недостаточности. Ликвидация или уменьшение асцита приводят к исчезновению плеврального выпота.

Патогенез

Асцитическая жидкость представляет собой как бы ультрафильтрат плазмы, ее компоненты находятся в динамическом равновесии с составляющими плазмы. В течение часа с плазмой обменивается 40–80% асцитической жидкости, а меченый альбумин попадает в асцитическую жидкость через 30 мин после внутривенного введения. Альбумин, введенный в брюшную полость, обнаруживают в плазме еще быстрее.


Патогенез асцита при циррозе печени сложен и зависит от взаимодействия нескольких факторов: портальной гипертензии, гормонального и нервно–гуморального, обусловленных гемодинамическими сдвигами и нарушением водно–электролитного равновесия.


Портальная гипертензия и связанный с ней застой в воротной вене считаются серьезными факторами, предрасполагающими к развитию асцита. Повышение синусоидального гидростатического давления при внутрипеченочной портальной гипертензии вызывает повышенную транссудацию богатого белком фильтрата через стенки синусоидов в пространства Диссе.


Внутрипеченочный блок оттока приводит у больных циррозом печени к повышенному лимфообразованию. По данным патологоанатомических и клинических наблюдений, при циррозах печени значительно увеличивается число подкапсульных, внутрипеченочных и отводящих лимфатических сосудов, их стенка истончена, просвет переполнен лимфой. Скорость истечения лимфы из грудного протока увеличивается в несколько раз. Отток лимфы от печени достигает 15–20 л/сут и более при норме 8–9 л. Усиленное функционирование лимфатической системы способствует разгрузке венозной сети, но в дальнейшем развивается динамическая недостаточность лимфообращения, приводящая к пропотеванию жидкости с поверхности печени в брюшную полость.


Гипоальбуминемия, возникающая в результате снижения синтеза белков, нарушения их усвоения, а также потери белков при удалении асцитической жидкости, наряду с повышенным лимфообразованием и увеличением объема интерстициальной жидкости способствует снижению онкотического давления. Следствием этих гидростатических и гипоонкотических нарушений являются пропотевание интерстициальной жидкости в полость брюшины и формирование асцита.


Накопление асцитической жидкости приводит к снижению эффективного, т.е. участвующего в циркуляции, объема плазмы, так как значительная ее часть депонирована в сосудах брюшной полости. Уменьшение эффективного объема плазмы стимулирует повышенную секрецию ренина в юкстагломерулярном аппарате почек [Epstein М., 1983]. Ренин в свою очередь усиливает образование ангиотензина I из синтезируемого печенью ангиотензиногена. Ангиотензин I превращается в ангиотензин II. Ангиотензин II приводит не только к снижению гломерулярной фильтрации и почечного кровотока, но и повышает секрецию антидиуретического гормона гипофиза и альдостерона надпочечников.


Развитию вторичного гиперальдостеронизма способствует уменьшение инактивации гормона в гепатоцитах вследствие снижения почечного кровотока и уменьшения метаболического клиренса альдостерона. Под влиянием альдостерона у больных циррозом печени увеличиваются реабсорбция натрия и экскреция калия в дистальных отделах почечных канальцев и возрастает реабсорбция натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев со снижением толерантности к водной нагрузке.


Повышенная потеря калия и водорода на фоне гиперальдостеронизма приводит к снижению содержания калия, магния в сыворотке крови и метаболическому алкалозу. Несмотря на снижение экскреции натрия с мочой, у большинства больных развивается гипонатриемия, так как большая часть натрия переходит в интерстициальную и асцитическую жидкость.


Таким образом, согласно рассмотренной теории, вследствие гемодинамических нарушений – «недостаточного наполнения» центрального венозного и артериального русла – возникает активация ренин–ангиотензин–альдостероновой системы. Вторичная задержка почками ионов натрия приводит к накоплению в организме воды. В последние годы появились данные, свидетельствующие о том, что у большинства больных циррозом печени, не получавших гипонатриевой диеты и мочегонных средств, активирующих продукцию альдостерона, не обнаруживается стимуляция ренин–ангиотензин–альдостероновой системы. Эти данные привели к предположению, что в начальной стадии имеются задержка натрия почками и увеличение объема плазмы, так называемая теория сверхпритока. Избыток жидкости в связи с портальной гипертензией и увеличением коллоидно–осмотического давления плазмы выделяется в брюшную полость и приводит к снижению эффективного объема плазмы с вторичной реакцией печеночных канальцев [Epstein М., 1983]. Механизмы развития асцита представлены на рис. 26.


Обе изложенные теории не в состоянии полно и точно объяснить механизм задержки воды и натрия почками при циррозе. Ввиду этого предложена третья гипотеза, согласно которой инициатором задержки воды и натрия почками является вазодилатация периферических артерий, сужение почечных сосудов и уменьшение центрально регулируемого объема крови [Schrier H.W. et al., 1988; Gerbes A.L., 1996].

Рис. 26. Механизм асцита при циррозе печени.

(обратно)

Диагностика

Наряду с современными методами диагностики заболеваний печени для уточнения природы асцита используют ультразвуковую допплерографию с оценкой кровотока по портальной, печеночной и селезеночной венам; в отдельных случаях прибегают к лапароскопии с биопсией печени или брюшины.


В последнее десятилетие у всех пациентов с впервые выявленным асцитом, особенно при подозрении на опухолевый процесс, спонтанный бактериальный перитонит, считается обязательным проведение диагностического парацентеза.


Диагностический парацентез выполняют в стерильных условиях иглой диаметром до 1,5 мм. Под местной анестезией производят прокол в правом нижнем углу живота и извлекают до 50 мл жидкости. Ее направляют на цитологическое, биохимическое исследование и посев. Непосредственный посев асцитической жидкости необходим, чтобы избежать ложноотрицательных результатов при микроскопии из–за небольшого содержания микробных клеток в асцитической жидкости. Существенное значение для диагностики имеет оценка характера перитонеальной жидкости (геморрагическая, хилезная), определение в ней содержания белка, альбумина, лейкоцитов и эритроцитов. Концентрация большинства веществ в асцитической жидкости соответствует таковым в норме. Повышенное содержание амилазы указывает на панкреатическую природу асцита, высокое содержание гликозаминогликанов характерно для мезотелиомы. Определение градиента между содержанием альбумина в сыворотке крови и асцитической жидкости – один из важных показателей для определения причины асцита.


Подробно об этом см. главу 37.

(обратно)

Лечение

Больной с асцитом в стационаре соблюдает режим и получает диету с ограничением пищевого натрия до 2 г в сутки. Обычно при этих условиях в течение недели удается наметить тактику дальнейшего ведения и определить, нуждается ли больной в диуретиках. Диуретики не показаны, если больной за это время потерял более 2 кг массы тела. При потере массы до 2 кг в течение последующей недели назначают спиронолактоны и только при отсутствии положительного диуреза применяют натрийуретики.


Диуретики, применяемые у больных циррозом печени с асцитом, по механизму действия разделяют на салуретики и калийсберегающие диуретики.


Салуретики (петлевые диуретики) уменьшают реабсорбцию ионов натрия и хлора на уровне восходящего сегмента петли Генле и проксимального сегмента дистального канальца почек; при этом в меньшей степени, но тоже угнетается реабсорбция калия. Применение натрийуретиков может вести к гипохлоремическому алкалозу. К натрийуретикам относятся производные тиазидового ряда, содержащие сульфонамидную группу, – гипотиазид, хлортиазид (1 таблетка содержит 25 или 100 мг), фуросемид (лазикс), таблетка содержит 40 мг, а ампула – 2 мл 1% раствора, бринальдикс и этакриновая кислота (урегит) в таблетках по 50 мг.


Одновременно с натрийуретиками обязательно назначают препараты калия или антагонисты альдостерона.


Калийсберегающие (дистальные) диуретики действуют слабее в отношении натрийуреза, но угнетают секрецию калия в дистальных канальцах и поэтому дают калийсберегающий эффект. К этой группе относятся антагонисты альдостерона – спиронолактон (альдактон, верошпирон) и производные птеридина – триамтерен и амилорид.


При снижении функции почек и надпочечников в связи с опасностью гиперкалиемии эти средства применяют в комбинации с калийдиуретическими агентами.


Общие принципы диуретической терапии. При заболеваниях печени вначале назначают самую маленькую дозу диуретиков, дающую наименьшие побочные эффекты. Второй важный принцип лечения асцита – обеспечение медленного нарастания диуреза, не угрожающего потерей больших количеств калия и других жизненно важных метаболитов.


При приеме диуретиков необходимо контролировать следующие показатели:

■ массу тела.

■ окружность живота.

■ суточный объем мочи.

■ нервно–психический статус.

■ показатели сыворотки крови (креатин, натрий, калий).


Доза диуретиков подбирается под контролем массы больного. У пациентов с асцитом без периферических отеков диуретики назначают в такой дозе, чтобы потеря массы тела составляла 500–750 г в сутки; потеря массы тела меньше 300 г в сутки является показателем неэффективности терапии.


При отсутствии положительного диуреза у больного на постельном режиме и бессолевой диете назначают альдактон в дозе 150–200 мг/сут, через 7–10 дней дозу снижают до 100–150 мг/сут с последующим назначением поддерживающих доз (75–100 мг/сут) в течение месяцев и лет.


Больным с респираторным алкалозом и метаболическим ацидозом, обычно при декомпенсированном циррозе с выраженной печеночно–клеточной недостаточностью, назначают меньшие дозы антиальдостероновых препаратов, начиная с 50–75 мг/сут с учетом функционального состояния печени. Отсутствие эффекта при применении антикалийдиуретических препаратов является показанием к назначению мочегонных тиазидового ряда (фуросемида – лазикса) в дозе 40 мг/сут. Препарат назначают через день или 2 дня подряд с последующим 3–4–дневным перерывом. Его прием сочетают с альдактоном по 100 мг/сут или хлоридом калия по 4–6 г/сут. По достижении выраженного диуретического эффекта и исчезновения асцита переходят на альдактон в поддерживающих дозах 75 мг/сут и фуросемид в дозе 40–20 мг 1 раз в 10–14 дней. Триамтерен целесообразно назначать при метаболическом алкалозе, вызванном другими диуретиками.


Если диурез ниже оптимального, то дозу салуретиков повышают или назначают более сильные либо другие препараты из тех же групп, например триампур в таблетках, содержащих 25 мг триамтерена, обладающего калийсберегающим свойством, и 12,5 мг дихлотиазида, сильного салуретика.


Комбинированная терапия асцита включает применение препаратов, улучшающих обмен печеночных клеток, и внутривенное введение белковых средств. В клинической практике лучше использовать нативную концентрированную плазму и 20% раствор альбумина. Терапия белковыми препаратами способствует повышению содержания альбумина и коллоидно–осмотического давления плазмы. Разовая доза концентрированной нативной плазмы 125–150 мл, на курс – 4–5 переливаний. Полученный из донорской или плацентарной крови 20% раствор альбумина вводят в разовой дозе 100 мл, на курс – 5–8 переливаний.


Осложнения. Гипокалиемия является самым частым осложнением, связанным с избыточным удалением калия из организма. Опасность гипокалиемии уменьшается при дополнительном приеме внутрь калия или антикалийуретических препаратов.


Повышенное выделение калия, натрия и хлоридов при назначении больших доз диуретиков тиазидового ряда и избыточном диурезе может приводить к развитию метаболического алкалоза или углублению респираторного алкалоза. Сопутствующий алкалоз ускоряет транспорт аммония из крови в клетки ЦИС и способствует развитию энцефалопатии. В этих случаях необходимо отменить салуретики и назначить заместительную терапию 3% раствором хлорида калия в дозе 60–80 ммоль калия (4–6 г хлорида калия) в течение 4–6 дней. Кроме того, ограничивают белок в пище, назначают препараты, улучшающие обмен печеночных клеток, и дезинтоксицирующие средства.


Гиперкалиемия характеризуется общей слабостью, признаками сердечной недостаточности, аритмии; на ЭКГ выявляют высокий остроконечный зубец Т, расширение комплекса QRS и удлинение интервала Q–T. В этих случаях необходимо отменить дистальные диуретики, препараты калия; внутривенно вводят 20% раствор глюкозы в сочетании с инсулином, способствующим переходу калия в клетки, гидрокарбонат натрия и глюконат кальция.


Массивный диурез и слишком быстрое удаление асцита могут вызвать почечную циркуляторную недостаточность.


Диуретики в редких случаях могут давать токсические и токсикоаллергические осложнения: глухоту, кожную сыпь, гинекомастию, поражение почек, васкулит, панкреатит, агранулоцитоз.


Гипонатриемия (натрий сыворотки крови меньше 130 ммоль/л) наблюдается у 20–30% больных циррозом с асцитом и редко бывает клинически значимой. Частота гипонатриемии возрастает параллельно тяжести цирроза печени.


Гипонатриемия негативно сказывается на качестве жизни больных, так как требует ограничения жидкости для восстановления уровня натрия в сыворотке крови.


Напряженный асцит – состояние, когда живот больного вследствие асцита напряжен и требует быстрой разгрузки для уменьшения риска осложнений: разрыва пупочной грыжи, спонтанного бактериального перитонита.


Лечебная тактика при напряженном асците – проведение парацентеза с эвакуацией больших объемов жидкости с последующим назначением диеты с ограничением натрия и диуретиков. Эвакуация 4–6 л жидкости безопасна; при необходимости в последующем внутривенно вводят альбумин или коллоидные растворы.


Рефрактерным (стойким) называют асцит, когда отсутствует положительный эффект на применяемую диету с ограничением натрия и высокие дозы диуретиков.


Причины его следующие: присоединение к циррозу печени гепаторенального синдрома, синдрома Бадда–Киари, рака печени, спонтанного бактериального перитонита. Обычно судить о наличии рефрактерности асцита можно спустя 4 нед от начала лечения, проводящегося по всем правилам. Рефрактерный асцит развивается менее чем у 10% больных циррозом печени с асцитом.


Если асцит не поддается лечению по правильной программе с точным выполнением больным предписаний врача (предполагается строгое ограничение натрия до 2 г в день и воды до 500–1000 мл), то применяются другие методы, позволяющие контролировать накопление жидкости – абдоминальный парацентез.


Абдоминальный парацентез со значительным удалением жидкости (4–6 л в сутки) может быть произведен при стойком асците для предотвращения ущемления грыжи, кровотечения из верхних отделов желудочно–кишечного тракта, некупирующейся одышки. В последующем проводят терапевтические парацентезы.


Важно одновременно с удалением асцитической жидкости однократно внутривенно вводить 10–20% раствор альбумина из расчета 6–8 г на каждый литр удаленной жидкости. Введение такого количества альбумина способствует восполнению объема циркулирующей крови и поддержанию эффективного кровотока.


Противопоказанием к проведению парацентеза являются инфекции, кровотечение, печеночная кома.


При лечении стойкого асцита парацентез сочетают с внутривенным введением асцитической жидкости или других агентов, увеличивающих объем плазмы; параллельно можно назначить диуретики. Этот метод может значительно улучшить функцию почек и обеспечить положительный диурез. Однако такую манипуляцию больные обычно переносят плохо: часто наблюдается подъем температуры тела до фебрильных цифр.


Используется введение асцитической жидкости с помощью гемодиализатора. При этом значительно уменьшаются ее объем и содержание в ней натрия, а терапевтический эффект процедуры повышается.


Более перспективной казалась идея наложения лимфовенозного анастомоза между грудным лимфатическим протоком и яремной веной с дренированием протока. В два последние десятилетия применяется операция наложения перитонеоюгулярного шунта с клапаном по Le Veen во всех случаях трудноподдающегося консервативному лечению асцита при различных формах портальной гипертензии.


Операция заключается в подкожной имплантации специального клапана, соединяющего с помощью пластмассовых трубок брюшную полость и внутреннюю яремную вену. Этот клапан за счет градиента давления обеспечивает дозированное поступление асцитической жидкости в венозное русло, не допуская ретроградного тока крови в брюшную полость.


Операция не показана при выраженной печеночной недостаточности из–за высокой операционной летальности, а также при указании на кровотечение из варикозно–расширенных вен пищевода в анамнезе. Эта операция, несмотря на техническую простоту, чревата развитием ряда осложнений, из которых следует отметить нарушение функции перитонеовенозного шунта (диспозиция шунта, тромбоз вен либо обтурация клапана, подтекание асцита).


Для больных со стойким или рецидивирующим асцитом значимость парацентеза и перитонеоюгулярного шунта примерно одинакова. Обе формы лечения не являются удовлетворительными. Операции наложения лимфовенозного анастомоза между грудным лимфатическим протоком и яремной веной с дренированием протока также не получили широкого распространения. Это побудило к изучению нового подхода: трансъюгулярного интрапеченочного портосистемного шунтирования (ТИПШ) [Lebrec D. et al., 1996].


При асците на фоне гепаторенального синдрома показаны инфузия вазопрессина и наложение ТИПШ.


Альтернативной операцией у больных со стойким асцитом является трансплантация печени. Она должна рассматриваться в первую очередь при появлении асцита. Экстренность ее определяется развитием спонтанного бактериального перитонита. При развитии спонтанного бактериального перитонита вопрос о трансплантации печени необходимо решать в экстренном порядке.

(обратно) (обратно)

Спонтанный бактериальный перитонит

Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) рассматривается как инфицированный асцит у больных циррозом печени при отсутствии повреждения желудочно–кишечного тракта. СБП – частое и тяжелое осложнение у пациентов с циррозом печени и асцитом с плохим прогнозом, развивается преимущественно при циррозе класса С по Child–Pugh. Частота СБП у больных с циррозом и асцитом составляет от 4 до 30% [Scholmerich J., Cluck Т., 1998]. Наряду с инфекцией мочевыводящих путей и пневмонией СБП является наиболее частым инфекционным заболеванием у больных циррозом печени.


Клиническое значение определяется тем, что он склонен к рецидивам, увеличивает риск развития почечной недостаточности, плохо поддается лечению, поэтому ведет к уменьшению продолжительности жизни пациентов. Летальность при СБП – 30–50%.

Патогенез

СБП развивается вследствие инфицирования асцитической жидкости во время эпизодов транзиторной бактериемии на фоне снижения иммунитета у больных циррозом печени (дефицит комплемента, нарушение функции нейтрофилов и ретикулоэндотелиальной системы). Основным резервуаром возбудителей является толстый кишечник; способствуют инфицированию брюшины отек слизистой оболочки кишечника и повышение ее проницаемости, которые развиваются в рамках портальной гипертензии. Бактериемия развивается при транслокации кишечной микрофлоры в лимфатическую систему и затем системный кровоток. В качестве источника инфицирования принимаются во внимание также инфекция в мочевыводящих путях и легких, в маточных трубах, распространяющаяся гематогенным путем. Определенное значение имеют инвазивные диагностические и лечебные процедуры (например, склерозирование варикозных вен пищевода). Однако риск инфицирования во время парацентеза при стерильной работе исключается.


Факторами, способствующими развитию СБП, являются:

■ низкое содержание белка в асцитической жидкости (меньше 10 г/л).

■ острое кровотечение из верхних отделов пищеварительного тракта.

■ острая печеночная недостаточность.

■ выраженное нарушение функции печени – цирроз печени класса С.


Низкое содержание белка в асцитической жидкости свидетельствует о ее низкой резистентности и представляет основной биохимический фактор риска возникновения СБП. При низком уровне белка отмечается и более низкое содержание в асцитической жидкости IgA и IgG компонентов комплемента, а также снижение опсонирующей активности. Показано, что при концентрации белка 10 г/л риск развития СБП возрастает в 6–10 раз.


Спонтанный бактериальный перитонит в абсолютном большинстве случаев развивается под воздействием одного из возбудителей (мономикробная флора). Преобладают грамотрицательные бактерии. Наиболее часто регистрируются Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, реже – другие стрептококки, стафилококки. Хотя концентрация бактерий в асцитической жидкости при СБП низкая, содержание гранулоцитов и цитокинов (фактора некроза опухолей и интерлейкина–6) очень высокое [Navasa М. et al., 1998].


Клиническая картина СБП проявляется симптомами, свойственными перитониту, но часто характерные его признаки выражены нерезко или отсутствуют. Боль в животе наблюдается у 60–70% больных, напряжение передней брюшной стенки – у половины больных. У 10–30% пациентов течение заболеваний может быть бессимптомным.


Ряд симптомов провоцируется развитием СБП – лихорадка (60–80% больных), развитие и усугубление печеночной энцефалопатии, артериальная гипотония (10–15%), резистентность к терапии асцита, ухудшение функции почек и общего состояния, в связи с чем их нужно принимать во внимание при ухудшении состояния пациента, имеющего факторы риска СБП; необходимо оценить ситуацию и обсудить необходимость абдоминального парацентеза.

(обратно)

Диагностика

Диагностика СБП осуществляется на основании исследования асцитической жидкости – подсчета гранулоцитов и выявления возбудителей.


Диагностический парацентез должен выполняться у всех больных циррозом печени с асцитом, поступающих в стационар, и при появлении новых симптомов или признаков декомпенсации.


Диагноз СБП устанавливают при отсутствии очевидного внутриабдоминального источника инфекции, если результаты посева асцитической жидкости положительны и количество нейтрофилов > 250/мм3 (250 000/мл), либо независимо от результатов посева при количестве нейтрофилов > 500 в 1 мм3 (500 000/мл).


Культуронегативный нейтрофильный асцит диагностируют при количестве нейтрофилов > 250/мм3 при отрицательном результате посева и отсутствии лечения антибиотиками в течение 30 предшествующих дней.


Прогноз при обеих формах практически одинаковый, лечебная тактика аналогичная.

(обратно)

Лечение

Лечение проводят антибиотиками широкого спектра действия до получения результатов анализа чувствительности к антибиотикам.


В настоящее время оптимальным считается парентеральное введение цефалоспорина 3–го поколения – цефотаксима (клафорана) – по 2 г 2 раза в сутки (при необходимости каждые 6–8 ч) в течение 7–14 дней. Эффективность лечения достигает 78–95%. Цефотаксим обладает минимальной гепатотоксичностью.


Показан хороший эффект короткого (5 дней) внутривенного введения цефтриаксона (2 г 1 раз в сутки) – эффективность 95%. Возможно пероральное применение цефтриаксона по 1 г 2 раза в сутки. Используется комбинация ампициллина/тобрамицина с цефотаксимом, которая дает положительный результат в 95% случаев.


В качестве альтернативы предлагается сочетание 1 г амоксициллина и 0,2 г клавулановой кислоты каждые 6 ч в течение 14 дней (эффективность – 85%). Показана эффективность орального приема антибиотиков у пациентов, не имевших рвоты или других препятствий для орального приема препарата (например, бессознательное состояние).


Для предотвращения почечной недостаточности применяют инфузии раствора альбумина, увеличивающего объем плазмы.


В многоцелевом рандомизированном исследовании показана эффективность сочетанного введения цефотаксима и внутривенных инфузий альбумина (1,5 г/кг массы тела в первый день и 1 г/кг в последующие 3 дня) в сравнении с применением одного цефотаксима.


Оценка ответа на бактериальную терапию. Эффективность терапии определяется по улучшению клинического состояния через 3 дня от начала терапии, исчезновению местных и системных признаков воспаления, уменьшению количества нейтрофилов и отсутствию роста бактерий при посеве асцитической жидкости. При отсутствии положительной динамики любого из этих признаков требуется замена антибиотика с учетом чувствительности высеваемой флоры. В случае инфицирования анаэробами проводится лечение метронидазолом.


В мире имеется опыт трансплантации печени по поводу острых эпизодов СБП.


Прогноз. Повторные эпизоды СБП наблюдаются у 40–70% больных в течение года, этим определяется неблагоприятный жизненный прогноз.


Основные причины смерти – гастроинтестинальные кровотечения, печеночная недостаточность, гепаторенальный синдром (ГРС). Наиболее часто – 30–40% больных СБП умирают от почечной недостаточности на фоне ГРС, имеющей гемодинамический генез.


Неблагоприятными прогностическими факторами являются отклонения печеночных параметров – билирубин > > 135 мкмоль/л, альбумин < 25 г/л и осложнения цирроза (почечная недостаточность, ПСЭ, ГРС, кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта).

(обратно)

Профилактика

Предупреждение рецидивов состоит в удалении асцитической жидкости диуретиками и с помощью парацентезов. Факторы риска рецидивов – концентрация белка в асцитической жидкости < 10 г/л, протромбиновый индекс < 45%. Профилактическая антибактериальная терапия проводится в группах высокого риска и направлена на селективную интестинальную деконтаминацию. Оральный прием норфлоксацина в дозе 400 мг в день оказался эффективным у пациентов с низким уровнем белка в асцитической жидкости и эпизодами перитонита в анамнезе, 400 мг 2 раза в день – при варикозных кровотечениях. Длительность приема – 6 мес.


Для предупреждения резистентности микрофлоры предложено прерывистое лечение:

■ прием ципрофлоксацина 1 раз в неделю в дозе 750 мг.

■ 5 доз триметоприма/сульфаметоксазола в неделю. Побочные эффекты такой терапии незначительны, а риск бактериальных осложнений снижается до минимума.

(обратно) (обратно)

Печеночная недостаточность

Термин «печеночная недостаточность» применяют для обозначения выраженной в различной степени метаболической недостаточности печени.


Печеночная недостаточность представляет комплекс нарушений обмена веществ с поражением мозга, которое проявляется изменением интеллекта, психики и моторно–вегетативной деятельности. Основные клинические признаки печеночных нарушений – желтуха, геморрагический диатез, печеночный запах изо рта.


Выделяют острую (фульминантную) и хроническую печеночную недостаточность.


Острая печеночная недостаточность – это клинический синдром, развивающийся в результате массивного некроза печеночных клеток, вызванного различными причинами и проявляющегося внезапным тяжелым нарушением функции печени.


Причинами острой печеночной недостаточности могут быть вирусы гепатита А, В, С, D, Е, G, а также вирусы герпеса, цитомегаловирус, вирус инфекционного мононуклеоза, простого и опоясывающего лишая, Коксаки, кори. Кроме того, септицемия, развивающаяся при абсцессах печени и гнойном холангите, также может вести к острой печеночной недостаточности. Причиной острой печеночной недостаточности могут быть лекарства, алкоголь, промышленные токсины, микотоксины и афлатоксины, сердечная недостаточность. Возможно развитие острой печеночной недостаточности у больных эндогенными токсическими гепатозами (острая жировая печень у беременных, синдром Рея, состояние после операции отключения тонкой кишки). Самыми частыми причинами острой печеночной недостаточности являются молниеносные формы острого вирусного гепатита и лекарственные поражения печени.


Хроническая печеночная недостаточность – синдром, свойственный поздним стадиям цирроза печени, а также состояниям после операций портосистемного шунтирования.

(обратно)

Печеночная энцефалопатия

Печеночная энцефалопатия – это потенциально обратимое нарушение функции мозга, возникающее в результате острой печеночной недостаточности, хронических заболеваний печени и(или) портосистемного шунтирования крови. Спектр нарушений мозга при заболеваниях печени включает в себя обратимую метаболическую энцефалопатию, отек мозга, а также хронические и необратимые структурные изменения в мозге.


Клинические симптомы печеночной энцефалопатии складываются из психических, нервно–мышечных расстройств и изменений электроэнцефалограммы. Эти симптомы могут прогрессировать от минимальной сонливости, нарушения внимания (рассеянности, несобранности), потери остроты психической деятельности до глубокой комы.


Печеночная кома – наиболее тяжелая стадия печеночной энцефалопатии, выражающаяся в исчезновении сознания больного, отсутствии ответа на все раздражители. Понятие печеночной энцефалопатии шире, охватывает 4 стадии нарушений психического статуса и двигательных расстройств на фоне поражения печени.

Этиология

Печеночная энцефалопатия, развивающаяся при острой печеночной недостаточности, является следствием массивного некроза печеночных клеток, вызванного различными причинами и проявляющегося внезапным тяжелым нарушением функции печени.


В развитии энцефалопатии у больных с острой печеночной недостаточностью преобладает фактор паренхиматозной недостаточности печени с неблагоприятным прогнозом. Исходом этого патогенетического варианта печеночной энцефалопатии является эндогенная печеночная кома (истинная кома) (рис. 27).


У больных циррозом печени печеночная энцефалопатия является результатом комбинации печеночной недостаточности и портосистемного шунтирования с преобладанием второго фактора. В связи с этим в современной литературе чаще используется термин «портосистемная энцефалопатия» (ПСЭ). В МКВ–10 принят термин «печеночная энцефалопатия».


Портосистемная энцефалопатия имеет более благоприятный прогноз и нередко хроническое рецидивирующее течение.


Шунты могут быть спонтанные как внутри–, так и внепеченочные или созданными в результате хирургической операции шунтирования при портальной гипертензии.


Экзогенная кома (портокавальная, шунтовая, ложная кома) является терминальной стадией этого варианта энцефалопатии (рис. 28).


Смешанная кома возникает при развитии некрозов паренхимы печени у больных циррозом с выраженным коллатеральным кровообращением.

(обратно)

Патогенез

Патогенез портосистемной энцефалопатии плохо изучен и является дискуссионным.


Специфический токсин не установлен – в качестве повреждающих факторов рассматриваются аммиак, меркаптаны, фенолы, короткоцепочечные жирные кислоты, субстанции, подобные γ–аминомасляной кислоте и бензодиазепинам. Ведущая роль большинством исследователей отводится аммиаку.

Рис. 27. Развитие эндогенной печеночной комы.

1 – продукты расщепления пищевого белка; 2 – перенос по воротной вене; 3 – недостаточное обезвреживание.


Рис. 28. Развитие экзогенной печеночной комы.

1 – продукты расщепления пищевого белка; 2 – перенос по воротной вене; 3 – недостаточное обезвреживание; 4 – портокавальный анастомоз.


Наиболее распространены три теории развития печеночной энцефалопатии: токсическая, теория ложных нейротрансмиттеров и теория нарушения обмена γ–аминомасляной кислоты [Конн Г.О., Либертал М.М., 1983; Cinn Н.О., Bircher J., 1994; Ferenci P., 1996]. Первая из них наиболее старая в историческом плане и в то же время наиболее доказанная.

Токсическая. Роль основных токсинов играют аммиак и меркаптаны. Аммиак, образующийся в толстой кишке из продуктов белкового распада под действием аммониегенной микрофлоры, поступает по воротной вене в печень, где большая его часть в норме включается в орнитиновый цикл (цикл мочевины), конечным продуктом которого является мочевина. Не включившийся в цикл мочевины аммиак захватывается небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов, в которых из различных амино– и кетокислот (глутамат, кетоглутарат и др.) и аммиака под влиянием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Оба этих пути служат для предотвращения попадания токсичного аммиака в системный кровоток.

При печеночной энцефалопатии скорость метаболизма аммиака и других токсинов в печени значительно снижается. Кроме того, аммиак попадает в общий кровоток по портокавальным анастомозам с выключением из печеночного метаболизма.

В пользу этой гипотезы свидетельствуют повышенный уровень аммиака и меркаптанов в крови. Введение их в эксперименте может вызвать развитие комы.

Данные против: низкая корреляция уровня этих токсичных веществ в плазме с энцефалопатией; изменения электроэнцефалограммы, вызванные их введением, отличаются от таковых при печеночной энцефалопатии.

Механизм токсического действия аммиака на ЦНС до конца неясен.

Основным объектом воздействия токсинов является астроглия, ведущим механизмом – вызванная токсинами дисфункция астроцитов [Allert N. et al., 1998; Matsushita М., 1999].

В результате в астроцитах нарушаются экспрессия ключевых белков и ферментов, включая моноаминоксидазу В, глутаминсинтетазу, NO–синтетазу, а также функция периферических бензодиазепиновых рецепторов.

Портосистемная энцефалопатия при циррозе в отличие от энцефалопатии при острой печеночной недостаточности не сопровождается клиническими признаками отека мозга, но методом магнитно–резонансной спектроскопии установлено наличие отека – гидратации астроцитов [Blei А.Т., Cordoba J., 2001].

Использование тонких методов визуализации мозга позволило выявить метаболические изменения – истощение миоинозитола и повышение глутамина. Миоинозитол служит органическим осмолитом в астроцитах. Количество миоинозитола уменьшается при накоплении глутамина, что является следствием гипераммониемии. Аммиак обезвреживается в астроцитах в глутаминсинтетазной реакции с образованием глутамина.

Кроме того, было показано, что при ПСЭ нарушается региональный церебральный кровоток, происходит атрофия головного мозга, в результате чего возникают нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, изменение активности ионных каналов, нарушение процессов трансмиссии, что приводит к клинической симптоматике ПСЭ.

Теория ложных нейротрансмиттеров. Повышенный катаболизм белка и повышенное использование в качестве источников энергии аминокислот с разветвленной цепью – валина, лейцина, изолейцина сопровождается поступлением в кровь значительных количеств ароматических аминокислот – фенилаланина, тирозина и триптофана, метаболизм которых в норме осуществляется в печени. Снижение уровня аминокислот с разветвленной цепью в плазме способствует пассажу в ЦНС и накоплению в ткани мозга ароматических аминокислот, использующих аналогичную с аминокислотами с разветвленной цепью транспортную систему при прохождении через гематоэнцефалический барьер. Соотношение [валин + лейцин + изолейцин]/[фенилаланин + тирозин + триптофан] в норме равняется 3–3,5, при печеночной энцефалопатии оно снижается в крови и цереброспинальной жидкости менее чем до 1,5.

Повышенное поступление в мозг ароматических аминокислот, являющихся предшественниками ложных нейротрансмиттеров, вызывает торможение ферментной системы, превращающей тирозин в ДОФА (диоксифенилаланин). Последний преобразуется в дофамин и норадреналин. В результате метаболизм исходных соединений протекает альтернативным путем с накоплением в ЦНС ложных нейротрансмиттеров: октопамина, фенилэтиламина, тирамина. Ложные нейротрансмиттеры и продукт метаболизма триптофана – серотонин, обладающий преимущественно ингибиторным эффектом, приводят к угнетению нервной системы, истощению мозга и развитию энцефалопатии.

В пользу этой гипотезы свидетельствует уменьшение соотношения в плазме аминокислот с разветвленной цепью к ароматическим аминокислотам.

Против нее рассматриваются противоречивые данные о содержании нейротрансмиттеров в мозге; отсутствие влияния введения ложных нейротрансмиттеров на неврологические функции.

Теория усиленной ГАМК (у–аминомасляная кислота) – эргической передачи. Повышенный тонус данной ингибиторной нейротрансмиттерной системы связан скорее всего со снижением печеночного клиренса ГАМК, образующегося в кишечнике. Доказательством этого патогенетического механизма является повышенное содержание в плазме и мозге ГАМК и ГАМК–подобных субстанций, зрительные вызванные потенциалы при энцефалопатии, подобные вызываемым ГАМК; повышенное количество ГАМК–рецепторов в мозге. Против этой гипотезы могут свидетельствовать противоречивые данные о содержании ГАМК в крови и ГАМК–рецепторов в мозге.


Факторы, провоцирующие портосистемную энцефалопатию. Исходя из разнообразных механизмов, очевидно, что факторы, которые увеличивают распад азотсодержащих продуктов под воздействием бактерий в кишечнике, или усиливают чувствительность мозга к этим токсинам, или же повышают проницаемость мозгового барьера, предрасполагают к печеночной энцефалопатии.


К ним относятся следующие:

■ повышенный распад белков, связанный со значительным содержанием их в диете или гастроинтестинальными кровотечениями

■ неразумное применение седативных средств, алкоголя, диуретических препаратов, которые вызывают гипокалиемию или гипомагнезиемию

■ хирургические вмешательства и парацентез

■ сопутствующие инфекции (табл. 1).


У больных циррозом эти факторы способствуют развитию энцефалопатии в 70–80% случаев, хотя эпизоды ПСЭ могут быть спонтанными. Коррекция этих предрасполагающих факторов имеет большое значение для лечения.


Таблица 1. Факторы, провоцирующие ПСЭ

Факторы Механизмы
Нагрузка пищевым белком Повышенная продукция аммиака
Запор
Желудочно–кишечные кровотечения
Инфекции
Системный алкалоз Повышенная диффузия аммиака через гематоэнцефалический барьер
Дегидратация
Ограничение жидкости
Диуретический эффект
Избыточный парацентез
Диарея
Артериальная гипотензия Снижение метаболизма токсинов вследствие гипоксии печени
Кровотечение
Периферическая сосудистая дилатация
Артериальная гипоксемия Анемия
Прием бензодиазепинов Активация центральных ГАМК–бензодиазепиновых рецепторов
Прием других психотропных лекарств Присоединение эффекта депрессии ЦНС
Портосистемное шунтирование Уменьшение печеночного метаболизма вследствие шунтирования портальной крови
Спонтанное
Хирургическое
Прогрессирование повреждения паренхимы печени Уменьшение печеночного метаболизма токсинов вследствие снижения функциональных резервов печени
Развитие гепатомы
(обратно)

Клинические особенности

Энцефалопатия при острой печеночной недостаточности очень быстро переходит в кому, если не исключаются те этиологические и патогенетические факторы, которые способствуют ее возникновению и развитию. Энцефалопатия, развивающаяся у больных циррозом печени с портосистемным шунтированием, может быть эпизодической со спонтанным разрешением при исключении способствующих факторов или интермиттирующей, длящейся многие месяцы, даже годы. Мы наблюдали больных циррозом печени с периодическими эпизодами неадекватного поведения, преходящими нервно–психическими нарушениями с дизартрией, тремором, нарушением почерка, снижением интеллекта, преходящей желтухой на протяжении от 3 до 14 мес, а в отдельных случаях до нескольких лет.


Такое течение обозначается как хроническое.


При хронической портокавальной энцефалопатии наряду с рецидивирующими психическими расстройствами, выражающимися сумеречными, делириозными, параноидно–галлюцинаторными, сопорозными расстройствами сознания, прогрессирует деградация личности и формируется комплекс нервно–мышечных нарушений по типу гепатоцеребральной дегенерации.


Хроническая прогрессирующая печеночная энцефалопатия может проявляться стойким паркинсоническим тремором с атаксией, ригидностью, аномальными движениями конечностей хореоатетоидного типа. У отдельных больных развиваются эпилептические припадки, спастическая параплегия.


Клинические проявления синдрома печеночной энцефалопатии складываются из неспецифических симптомов расстройства психики, нервно–мышечной симптоматики, важного симптома – астериксиса и электроэнцефалографических изменений. Определяющую роль играют нарушения сознания – от трудноуловимых до комы.


Астериксис может быть продемонстрирован как хлопающий тремор согнутой в дорсальном положении кисти при вытянутой руке или как ритмические сокращения кисти при попытке пациента удержать кисть.


Астериксис связан с нарушением афферентных импульсов от опорно–двигательного аппарата в ретикулярную формацию мозга. Однако астериксис может наблюдаться также при хронической легочной, почечной и сердечной недостаточности, т.е. метаболических нарушениях.


Конструктивная апраксия оценивается по почерку, построению пятиконечной звезды или тесту линий.


Менее важными по значению симптомами являются печеночный запах и гипервентиляция. Печеночный запах определяется не всегда, но его наличие указывает на печеночную энцефалопатию. Гипервентиляция, обычно имеющая респираторное происхождение, не может быть отдифференцирована от метаболического ацидоза и других типов респираторной стимуляции без исследования газов крови. Эти клинические симптомы дополняются изменениями на ЭЭГ в виде медленных, высокоамплитудных трехфазных волн, не являющимися специфическими, а также повышением концентрации аммиака в крови, что придает синдрому специфичность и большое клиническое значение.

(обратно)

Стадии печеночной энцефалопатии

В табл. 2 приведены 4 стадии печеночной энцефалопатии в соответствии с критериями, принятыми Международной ассоциацией по изучению болезней печени (Брайтон, Великобритания, 1992) и стандартизацией номенклатуры, диагностических критериев и прогноза заболеваний печени и желчных путей [Leevy С. et al., 1994].


Таблица 2. Стадии печеночной энцефалопатии.

Стадия Психический статус Двигательные нарушения
Субклиническая При рутинном исследовании изменения не выявляются. Возможны нарушения при выполнении обычной работы, снижение способности к вождению Нарушение выполнения стандартизированных психомоторных тестов (тест линий и тест чисел)
I Легкая несобранность, апатия, возбуждение, беспокойство, эйфория, утомляемость, нарушение ритма сна Легкий тремор, нарушения координации, астериксис
II Сонливость, летаргия, дезориентация, неадекватное поведение Астериксис, дизартрия, примитивные рефлексы (сосательный, хоботковый), атаксия
III Сопор, выраженная дезориентация, нечеткая речь Гиперрефлексия: патологические рефлексы (Гордона, Жуковского), миоклонии, гипервентиляция
IV Кома Децеребрационная ригидность (разгибание в руках и ногах). Окулоцефалический феномен. На ранней стадии сохранены ответно–болевые раздражители, отсутствие ответа на все раздражители
Кроме того, мы считаем целесообразным дополнить классификацию субклинической стадией (латентная энцефалопатия), в которой психическое состояние пациентов при рутинном обследовании не нарушено. Возможны легкие изменения интеллекта, что проявляется при выполнении обычной работы, возможно снижение способности к вождению автомобиля. Двигательные нарушения выявляются только при выполнении психометрических тестов.


Тест линий. Сущность теста линий состоит в том, чтобы больной провел линию в ограниченном с двух сторон коридоре, не касаясь внешних границ. С помощью специальной сетки оценивается количество допущенных ошибок и время выполнения. Полученные параметры сравниваются с нормальными значениями для данной возрастной группы.


Тест связи чисел. При выполнении данного теста задачей больного является соединить между собой группу чисел от 1 до 25 как можно быстрее. Время, превышающее 30 с, рассматривается как патология.


Энцефалопатия I–II стадии является умеренной и в большинстве случаев эту патологию можно лечить амбулаторно.


Тяжелая энцефалопатия (III–IV стадия) требует интенсивного стационарного лечения.


Печеночная кома характеризуется отсутствием сознания, при этом исчезает реакция на болевые раздражители, отмечаются ригидность мышц конечностей и затылка, маскообразное лицо.


В терминальной фазе расширяются зрачки, реакция на свет исчезает, угасают рефлексы. Нарастание комы сопровождается снижением АД, учащением частоты дыхания, отмечается дыхание типа Куссмауля или Чейна – Стокса.


Сердечно–сосудистые расстройства характеризуются тахикардией, гипотонией. При печеночной коме возможен гепатокардиальный синдром вследствие нарушения обмена веществ в миокарде. Этот синдром проявляется феноменом, называемым «стук дятла» (преждевременное появление II тона), удлинением интервала Q–T и уширением зубца Т.


Функция почек при печеночной недостаточности в большинстве случаев прогрессивно ухудшается без видимой причины: уменьшаются почечный плазмоток и клубочковая фильтрация, снижается концентрация натрия в моче, повышается ее плотность и уменьшается экскреция воды. Специфических макро– и микроскопических изменений в почках больных, умерших от печеночной комы, не выявляется. Возможны утолщение базальной мембраны клубочков, а также поражения канальцев.


У некоторых больных изменения функции почек связаны с предшествующей патологией почек или внепеченочными факторами. Описано развитие канальцевого некроза на стадии угрожающей комы с резким обезвоживанием организма вследствие электролитного дисбаланса. В терминальной стадии часто развивается почечная недостаточность, может присоединиться инфекция с переходом в сепсис.


Течение. Различают печеночную кому с острым и постепенным началом.


При остром течении продромальный период длится от 1 до 3 ч, затем быстро наступает коматозное состояние с бредом, возбуждением и рвотой, продолжающееся несколько часов, после чего больные впадают в глубокую кому. При молниеносной форме гепатоцеребральной недостаточности смерть может наступить в течение нескольких часов, а при остром течении – нескольких дней.


Медленное течение – продромальный период, занимающий несколько дней и даже недель, сопровождается желудочно–кишечными нарушениями, желтухой, печеночной энцефалопатией. Начинающаяся кома сопровождается резкой головной болью, психомоторным возбуждением, бредом, эпизодами возбуждения в течение 1–4 дней.

(обратно)

Диагностика

Диагностика основывается на данных анамнеза, клинической картине, биохимических и энцефалографических изменениях.


Для печеночной энцефалопатии нет ни одной патогномоничной особенности; диагностическое значение имеет комбинация симптомов.


Важно решить вопрос о заболевании печени, лежащем в ее основе, так как прогноз и лечебная тактика при острых и хронических заболеваниях печени различны. Нарастающая желтуха выявляется в большинстве случаев острой и хронической печеночной недостаточности; характерно появление печеночного запаха изо рта, геморрагического синдрома (петехиальное кровоизлияние в слизистую оболочку полости рта, желудочно–кишечного тракта).


Быстрое развитие энцефалопатии без предшествующей симптоматики является отличительной чертой острых гепатитов вирусной и лекарственной природы. При острых массивных некрозах паренхимы печени возникает сильная боль в правом подреберье, печень быстро уменьшается в размерах, в то время как при энцефалопатии в терминальной стадии хронических процессов печень может оставаться больших размеров. Диагностическое значение имеет биохимический синдром печеночно–клеточной недостаточности: снижение в сыворотке крови уровня альбуминов; активности холинэстеразы и факторов свертывания – протромбина, проакцелерина, проконвертина. Суммарное содержание этих факторов уменьшается в 3–4 раза. При энцефалопатии на фоне острых поражений печени характерно повышение активности трансаминаз сыворотки крови в десятки раз, в то время как концентрация аммиака в крови повышена незначительно. Для портосистемной энцефалопатии наиболее информативно значительное повышение концентрации аммиака в крови и цереброспинальной жидкости.


На ЭЭГ наиболее часто отмечаются неравномерность a–ритма по частоте, негрубые, но устойчивые θ– и σ–волны. При развитии ступора на ЭЭГ развиваются грубые изменения. Преобладают θ– и σ–волны, исчезает α– и β–активность. В терминальной стадии доминируют гиперсинхронные σ–волны, ЭЭГ приближается к изолинии.


Магнитно–резонансная спектроскопия (МРС) и позитронно–эмиссионная томография являются наиболее эффективными методами диагностики ПСЭ. Этим методам присущи высокая специфичность и чувствительность, однако они осуществляются лишь в крупных научных центрах.


Дифференциальный диагноз печеночной энцефалопатии вызывает значительные трудности, если заболевание печени ранее протекало латентно. В этих случаях необоснованно предполагается нарушение мозгового кровообращения, несмотря на отсутствие у больных симптомов очагового поражения ЦНС. В развернутых стадиях печеночной энцефалопатии могут выявляться рефлексы подошвенного разгибания или повышение глубоких сухожильных рефлексов, но очаговая симптоматика анатомически непостоянна. Особенно опасно ошибочное применение в этих случаях диуретических и психотропных средств. Существенны для разграничения этих состояний исследование глазного дна, эхотомография.


Местные инфекции (абсцесс мозга, субдуральная эмпиема, туберкулома) и менингеальные нарушения могут быть идентифицированы с помощью исследования цереброспинальной жидкости.


Основную клиническую симптоматику печеночной энцефалопатии невозможно отличить от других метаболических нарушений (уремия, гиперкапния, гипокалиемия). Выяснение истории заболевания, осмотр и биохимические исследования помогают выявлению заболевания печени, портальной гипертензии или портосистемного шунта и, следовательно, определению печеночной природы энцефалопатии.


Токсическая энцефалопатия при отсутствии сведений о приеме пищи, лекарств может быть диагностирована на основании выявления токсичных веществ в крови. Наиболее частой причиной диагностических ошибок при разграничении с печеночной энцефалопатией является острая и хроническая алкогольная интоксикация – синдромы Вернике и Корсакова.


При алкогольной интоксикации почти всегда имеют место симптомы нарушения функции вегетативной нервной системы: чувство мучительного беспокойства, нетерпеливость, озноб, лихорадка, профузное потоотделение; при этом апатия, сонливость могут быть выражены в значительно меньшей степени. Основные трудности возникают в необходимости проведения седативной терапии, которая противопоказана больным с печеночной энцефалопатией.


Редкими и трудными для диагностики причинами печеночной энцефалопатии являются острая жировая печень беременных и синдром Рея. Для острой жировой печени беременных характерно развитие заболевания в III триместре первой беременности. В продромальном периоде появляются головная боль и боли в животе, анорексия, тошнота, часто кровавая рвота. В последующем развивается фульминантная печеночная недостаточность (см. главу 35).


Синдром Рея наблюдается в возрасте от 6 нед до 16 лет через 3–7 дней после вирусной инфекции верхних дыхательных путей. Характерны лихорадка, упорная рвота, тахикардия, судороги, увеличение печени (как правило, не сопровождающееся желтухой), летаргия и развитие комы. Выявляют значительную гипераммониемию, нерезкое повышение активности аминотрансфераз, снижение уровня протромбина, лейкоцитоз.


Прогноз зависит от причины печеночной энцефалопатии: он гораздо серьезнее при острой печеночной недостаточности, чем при преимущественном портосистемном венозном шунтировании у больных циррозом печени. В последнем случае успешное лечение разрешающего фактора (инфекция, гастроинтестинальное кровотечение) улучшает исход.


Стандартное лечение энцефалопатии, включающее терапию разрешающего фактора, ограничение пищевого белка, лактулезу и антибиотики широкого спектра действия, приводит к клиническому выздоровлению в 80% случаев при хронических заболеваниях печени, но только в 20–40% при острой фульминантной энцефалопатии.


При острой печеночной недостаточности прогноз определяется тремя факторами:

■ возрастом – неблагоприятен у пациентов моложе 10 лет или старше 40 лет.

■ этиологией – более серьезный при вирусной, чем лекарственной природе заболевания.

■ наличием желтухи, которая появилась более чем за 7 дней до развития энцефалопатии.


Обычные причины смерти включают желудочно–кишечные кровотечения, дыхательную недостаточность и недостаточность кровообращения, отек мозга, почечную недостаточность.


Прогноз улучшается при хорошем наблюдении и терапии. Основной причиной смерти является отек мозга, поэтому в специализированных центрах производится мониторирование внутричерепного давления.

(обратно)

Лечение

Больные с тяжелой печеночно–клеточной недостаточностью нуждаются в тщательном, ежечасном наблюдении врача. Важно не упустить появления печеночного запаха, психоневрологических признаков энцефалопатии и развивающейся печеночной комы. Ежедневно определяют размеры печени, суточный диурез. На прогрессирующую печеночную недостаточность указывает снижение активности специфических печеночных ферментов и содержания калия в сыворотке крови; существенную помощь в ранней диагностике печеночной энцефалопатии оказывают психометрические тесты, определение аммиака, ЭЭГ.


Важно устранить лекарственные и токсические факторы, которые могут быть причиной острой печеночной недостаточности.


Необходимо исключить все факторы и вещества с аммониегенным эффектом, способствующие портосистемной энцефалопатии.


Острая печеночная энцефалопатия. В отделении интенсивной терапии осуществляется мониторинг внутричерепного давления, контроль жизненно важных функций и проводятся дезинтоксикационная терапия, коррекция нарушений жизненно важных органов, обеспечивается парентеральное питание.


Прежде всего для очищения кишечника показаны высокие очистительные клизмы; при этом назначают внутрь или через зонд антибиотики широкого спектра действия для подавления микрофлоры кишечника (неомицин, 1 г 4 раза в сутки или канамицин по 0,5 г 4 раза в сутки).


Неомицин из–за свойственных ему ото– и нефротоксичности, которые следует принимать во внимание даже при незначительной всасываемости, используется редко и кратковременно – в течение 6–8 дней при лечении острых эпизодов ПСЭ. Чаще используют другие антибактериальные препараты: метронидазол – 800 мг в сутки, ванкомицин – 0,6–2,0 г в сутки, рифаксимин – 1200 мг в сутки – обычно в течение 5–10 дней.


Дезинтоксикационные растворы включают гемодез, полидез, желатиноль. Объем и частота введения этих препаратов определяются тяжестью состояния больного. Растворы глюкозы лучше комбинировать с препаратами калия и инсулином. При энцефалопатии II–III степени вводят поляризующую смесь (3,7 г калия хлорида и 12 ЕД инсулина на 1 л 5% раствора глюкозы), способствующую коррекции электролитного состава крови. Энергетический состав восстанавливают за счет введения 20% раствора глюкозы с инсулином. Используются полиионные буферные растворы и «Трисоль», «Лактасоль» и др. Хороший эффект могут оказывать повторные сеансы плазмафереза.


Коррекция ацидоза осуществляется 5% раствором гидрокарбоната натрия – 150–250 мл. Для борьбы с алкалозом показано введение желатиноля (250–500 мл), аскорбиновой кислоты, панангина, препараты калия.


Коррекция гемостаза (снижение синтеза прокоагулянтов) корригируется введением свежезамороженной плазмы. При развитии геморрагического синдрома используют большие дозы ингибиторов протеолиза (контрикал в дозе 100 000 ЕД в сутки или гордокс 500 000 ЕД внутривенно капельно), ингибиторы фибринолиза (5% раствор аминокапроновой кислоты – 100 мл внутривенно 3–4 раза в сутки); кроме того, назначают ангиопротектор децинон, 12,5% раствор – 4–6 мл в сутки. При развитии ДВС вводят гепарин 5000–10 000 ЕД повторно внутривенно под контролем коагулограммы, применяют свежую одногруппную гепаринизированную кровь.


Кортикостероиды рекомендуются лишь для профилактики и лечения отека мозга (преднизолон 60 мг парентерально через каждые 6 ч или 7,5–10 мг дексазона внутривенно с той же частотой). Для дегидратации используют внутривенное струйное введение фуросемида (лазикса), маннитола.


Хроническая печеночная энцефалопатия. Диета. Резко сокращают количество потребляемого белка до 20–50 г; большинство авторов отдают предпочтение растительным белкам перед животными. При значительном нарушении сознания и печеночной коме из пищи полностью исключают белок, прекращают пероральный прием пищи. Питание энергетической ценностью 1600 ккал обеспечивается введением через желудочный зонд или внутривенно 5–20% раствора глюкозы. После выхода больного из состояния прекомы и комы количество белка постепенно повышается на 10 г в сутки каждые 3–5 дней до появления признаков нарушения толерантности к белку.


Медикаментозная терапия. На аммониегенной теории основано действие большинства препаратов, направленных на уменьшение печеночной энцефалопатии. К ним относятся антибиотики, подавляющие аммониегенную флору кишечника, дисахариды, снижающие образование и всасывание аммиака (лактулоза, лактиол), препараты, усиливающие метаболизм аммиака.


Необходимо достигнуть стерилизации кишечника. С этой целью ежедневно 1–2 раза в день ставят высокие очистительные клизмы и вводят средства, подавляющие образование аммиака в кишечнике.


Сульфат неомицина назначают в виде водной взвеси перорально через 6 ч, а также в клизмах или через назогастральную трубку; суточная доза 4–6 г. Препарат противопоказан при нарушении функции почек. Используются ципрофлоксацин, рифаксимин.


Лактулоза (дуфалак, порталак) – синтетический дисахарид, β–1–4–галактозидофруктоза – один из лучших препаратов для лечения печеночной энцефалопатии, абсолютно нетоксичный. Препарат гидролизуется кишечными бактериями в молочную кислоту и дает осмотический послабляющий эффект. Он снижает pH кала с 7,0 до 5,0, тормозит катаболизм аммиака бактериями в толстой кишке, тем самым уменьшает продукцию аммиака и других ароматических кислот с церебротоксическим эффектом.


Сироп лактулозы принимают по 30 мл 3–5 раз в день, после еды, до легкого послабляющего эффекта (стул 2–3 раза в день). При коме лактулозу вводят через назогастральную трубку или в клизме (по 300 мл сиропа на 700 мл воды) через 2–3 ч, а по выходе из комы 2–3 раза в день.


Снижению абсорбции аммиака и других азотистых соединений способствуют также клизмы из свежеприготовленного 20% раствора лактозы, которые делают 2 раза в сутки.


Одновременно осуществляется дезинтоксикационная терапия – внутривенно капельно вводят 5% раствор глюкозы с витаминами (аскорбиновая кислота, кокарбоксилаза) и растворами электролитов (хлорид калия, глюконат кальция, панангин). Глюкоза обеспечивает парентеральное питание, способствует улучшению функциональной способности печени и предотвращает гипогликемию. За сутки вводят 2 у2–3 л жидкости; перегрузка жидкостью опасна из–за нарастания асцита и возможности отека легких.


При снижении уровня калия сыворотки крови менее 3,5 ммоль/л вводят 30–60 ммоль калия в сутки. При олигурии калий вводят при снижении его концентрации в сыворотке ниже 2 ммоль/л. При развитии коматозного состояния препараты применяют внутривенно через подключичный катетер.


Для обезвреживания уже всосавшегося в кровь аммиака и других метаболитов применяют глутаминовую кислоту, L–apгинин, орницетил, вводят препараты, улучшающие обмен печеночных клеток, – липоевую кислоту, эссенциале.


К препаратам, усиливающим метаболизм аммиака, относятся орницетил (а–кетоглютарат орнитина) и гепа–мерц (L–орнитин–аспартат).


Орницетил является а–кетоглютаратом орнитина, связывающим аммиак. Выпускается во флаконах, содержащих 5 г нейтрального α–кетоглютарата орнитина в виде лиофилизата для внутривенных введений или во флаконах по 2 г для внутримышечных инъекций. Орницетил показан при циррозах с выраженной печеночно–клеточной недостаточностью, хронической портосистемной энцефалопатией. Доза 15–25 г/сут внутривенно в изотоническом растворе глюкозы или хлорида натрия или 2–6 г/сут внутримышечно. Доза определяется тяжестью печеночно–клеточной недостаточности.


В последнее десятилетие проведено активное изучение эффективности препарата гепа–мерц в плацебоконтролируемых исследованиях. Влияние на метаболизм аммиака обусловлено несколькими механизмами:

■ орнитин включается в цикл мочевины в качестве субстрата (на этапе синтеза цитруллина).

■ орнитин является стимулятором карбамоилфосфатсинтетазы I (первого фермента цикла мочевины).

■ аспартат также включается в цикл мочевины (на этапе синтеза аргининсукцината).

■ аспартат служит субстратом для синтеза глутамина, участвуя в связывании аммиака в перивенозных гепатоцитах, мозге и других тканях. Гепа–мерц усиливает метаболизм аммиака как в печени, так и в головном мозге [Banko G., Zollner Н., 1985; Haussinger D., 1990; Stoll В. et al., 1991]. Исследования, проведенные в зарубежных странах, и собственный опыт выявили положительный эффект гепа–мерца на гипераммониемию и динамику энцефалопатии у больных циррозом печени [Подымова С.Д. и др., 1995, 1996; Силивончик Н.Н., 2000; Подымова С.Д., 2001; Nilius R., Kircheis G., 1992; Stauch S., Rosch W., 1992].


Препарат выпускается в ампулах, содержащих 10 г орнитин–аспартата, и в пакетах, содержащих 3 г этого же препарата.


Схема его введения следующая: I этап – 7 внутривенных капельных вливаний по 20 г орнитин–аспартата в сутки, растворяя его в 500 мл изотонического раствора при скорости введения 6–10 капель в минуту; II этап – пероральный прием гепа–мерца по 18 г в сутки (по 6 г 3 раза) в течение 14 дней.


В последние годы пересмотрено отношение к назначению глюкокортикостероидов при печеночной энцефалопатии и коме у больных циррозом печени. Очевидны невозможность их патогенетического воздействия на этой стадии болезни и огромный риск осложнений и побочных эффектов, выражающихся в стимуляции катаболизма белков с нарастанием азотемии, развитии желудочно–кишечных язв с кровотечениями и септических осложнений. Ввиду этого глюкокортикостероиды в этой ситуации не показаны.


При геморрагическом синдроме промывают желудок ледяным изотоническим раствором хлорида натрия, вводят свежезамороженную плазму или свежецитратную кровь по 100–200 мл 2–3 раза в сутки.


Эффективна Гипербарическая оксигенация в барокамере под давлением 2–3 атм в течение 1–3 ч.


Другие методы лечения. Применение разветвленных аминокислот и обогащенного белка. На основании теории ложных нейротрансмиттеров можно предполагать улучшение мозговых функций на фоне разветвленных аминокислот у больных с острой, хронической и субклинической энцефалопатией.


Лечение острой печеночной энцефалопатии. Несмотря на то что большинство исследователей отмечают клиническое улучшение при совокупном рассмотрении результатов испытаний, смертность была одинаковой и в группах больных, получавших инфузии аминокислот, и в контрольных.


Лечение хронической печеночной энцефалопатии. Терапевтические методы включают применение как чистых разветвленных аминокислот, так и обогащенного ими белка. Длительность исследований варьировала от одной недели до 3 мес. В частности, G.Marchesini и соавт. (1990) применяли обогащенный разветвленными аминокислотами белок; пациенты контрольной группы получали только казеин. Оценка проводилась по параметрам астериксиса, психометрических тестов, концентрации аммиака, ЭЭГ и психического статуса. Действительно, у 16 из 29 больных восстановились нормальные психические функции по сравнению с 9 из 31 больного в контрольной группе. Авторы придают большое значение факту неправильного питания в патогенезе печеночной энцефалопатии.


Гепатамин – инфузионная смесь, увеличивающая синтез белка и уменьшающая его катаболизм. Вследствие этого предполагалось, что применение разветвленных аминокислот может улучшать азотистый баланс, однако в клинической практике эти данные не нашли подтверждения.


Антагонисты бензодиазепинов. Наличие повышенного уровня бензодиазепинов (стимуляторов ГАМК–рецепторов) в ткани мозга позволило рекомендовать в качестве терапевтического средства при печеночной энцефалопатии антагонисты бензодиазепиновых рецепторов, такие как флумазенил. Начальная доза составляет 0,3 мг в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе хлорида натрия, затем титруется по 0,1 мг через 60 с, не превышая суммарную дозу 2 мг.


В клинических исследованиях показано положительное влияние флумазенила на симптомы печеночной энцефалопатии, но эффект его кратковременный (при внутривенном введении менее 4 ч), неполный и непостоянный.


Трансплантация печени. Больные с печеночной энцефалопатией на фоне острой печеночной недостаточности должны направляться на трансплантацию печени. Выживаемость в этой группе больных, подвергшихся трансплантации, составляет 70% и больше в течение года. Трансплантация является эффективной мерой для фульминантной печеночной недостаточности, где консервативная терапия вряд ли окажется эффективной. Ввиду возможных летальных осложнений во время трансплантации необходима ранняя консультация в центре трансплантации как для оценки прогноза, так и для подбора доноров.


Больные с хронической печеночной недостаточностью могут быть кандидатами для трансплантации печени. Наличие энцефалопатии II–III стадии заставляет врача ускорить свой выбор и войти в контакт с центром трансплантации. Лечение основных осложнений печеночной недостаточности приводится в табл. 3.


Таблица 3. Печеночная недостаточность: осложнения и контроль.

Осложнения Патогенез Меры по контролю
Аспирация Нарушение психики, рвота Эндотрахеальная интубация в начальном периоде комы
Азотемия Снижение ОЦК. Острый тубулярный некроз, гепаторенальный синдром Контроль ОЦК (возможен инвазивный мониторинг); при необходимости вливание жидкости
Отек мозга Нарушение сосудистой проницаемости, циркулирующие токсины Возвышенное положение головы, гипервентиляция, маннитол, барбитураты; возможен мониторинг внутричерепного давления
Диффузно–кишечные кровотечения Эрозивный гастрит, отягощенный коагулопатией и портальной гипертензией Н2–блокаторы, антациды, сукральфат (вентер); при начале кровотечения – свежезамороженная плазма
Гипоксемия Сброс крови справа налево, некардиогенный отек легких Ингаляция кислорода; интубация с позитивным давлением на выдохе
Гипотензия Снижение сосудистого сопротивления, сепсис, желудочно–кишечные кровотечения В зависимости от причины при необходимости вазопрессорные препараты
Инфекция. Через внутривенный катетер; кишечного происхождения Посев на микрофлору, до получения результатов эмпирическое лечение
Ацидоз Сниженная перфузия тканей, сниженный печеночный клиренс органических кислот Выявление и лечение причины, применение гидрокарбоната
Алкалоз Гипервентиляция (преимущественно центрального генеза) Лечения не требует
Гипокалиемия Почечная или желудочно–кишечная; потеря калия Назначение хлорида калия
Гипонатриемия Сниженный почечный клиренс свободной воды, применение жидкостей Минимальное назначение жидкости
Гипогликемия Сниженный гликогенолиз и глюконеогенез Мониторинг содержания глюкозы в крови, внутривенное введение глюкозы
(обратно) (обратно)

Гепаторенальный синдром

Гепаторенальный синдром (ГРС) также известен под названием «функциональная почечная недостаточность». Он представляет собой почечную недостаточность, ассоциированную с тяжелым заболеванием печени, при отсутствии явных патологических изменений со стороны почек.


Гепаторенальный синдром характеризуется тяжелым нарушением функции почек вследствие повышения резистентности почечных сосудов. В целом ГРС наблюдается у 40% больных циррозом с асцитом в ходе естественного течения заболевания.


Провоцирующие факторы. ГРС развивается при декомпенсации болезни печени, плохой компенсации асцита, после нарушений висцеральной или системной гемодинамики.


У части больных ГРС может быть связан с гастроинтестинальным кровотечением, гиповолемией, прогрессирующей печеночной недостаточностью, чрезмерной терапией диуретиками.


Факторы, прогнозирующие развитие ГРС, следующие:

■ олигурия (менее 400–500 мл мочи в сутки).

■ низкая концентрация натрия в сыворотке крови (менее 133 мэкв/л).

■ высокая активность ренина в плазме (больше 3,5 нг/л).

Патогенез

Патогенез данного синдрома не достаточно ясен. Ведущей считается гипотеза о выраженном снижении перфузии коркового вещества почек из–за тяжелой почечной вазоконстрикции, обусловленной активацией различных вазоконстрикторных систем: ренин–ангиотензиновой и симпатической части вегетативной нервной системы, вазопрессина и эндотелина, направленной на восстановление эффективного артериального кровотока.


Спазм почечных сосудов возникает в ответ на дилатацию сосудистого русла у больных циррозом печени с портальной гипертензией, обусловленную циркуляцией вазодилататоров (оксида азота, глюкагона и др.). Предполагается, что ГРС является экстремальным проявлением гиповолемии системного артериального кровотока вследствие вазодилатации. Дисбаланс в продукции вазоконстрикторов и вазодилататоров, который характеризуется усилением почечного кровотока внутренних органов, возможно, и является причиной развития почечной недостаточности.


Вследствие сильной ренальной вазоконстрикции происходит уменьшение ренального кровотока. Ренальные вазодилататоры, прежде всего простагландины, в целом компенсируют вазоконстрикцию – в норме ренальный кровоток характеризуется ауторегуляцией. При ГРС компенсаторные механизмы не состоятельны, в частности снижена продукция простагландина Е2. Анатомически почки у больных с ГРС не изменены и, будучи использованными в качестве донорских, нормально функционируют в организме реципиента – это доказывает роль нейрогуморальных факторов в развитии этой патологии.

(обратно)

Диагностика

ГРС проявляется азотемией, олигурией, гипонатриемией, снижением экскреции натрия, отсутствием изменений в осадке мочи, системной гипотензией, выраженными нарушениями гемодинамики. ГРС обычно сопровождается печеночной недостаточностью и плохо поддающимся лечению асцитом.


Диагностические критерии ГРС, принятые международными соглашениями:

■ наличие острого или хронического заболевания печени с выраженной печеночной недостаточностью и портальной гипертензией.

■ клубочковая фильтрация по эндогенному креатину ниже 40 мл/мин или содержание креатина в сыворотке выше 0,125 ммоль/л.

■ отсутствие шока, бактериальной инфекции, данных о применении нефротоксичных препаратов в момент развития нарушения функции почек или непосредственно перед появлением признаков почечной недостаточности.

■ отсутствие желудочно–кишечной потери жидкости (повторная рвота или выраженная диарея) или почечной потери жидкости (снижение массы тела более чем на 500 г в сутки в течение нескольких дней у больных с асцитом без периферических отеков или 1000 г в сутки у больных с периферическими отеками).

■ отсутствие улучшения почечной функции (снижение сывороточного креатина до 125 ммоль/л и ниже или увеличение клубочковой фильтрации до 40 мл/мин и выше) после отмены мочегонных препаратов и внутривенного введения 1,5 л жидкости.

■ протеинурия менее 5 г/л и отсутствие ультразвуковых признаков обструкции мочевыводящих путей или поражения паренхимы почек.


Дополнительные диагностические критерии:

■ объем мочи менее 500 мл в сутки.

■ содержание натрия в моче ниже 10 мэкв/л.

■ осмолярность мочи выше осмолярности плазмы.

■ эритроциты в моче менее 50 в поле зрения при малом увеличении.

■ содержание натрия в сыворотке крови менее 130 мэкв/л.


Для ранней идентификации ренальной дисфункции показана допплерультрасонография, которая позволяет определить повышение сосудистой резистентности.


Этот синдром необходимо отличать от преренальной азотемии. Также должны быть исключены другие причины почечной недостаточности, такие как острый канальцевый диурез, нарушение функции почек в результате применения аминогликозидов и контрастных веществ, хотя при этом обычно наблюдается высокая экскреция Na. Больные с патологией печени особо чувствительны к подавлению почечной вазодилатации неспецифическими противовоспалительными препаратами (НПВП).


Выделяют два типа ГРС.

■ I тип (острый) – быстро прогрессирующее (менее чем за 2 нед) снижение почечной функции (удвоение содержания креатинина до уровня выше 0,208 ммоль/л или сокращение клубочковой фильтрации на 50% до уровня ниже 20 мл/мин).

■ II тип (хронический) – почечная недостаточность развивается медленно (недели, месяцы).


Прогноз гепаторенального синдрома очень плохой, что частично объясняется тем, что его развитие указывает на терминальную стадию заболевания печени. Летальность более 95%.

(обратно)

Лечение

Наиболее эффективным лечением является коррекция основного заболевания печени преимущественно за счет трансплантации печени.


В качестве добавочных мероприятий предлагаются лечение инфекций, коррекция ОЦК. Должны быть исключены потенциально нефротоксические препараты, особенно НПВП.

Имеются отдельные сообщения о хорошем эффекте наложения перитонеовенозного шунта или трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта, но рандомизированных исследований не проводилось.


Профилактика ГРС состоит в правильном подборе дозы диуретического препарата, не допускающей передозировки; ранней диагностике электролитных нарушений, кровотечения, инфекции. Основное внимание должно быть сосредоточено на лечении печеночной недостаточности.

(обратно) (обратно) (обратно)

Глава 3. Лабораторные методы исследования

Три последних десятилетия ознаменовались блестящим развитием функциональной диагностики болезней печени. Возросшая роль лабораторных методов исследования в клинической гепатологии привела к значительному расширению диапазона используемых методик. В настоящей главе наряду с биохимическими тестами рассматриваются иммунологические методы.


Биохимические лабораторные тесты занимают чрезвычайно большое место в диагностике болезней печени. Они не являются строго специфичными и не обеспечивают точного диагноза, но по результатам можно сделать заключение о функциональном состоянии органа, подтвердить повреждение печени, а также судить о его тяжести. Биохимические тесты сгруппированы в два раздела. В первом рассматриваются механизмы нарушения и клиническое значение собственно функциональных проб печени.


Во втором разделе идентифицируются ферментные маркеры, высвобождающиеся в большом количестве в сыворотку крови при повреждении гепатобилиарной системы.


В третьем разделе рассматриваются иммунологические тесты, используемые при болезнях печени. Особо выделены специфические маркеры болезней печени: имеющие важное значение для клинической практикимаркеры вирусной инфекции, аутоиммунные антитела и др.

Биохимические исследования

В комплексе биохимических исследований важны следующие функциональные показатели:

■ способность печени к транспорту органических анионов, которая оценивается по уровню билирубина или скорости выделения экзогенных красителей.

■ метаболизирующая способность печени на основании выведения лекарств, определения уровня аммиака и фенолов.

■ синтез различных сывороточных белков.


Классификация функциональных проб печени

■ Биотрансформация органических анионов

• Показатели пигментного обмена

• Пробы с использованием красителей

бромсульфалеиновая

индоциановая

■ Метаболизирующая (обезвреживающая) способность печени

• Лекарственный метаболизм (антипириновая проба)

• Выведение галактозы

• Определение аммиака, фенолов

■ Показатели синтетической функции печени

• Альбумины

• Глобулины

• Факторы свертывания крови

• Липопротеиды

(обратно)

Биотрансформация органических анионов

Пигментный обмен. Заключение о состоянии пигментного обмена можно дать после исследования билирубина сыворотки крови, а также билирубина и его метаболитов в моче.


Билирубин сыворотки крови образуется в основном при разрушении гемоглобина стареющих эритроцитов, но от 10 до 20% билирубина возникает при распаде незрелых клеток в костном мозге, а также в печени из предшественников гема и при распаде негемоглобинных гемсодержащих протеинов. Билирубин, образующийся внепеченочно, циркулирует в плазме в связи с альбумином, который обеспечивает транспорт нерастворимого в воде пигмента. Билирубин, попавший в паренхиматозные клетки печени, становится растворимым в воде благодаря внутриклеточному связыванию с глюкуроновой кислотой[1]. Этот процесс катализируется микросомальным ферментом глюкуронилтрансферазой. Большая часть связанного билирубина выделяется в желчь в виде диглюкуронида, а небольшое количество – в виде моноглюкуронида.


Билирубин сыворотки крови отражает соотношение между образованием пигмента и его печеночным удалением. Гипербилирубинемия возникает вследствие трех причин: сверхпродукции желчного пигмента; нарушения захвата, связывания или экскреции билирубина; проникновения несвязанного или связанного пигмента в кровь из поврежденных печеночных клеток или желчных путей.


Повышение уровня несвязанного билирубина в сыворотке объясняется сверхпродукцией пигмента, нарушением захвата или связывания, а содержание связанного билирубина повышается в результате уменьшения экскреции или обратного попадания пигмента из гепатоцитов в сыворотку.


Билирубин сыворотки крови определяют колориметрическими и спектрофотометрическими методами. Большинство колориметрических методов основано на реакции ван ден Берга. Спектрофотометрические методы базируются на том, что билирубин дает характерную абсорбционную полосу при 450–460 нм.


В клинической практике наибольшее распространение получили колориметрические методы, в частности ван ден Берга и Ендрашика. Методом ван ден Берга определяется преимущественно билирубин, и только мезабилирубин реагирует аналогично. Несвязанный билирубин дает непрямую реакцию ван ден Берга, т.е. розовое окрашивание с диазореактивом происходит только после добавления спирта. Связанный билирубин реагирует прямо, без добавления этанола. В норме содержание общего билирубина составляет от 3,4 до 17,1 мкмоль/л (0,2–1 мг%) в непрямой реакции ван ден Берга.


При патологии возможны 3 типа реакции билирубина с диазореактивом: непрямая реакция, как у здоровых; прямая реакция, при которой окрашивание происходит при добавлении диазореактива к сыворотке в течение 1–2 мин; прямая замедленная реакция при появлении окраски через 10–12 мин. Следует помнить, что по методу ван ден Берга можно получить заниженные данные о содержании билирубина в связи с потерей пигмента при осаждении белка, а также на фоне приема некоторых лекарств (салицилаты, сульфаниламиды), отделяющих билирубин от альбумина плазмы и вызывающих перенос пигмента в ткани.


В настоящее время в качестве унифицированного метода определения билирубина утвержден метод Ендрашика и соавт., позволяющий определять как общее содержание билирубина, так и его фракции. Метод основан на том, что в присутствии раствора кофеина билирубин (несвязанный и связанный) диазотируется диазолбензолсульфоновой кислотой и дает светло–красное окрашивание, выявляемое колориметрически. Отдельно определяют уровень связанной с глюкуроновой кислотой фракции (прямой билирубин) и вычисляют (путем вычитания) уровень непрямого билирубина. Нормальные значения билирубина по этому методу составляют 6,8–20,5 мкмоль/л (0,4–1,2 мг%), прямой билирубин – 0,86–4,3 мкмоль/л (менее 25% от общего). Определение содержания билирубина в сыворотке крови остается одной из информативных функциональных проб печени.


Выраженность гипербилирубинемии не является характерной для какой–либо желтухи. Однако неосложненный гемолиз редко сопровождается повышением уровня билирубина сыворотки выше 85,5 мкмоль/л (5 мг%). Паренхиматозные повреждения или неполная внепеченочная обструкция конкрементами обусловливают более низкие показатели билирубина сыворотки, чем раковая обструкция общего желчного протока. У больных вирусным гепатитом высокий уровень билирубина обычно наблюдается при тяжелом течении болезни, тем не менее возможен летальный исход при фульминантном гепатите с незначительным повышением концентрации билирубина.


Выделение несвязанного и связанного билирубина имеет определенное диагностическое значение. У 30–50% больных циррозами печени, гепатитами, при сердечной недостаточности, метастатических поражениях печени повышен уровень прямого билирубина, а общего билирубина остается нормальным.


Использование тонкослойной хроматографии значительно повысило диагностические возможности выявления несвязанного (непрямого) билирубина. Установлено, что у здоровых доля несвязанной фракции от общего билирубина составляет 84+5%, а при синдроме Жильбера – 95±2% и существенно превышает содержание несвязанного билирубина при всех других хронических заболеваниях печени.


Обнаружение билирубина в моче указывает на заболевание печени, так как в норме моча свободна от пигмента. Оптимальные методы исследования улавливают пигмент в концентрации 0,05 мг/100 мл мочи.


Большинство качественных реакций для определения билирубина в моче основано на применении различных красителей, превращающих билирубин в ярко–зеленый биливердин. Наибольшее распространение получили пробы Розина–Труссо и Харрисона–Ватсона–Хавинсона.


Клиническое значение выявления билирубина в моче состоит в обнаружении подозреваемой желтухи как раннего симптома гепатобилиарного заболевания. Хорошо известно раннее выявление с помощью этого теста вирусного или токсического гепатита. Отсутствие билирубина в моче при желтухе предполагает наличие несвязанного билирубина в крови, ввиду того что только связанный билирубин выделяется в мочу.


Уробилин мочи (уробилиновые тела). Известны 4 фракции уробилиногена (уробилиногеновые тела) и 4 уробилина (уробилиновые тела).


Уробилиногенурия и уробилинурия имеют одинаковое практическое значение, так как это одно и то же вещество в двух формах. После непродолжительного соприкосновения свежесобранной мочи с воздухом уробилиногеновые тела переходят в уробилиновые.


В нормальных условиях в общий кровоток и в мочу попадает лишь небольшое количество уробилиногена. В моче за сутки можно обнаружить от 1 до 4 мг уробилиновых тел (уробилина).


Для обнаружения уробилина в моче используют качественную реакцию Шлезингера, количественное определение проводят с реактивом Эрлиха.


Клиническое значение имеет отрицательная реакция на уробилин в моче, что свидетельствует о прекращении поступления билирубина в кишечник. У больных ОВГ определение уробилина в моче позволяет следить за динамикой болезни: на высоте желтухи, когда имеется внутрипеченочный холестаз, пигменты не выделяются в мочу и кал.


Появление уробилина в моче – один из ранних признаков выздоровления.


Содержание уробилина в моче повышено не только при болезнях печени, но и при усиленном гемолизе, лихорадочных состояниях, активизации гнилостных процессов в кишечнике.


Пробы с использованием красителей (исследование поглотительно–выделительной функции печени). Изучение скорости выделения веществ, метаболизируемых только печенью, позволяет сделать заключение о суммарной функциональной способности печени.


Бромсульфалеиновая проба (БСП). Бромсульфалеин, дисульфат натрия тетрабромфенолфталеина, – краска, которая выделяется печенью, подобно билирубину. После внутривенного введения краска быстро захватывается из крови в основном печенью и впоследствии более медленно выделяется в желчь.


Различные модификации БСП основаны на том, что удаление красителя из крови замедлено при болезнях печени. В наиболее часто используемых методиках концентрацию бромсульфалеина в плазме исследуют через определенные промежутки времени после внутривенного введения 5% стерильного раствора бромсульфалеина из расчета 5 мг/кг. Кровь для исследования берут через 3 и 4,5 мин после инъекции краски из локтевой вены другой руки. Показатель, полученный через 3 мин, принимают за 100%; по отношению к нему вычисляют процент красителя, оставшегося через 45 мин. В крови в норме через 15 мин остается максимум 25%, а через 45 мин – около 5% краски.


Небольшие отклонения от нормы в пределах 6–8% должны оцениваться с известной осторожностью, так как могут встречаться и у здоровых людей [Хазанов А.И., 1988].


БСП с одномоментным введением красителя имеет особую ценность для определения нарушенного захвата его печенью из плазмы, но менее точно характеризует выделение красителя. Для этих целей более чувствителен и показателен метод длительной инфузии бромсульфалеина с анализом кривых его исчезновения из плазмы. На поступление красителя из крови в желчь влияют многие факторы, различные заболевания печени могут приводить к задержке красителя в плазме. Введенный краситель быстро связывается с альбуминами и липопротеидами сыворотки. Попадая в печень, он захватывается клетками печени из пространства Диссе через синусоидальную мембрану с помощью неизвестного механизма. Количество протеинсвязанного красителя, который переносится печенью в единицу времени, характеризует печеночный кровоток. Ценным показателем является бромсульфалеиновый клиренс – объем плазмы, который печень за 1 мин полностью очищает от бромсульфалеина.


Обширная зарубежная и отечественная литература оценивает БСП как чрезвычайно чувствительную, тонко отражающую функциональное состояние печени.


Задержка бромсульфалеина в плазме соответствует тяжести поражения печени. БСП положительна у большинства больных острыми и хроническими диффузными болезнями печени. Результаты пробы, оставшиеся измененными после перенесенного ОВГ, указывают на возможную хронизацию процесса. Положительные результаты пробы имеют особенно большое значение при жировом гепатозе, компенсированных циррозах печени. БСП всегда бывает положительной при внутри– и внепеченочном холестазе с желтухой, что связано с нарушением выделения желчи. Задержку выделения краски у этих больных в пределах 12% не следует рассматривать как проявление печеночно–клеточной недостаточности. Сердечная недостаточность с застоем в печени и уменьшением печеночного кровотока дает патологическую кривую БСП.


Подчеркивая чрезвычайно высокую чувствительность БСП в выявлении печеночной дисфункции, следует указать, что ее роль в разграничении паренхиматозной и механической желтух невелика, так как при билирубине, превышающем норму в 2–2,5 раза, технически проведение пробы затруднено.


Определенное диагностическое значение имеет БСП при пигментных гепатозах; первоначальное быстрое снижение концентрации бромсульфалеина в плазме, вслед за которым наступает быстрый подъем, обусловленный появлением в плазме связанного красителя, характерно для синдрома Дабина–Джонсона.


Широкое применение БСП сдерживается дефицитностью и дороговизной красителя. При проведении пробы следует помнить о возможных аллергических осложнениях; описаны тромбофлебиты локтевых вен при введении краски.


Наличие аллергических реакций при введении значительных доз бромсульфалеина привело к использованию радиоактивной метки 131I, при этом вводят всего 2–20 мг бромсульфалеина, меченного 131I.

(обратно)

Обезвреживающая функция печени

Антипириновая проба отражает состояние метаболической функции микросом гепатоцитов, в частности цитохрома Р450. Наличие гипербилирубинемии не мешает проведению пробы.


Методику выполнения пробы и подсчета результатов см. в книге А.И.Хазанова «Функциональная диагностика болезней печени» (1988). Антипириновая проба – очень чувствительный и клинически надежный тест.


Галактозная проба предложена для оценки метаболизирующей функции печени, связанной с углеводным обменом. Проба с приемом галактозы per os имеет низкую чувствительность, поэтому в последние годы не используется.


Галактозная проба с внутривенной нагрузкой галактозой предполагает пятиразовые заборы крови после введения галактозы, ввиду этого не получила распространения в клинической практике.


Повышение концентрации аммиака и фенолов является важнейшим показателем нарушения детоксицирующей функции печени, играющим ключевую роль в развитии гепатогенной энцефалопатии. При циррозах печени без энцефалопатии повышение уровня аммиака в сыворотке крови не превышает 25–50% по сравнению с верхней границей нормы, возрастание концентрации аммиака в 1,5–2 раза характерно для энцефалопатии. Значительное повышение концентрации аммиака в сыворотке крови выявляют почти у всех больных с портосистемной энцефалопатией и у 80% – с печеночно–клеточной комой.


Метод определения аммиака по Конвею дает неточные результаты. Предложены новые, более совершенные методы, в частности технически несложный по Мюллеру–Байзенхирцу в модификации Энгельгардта. Внедрение определения концентраций аммиака и фенолов в клиническую практику весьма перспективно для распознавания печеночной энцефалопатии и дифференциального диагноза ком.

(обратно)

Синтетическая функция печени

Белки сыворотки крови.

Сыворотка крови содержит сложную смесь различных белков, большинство из них синтезируется в печени. Паренхиматозные клетки печени синтезируют альбумины, фибриноген, протромбин и другие факторы свертывания, большинство α–β–глобулинов. В ретикулоэндотелиальной системе осуществляется синтез γ–глобулинов.


Уровень общего белка остается нормальным у большинства больных с патологией печени, но часто снижено содержание альбуминов сыворотки и повышено глобулинов, преимущественно фракции γ–глобулинов. Гипоальбуминемия обусловлена снижением синтеза альбумина или увеличением объема плазмы.


Выраженность белковых изменений зависит от тяжести и длительности болезни. При легком ОВГ белки обычно не изменены, при более тяжелых формах уровень общего белка повышается, а содержание альбуминов снижается. Гипоальбуминемия характерна для активных, далеко зашедших циррозов печени.


Повышение содержания у–глобулинов отражает активность гуморального звена иммунитета, что особенно свойственно ХГ в стадии обострения и активному циррозу печени. Повышение уровня γ–глобулинов до 40% и выше характерно для АГ, особенно если одновременно концентрация альбуминов становится ниже 30%. Стойкая гипергаммаглобулинемия при нормальном уровне альбуминов наблюдается у больных компенсированным циррозом вирусной и алкогольной этиологии. Содержание α–глобулинов при болезнях печени может несколько увеличиваться, оставаться неизменным или даже снижаться. Уменьшение фракции α1–глобулинов вследствие недостаточности α1–антитрипсина связано с заболеванием печени, прогрессирующим до цирроза у детей и взрослых. Известны случаи внепеченочной обструкции желчных путей и метастатических поражений печени со значительным повышением уровняα2–глобулинов и нормальным содержанием γ–глобулинов. Уровень β–глобулинов склонен к повышению при всех болезнях печени, сопровождающихся холестазом.

(обратно)

Осадочные пробы.

Осадочные, или флоккуляционные, пробы представляют собой большую группу методов, основанных на взаимодействии различных реагентов с коллоидной системой белков сыворотки, при котором развивается преципитационное помутнение или флоккуляция. Устойчивость коллоидной системы крови нарушается в основном из–за диспротеинемии и частично парапротеинемии, существующей при хронических диффузных болезнях печени. Например, γ–глобулины нормальной сыворотки имеют флоккулирующую активность, но в сыворотке больных гепатитом и циррозом она значительно выше. В свою очередь антифлоккуляция происходит за счет альбуминов сыворотки и α1–глобулиновой фракции. Ингибирующая способность этих белковых фракций уменьшается у больных диффузными заболеваниями печени.


Фракция α2– и β–глобулинов также способствует флоккуляции, а мукопротеиды играют роль ингибиторов. Таким образом, количественные или качественные изменения сывороточных протеиновых фракций, выражающиеся в увеличении флоккуляционной или уменьшении ингибиторной активности, становятся причиной измененных осадочных (флоккуляционных) проб.


Предложено много сравнительно простых осадочных проб. К ним относятся золото коллоидальная (проба Ланге), фуксин–сулемовая (реакция Таката), кефалин–холестериновая, цинк–сульфатная реакция Иргля, коагуляционная проба (проба Вельтмана), тимоловая реакция Мак–Лагана.


Наибольшее распространение в клинической практике в нашей стране и за рубежом получила тимоловая проба, чувствительная к повышению уровня γ– и β–глобулинов, а также ингибирующей способности β–липопротеидов и липидов сыворотки. Алиментарная гиперлипемия значительно влияет на результаты тимоловой пробы, поэтому кровь для исследования следует брать натощак.


Проба неспецифична для печени и в ряде случаев бывает положительной при нефрозе, диффузных болезнях соединительной ткани и других заболеваниях.


При ОВГ тимоловая проба повышается в первые дни желтушного периода, но может стать положительной даже в дожелтушном периоде сывороточного гепатита. Показатели тимоловой пробы возвращаются к норме к концу 4–5–й недели желтушного периода. При затяжном вирусном гепатите или его переходе в хроническую форму показатели остаются постоянно повышенными.


По нашему опыту, основанному на материале сотен больных хроническим гепатитом и циррозом печени, тимоловая проба является одним из наиболее чувствительных и надежных функциональных показателей активности патологического процесса в печени. Большое преимущество тимоловой пробы перед другими осадочными пробами представляет ее цифровое выражение, позволяющее точно оценить динамику изменений.


Сулемовая проба наиболее показательна при ХГ и циррозе печени.


Резкое снижение уровня сулемовой пробы (1 мл и ниже) отмечается при далеко зашедшем процессе и свидетельствует о выраженной печеночно–клеточной недостаточности.

(обратно)

Факторы свертывания крови  

Факторы свертывания крови – протромбин, проконвертин, акцелерин, фибриноген, антигемофилический фактор – синтезируются преимущественно в печени.


Протромбиновый индекс, определяемый по Квику, фактически отражает суммарную активность ряда веществ – протромбина, проконвертина, акцелерина и фактора Стюарта – Прауэр. Правильнее его называть исследованием протромбиновой активности в отличие от изолированного протромбина.


Для получения достоверных результатов определения протромбиновой активности необходимо использовать стандартизованный тромбопластин. Нормальные показатели в пределах 80–100%. Клиническое значение пробы состоит в резком ее снижении при развитии субмассивных и массивных некрозов печени.


Резкое падение протромбинового индекса у больных острыми хроническими болезнями печени указывает на выраженную печеночно–клеточную недостаточность, угрозу печеночной комы.


У больных с выраженным внутрипеченочным холестазом снижение протромбиновой активности связывают не только с поражением гепатоцитов, но и с вторичным дефицитом витамина К.


Проконвертин – фактор VII – участвует в образовании тромбопластина. Нормальные показатели – 80–120%. Выявляется отчетливая зависимость между степенью печеночно–клеточной недостаточности и снижением уровня проконвертина у больных острыми гепатитами тяжелого течения и циррозами печени.


Проконвертин является тестом выбора для распознавания и контроля за течением печеночно–клеточной недостаточности у больных с прекомой и комой.


Недостаток пробы в затруднении оценки ее показателей при наличии внутри– и внепеченочного холестаза. Для устранения возможного дефицита витамина К рекомендуется нагрузка этим витамином.

(обратно) (обратно)

Ферментные маркеры гепатобилиарного заболевания

Лабораторная диагностика обогатилась большим числом ферментных тестов. В связи с этим особенно важна объективная оценка ферментных тестов с позиций клинической практики.


В данном разделе обсуждаются ферментные индикаторы цитолиза и печеночно–клеточных повреждений, холестаза, а также нарушения синтетической функции печени.


Ферментные маркеры гепатобилиарного заболевания

■ Маркеры цитолиза и печеночно–клеточных некрозов

• Аминотрансферазы:

► АЛТ

► АСТ

► Альдолаза

► Глутаматдегидрогеназа

► Сорбитдегидрогеназа

► Орнитин–карбамилтрансфераза

► ЛДГ и ее изоферменты

■ Маркеры нарушения синтетической функции печени

• Холинэстераза

■ Маркеры холестаза

• Щелочная фосфатаза

• 5–Нуклеотидаза

• Лейцинаминопептидаза

• γ–Глутамилтранспептидаза

(обратно)

Маркеры цитолиза и печеночно–клеточных некрозов

Аминотрансферазы сыворотки.

Наиболее широко при диагностике болезней печени применяют определение аминотрансфераз – АСТ и АЛТ. Источники этих ферментов многообразны, их активность повышается при патологии печени, при инфаркте миокарда, остром панкреатите, гемолитических состояниях, миокардите, некоторых заболеваниях мышц и нервной системы, обширных и длительных операциях, ранениях. Возрастание их активности в сыворотке крови отражает относительную скорость, с которой они попадают в кровяное русло. Почечная и желчная экскреция аминотрансфераз не имеет особого значения, хотя эти ферменты были обнаружены в желчи.


Активность аминотрансфераз сыворотки является чувствительным индикатором повреждения клеток печени, она повышается при дисфункции печени, вызванной различными причинами. Одним из первых и немногих нарушений, выявляемых в дожелтушной фазе вирусного гепатита, справедливо считается повышение активности аминотрансфераз. В дальнейшем она уменьшается и становится нормальной по мере уменьшения желтухи. Продолжающееся повышение активности этих ферментов наводит на мысль о возможности хронического воспаления или некроза.


Особенное значение для клиники имеет повышение активности аминотрансфераз при безжелтушных и латентных формах ОВГ.


Активность аминотрансфераз часто повышается при повреждениях клеток печени, вызванных лекарствами и гепатотоксичными веществами, а также при сердечной недостаточности, инфекционном мононуклеозе, различных инфекциях, метастатической карциноме, гранулематозе, алкогольном поражении печени и других печеночных заболеваниях.


У больных желтухой уровень активности аминотрансфераз четкого диагностического значения не имеет. Так, активность аминотрансфераз, превышающая верхнюю границу нормы в 7–10 раз, указывает на острое поражение печеночной паренхимы (вирусное, лекарственное, алкогольное). Однако аналогичные данные могут встречаться при внепеченочной обструкции желчных путей, хотя и нечасто. Активность аминотрансфераз, превышающая нормальные значения более чем в 10–15 раз, наблюдается в ранних стадиях ОВГ, при остром токсическом повреждении печени.


Коэффициент АСТ/АЛТ был предложен де Ритисом в дополнение к абсолютным значениям активности аминотрансфераз и в известной степени свидетельствует о тяжести поражения печени (в норме коэффициент равен 1,33). Преимущественное повышение уровня АСТ наблюдается при остром алкогольном гепатите, циррозах и опухолях печени, что связано с локализацией фермента в митохондриях. При ОВГ коэффициент де Ритиса ниже единицы, так как преобладает повышение активности АЛТ.


Низкие цифры аминотрансфераз не имеют существенного значения для прогноза заболевания. Известно развитие фульминантного некроза при остром гепатите, когда уровень ферментов сыворотки крови повышается незначительно, а быстрое выздоровление возможно при резко повышенной активности. Кроме того, у большинства больных циррозами печени активность аминотрансфераз ниже 300–200 ед. и резко падает в терминальной стадии печеночной недостаточности.


Повышение активности аминотрансфераз неспецифично для болезней печени и бывает у больных острыми заболеваниями сердечной и скелетной мускулатуры. АСТ повышается чаще, чем АЛТ, при инфаркте миокарда и в этих случаях имеет, безусловно, кардиальное происхождение. Повышение активности АЛТ при заболеваниях сердца может быть печеночного происхождения вследствие ишемии печени при обширных инфарктах миокарда и сердечной недостаточности. «Ложное» повышение активности АСТ возможно при приеме эритромицина, ПАСК, диабетическом кетоацидозе; в этих случаях при использовании спектрофотометрического метода получают нормальные показатели.


Альдолаза (фруктозо–1,6–фосфатальдолаза) – фермент, катализирующий обратимое расщепление фруктозо–1,6–дифосфата до фосфотриоз. Нормальное содержание альдолазы по оригинальной методике F.Bruns – от 1 до 10 ед. и по методике S.A.Sibley, A.L.Zeminger в модификации В.А.Ананьева – от 1 до 5 ед. Многочисленными исследованиями подтверждено повышение активности фермента в дожелтушном и начальном периодах ОВГ. Гиперальдолаземия отличается меньшей продолжительностью и стабильностью по сравнению с повышением активности аминотрансфераз. Этим объясняется большая популярность определения активности аминотрансфераз для диагностики ОВГ.


Глутаматдегидрогеназа (ГлДГ) относится к индикаторным ферментам. Активность фермента исследуют с помощью оптического теста Варбурга. В норме активность фермента в сыворотке или отсутствует, или определяется в следовых количествах (0–1,5 ME). ГлДГ локализована не в цитоплазме, а в митохондриях печеночных клеток; повышение ее активности свидетельствует о выраженных повреждениях печеночных клеток и наблюдается чаще всего при гипоксии и острой билиарной гипертензии. ГлДГ сыворотки крови является маркером центролобулярных некрозов гепатоцитов.


Рано наступающее, отчетливо выраженное повышение уровня ГлДГ характерно для острых алкогольных повреждений печени. Активность ГлДГ повышается при ОВГ, в периоды обострения хронического гепатита и циррозов, особенно при тяжелых повреждениях печеночных клеток.


Активность ГлДГ резко повышается при подпеченочной желтухе вследствие острого развития билиарной гипертензии, в первые 2 нед желтушного периода активность фермента превышает норму в 20 раз и более. Ф.И.Комаров, Б.Ф.Коровин, В.В.Меньшиков существенное значение придают соотношению сорбитдегидрогеназы и ГлДГ. Обтурационная желтуха сопровождается резким повышением активности ГлДГ и коэффициент СДГ/ГлДГ значительно ниже 0,5. При ОВГ увеличивается активность СДГ, поэтому указанный коэффициент выше 0,5. Предложено также учитывать соотношение АЛТ и ГлДГ для дифференциальной диагностики паренхиматозной и обтурационной желтух, поскольку активность ГлДГ повышена при обструкции желчных ходов.


Сорбитдегидрогеназа (СДГ) катализирует присоединение фруктозы к сорбиту. СДГ относится к растворимым ферментам, сосредоточенным в цитоплазме гепатоцита. В норме активность СДГ сыворотки крови от 0,4 до 1 традиционных единиц, в единицах СИ – 0–5,6 нмоль/(сл). Повышение активности СДГ в сыворотке крови служит специфическим симптомом повреждения печени, однако у ряда больных с патологией печени активность фермента может не изменяться, что свидетельствует о недостаточно высокой его чувствительности. Наиболее высокие показатели СДГ, превышающие норму в 5–20 раз, выявляют у больных ОВГ в первые 2 нед болезни и при тяжелых формах острого токсического гепатита. При хроническом гепатите и циррозе печени активность фермента повышается в активной фазе при некрозах гепатоцитов.


Орнитин–карбамилтрансфераза (ОКТ) участвует в цикле преобразований мочевины. ОКТ сосредоточена в основном в печени, небольшие количества обнаружены в тонком кишечнике. Нормальные величины колеблются между 0,25–2,4 традиционными единицами или 0–6 ИЕ/л (аутоанализатор).


Клиническая значимость показателей ОКТ при болезнях печени и желчных путей близка показателям аминотрансфераз. При ОВГ уровень ОКТ повышается уже в преджелтушной стадии болезни, максимальных цифр достигает в первые дни желтушного периода, при неосложненном гепатите средней тяжести снижается до нормы на 4–й неделе болезни. ОКТ обладает большей чувствительностью, чем АЛТ при ОВГ: быстрее наступает максимальный подъем активности ОКТ и она раньше нормализуется. Клиническое значение определения ОКТ особенно велико при безжелтушных и стертых формах острого гепатита, а также при переходе острого гепатита в хронический. Однако меньшая чувствительность фермента, чем аминотрансфераз при хронических заболеваниях печени, и сложная техника выполнения не способствовали широкому практическому использованию теста.

(обратно)

Лактатдегидрогеназа и ее изоферменты.

Этот фермент катализирует обратимую реакцию преобразования молочной кислоты в пировиноградную при помощи дипиридиннуклеотида. Фермент содержится не только в печени, но и в почках, сердечной мышце и скелетной мускулатуре, эритроцитах. Нормальные величины ЛДГ сыворотки составляют 100–340 ME или 220–1100 нмоль/л в единицах СИ.


При ОВГ активность ЛДГ повышена в течение первой недели желтушного периода, повышение уровня фермента долго сохраняется при тяжелых формах вирусного гепатита. Активность фермента часто остается неизменной при обострении хронического гепатита и цирроза печени. По нашим данным, общая активность ЛДГ повышалась лишь у отдельных больных ХГ, когда активность аминотрансфераз превышала норму в 4 раза и более и у 1/3 больных циррозом печени. В ряде случаев наблюдается повышение активности фермента при гемолитической желтухе, раке печени. Исследование активности ЛДГ используется для разграничения синдрома Жильбера и гемолитических анемий. Неспецифичность фермента и малая чувствительность (не превышающая чувствительность СДГ) ограничивают рамки применения этого метода в клинической практике.


Изоферменты ЛДГ содержатся в относительно постоянном проценте в каждом органе. Это определяет их органную специфичность.


Существует много способов разделения изоферментов ЛДГ. Самыми распространенными являются физико–химические, химические и иммунохимические. К наиболее простым относится метод тепловой инактивации, основанный на различной устойчивости изоферментов к повышению температуры. Метод предложен F.Wroblewski и соавт. Этот метод прост, занимает сравнительно мало времени и легко воспроизводим, однако дает только значения активности ЛДГ–1 и ЛДГ–5; промежуточные фракции определить не удается. Термостабильная ЛДГ–1 рассматривается как изофермент, свойственный поражениям миокарда, а термолабильная ЛДГ–5 – как гепатоспецифический изофермент. Чаще для разделения изоферментов используют электрофорез в 1% геле агар–агара по И.М.Маркелову, H.T.Helm. Метод основан на восстановлении солей тетразолия водородом и электронами, отщепляющимися от субстрата ЛДГ. Данный метод позволяет проводить одновременно более 20 исследований. Изоферменты обозначаются по порядку от анода к катоду: ЛДГ–1, ЛДГ–2, ЛДГ–3, ЛДГ–4, ЛДГ–5.


Преобладающее содержание 4–й и 5–й фракции фермента в ткани печени положило начало всестороннему изучению спектра ЛДГ при различных ее заболеваниях. Наибольших значений 5–я фракция фермента достигает у больных ОВГ. Активность ЛДГ–5 повышается уже в первый день заболевания. Высокая активность ЛДГ–5 наблюдается в течение 1–й и 2–й недель заболевания; ее значения восстанавливаются до нормальных цифр на 5–8–й неделе. При затяжном течении болезни и развитии хронического гепатита активность ЛДГ–5 в сыворотке крови стабильно повышена.


Менее выражены изменения в содержании ЛДГ–5 при хроническом гепатите и циррозах печени; активность изофермента возрастает, если наблюдается обострение болезни. В терминальной стадии циррозов печени при выраженной печеночной недостаточности уровень ЛДГ–5 резко снижается.


Нами (З.А. Бондарь, С.Д. Подымова, Г.И. Бурчакова) изучалась активность ЛДГ и ее изоферментов у 62 больных хроническими заболеваниями печени в крови и у 50 больных в печеночных гомогенатах, приготовленных из биопсированной ткани.


Повышение активности ЛДГ–5 наиболее выражено при ХГ и циррозах печени в активной фазе болезни. В меньшей степени уровень ЛДГ–5 повышался при хроническом персистирующем гепатите, циррозах печени в фазе ремиссии, жировой дистрофии, пигментном гепатозе.


Самое значительное повышение уровня ЛДГ–5, превышавшее 25%, наблюдалось у больных аутоиммунным и лекарственным гепатитом. Соотношение остальных изоферментов соответственно равномерно снижалось.


Повышение активности ЛДГ–5 было гораздо более выраженным по сравнению с активностью аминотрансфераз. Обращает внимание также то, что активность ЛДГ–5 при хронических гепатитах и жировых гепатозах снижается до нормы позднее других показателей при явном клиническом улучшении. Ввиду этого определение ЛДГ–5 можно использовать как чувствительный показатель эффективности проводимой терапии.


Изменения ЛДГ–5 в гомогенатах можно разделить на три группы:

■ резкое снижение активности в гомогенатах при значительном повышении в сыворотке крови. В этих случаях при морфологическом исследовании печени отмечены тяжелые дистрофические изменения (выраженная белковая дистрофия, некрозы гепатоцитов). Эти изменения, по–видимому, приводили к нарушению синтеза фермента, а также повышенному выходу его в кровь вследствие изменения проницаемости клеточных мембран.

■ незначительное снижение активности в гомогенатах при значительном повышении в сыворотке крови. Это может быть связано с активной регенерацией печеночных клеток, обеспечивающей малоизмененные функциональные пробы и достаточный синтез фермента в ткани печени.

■ резкое снижение активности ЛДГ–5 в гомогенатах при незначительном повышении в сыворотке крови, наблюдаемое у больных с неактивным гепатитом, нерезко выраженной жировой дистрофией печени без клинических и морфологических признаков активности процесса. Снижение уровня ЛДГ–5 в ткани печени обусловлено, по–видимому, нарушением синтеза фермента без других функциональных нарушений.


Таким образом, изменение активности 5–й фракции ЛДГ тесно связано с функциональным состоянием клеток печени, что позволяет считать эту фракцию специфически «печеночной».

(обратно) (обратно)

Маркеры нарушения синтетической функции печени

Холинэстераза (ложная или неспецифическая холинэстераза). Фермент относится к α2–глобулинам, синтезируется в основном в рибосомах зернистой эндоплазматической сети гепатоцитов. Активность холинэстеразы снижается в начальных стадиях ОВГ, а у больных с тяжелой формой – на протяжении всего желтушного периода, поэтому исследование активности фермента имеет существенное значение для прогноза заболевания. При хронических болезнях печени снижение активности холинэстеразы указывает на печеночно–клеточную недостаточность, а следовательно, на тяжесть процесса. Активность фермента может снижаться при первичном раке печени, эхинококкозе, когда поражаются большие участки печеночной ткани.

(обратно)

Маркеры холестаза

Щелочная фосфатаза.

Термин «щелочная фосфатаза» (ЩФ) применяется к группе ферментов, катализирующих гидролиз органических фосфатных эфиров при оптимальном щелочном pH с высвобождением неорганических фосфатов и органического радикала. Активность ЩФ обычно выявляется в сыворотке. Фермент попадает в сыворотку из четырех источников: печени, костной ткани, кишечника и плаценты. Соотношение ферментов различного происхождения точно неизвестно. Уровень ЩФ сыворотки к норме достигает 5 ед. Боданского или 139–360 нмоль/(сл) в единицах СИ. У детей активность ЩФ повышена, что связано с быстрым ростом костей. Активность ЩФ немного выше у мужчин, чем у женщин, уровень ЩФ сыворотки у здоровых мужчин может достигать 6–8 ед. После 60 лет у мужчин и женщин активность ЩФ одинакова, но повышена по сравнению с молодым возрастом. Ферментная активность сыворотки может удваиваться в поздних сроках нормальной беременности, в основном за счет притока плацентарной фосфатазы. Иногда заболевания кишечника и почек бывают причиной повышенной активности фермента в сыворотке.


Для увеличения диагностической ценности ЩФ пытались разделить фосфатазы из костей, печени и плаценты на основе различной электрофоретической подвижности. Однако оказалось, что органная специфичность изоферментов ЩФ имеет ограниченное значение. Кроме того, электрофоретическая методика мало применима для повседневного использования. Другая попытка увеличить специфичность показателя ЩФ основана на различной инактивации фермента теплом. Плацентарная ЩФ составляет термостабильную фракцию, а ферменты из печени и костей – термолабильную фракцию. Наиболее чувствительна к нагреванию костная фосфатаза.


Третий путь увеличения специфичности показателя ЩФ, наиболее оправдавший себя в клинической практике, состоит в одновременном исследовании группы ферментов холестаза: γ–глутамилтранспептидазы, лейцинаминопептидазы и 5'–нуклеотидазы. Активность этих ферментов не изменяется при заболеваниях костной ткани, но повышается при заболеваниях печени. Активность лейцинаминопептидазы и 5'–нуклеотидазы может повышаться у беременных.


При заболеваниях гепатобилиарной системы ведущая роль в развитии гиперферментемии принадлежит фосфатазе печеночного происхождения. Основная причина повышения активности ЩФ в сыворотке – это повышенный синтез фермента в печени, зависящий от блока кишечно–печеночной циркуляции, а также задержка ее выделения в желчь. Задержка ТИФ костного происхождения вследствие нарушенной желчной экскреции не является существенным механизмом гиперфосфатаземии.


Важнейшей ролью билиарного тракта в выделении ЩФ может объясняться раннее повышение ЩФ сыворотки при внутри– и внепеченочном холестазе. Наиболее частая и значительная гиперферментемия наблюдается при билиарном циррозе, подпеченочной желтухе, лекарственном гепатите с холестатическим синдромом. В этих случаях активность фермента часто повышается до развития желтухи и может оставаться повышенной после ее исчезновения, являясь единственным показателем продолжающейся желчной обструкции. В противоположность этому при печеночно–клеточных заболеваниях с повреждением паренхимы печени (циррозы, гепатит) активность ЩФ сыворотки относительно небольшая. Концентрация фермента повышается вслед за нарушением других функциональных проб печени.


В дополнение к тому, что показатель ЩФ обладает высокой чувствительностью при обструктивных повреждениях билиарного тракта, ее можно использовать для диагностики гранулематозных заболеваний печени: туберкулеза, саркоидоза, грибковых повреждений, а также абсцесса и опухолей. Частота повышения уровня ЩФ при метастатической карциноме печени составляет 54–100%. Механизм повышения активности фермента в сыворотке в этих случаях неизвестен, но наиболее вероятно значение сопутствующего обструктивного компонента и избыточной продукции ЩФ.


Заслуживает особого внимания недавно установленная продукция ЩФ опухолями различной локализации. Для клинической практики особенно важно то, что злокачественные внепеченочные образования могут повышать активность ЩФ сыворотки без метастазов в печень или кости. ЩФ, продуцируемая различными опухолями, представляет собой гомогенный изофермент, отличающийся по физико–химическим свойствам от ЩФ печени.


Основная ценность исследования ЩФ сыворотки состоит в возможности отграничения печеночно–клеточной желтухи от холестаза. При полной и длительной обструкции, обусловленной раком общего желчногопротока, активность фермента сыворотки часто более 25 ед. Боданского, при неполной и недлительной обструктивной желтухе, вызванной холедохолитиазом и ампулярной карциномой, уровень ЩФ обычно ниже 10 ед. У большинства больных мелко– и крупноузловым циррозом, ОВГ активность ЩФ повышена незначительно и только у небольшой части больных превышает 10 ед. Боданского. Следует заметить, что и нормальные цифры ЩФ имеют диагностическое значение, так как позволяют исключить холестаз.

(обратно)

5'–Нуклеотидаза  

5'–Нуклеотидаза (5'–НТ) катализирует гидролиз нуклеотидов, таких как аденозин–5'–фосфат и инозин–5'–фосфат. Единица активности 5'–НТ измеряется аналогично ЩФ. У большинства здоровых взрослых людей активность 5'–НТ колеблется от 0,3 до 3,2 ед. Боданского, она несколько ниже у детей, чем у взрослых. В единицах системы СИ активность 5'–НТ составляет 11–122 нмоль/с/л. В печени фермент располагается преимущественно в желчных капиллярах, мембранах клеточных органелл и синусоидальных мембранах. Активность 5'–НТ сыворотки повышается аналогично ЩФ, но 5'–НТ не изменяется при нормальной беременности и заболеваниях костей. Следовательно, главное преимущество 5–НТ перед ЩФбольшая ее специфичность.


Кроме того, 5'–НТ несколько превосходит по чувствительности ЩФ в отношении выявления холестаза, а также при поражении печени опухолью.

(обратно)

Лейцинаминопептидаза

Лейцинаминопептидаза (ЛАП) – это протеолитический фермент, он гидролизует аминокислоты, быстрее всего реагируя с лейцином. Фермент имеется во всех тканях, а его наиболее высокая активность выявляется в печени, где он локализуется в желчном эпителии.


Активность ЛАП в традиционных единицах составляет в норме по методу Гольдбарга – Гегеля 20–50 ME, в единицах СИ – 33–100 нмоль/(с л).


ЛАП электрофоретически гомогенна, но при некоторых заболеваниях печени образуется несколько пиков активности, возможно, представляющих изоферменты.


ЛАП, как и ЩФ, – фермент холестаза, основным его преимуществом является большая специфичность. Уровень ЛАП не повышается у больных с заболеваниями костей, и только при беременности ее активность прогрессивно повышается по мере увеличения срока. Большинство исследователей считают, что сывороточная ЛАП так же чувствительна, как ЩФ и 5'–НТ при разграничении обструктивного и паренхиматозного повреждения печени. Опухоли поджелудочной железы не вызывают повышения ЛАП сыворотки.


Повышению активности ЛАП сыворотки придается известное диагностическое значение: активность ЛАП, превосходящая норму в 10–15 раз, свойственна внепеченочной обструкции и встречается лишь иногда при желтухе внутрипеченочного происхождения.

(обратно)

γ–глутамилтранспептидаза (γ–ГТ).

Этот фермент катализирует переход глутамилгруппы от γ–глутамилпептидов к α–аминокислотам и другим пептидам. Активность фермента высока в печени, поджелудочной железе, почках. Слаборастворимый низкомолекулярный компонент фермента находится в цитоплазме, а высокомолекулярный компонент тесно связан с мембранами микросомальной фракции гепатоцита и мембранами мельчайших желчных канальцев. Особенности локализации γ–ГТ определяют чувствительность фермента к алкогольной, лекарственной интоксикации и колебаниям давления в желчных ходах.


Активность фермента в норме, выраженная в традиционных единицах, составляет 15–106 ед. у мужчин и 10–66 ед. у женщин, в единицах СИ – 250–1770 нмоль/с/л для мужчин и 167–1100 нмоль/(сл) для женщин. Активность γ–ГТ не повышается во время нормальной беременности.


Активность γ–ГТ повышается при болезнях печени и желчевыводящих путей с явлениями холестаза наряду с ЩФ, ЛАП, 5'–НТ. Установлено, что γ–ГТ более чувствительна, чем ЩФ и ЛАП, при определении повреждения печени. Основное клиническое значение исследования γ–ГТ состоит в диагностике холестаза, особенно в комплексе с другими ферментами этой группы.


Кроме того, фермент служит индикатором алкогольного повреждения, опухолевого роста в печени, лекарственной интоксикации.


Раздельное определение активности молекулярных изоформ γ–ГТ значительно расширило диагностические возможности теста в распознавании алкогольных поражений печени. У здоровых людей и при отсутствии выраженного стеатоза печени преобладает активность взрослой (L) формы, коэффициент F/L 0,3. У больных алкогольным жировым гепатозом, острым алкогольным гепатитом преобладает активность зародышевой (F) формы, коэффициент F/L больше 1. При ОВГ и хронических заболеваниях печени вирусной этиологии коэффициент F/L меньше 1.


Таким образом, высокая чувствительность γ–ГТ способствует широкому использованию теста в клинической практике.

(обратно) (обратно)

Иммунологические исследования

В клинической практике для характеристики гуморального иммунитета исследуют содержание иммуноглобулинов различных классов, эмбриоспецифических глобулинов, антител к гладкой мускулатуре и митохондриям.

Иммуноглобулины

Иммуноглобулины – группа сывороточных белков, преимущественно γ–глобулиновой фракции. Они вырабатываются плазматическими клетками и являются специфическими антителами.


В настоящее время изучено 5 классов иммуноглобулинов: IgA, IgM, IgG, IgD и IgE.


Наибольшие различия иммуноглобулинов состоят в разнообразии структур их тяжелых цепей. Иммуноглобулины содержатся преимущественно в крови, составляя более 1/3 всех сывороточных белков, в небольших количествах их обнаруживают в моче, секретах, синовиальной жидкости.


Нормальное соотношение иммуноглобулинов в сыворотке крови человека: IgG 85%; IgA 10%; IgM 5%; IgD, IgE менее 1%. Содержание иммуноглобулинов несколько изменяется с возрастом. Уровень IgG у новорожденных составляет 80% и менее уровня взрослых. У лиц пожилого возраста наблюдается повышение уровня всех классов иммуноглобулинов, особенно IgA.


В табл. 4 приводятся концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови у здоровых лиц различного возраста.


Таблица 4. Концентрация иммуноглобулинов (M±m) в сыворотке крови (г/л).

Возрастные группы М G А
Новорожденные 0,14±0,01 12,09+0,16 0,01+0,006
Колебания 0–0,66 8,30–19,55 0–0,4
5–13 лет 0,97+0,03 8,58±0,25 0,86±0,04
Колебания 0,44–1,65 4,60–20,0 0,30–1,73
17–30 лет 1,11±0,03 15,90+0,04 1,61+0,6
Колебания 0,45–2,20 7,25–3,0 0,70–3,0
Старше 70 лет 1,19±0,06 16,3±0,40 1,65+0,6
Колебания 0,50–2,20 5,0–32,30 0,70–3,23
IgG осуществляют важные защитные функции по отношению к патогенным микроорганизмам и токсинам в сосудистом русле, а также в экстраваскулярном пространстве. IgM находятся в основном в сосудистом русле, играют важную защитную роль при бактериемиях на ранней стадии инфекции. IgA содержатся преимущественно в секретах – желчи, слюне, мокроте, секрете из желудочно–кишечного тракта, осуществляют защиту слизистых оболочек от патогенных микроорганизмов и потенциальных аутоаллергенов.


Установлено, что IgA желчи синтезируется преимущественно в слизистой оболочке желчных путей, в том числе плазмоцитами. Продуцируемый местно IgA играет важную роль в резистентности мельчайших желчных ходов к различным повреждениям. Имеется предположение о существовании автономной иммунной системы желчных путей.


При болезнях печени наблюдаются в основном количественные, а не качественные изменения сывороточных иммуноглобулинов. Повышается уровень всех основных классов иммуноглобулинов, при этом уровень одного из них бывает повышен несколько больше других. Изменение соотношения иммуноглобулинов служит характерным признаком хронических болезней печени. ХАГ наиболее свойственно повышение концентрации IgG и меньше IgM. При первичном билиарном циррозе, как правило, повышается концентрация IgM на фоне умеренного повышения других классов иммуноглобулинов. Хронические вирусные болезни печени протекают преимущественно с увеличением концентрации IgM и IgG, для алкогольных поражений характерно повышение уровня IgA. Многие лекарственные холестазы возникают и длительно держатся на фоне дефицита IgA. Уменьшение концентрации IgA приводит к неблагоприятному течению процесса в мельчайших желчных ходах, однако, учитывая большую вариабельность концентрации иммуноглобулинов, приведенные закономерности можно рассматривать лишь как вспомогательный критерий при дифференциальной диагностике хронических болезней печени.


Достоверность получаемых результатов повышается при динамическом исследовании концентрации иммуноглобулинов.


На фоне хронических активных болезней печени возможно развитие вторичной, доброкачественной моноклональной иммуноглобулинопатии. В этих случаях чрезвычайно трудно их разграничить с ранней стадией Ig–секретирующих лимфом печени и селезенки; диагноз верифицируется динамическим наблюдением за развитием болезни.


Для изучения сывороточных иммуноглобулинов широко применяют иммунодиффузный анализ, в основе которого лежит следующий принцип: антигены (иммуноглобулины) диффундируют в агар с различной скоростью, обратно пропорциональной размерам их молекул, и встречаются со специфическими антителами, образуя преципитат. Линия преципитата зависит от вида стартовых ячеек, в которые вносят образцы, содержащие антиген или антитело. Формирование полосы преципитации данного антигена и специфически реагирующего с ним антитела не зависит от присутствия в агаре других антигенов и антител. Для количественного определения иммуноглобулинов сыворотки крови и других биологических жидкостей часто используют простую радиальную иммунодиффузию в агаре (метод Манчини).

(обратно)

Показатели клеточного иммунитета.

Для клинических целей определяют Т–лимфоциты человека методом розеткообразования, проводят тест ингибиции миграции лейкоцитов, стимуляцию лимфоцитов неспецифическим митогеном и специфическим антигеном.


Определение Т– и В–лимфоцитов методом розеткообразования. При инкубации лимфоцитов in vitro в определенных экспериментальных условиях с гетерологичными и собственными эритроцитами большая или меньшая популяция лимфоцитов связывает эритроциты, образуя структуры, названные «розетками». Метод розеткообразования используется для количественной оценки популяций Т– и В–лимфоцитов. Идеальными индикаторными частицами для Т–лимфоцитов человека являются эритроциты барана. У здоровых людей число Т–лимфоцитов, образующих розетки в периферической крови, достигает 52–53%.


Для идентификации В–лимфоцитов наиболее часто применяют эритроциты с нанесенными на них антителами и комплементом. Сенсибилизированные эритроциты присоединяются к лимфоциту благодаря наличию на них третьего компонента комплемента, который взаимодействует с рецептором дли третьего компонента комплемента, имеющимся только на поверхности В–лимфоцитов. У здоровых людей число В–лимфоцитов, образующих розетки в периферической крови, достигает 11–13%.


Реакция торможения миграции лейкоцитов. В результате непосредственного контакта с клетками–мишенями или с антигеном сенсибилизированные лимфоциты продуцируют ряд гуморальных субстанций – медиаторов клеточного иммунитета, необходимых для завершений иммунной реакции. Известно более 20 таких веществ и среди них фактор, угнетающий миграцию лейкоцитов (Leucocite inhibition factor – ЛИФ). Биологическая роль ЛИФ заключается в привлечении лейкоцитов в зону поступления антигена с последующей их активацией.


Действие ЛИФ выявляется с помощью реакции торможения миграции лейкоцитов (ТМЛ). Реакция ТМЛ наиболее часто выполняется по методу M.Soborg в модификации В.Я. Гергерта и М.К. Мажарова. Индекс миграции 80–120 принимают за норму.


В качестве антигенов для реакции ТМЛ используют гомогенат, ядерную, митохондриальную и микросомальную фракции аутологичной печени, а также сыворотки, содержащие антигены гепатита В. Реакция ТМЛ рекомендуется как чувствительный тест для изучения специфического клеточного иммунитета. Эта реакция наиболее доступна для обнаружения повышенной чувствительности замедленного типа к специфическим агентам.


Неодинаковую частоту выявления гиперчувствительности замедленного типа при патологии печени можно объяснить использованием различных антигенов печени. С гомогенатом ткани печени она составляет 38–50%, митохондриальной фракции – 50–66%. Наибольшее число положительных ответов отмечено со специфическим печеночным липопротеидом, выделенным при специальной очистке.


При исследовании реакции ТМЛ с поверхностным антигеном гепатита В показана важная роль сенсибилизации лимфоцитов к HBsAg.


Реакция бласттрансформации лимфоцитов на различные митогены. Под действием различных стимуляторов в культуре лимфоцитов происходят процессы деления и бластообразования. Процесс превращения лимфоцитов в бласты под действием стимуляторов получил название реакции бласттрансформации лимфоцитов (БТЛ). Бластообразование наряду с морфологическими изменениями сопровождается увеличением синтеза РНК, белка и ДНК. Существуют морфологический метод оценки реакции по числу бластных форм в процентах и сцинтилляционный метод учета реакции по включению меченых нуклеотидов (Н3–тимидин, Н3–уридин). Преимуществом БТЛ является то, что она отражает клеточную реактивность иммунной системы, не сенсибилизируя организм человека. Это позволяет использовать метод в клинике для оценки функциональной полноценности лимфоцитов.


Существование стимуляторов, избирательно действующих на Т– и В–клетки, дает возможность судить раздельно о функциональной активности Т– и В–лимфоцитов.


Фитогемагглютинин, конкавалин А стимулируют Т–клетки, а митоген лаконоса – липополисахарид из E.coli – воздействует на В–клетки.


БТЛ в ответ на фитогемагглютинин относится к числу универсальных тестов, позволяющих оценить функциональную активность Т–лимфоцитов. У больных хроническим гепатитом и циррозом печени отмечается пониженная способность лимфоцитов к трансформации в бласты под влиянием фитогемагглютинина.


Для объяснения низкой функциональной способности лимфоцитов при хронических активных заболеваниях печени выдвинуто несколько предположений. Согласно одному из них, этот феномен развивается как следствие вирусной инфекции. Другое объяснение пониженной функциональной способности лимфоцитов состоит в появлении в сыворотке фактора, блокирующего активность лимфоцитов. Этот фактор относят к α–глобулинам. Низкий ответ лимфоцитов на фитогемагглютинин связывают с «истощением» (десенсибилизацией) иммунокомпетентных клеток in vivo вследствие их специфической стимуляции при аутоиммунной реакции. БТЛ обычно изучают методом K.Hirschhorn и соавт.

(обратно) (обратно)

Специфические маркеры заболеваний печени

Специфические маркеры заболеваний печени

■ Маркеры вирусов гепатита

• Гепатит А

► антитела (IgM и IgG)

► РНК НА

• Гепатит В

► HBsAg и HBeAg

► антитела (anti–HBs, anti–HBc, anti–HBe)

► ДНК НВ

• Гепатит D

► HDAg

► антитела (IgM и IgG)

► РНК HD

• Гепатит С

► антитела (анти–HCV)

► РНК НС

• Гепатит Е

► HEAg

► антитела (IgM и IgG)

► РНК НЕ

• Гепатит G

► РНК HG

► анти–HGV

■ «Аутоантитела» при первичном билиарном циррозе и аутоиммунном гепатите

• Антимитохондриальные антитела

• Антинуклеарные антитела и антитела к гладкой мускулатуре

■ α–фетопротеин при гепатоме.

Маркеры вирусов гепатита.

Определение маркеров вирусов гепатита относится к важнейшим иммунологическим исследованиям. Они прежде всего помогают установить этиологию острых и хронических заболеваний печени, а также персистенцию вируса у здоровых людей и перенесенную в прошлом вирусную инфекцию. Подробно вопрос о клиническом значении выявления маркеров вируса гепатита освещен в главах 5 и 12.


Для выявления маркеров гепатитов наибольшее распространение получили методы радиоиммунного и иммуноферментного анализа. Ведущее место при этом имеет иммуноферментный анализ, что обусловлено его высокой чувствительностью, возможностью проведения массовых обследований и отсутствием ограничений, связанных с работой с радиоактивной меткой.


Характеристика различных методов изложена в книге М.С. Балаяна, М.И. Михайлова (1999).


Иммуноферментный анализ (ИФА) – метод, основанный на определении комплекса антиген – антитело за счет введения в один из компонентов реакции ферментативной метки. Основой проведения любого варианта ИФА служит определение продуктов ферментативных реакций при исследовании изучаемых образцов в сравнении с положительными и отрицательными контролями.


Высокая чувствительность ИФА, возможность использовать минимальные объемы исследуемого материала, простота и возможность автоматизации всех этапов проведения реакции определили широкое применение ее в диагностике вирусных гепатитов.


Диагностические наборы для ИФА, предназначенные для выявления серологических маркеров А, В, С, D и Е гепатитов, выпускаются различными предприятиями и фирмами в России и за рубежом.


Радиоиммунный анализ (РИА) используется для выявления антигенов и антител на основании определения комплекса антиген – антитело за счет введения в один из компонентов реакции радиоактивной метки с последующей ее детекцией. При выявлении антигенов и антител вирусных гепатитов применяется твердофазный вариант иммунохимического анализа.


РИА обладает высокой чувствительностью, позволяет получать ответы в цифровом выражении.


Диагностические наборы для выявления различных антигенов вирусов и антител к ним выпускаются фирмой «Изотоп» (Ташкент) и некоторыми зарубежными фирмами («АВВОТТ» и др.).


Важным вопросом, возникающим при проведении ИФА и РИА, является необходимость подтверждения специфичности результатов. Для подтверждения положительных результатов при выявлении HBsAg применяется подтверждающий конфирмационный тест.


Принцип этого теста заключается в предварительной нейтрализации HBsAg, аттестованной анти–HBs–сывороткой, после чего HBsAg перестает выявляться в применяемом тесте его детекции.


Для подтверждения позитивного результата выявления антител к вирусу гепатита С при помощи тест–систем фирмы «Ortho» используется RIBA–тест (см. главу 5, диагностика гепатита С).


Цепная реакция полимеразы (polymerase chain reaction, PCR) – широко известный метод амплификации ДНК и РНК; это новый диагностический прием, позволяющий определять вирусные нуклеиновые кислоты или их фрагменты с высокой степенью разрешения, разработан K.B.Mullis в 1985 г. В основе метода лежит многоцикловой процесс, напоминающий естественную репликацию нуклеиновой кислоты. Каждый цикл состоит из трех последовательных этапов. Первый этап состоит в денатурации искомой нуклеиновой кислоты. После этого нуклеиновая кислота присутствует в растворе в виде отдельных цепей. Если искомой нуклеиновой кислотой является РНК, то она предварительно переводится в форму к ДНК путем обратной транскрипции. На втором этапе к определенному участку каждой из противоположных цепей присоединяются так называемые праймеры. На завершающем третьем этапе происходит синтез новых цепей – амплификация нуклеиновой кислоты – при участии фермента ДНК–полимеразы. Метод PCR отличается высокой чувствительностью и специфичностью в обнаружении нуклеиновых кислот вирусов; он нашел применение в работе со всеми известными вирусами гепатитов человека. В последние годы предложены другие альтернативные PCR–методы амплификации ДНК и РНК [Федоров Н.А., 1996]: лигазная цепная реакция, циклическая зондовая технология.

(обратно)

Определение печеночных аутоантител методом иммунофлюоресценции.

Важным признаком нарушенного состояния иммунитета при хронических активных заболеваниях печени служит появление в крови аутоантител, реагирующих с различными антигенными компонентами клеток и тканей. Метод иммунофлюоресценции позволяет локализовать циркулирующие антитела на тканевых срезах различных органов, что значительно увеличило клиническое значение этих серологических показателей.


Непрямая иммунофлюоресценция заключается в том, что на срезы тканей, содержащие соответствующие антигены, наносят сыворотку крови больного, в которой могут содержаться антитела к этому антигену. После отмывания несвязывающихся белков наносят меченную флюоресцеин–изотиоционатом антисыворотку против человеческого γ–глобулина. Если в сыворотке больного содержатся антитела к соответствующему тканевому антигену, то меченые антитела связываются с антителами сыворотки больного, появляется специфическое свечение.


Иммунологическими маркерами хронических активных заболеваний печени являются:

■ антитела к гладкой мускулатуре

■ митохондриальные антитела

■ печеночно–почечные микросомальные антитела, а также

■ антитела к асиалогликопротеиновому рецептору

■ антитела к растворимому печеночному антигену

■ и в меньшей степени антиядерные антитела (см. главы 11 и 13).


Гладкомышечные антитела. В 1965 г. G.D.Johnson и соавт. впервые опубликовали сообщение о новом типе антител, обнаруживаемых в сыворотке крови больных хроническими заболеваниями печени. Эти антитела давали яркое свечение мышечного компонента при нанесении сыворотки большинства больных люпоидным гепатитом на срезы желудка крыс. В связи с этим антитела получили название гладкомышечных антител.


Гладкомышечные антитела крайне редко выявляли у больных с системными заболеваниями соединительной ткани и не обнаруживали при системной красной волчанке. В последующем эти данные подтвердили другие исследователи [Подымова С.Д. и др., 1975; Daniach D. et al., 1974]. В настоящее время установлено, что гладкомышечные антитела представляют собой гетерогенную группу антител, реагирующих с различными компонентами актомиозина. Выделяют 4 типа иммунофлюоресценции, связанных с гладкомышечными антителами: гладкомышечного слоя слизистой оболочки желудка крысы, гладкомышечного слоя внешней оболочки желудка крысы, гладкомышечных элементов клубочков почки крысы, гладкомышечного слоя сосудов почки крысы.


Для аутоиммунного гепатита наиболее характерны гладкомышечные антитела класса IgG. Эти антитела обладают преимущественно антиактиновой направленностью, так как специфически адсорбируются Ф–актином, но не другими компонентами актомиозина гладкой и поперечнополосатой мускулатуры.


Таким образом, гладкомышечные антитела при ХАГ можно рассматривать как антиактиновые антитела. При ОВГ, инфекционном мононуклеозе, цитомегаловирусной инфекции, микоплазменной пневмонии, лимфопролиферативных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, наркомании, у женщин, страдающих бесплодием, выявляют гладкомышечные антитела, относящиеся к классу IgM. Эти антитела реагируют не только с актином, но и с миозином. Среди здоровых доноров выявление гладкомышечных антител достигает 20%, они относятся к классу IgM.


По мнению Е.Л. Насонова, целесообразно использовать минимум 2 субстрата для выявления гладкомышечных антител: срезы желудка и почки крысы, так как свечение гладкомышечных элементов клубочков почки наблюдалось при высоких титрах гладкомышечных антител. Такое исследование не только повышает достоверность получаемых данных, но является полезным скринингом для оценки титров гладкомышечных антител.


Митохондриальные антитела. Исследуя в реакции непрямой иммунофлюоресценции сыворотки крови больных первичным билиарным циррозом, J.G.Walker и соавт. обнаружили в большинстве сывороток антитела, реагирующие с цитоплазмой некоторых органов. В процессе дальнейшего изучения этого феномена было показано, что клетки органов, в которых локализуется свечение, богаты митохондриями. Выявлена корреляция между частотой обнаружения этих антител в реакции непрямой иммунофлюоресценции и высокими титрами комплементсвязывающих антител при использовании в качестве антигена гомогената митохондрий. В связи с этим антитела названы митохондриальными.


Для выявления митохондриальных антител наиболее часто используют срезы почки крысы. Необходимо разводить сыворотку крови больных как минимум в 10 раз, чтобы избежать неспецифической иммунофлюоресценции. Кроме того, сыворотки с высокими титрами митохондриальных антител часто дают эффекты «презоны» и до разведения идентифицируются как отрицательные. Так как митохондриальные антитела, выявляемые при первичном билиарном циррозе, относятся к классу IgG, целесообразно использовать моноспецифические анти–IgG–сыворотки, что значительно повышает информативность получаемых данных. Митохондриальные антитела высокоинформативны для диагностики первичного билиарного цирроза и не выявляются при желтухах другой этиологии, в частности механической желтухе с короткой билиарной обструкцией, гемолитической желтухе, врожденной билиарной атрезии, холангите при язвенном колите.


Подтипы митохондриальных антител – анти–М8 – характерны для прогрессирующих форм ПБЦ, анти–М9 – для доброкачественных форм.


В настоящее время проводится определение различных аутоантител, характерных для аутоиммунного компонента при заболеваниях печени: печеночно–почечно–микросомальных аутоантител (анти–LKM1 и анти–LKM2) – к растворимому печеночному антигену (анти–SLA), к печеночным мембранам (анти–LM). Вопрос о клиническом значении их выявления освещен в главах 11, 12, 13, 18.

(обратно)

Исследование эмбриоспецифических глобулинов в сыворотке крови.

В сыворотке крови человека и животных обнаружены белки, свойственные только эмбрионам и плодам. При электрофорезе эти фетальные белки мигрировали в зонах α– и β–глобулинов и были названы эмбриоспецифическими α– и β–глобулинами, или α– и β–фетопротеинами.


В настоящее время описано 8 групп сывороточных белков плодов, отсутствующих в сыворотке крови взрослого человека. Клиническое значение имеет лишь одно вещество – α–фетопротеин (α–ФП), являющееся показателем опухолевого роста и регенерации.


Г.И. Абелев (1963) впервые установил связь α–ФП с гепатомой у мышей и крыс, а Ю.С. Татаринов (1964), используя систему антиген – антитело, созданную Г.И.Абелевым, обнаружил α–ФП у человека при первичном гепатоцеллюлярном раке. Многочисленные исследования подтвердили диагностическую значимость пробы на эмбриоспецифический α–глобулин при первичном гепатоцеллюлярном раке и для дифференциальной диагностики гепатомы с холангиомой печени, при которой этот белок не выявляется.


Раковые клетки гепатоцеллюлярной карциномы и тератобластом яичек и яичников вырабатывают гликопротеин – α–ФП – в резко повышенных количествах. α–ФП может обнаруживаться также при раке поджелудочной железы. Принято считать, что повышение уровня α–ФП приблизительно в 95% случаев связано с поражением печени и в 5% с внепеченочными источниками.


Заслуживают внимания данные обследования на эмбриоспецифический глобулин 10 000 больных, среди которых 1300 человек страдали первичным раком печени, проведенного Международным центром изучения рака при ВОЗ в 7 странах Африки. Шифрованные сыворотки исследовались параллельно в трех лабораториях: Института эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи в Москве (Г.И. Абелев), Астраханском медицинском институте (Ю.С. Татаринов) и Институте по изучению рака в Париже. Положительная реакция на эмбриоспецифический α–глобулин обнаружена у 75% больных гепатоцеллюлярным раком, подтвержденным гистологически. Отрицательные реакции могут объясняться в ряде случаев серонегативными формами гепатомы, не продуцирующими эмбриональный белок, а также ошибочными гистологическими диагнозами (клетки опухоли исходят из желчных ходов, а не из гепатоцитов).


Более чувствительные радиоиммунологические методики (иммуноауторадиография, агрегат–гемагглютинация) позволили обнаружить α–ФП в ничтожно малых количествах; оказалось, что он выявляется при остром гепатите с массивными и субмассивными некрозами печени, хроническом активном вирусном гепатите, циррозе печени, кистах печени. Однако концентрация этого белка в крови больных неопухолевыми заболеваниями печени ничтожна – в сотни раз ниже, чем при гепатоме. Появление в этих случаях α–ФП указывает на резкое усиление регенерации гепатоцитов.


Данные динамического наблюдения за концентрацией α–ФП у больных с гепатоцеллюлярной карциномой показывают, что в терминальном периоде концентрации его снижаются. Следовательно, диагностическая значимость метода особенно велика для раннего выявления гепатоцеллюлярного рака. При успешном удалении злокачественной гепатомы концентрация α–ФП в сыворотке крови снижается до нормальных величин.


Таким образом, диагностическая ценность выявления α–ФП как маркера первичного гепатоцеллюлярного рака печени остается чрезвычайно высокой.


Принято считать, что стабильная и значительная гиперальфафетопротеинемия у больных циррозом печени может указывать на развитие гепатоцеллюлярной карциномы. При этом достаточно надежными в дифференциально–диагностическом плане могут считаться лишь концентрации выше 200 мг/мл при использовании радиоиммунного метода.


Эмбриоспецифические β1– и β2–глобулины выявляют при многих болезнях печени, примерно у 1/3 больных ОВГ и у 60% больных циррозом печени, преимущественно в активной стадии. Появление в крови этих белков отражает резкое усиление регенераторной функции печени.

(обратно) (обратно)

Лабораторные синдромы

Введение в клиническую практику прижизненного морфологического исследования печени способствовало раскрытию патоморфологической основы изменения биохимических показателей, ферментов и иммунологических тестов при болезнях печени. По патоморфологическому и патофизиологическому принципу выделены 4 основных биохимических синдрома: цитолиза, холестаза, печеночно–клеточной недостаточности и иммуновоспалительного синдрома. Распространенное ранее определение четвертого синдрома как синдрома раздражения ретикулоэндотелиальной ткани не соответствует современному представлению об изменениях в соединительной ткани печени; мы считаем более правильным называть его иммуновоспалительным синдромом.

Синдром цитолиза

Синдром цитолиза (синдром нарушения целостности гепатоцитов) обусловлен нарушением проницаемости мембран гепатоцитов и их органелл, приводящим к выделению составных частей клеток в межклеточное пространство и кровь. Начальный этап изменений гепатоцитов улавливается на ультраструктурном уровне: набухание и нарушение четкости контуров, мембран митохондрий, расширение цистерн эндоплазматической сети. Гистологические изменения характеризуются зернистой, а затем баллонной (гидропической) дистрофией гепатоцитов и развитием некрозов.


Синдром цитолиза развивается при вирусном гепатите и других острых повреждениях печени, в частности лекарственных и токсических, хроническом гепатите и циррозах печени, а также при быстро развивающейся и длительной подпеченочной желтухе.


Для синдрома цитолиза характерны:

■ повышение активности ферментов – индикаторов цитолиза и печеночно–клеточных некрозов – АЛТ, АСТ, альдолазы, ГлДГ, СДГ, ОКТ, ЛДГ и ее изоферментов ЛДГ–4 и ЛДГ–5.

■ гипербилирубинемия с повышением преимущественно прямой фракции.

■ повышение в сыворотке крови концентрации витамина В12, железа.

(обратно)

Синдром холестаза 

Синдром холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции печеночных клеток с нарушением образования желчной мицеллы и поражением мельчайших желчных ходов.


Синдром холестаза сопровождается:

■ повышением активности ферментных маркеров холестаза – щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, 5'–нуклеотидазы, γ–глутамилтранспептидазы.

■ гиперхолестеринемией, повышением уровня фосфолипидов, β–липопротеидов, желчных кислот.

■ гипербилирубинемией.


Выраженность холестаза зависит от длительности и степени билиарной обструкции. В ряде случаев нет корреляции между активностью щелочной фосфатазы, других экскреторных ферментов и выраженностью гиперхолестеринемии, гипербилирубинемии.

(обратно)

Синдром печеночно–клеточной недостаточности

Синдром печеночно–клеточной недостаточности отражает изменения основных функциональных проб печени, оценивающих поглотительно–экскреторную, метаболизирующую и синтетическую функции печени.


Его характеризуют:

■ уменьшение содержания в сыворотке крови общего белка и особенно альбуминов;

■ II, V, VII факторов свертывания крови, протромбина, холестерина, понижение активности холинэстеразы.

■ снижение клиренса антипирина.

■ задержка выделения бромсульфалеина, вофавердина; гипербилирубинемия с прямой реакцией.

■ повышение содержания аммиака, фенолов, аминокислот.


А.И. Хазанов (1995) предлагает обозначать этот синдром как гепатодепрессивный, т.е. соответствующий малой печеночной недостаточности. При этом им выделяются в самостоятельный синдром индикаторы шунтирования печени – аммиак и его производные, фенолы, аминокислоты.

(обратно)

Иммуновоспалительный синдром

Иммуновоспалительный синдром обусловлен сенсибилизацией клеток иммунокомпетентной ткани и активацией ретикулогистиоцитарной системы. Гистологическим выражением этого синдрома является лимфомакрофагальная инфильтрация портальных трактов и внутридольковой стромы. Любой иммунологический процесс развертывается при взаимодействии Т– и В–лимфоцитов, макрофагов и в отдельных случаях нейтрофилов.


Для иммуновоспалительного синдрома характерны:

■ повышение уровня γ–глобулинов сыворотки крови, часто с гиперпротеинемией.

■ изменение белково–осадочных проб (тимоловой, сулемовой, Вельтмана и др.).

■ повышение уровня IgG, IgM, IgA, появление неспецифических антител, в том числе к ДНК, к гладкомышечным волокнам, митохондриям, изменение реакции БТЛ и реакции ТМЛ, изменение количества и соотношения субпопуляций лимфоцитов (хелперов, супрессоров).


Перечисленная группировка функциональных проб печени позволяет лучше запомнить место и значение каждого исследования, облегчает интерпретацию результатов. Эта условная классификация не обеспечивает нозологического диагноза, но помогает получить общее представление о патологическом процессе в печени.

(обратно) (обратно) (обратно)

Глава 4. Инструментальные методы исследования

Радионуклидные методы исследования

Успехи в создании высокочувствительной современной аппаратуры, а также промышленное получение радионуклидов и их соединений приблизили к практике здравоохранения замечательные возможности радионуклидных методов исследования. Они позволяют оценить поглотительно–выделительную функцию и кровообращение печени, проходимость желчных путей, состояние ретикулогистиоцитарной системы печени, селезенки, костного мозга.


Техника радионуклидного исследования печени относительно проста, его можно выполнить в обычной радиоизотопной лаборатории. Огромное преимущество метода – безопасность для больного вследствие малых количеств используемых препаратов в индикаторных дозах нуклидов, которые не дают побочных эффектов. Кроме того, исследование структуры и функции печени не нарушает целостности органа.


Исследование поглотительной и выделительной функции печени, печеночного паренхиматозного клиренса крови. Для определения поглотительно–выделительной функции печени чаще всего используют бенгальскую розовую, меченую 131I (131IBR). 131I–бенгальская розовая имеет выраженную гепатотропность, лишь 5% препарата выделяется через почки.


131IBR вводят исследуемому из расчета 0,74•104 Бк/кг (0,2 мкКи/кг) внутривенно в изотоническом растворе хлори­да натрия. Над обследуемым, лежащим на спине, устанавли­вают 3 датчика для регистрации излучения в области сердца, печени, пупка, что соответствует активности в крови, печени и тонкой кишке. Непрерывная регистрация осуществляется в течение 60–90 мин. При обследовании больных с механической желтухой, различными формами циррозов печени про­изводится добавочная кратковременная регистрация через 2–4 ч и более, всего в течение 24–72 ч. Методика регистра­ции кривых и интерпретация полученных результатов зависят от задач исследования. Кривые можно оценить по форме и различным математическим константам. Кривые переводят в полулогарифмическую систему.


При определении скорости поглощения и выделения бен­гальской розовой чаще строят график для каждого наблюде­ния (рис. 29). Функциональная активность печени отражается на графике кривой, восходящее колено которой показывает в основном скорость кровотока и поглотительную способность печени, а нисходящее колено – выделительную функцию пе­чени и скорость экскреции препарата в кишечник. У здоровых лиц период половинного поглощения препарата, а также полупериод клиренса 131I составляют 8–16 мин. Максимальное поглощение препарата (Tmax) отмечается через 20–30 мин. После непродолжительного плато (6–9 мин) 131I выделяется из печени в желчный пузырь и тонкую кишку. Полупериод выведения радионуклида из печени составляет 75 мин.


Применение 131IВR имеет наибольшее значение для оценки поглотительно–выделительной функции печени при хронических диффузных заболеваниях. При патологических состояниях печени поглощение, накопление и выделение краски печенью замедляются. Кривые имеют пологий подъем, а плато значительно запаздывает после достижения максимального накопления. Наиболее выраженно снижается выделительная функция печени у больных холестатическим гепатитом и первичным билиарным циррозом печени.


Выраженные нарушения выделительной функции печени выявляются и при других формах цирроза, период полувыведения может удлиняться до 6–8.5 ч.


При внепеченочных обтурационных желтухах на гепатограммах видны характерные кривые с относительно неизменными показателями поглощения и нормальной высотой пика, но с резко нарушенным сегментом выделения, вызванным задержкой желчи. Исследование с 131IBR не позволяет получить точных данных о кровообращении печени ввиду поглощения радионуклида гепатоцитами.


Для оценки кровообращения печени используют коллоидное золото (198Au), оно поглощается преимущественно ретикулоэндотелиальными клетками печени.

Исследование кровообращения в печени.

При внутривенном введении коллоидного золота (198Au) скорость и характер поглощения и выделения радионуклида зависят от состояния кровообращения в печени и преимущественно в системе воротной вены. Скорость поглощения и выделения радиоактивного препарата печенью прямо пропорциональна количеству функционирующих кровеносных сосудов и величине кровотока в печени.


У здоровых мужчин кровоток в печени в зависимости от массы тела и общего объема крови составляет 1,5–1,8 л/мин; у больных циррозом печени он снижается в 2–5 раз.


Среди радионуклидных методов исследования портального кровообращения наибольшее клиническое значение имеет внутривенная радиопортография (определение кардиопортального времени). Исследование проводят с альбумином человеческой сыворотки, меченным 131I, который вводят внутривенно из расчета 11•104 Бк/кг (0,3 мкКи/кг). Время от пика кривой активности над сердцем до максимального подъема кривой активности над печенью называют кардиопортальным временем; оно составляет в норме 23–29 с. При комплексном обследовании больных хроническими диффузными болезнями печени нами выявлено значительное увеличение кардиопортального времени в активной фазе циррозов печени и хронического гепатита. Значительный интерес для клиники представляет уменьшение кардиопортального времени при тромбозе воротной вены.


Наиболее информативно прямое исследование печеночного кровообращения с внутриселезеночным введением радионуклидов. Для внутриселезеночной радиопортографии под местной анестезией производят пункцию селезенки. После спленоманометрии внутриселезеночно вводят 131I–гиппуран в дозе 55,5–92,5104 Бк. Графическая запись счета над печенью и сердцем продолжается 1–2 мин. У больных циррозом печени селезеночно–печеночное время составляет более 6 с (при норме 2–6 с), на внутриселезеночной радиопортограмме обнаруживают продолжительное плато кривой активности над печенью (5–12 с), указывающее на затрудненноепрохождение крови в печени.


Внутриселезеночная радиопортография позволяет также диагностировать встречающиеся при циррозе спонтанные портоумбиликальные шунты, редко выявляемые на спленопортограммах. Метод можно применять тогда, когда имеются противопоказания к обычной спленопортографии из–за повышенной чувствительности к йоду или выраженной активности процесса.

(обратно)

Радионуклидное сканирование печени.

Сканирование – метод изучения распределения радионуклидов, селективно поглощаемых печенью, с целью оценки ее структуры.


Радионуклидное сканирование выполняется с помощью сканирующих устройств и γ–томографов. Сканирование проводится после внутривенного введения коллоидных растворов, меченных 198Au, 111In, или технеций–серного коллоида 99mТс.


99mТс наиболее широко используется для обычного сканирования печени, при отсутствии тяжелого поражения дает отличное изображение печени и селезенки при очень небольшом поглощении другими органами. Значительное поглощение препарата костным мозгом свидетельствует о плохой функции ретикулоэндотелиальной системы печени. В отдельных случаях снижение накопления коллоида в печени может быть связано с повышенным легочным захватом. Методика сканирования подробно изложена в работах Г.А. Зубовского (1978, 1985).


Продолжительность сканирования печени обычно не превышает 60–90 мин, а при использовании сканирующих аппаратов совершенных типов – 6–15 мин.


Сканирование получило наибольшее признание в клинической практике и является информативным методом.


Показания к радионуклидному сканированию печени:

■ оценка размеров и формы печени и селезенки.

■ идентификация внутрипеченочных дефектов накопления.

■ оценка функции печени при диффузных поражениях, портальной гипертензии.

■ исследование билиарного тракта.

■ травма печени.


Сканограммы дают представление о величине, форме печени и селезенки, распределении радионуклида. На сканограмме нормальной печени видно типичное расположение органа в области правого подреберья, чаще всего печень треугольной формы, распределение препарата соответствует толщине различных ее отделов.


Максимальное накопление радионуклида выявляют в центре правой доли, меньшее – в левой доле и по периферии печени, что отражает уменьшение объема функционирующей ткани и ухудшение кровоснабжения по периферии. При цветной регистрации радиоактивности в центральных отделах IV, V, VI, VIII сегментов печени (что соответствует правой доле) определяются широкие яркие концентрические зоны, а на периферии – узкие полосы неяркого цвета.


Сканирование оказывает существенную помощь в обследовании, когда печень резко уменьшена в размерах, что затрудняет ее субъективное исследование и проведение пункционной биопсии. Трудности в пальпации органа возникают также при асците. Однако целесообразность использования радионуклидного исследования только для определения размеров и формы печени сомнительна, так как УЗИ дает ту же информацию, а техника его осуществления проще. Вместе с тем в трудных для диагностики случаях сканирование позволяет отличить печеночную массу от внепеченочных образований, отдифференцировать добавочную долю Ридделя от увеличения органа.


Сканирование позволяет получить ориентировочные данные о массе функционирующей паренхимы печени. При этом имеет значение не только выраженное уменьшение плоскостного изображения печени, но и существенное снижение интенсивности накопления радиоиндикатора в печени. Показатель активности на грамм массы органа более ценен, чем общая активность органа.


Радионуклидное сканирование дает информацию о размерах и форме селезенки, важную при изучении печеночных нарушений. Радионуклидное исследование позволяет разграничить увеличенную левую долю печени и селезенку. Наконец, могут быть определены дефекты накопления селезенки, они имеют место в основном при злокачественных заболеваниях, инфарктах селезенки.


Изображение селезенки можно получить лишь при работе с коллоидными растворами 198Au и 99mТс, захватываемыми ретикулоэндотелиальной системой, и нельзя получить при сканировании с 131I.


Сканирование позволяет выявить (идентифицировать) внутрипеченочные дефекты накопления. Обнаружение этих поражений – основная цель сканирования печени. Дефекты внутрипеченочного накопления появляются вследствие исчезновения способности накапливать радионуклид или непоступлений его в какие–то участки печени (внутрипеченочное шунтирование). Дефекты накопления могут быть единичными и множественными. Очаговые дефекты накопления коллоида в печени могут быть вызваны различными причинами.


Причины внутрипеченочных дефектов накопления:

■ опухоли доброкачественные и злокачественные

• первичные

• метастатические

• лимфомы

■ абсцессы

• гнойный

• амебный

• туберкулезный

■ кисты

• солитарная

• поликистоз

• эхинококкоз

■ сосудистые ангиомы

• гемангиома

• артериовенозное шунтирование

• гематома

■ другие причины

• цирроз

• очаговая узловатая гиперплазия

• острый гепатит

• амилоидоз.


Сканирование – прямой метод диагностики первичного и метастатического рака печени, а также эхинококкоза, абсцессов, доброкачественных опухолей, травматических поражений печени.


Различные очаговые поражения выявляют на сцинтиграммах в виде зон с резко пониженным накоплением радионуклидов, что выглядит на черно–белых сцинтиграммах как фокусы с неровными контурами, редкой штриховкой или без нее или области резко измененного цвета штрихов (рис. 30). Кроме дефектов накопления препарата, для очаговых поражений характерно изменение положения и величины печени, а также изменения в структуре печеночных сегментов.


Гидатидозный эхинококкоз обусловливает обширные дефекты накопления радионуклида со значительным смещением силуэта печени и подчеркнутой штриховкой над непораженной областью. Сканирование позволяет обнаружить внутрипеченочные и внепеченочные очаговые заболевания в 65–90% случаев. В краевых или поверхностных отделах печени можно выявить множественные очаговые поражения диаметром не менее 30 мм, а в центральных отделах сегментов печени – очаги диаметром не менее 30–40 мм.


Сцинтиграммы больных хроническим гепатитом и жировой дистрофией печени не имеют специфических признаков, отмечается только увеличение печени при сохранении правильной формы и структуры и умеренное снижение поглощения радионуклидов. Накопление радиоактивного коллоида в селезенке нормальное (т.е. не превышает 8–10% от введенной дозы радиоактивности) или нерезко повышено.

Рис. 30. Сцинтиграмма печени больного с метастатическим повреждением, выполненная с 99mТс.


При циррозах печени изменяются все параметры гепатосцинтиграммы. Чаще всего отмечается увеличение печени, реже – ее уменьшение, причем нарушается ее конфигурация. Обычно больше увеличивается левая доля. Увеличение левой доли сохраняется и при последующем уменьшении печени, раньше наступающем в правой доле. Уменьшение печени также не бывает диффузным, даже при значительном уменьшении печени сохраняется некоторое увеличение левой доли. Размеры печени на сцинтиграммах обычно уменьшены по сравнению с клиническими данными.


При мелкоузловом циррозе печени снижена контрастность сцинтиграммы, неравномерно распределен радионуклид, он почти полностью отсутствует в периферических отделах органа. На рис. 31 представлена сцинтиграмма больного алкогольным мелкоузловым циррозом печени. Отчетливо видно диффузно–неравномерное распределение радионуклида, особенно в правой доле.


При крупноузловом циррозе печени наиболее выражена очаговая неравномерность распределения радионуклида. Относительно крупные зоны плотной штриховки чередуются с такими же зонами почти полного ее отсутствия.


На рис. 32 представлена сцинтиграмма больного вирусным крупноузловым циррозом печени с муфтообразным замещением правой доли цирротическими массами, увеличением левой доли и заметным накоплением радионуклида в селезенке, которая визуально сливается с изображением печени.


Далеко зашедшая стадия цирроза характеризуется слабым и неравномерным изображением уменьшенной в размерах печени, в основном за счет атрофии правой доли и перемещением основной массы радионуклидного коллоида в увеличенную селезенку.


Отношение количества 198Au, поглощенного клетками ретикулоэндотелиальной системы печени, к количеству радионуклида, обнаруженного в селезенке, позволяет вычислить печеночно–селезеночный индекс. Его значение ниже 1,5 указывает на прогрессирование цирроза (рис. 33).


Установлено, что нарушение внутрипеченочного кровообращения (внутрипеченочная блокада портального кровообращения с портокавальным шунтированием) играет основную роль в повышении накопления 198Au.


Причины ошибок при интерпретации сцинтиграммы. Сканирование печени имеет свои информационные пределы. При интерпретации сцинтиграммы возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты.


Знание факторов, которые ведут к ошибкам при интерпретации сцинтиграмм, может помочь при решении клинических проблем.


Причины ошибок при интерпретации радионуклидных сцинтиграмм

■ Ложноположительные результаты

■ Внутрипеченочное шунтирование

■ Внешнее сдавление другими органами

■ Асцит.

■ Лимфатические узлы в воротах печени

■ Расширенные желчные протоки

■ Ложноотрицательные результаты

■ Повреждение меньше 2 см в диаметре.


Ложноположительные результаты чаще зависят от локальных нарушений печеночного кровообращения, дистрофических изменений гепатоцитов, которые иногда принимаются за метастазы и другие очаговые поражения.


Подобные ошибочные заключения возможны при очаговой жировой дистрофии, макронодулярном циррозе с обширными рубцовыми полями, инфаркте печени, синдроме Бадда–Киари с преимущественным захватом радионуклидного коллоида в каудальной зоне печени. Причиной ложноположительных результатов могут явиться перераспределение 131IBR в печени, экскреция препарата в кишечник, что дает иногда ложные дефекты накопления, изъеденные контуры на сцинтиграмме. Для исключения очаговых поражений целесообразно использовать 198Аи, дающее более четкую картину.


Ложноотрицательные результаты сканирования регистрируются при небольших очаговых поражениях, лежащих ниже порога разрешающей способности коллиматоров сканирующих устройств. Ложноотрицательные сцинтиграммы часто получают при диффузной злокачественной инфильтрации печени у больных лимфогранулематозом, лейкозом, метастазах мелкоклеточного рака бронха и рака молочной железы.


Несмотря на это, сканирование остается ценным диагностическим методом исследования печени в клинических и амбулаторных условиях.


При сомнительных результатах сканирования существенную помощь может оказать сочетание с эхографией и компьютерной томографией.


В клиническую практику вводится визуальная регистрация распределения радионуклидов с помощью γ–камеры. γ–сцинтифотография основана на одновременной регистрации излучения в различных участках печени. Излучение фиксируется неподвижным детектором, в поле зрения которого входит объект в целом. Основным преимуществом γ–камеры является возможность наблюдать печень в течение всего времени обследования больного и получать информацию не только о структуре органа, но и о кровотоке, и желчевыделении. γ–камера снабжена системой телевизионной обработки (черно–белой и цветной) сцинтиграмм.


На рис. 34 представлены сцинтиграммы больного хроническим вирусным гепатитом В, на которых изображены печень (прямая и боковая проекции) и селезенка. Печень с увеличенной левой долей, накопление коллоида в левой доле несколько снижено, имеется участок пониженного накопления в области печеночных ворот, вероятно, ложе желчного пузыря. Накопление в селезенке невысокое.

(обратно) (обратно)

Рентгенологическое исследование печени

Обзорное просвечивание и рентгенография брюшной полости

Обзорное просвечивание и рентгенография брюшной полости при болезнях печени, так же как и при ее повреждениях, дают лишь ориентировочную информацию, указывая на возможность патологии, но не определяя ее характер. Имеются единичные признаки, выявление которых позволяет предположить характер патологического процесса. В частности, обнаружение в паренхиме печени обызвествлений позволяет предположить Эхинококкоз печени, некроз паренхимы, распад первичной опухоли, раковые метастазы и требует для уточнения диагноза использовать специальные методики – УЗИ, сканирование, компьютерную томографию и др.


При очаговых поражениях печени (абсцессы, кисты, опухоли) на рентгенограммах органов грудной и брюшной полости выявляют лишь крупные образования в печени, особенно расположенные на ее диафрагмальной поверхности, так как они приводят к деформации диафрагмы и образуют выбухания на фоне легочного поля. У больных с абсцессом печени к этому присоединяются высокое положение правой половины диафрагмы, ослабление ее подвижности, неровность контуров, небольшое количество реактивного выпота в правой плевральной полости. Как правило, обычной рентгенографии недостаточно для постановки диагноза. На втором этапе исследования рекомендуется провести УЗИ печени, при необходимости дополнив его компьютерной томографией.


При травмах брюшной полости с повреждением печени на обзорных рентгенограммах видна увеличенная тень органа. Нередко под диафрагмой обнаруживают уровень жидкости и реактивный выпот в правую плевральную полость. Петли тонкой и толстой кишки раздуты, как при паралитической непроходимости. Иногда при разрыве печени выявляют газ в системе воротной вены. В процессе обзорной рентгеноскопии наблюдается частичная или полная неподвижность диафрагмы либо ее атипичное движение.

(обратно)

Ангиография печени.

Искусственное контрастирование кровеносных сосудов используют в гепатологии давно. Большую диагностическую значимость эти исследования приобрели лишь с введением селективной ангиографии висцеральных ветвей брюшной аорты. Среди ангиографических методов наибольшее распространение получили целиако– и мезентерикография.


Показания к селективной ангиографии печени расширяются очень быстро. Ангиографию применяют не только для выявления патологического процесса и уточнения его особенностей, но и для решения вопроса об оперативном лечении (значительно реже для оценки результатов хирургического, лучевого и медикаментозного лечения).


Основная задача ангиографии печени – уточнение диагноза при очаговых поражениях печени, распознавание опухолей, паразитарных заболеваний, пороков развития и собственной сосудистой патологии в этой зоне.


Общие противопоказания к ангиографии: тяжелое состояние больного, острые инфекционные заболевания, психические расстройства, повышенная чувствительность к йодистым препаратам.

(обратно)

Целиакография.

Для контрастирования артерий печени применяют целиакографию или селективную гепатографию с введением в печеночную артерию 15–20 мл 65% раствора гипака. Целиакография имеет некоторые преимущества перед селективной гепатографией, хотя и требует большого количества контрастного вещества. При целиакографии наряду с хорошим изображением артерий в венозную фазу получается непрямая спленопортограмма и достигается контрастирование внутриорганных разветвлений портальных вен. Следовательно, с помощью целиакографии можно зарегистрировать как артериограммы, так и портограммы, что увеличивает объем диагностической информации. Приблизительно у 15% больных вся печень или большая часть ее кровоснабжается из верхней брыжеечной артерии. В таких случаях наряду с целиакографией для исследования печени проводят селективную мезентерикографию.


Методика исследования. После местной анестезии 22–30 мл 0,5% раствора новокаина иглой Сельдингера ниже пупартовой связки проводят пункцию бедренной артерии перпендикулярно к ее оси. Появление струи крови из иглы свидетельствует о том, что она находится в просвете артерии. Наклон иглы изменяют до 45° и через ее просвет вводят в артерию проводник. Иглу удаляют. По проводнику до уровня L1–L2 вводят катетер Одмана со специальным изгибом в виде крючка. Проверяют правильность введения катетера под экраном и проводник удаляют. Под контролем электронно–оптического преобразователя или телевизионного экрана катетер вводят в устье чревной артерии, которое чаще всего проецируется на нижнюю треть тела ТХII или на всю верхнюю треть тела L1. Правильность положения зонда контролируется пробной инъекцией контрастного вещества (2–3 мл). Устье верхней брыжеечной артерии находят на 1–4 см каудальнее ствола чревной артерии. Контрастное вещество (65% раствор гипака, 60% раствор уротраста) вводят в количестве 30–50 мл.


Серийную рентгеносъемку проводят в течение 20–22 с; программа исследования рассчитана на выявление всех трех фаз ангиографии: артериальной, паренхиматозной и венозной. По окончании исследования катетер удаляют, место прокола прижимают пальцем, а затем накладывают специальную давящую манжетку. На протяжении суток больной должен соблюдать строгий постельный режим.


Несоблюдение этих предосторожностей может привести к образованию обширных гематом в области пункции артерии. Особенно часто это осложнение наблюдается у больных с портальной гипертензией, склонностью к гипокоагуляции.


Катетеризация бедренной артерии не всегда возможна: у 2–5% больных исследование не удается из–за отклонений в анатомическом строении бифуркации подвздошной артерии, а у 4–5% – из–за тромбоза или аневризмы абдоминального отрезка аорты. В таких случаях оправдано использование кубитального доступа через плечевую артерию.


Очень важно, чтобы введение контрастного вещества занимало не более 5 с, так как у здоровых людей воротная система начинает контрастироваться уже через 5–6 с, что затрудняет чтение артериограмм. У больных с синдромом портальной гипертензии воротная система начинает контрастироваться на 15–20–й секунде и, естественно, не мешает интерпретации артериальной фазы ангиограмм.


Целиакография дает важные сведения об артериальном кровоснабжении печени и селезенки.


Первичные злокачественные опухоли печени снабжаются кровью исключительно из системы печеночной артерии, поэтому в их диагностике важную роль играет артериография. Первичные злокачественные опухоли богато васкуляризированы и хорошо определяются на ангиограммах. К ангиографическим признакам опухоли печени относят появление в области опухоли зоны с резко измененным сосудистым рисунком за счет образования собственно опухолевых сосудов и изменения сроков циркуляции крови в опухоли, что приводит к задержке в ней контрастного вещества. Опухолевые сосуды отличаются рядом особенностей: их ширина неравномерная, расположение беспорядочное, очертания неровные; они шире, чем подходящие к опухоли артериальные ветви. Отмечаются бесформенные скопления контрастного вещества разной интенсивности и локализации. При введении адреналина нормальные артерии печени суживаются, а опухолевые остаются широкими. В паренхиматозной фазе участки опухоли гиперваскуляризированы, а при непрямой спленопортографии они обусловливают выпадения на тени печени, так как злокачественные опухоли не получают крови из системы воротной вены.


Метастазы рака в печень отчетливо выявляются при ангиографическом исследовании, если они богато васкуляризированы и не менее 1 см в диаметре. При бедном кровоснабжении в печени выявляются лишь большие метастазы.


Выраженная гиперваскуляризация свойственна метастазам узловой формы, при инфильтративном росте сосуды мало изменены.


Распознавание метастазов рака в печень должно основываться на многих ангиографических признаках. Обращают внимание на смещение артерий в зоне поражения, чаще всего сегментарных ветвей второго порядка. При диффузной инфильтрации они либо огибают опухолевый узел, либо раздвинуты и, но этот признак бывает и при других очаговых поражениях печени. Опухолевая инфильтрация артерий приводит к зазубренности контуров, а при опухолевой закупорке – к появлению «культи» артерий. Достоверным признаком метастазов считают гиперваскуляризацию в области концевых артерий: на ограниченном участке нормальная артерия отделяет группу мелких сосудов, огибающих небольшое овальное образование. В паренхиматозной фазе в этих местах определяются округлые интенсивно контрастированные участки. Опухолевые сосуды при метастазах встречаются значительно реже, их просвет неравномерен, контуры неправильные.


Ангиографическая картина доброкачественной опухоли печени (гемангиома) приближается к таковой при злокачественной гепатоме («опухолевые сосуды», накопление контрастного вещества в опухоли, однако признаки опухолевой инфильтрации артерий отсутствуют). При крупных гемангиомах в артериальной фазе видно дугообразное смещение неизмененных артерий, снабжающих кровью опухоль. Непосредственно у опухоли сосуды слегка расширяются и оканчиваются четко отграниченными, концентрично расположенными, мелкими лакунами, в которых контрастное вещество задерживается до 20 с.


Для кист печени характерны выпрямление и смещение артериальных сосудов с образованием округлых васкулярных зон. В паренхиматозной фазе и при спленопортографии выявляют округлый дефект в тени печени с четкими контурами.


Цирроз печени в сформированной стадии характеризуется ангиографическими изменениями двух основных типов.


При первом типе выявляют обеднение артериального сосудистого рисунка печени, сужение артерий и их извилистость. Внеорганный отдел печеночной артерии сужен, чревная и селезеночная артерии расширены в 1.52 раза.


Долевые и сегментарные артерии печени резко сужены, в ряде случаев отсутствует заполнение некоторых крупных внутри печеночных артерий. Кроме того, уменьшается количество субсегментарных разветвлений. Разветвления сегментарных артерий выявляют до 2–3–го порядка.


Макронодулярный цирроз печени проявляется значительным смещением артериальных стволов, огибающих округлые бессосудистые зоны, но в отличие от опухоли вновь образованных сосудов нет.


Сосудистый рисунок селезенки обеднен и перестроен в результате значительных фиброзных изменений. В паренхиматозной фазе тень печени обычно гомогенная, но менее интенсивная, при накоплении контрастного вещества в регенераторных узлах выявляются сильно контрастированные «пятна». В паренхиматозной фазе ангиографии усиливается контрастность селезенки, что свидетельствует о перераспределении крови из ствола чревной артерии в сторону селезенки.


Ангиографические изменения второго типа при циррозе характеризуются выраженным увеличением калибра общей печеночной и собственно печеночной артерии наряду с расширением чревной и селезеночной артерий. Заметно увеличен диаметр левой желудочной артерии. Сосудистый рисунок печени усилен в результате увеличения калибра сегментарных артерий и их ветвей 1–2–го порядка без увеличения количества контрастированных сосудов. В паренхиматозной фазе параллельно нарастает интенсивность контрастирования печени и селезенки. Тень печени становится неравномерной из–за мелких крапчатых скоплений контрастного вещества, что напоминает ангиографическую картину диффузных мелких гиперваскулярных метастазов рака.


Описанные ангиографические изменения обусловлены присоединением к внутрипеченочному блоку окклюзии воротной вены или ее крупных ветвей, чаще всего селезеночной вены, т.е. развитием портальной гипертензии смешанной формы.


Наряду с основными типами целиакограмм при циррозе печени наблюдаются промежуточные типы, характеризующие состояние вне– и внутриорганного артериального русла (рис. 35). Внепеченочную портальную гипертензию диагностируют на основании расширения чревной артерии и значительного расширения селезеночной артерии. Печеночная артерия также компенсаторно расширяется, рисунок ее внутриорганных ветвей почти такой же, как при смешанной форме портальной гипертензии.


Все формы портальной гипертензии с варикозно–расширенными венами пищевода и желудка сопровождаются расширением ствола левой желудочной артерии с контрастированием в венозной фазе клубка сосудов в области кардиального отдела желудка и нижней трети пищевода.


Спленопортография позволяет судить о состоянии спленопортального русла.


Показания к спленопортографии: подозрение или явные признаки портальной гипертензии, обусловленные пороками развития печени, циррозом, первичным раком печени, а также тромбозом воротной вены или воспалением ее основных ветвей.


Самое опасное осложнение спленопортографии, значительно ограничивающее ее использование, – внутрибрюшное кровотечение из травмированной селезенки. Ввиду этого пункцию селезенки рекомендуется производить быстро при поверхностном дыхании или полной задержке его больным. Важно также не фиксировать иглу во время всего исследования. Это уменьшает вероятность разрыва капсулы и паренхимы селезенки.

Рис. 35. Селективная целиакография. Ранняя стадия изменения артериального кровоснабжения печени и селезенки при формирующемся циррозе и скрытой портальной гипертензии. Умеренное расширение селезеночной артерии наряду с умеренным увеличением селезенки.


Противопоказания к спленопортографии: тяжелое общее состояние больного, выраженная активность патологического процесса в печени, значительные нарушения свертывающей системы крови и выделительной функции почек.


При циррозе печени портальное сосудистое русло расширено, его проходимость сохранена на всем протяжении, если цирроз не сочетается с тромбозом в системе v. portae. Внутрипеченочное разветвление воротной вены выглядит как «сухое дерево» с деформированными стволами или уменьшенным количеством сосудов 3–4–го порядка. Наряду с изменениями основного портального русла могут выявляться ретроградно заполнившиеся вены желудка, пищевода, нижняя мезентериальная вена, пупочная вена.


На рис. 36 приведена спленопортограмма больной с тромбозом селезеночной и воротной вен. Магистральные селезеночная и воротная вены не определяются. В области селезенки и по ходу спленопортального ствола прослеживаются множественные коллатерали реканализации, видны обходные венозные коллатерали.


На спленопортограммах при раке печени выявляют бессосудистую зону, ампутацию внутрипеченочных стволов воротной вены, деформацию или смещение сосудов. При очаговых поражениях печени спленопортографию проводят редко из–за сложности введения контрастного вещества в неувеличенную селезенку.


Существует много общих признаков различных болезней печени, выявляемых при спленопортографии, поэтому данная методика дает важную, но дополнительную информацию.

(обратно)

Гепатовенография (печеночная флебография).

Основные показания к гепатовенографии: синдром Бадда–Киари, необходимость уточнения состояния оттока из печени перед операцией наложения шунта у больных циррозом печени.


В других ситуациях печеночная флебография как самостоятельная методика не применяется, так как требует много времени и больших усилий для контрастирования всех печеночных вен до разветвлений 5–6–го порядка. Чаше она дополняет другие методики контрастирования сосудов, уточняя характер и степень распространения патологического процесса.


Существует несколько методик гепатовенографии. Наиболее часто используется чрезбедренная селективная неокклюзионная гепатовенография.


Противопоказаниями к чрезбедренной гепатовенографии служат все те состояния, при которых не следует применять ангиографию. Кроме того, гепатовенография противопоказана при тромбофлебите вен таза и нижних конечностей, тромбозе и прорастании опухолью нижней полой вены. В норме на венограммах виден рисунок, густо насыщенный мелкими элементами, с равномерным ветвлением вен. Основные венозные коллекторы располагаются веерообразно, равномерно изогнуты и идут по дугам большого радиуса. Просвет вен постепенно уменьшается в ретроградном направлении. Для паренхиматозной фазы характерен либо мелкий правильный сетчатый рисунок, либо гомогенное затемнение.


При циррозах печени отмечаются значительное обеднение и деформация венозного рисунка. Крупные стволы сближены. Отдельные сосуды не прямолинейны, а изогнуты (рис. 37). При контрастировании паренхимы затемнение неоднородное. У больных циррозом печени без декомпенсации вены среднего и мелкого калибра малоизменены, но зона контрастирования синусоидов имеет зернистый вид. Рисунок крупных вен нарушается при декомпенсированном циррозе.


При гепатовенографии у больных первичным раком и метастатическими поражениями печени удается обнаружить опухолевые узлы в 88,9% случаев. Наименьшая величина выявляемых метастазов – около 1 см в диаметре. Однако данные гепатовенографии достоверны лишь тогда, когда есть признаки опухолевой инфильтрации вен и паренхимы, и недостоверны, когда их нет. Гораздо более ценные сведения о состоянии вен печени дает чрезбедренная гепатовенография у больных болезнью Бадда–Киари. Чрезбедренное контрастирование может служить одним из основных тестов в распознавании вен печени «методом выбора», поскольку позволяет определить прямые признаки тромбоза и окклюзии вен печени.


Прямая портография (илеомезентерикопортография) наиболее широко используется в хирургической практике для уточнения причин и степени расстройства портального кровообращения: состояния вне– и внутрипеченочного портального русла, наличия коллатералей, не контрастированных при спленопортографии. Прямая портография в комплексе с другими специальными методами исследования позволяет определить объем оперативного вмешательства. Особо важное значение имеет прямая портография для больных с синдромом портальной гипертензии после ранее произведенной операции, когда необходимо решить вопрос о наложении мезентерико–кавального анастомоза. Чаще для исследования используют мезентериальные сосуды. Методика подробно описана в хирургических руководствах. При необходимости прямую портографию дополняют чрезбедренной гепатовенографией.

(обратно) (обратно)

Рентгенологическое исследование желчных путей

Внутри– и внепеченочные желчные протоки, а также желчный пузырь на обзорных снимках верхнего отдела брюшной полости в норме не видны. Желчный пузырь удается увидеть лишь при обызвествлении его стенок или наличии в нем конкрементов, содержащих известь.

Холецистография

Наиболее простой и распространенный метод контрастирования желчного пузыря – пероральная холецистография. Показанием к ее проведению служит подозрение на конкременты в желчном пузыре и желчных протоках, опухоль, нарушения функции и аномалии развития желчного пузыря. Противопоказанием является нарушение функции печени. При отрицательных результатах пероральной холецистографии, а также для оценки состояния внепеченочных желчных путей используют внутривенную и инфузионную холангиохолецистографию.


Выраженное нарушение функции печени, желтуха со значительным повышением уровня билирубина в сыворотке крови, при которых внутривенное введение контраста не дает адекватных результатов, заставляют прибегать к непосредственному введению контрастного вещества в желчные протоки – эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии и чрескожной чреспеченочной холангиографии.

(обратно)

Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ).

ЭРПХГ и чрескожную чреспеченочную холангиографию используют лишь в тех случаях, когда традиционными методами не удается установить причину холестаза. Подобная ситуация возникает приблизительно у 10% больных. Предшествующая диагностика включает тщательно собранный анамнез, осмотр больного, УЗИ и(или) компьютерную томографию, при возможности – внутривенное контрастирование. ЭРПХГ имеет большое значение в распознавании болезней поджелудочной железы и желчных путей. Исследование включает фибродуоденоскопию, канюлирование большого дуоденального сосочка катетером, введение контрастного вещества (60% верографина) в желчные и панкреатические ходы и рентгеноконтрастное исследование. ЭРПХГ включает множество сложных манипуляций, поэтому выполняется, когда неинвазивные методы не дают необходимой информации.


Показания:

■ желтуха или холестаз неясной этиологии и желтуха, сопровождающаяся высоким содержанием билирубина в крови, для установления причины и места препятствия (выявление или исключение камней желчного протока, стенозирующего папиллита, рака большого дуоденального сосочка, сдавления терминального отдела общего желчного протока опухолью и других причин подпеченочной желтухи).

■ неясная боль в верхней половине живота, особенно возникающая после операции на желчных путях, причину которой невозможно установить с помощью других методов.

■ подозрение на болезнь поджелудочной железы, если характер патологических изменений невозможно установить другими исследованиями.

■ контроль билиодигестивных анастомозов в случаях с клинически неудовлетворительным результатом.

■ эндоскопическая или хирургическая папиллосфинктеротомия.


Противопоказания:

■ заболевания, при которых ограничивается эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта.

■ острый панкреатит, при котором заполнение контрастом панкреатических протоков, осуществляемое под высоким давлением, может привести к резкому прогрессированию заболевания. ЭРПХГ рекомендуется проводить через 2–3 нед после стихания острого приступа панкреатита.


Осложнения. Возможно развитие острого панкреатита или обострения хронического холангита, холангиогенного сепсиса, имеется опасность заражения больного или обследующего персонала вирусным гепатитом. Часто после исследования повышается уровень ферментов – липазы и амилазы, продолжающийся 24–48 ч.


Холедохолитиаз характеризуется наличием одиночного или множественных просветлений в расширенных желчных протоках на фоне контрастного вещества (рис. 38). Опухоли внутри– и внепеченочных желчных протоков могут полностью закрывать их просвет. При проведении исследования прекращается заполнение контрастным веществом протока на уровне бластоматозного процесса (рис. 39). При не закрытом полностью протоке определяется циркуляторное его сужение разной протяженности с неровными контурами и остановкой контрастного вещества в этом участке (рис. 40, 41). ЭРПХГ позволяет диагностировать перихоледохеальный лимфаденит, при котором наблюдается значительное увеличение лимфатических узлов по ходу гепатодуоденальной связки вокруг общего желчного протока, что приводит к подпеченочной желтухе.


При раке поджелудочной железы наблюдаются сегментарное стенозирование с пристенотическим расширением, равномерное сужение протока железы или полная его закупорка.

(обратно)

Чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХ).

Эта методика имеет почти те же показания, что и ЭРПХГ. При помощи ЧЧХ желчные протоки выявляют в направлении физиологического тока желчи в отличие от ЭРПХГ, поэтому видна локализация обструкции. Использование тонкой иглы «Chiba» диаметром 0,7 мм позволило пунктировать расширенные печеночные протоки в 100% и получать информацию о состоянии вне– и внутрипеченочных желчных протоков, когда неинвазивные методы не дают четких диагностических критериев. Иногда чрескожная чреспеченочная гепатохолангиография дополняет ЭРПХГ.


Показания:

■ дифференциальный диагноз холестаза, в том числе протекающего без желтухи.

■ подозрение на аномалию желчных протоков в детском возрасте.

■ экстрапеченочный холестаз при билиодигестивных анастомозах.


Противопоказания:

■ аллергия к контрастным веществам.

■ нарушения свертывающей системы.

■ печеночно–почечная недостаточность, асцит.


Осложнения составляют 4–12%, а до применения игл «Chiba» – до 75%. Наиболее серьезные – желчный перитонит, кровотечение, образование свищей между желчными протоками и сосудами печени с проникновением бактерий из желчной системы в кровяное русло и развитием септицемии. Чтобы избежать этих осложнений, рекомендуют проводить ЧЧХ непосредственно перед операцией на желчных путях.


Четкое изображение желчных путей при введении в них контрастного вещества позволяет получить обширную информацию. При болезни Кароли четко видны дивертикулоподобные выпячивания во внутри– и внепеченочных желчных протоках. Рельефно прослеживается атрезия внутрипеченочных желчных ходов при аномалиях развития (рис. 42, а, б, в).

(обратно) (обратно)

Эхография

Применение ультразвука с диагностической целью основано на неравномерном отражении ультразвуковых волн от тканей или органов вследствие их различного акустического сопротивления. Методика ультразвукового исследования была названа эхографией. При одномерной эхографии на экране электронно–лучевой трубки наблюдается неподвижный импульс ультразвукового луча, отраженного на границе сред разной плотности. Форма, величина, глубина импульса зависят от различной плотности сред, а также от угла луча на пограничный слой. При двухмерной эхографии добавляется механическое перемещение приемно–передающего кристалла, позволяющее получить эхографический срез исследуемого органа на желаемом уровне. Метод допускает повторные исследования, несложен, занимает мало времени и имеет высокую разрешающую способность.


В современной ультразвуковой диагностике используются приборы, работающие по принципу «серой шкалы», которые обеспечивают получение изображения высокого качества. Устройство ультразвуковых систем визуализации с получением изображения в оттенках серого цвета состоит из 3 частей: механического плеча, обеспечивающего управление траекторией движения ультразвукового датчика в процессе исследования; ультразвукового датчика с частотой 2,25; 3,5; 5,0 МГц; электронного блока, где происходит усиление отраженных сигналов и преобразование в изображение, видимое на экране электронно–лучевой трубки. Максимальная глубина зондирования 30 см, рабочие частоты ультразвука 1,5–10 МГц, метод сканирования контактный. Наибольшей диагностической точности достигают при использовании приборов, работающих в режиме реального времени.


Печень хорошо проводит ультразвуковые колебания, так как содержит много крови и желчи. Возможны единичные отражения от крупных желчных протоков и кровеносных сосудов, если они окажутся в плоскости ультразвукового луча. Вследствие различного акустического сопротивления паренхимы и капсулы граница между ними хорошо определяется. На нормальной эхогепатограмме видны отраженные сигналы от слоев передней брюшной стенки или межреберного промежутка, от структуры печени, диафрагмы.


Сигналы от капсулы печени иногда могут сливаться с сигналами от мягких тканей туловища. На двухмерной эхограмме сигнал от капсулы противоположной поверхности печени может также сливаться с сигналами от диафрагмы.


УЗИ дает возможность получить поперечное сечение печени в произвольно заданной плоскости и определить глубину залегания и протяженность патологического очага.


Возможности ультразвуковой диагностики. Использование ультразвука для диагностики болезней печени и желчных путей имеет такое же значение, как электрокардиография в кардиологии.


Основными признаками опухоли печени являются множественные или единичные, округлой или неправильной формы очаги с четким и нечетким контуром. По эхоструктуре эти очаги анэхогенны или гиперэхогенны. У большинства больных выявляют увеличение печени. Лучше всего опухолевые узлы очерчиваются на фоне непораженной ткани печени, отражая ультразвук, и выглядят как отдельные очаги уплотнения или конгломераты (рис. 43). С помощью УЗИ удается обнаружить опухолевые узлы диаметром 0,5–1 см при расположении в слоях, доступных исследованию. При обширном метастатическом поражении печени отграничить первичное опухолевое поражение печени от вторичного метастатического невозможно.


УЗИ обеспечивает надежную (почти в 100% случаев) диагностику абсцессов или кистозных образований печени. Кистозное поражение имеет сферическую или овальную форму, свободно от эхосигналов, границы его гладкие (рис. 44). Ультразвуковой луч, проходя через структуру кисты, имеет низкий коэффициент ослабления, поэтому всеэхосигналы, возникающие от структур позади кист, будут усиленными по амплитуде, появляется признак «светового пламени». Абсцесс печени часто содержит детрит, от которого исходят сигналы низкой амплитуды. Стенки абсцесса обычно хорошо контурированы, неровны, но в ранних стадиях стенки абсцессов могут не определяться. Форма абсцессов чаще неправильная.


В дифференциальной диагностике очаговых образований печени имеет большое значение использование прецизионной биопсии печени под контролем УЗИ.


Существенным компонентом сложного сканирования по «серой шкале» при диффузных заболеваниях печени является тот факт, что вместе с формой, плотностью и распределением эхосигналов имеет значение и ослабление их в глубоких участках печени вследствие фиброзного замещения паренхимы печени. Этот феномен характерен для гепатоза и цирроза. Второй важнейший компонент УЗИ при диффузных поражениях печени, в том числе при хроническом активном гепатите, составляет изучение сосудов печени – воротной, селезеночной, нижней полой и верхней брыжеечной вены (рис. 45). Определяют также форму и размеры печени, величину селезенки.


При циррозах печени на эхограммах выявляют очагово–диффузную акустическую неоднородность тканей, соответствующую развитию соединительной ткани (рис. 46, 47).


Цирроз печени характеризуется резким возрастанием компенсационной мощности, свидетельствующим о высоком акустическом сопротивлении, значительным увеличением диаметра селезеночной вены и размеров селезенки, а также расширением портальной вены и отсутствием расширения просвета верхней брыжеечной вены на глубоком вдохе. Из дополнительных признаков, имеющих меньшее значение в дифференциальной диагностике гепатомегалий, выделяют более выраженное увеличение толщины правой доли печени по сравнению с другими размерами и изменение контура диафрагмы [Соколов Л .К., Минушкин О.Н. и др., 1987].


При хроническом гепатите уровень компенсационной мощности ниже по сравнению с циррозом, диаметр селезеночной и нижней полой вены не изменен.


Жировой гепатоз характеризуется увеличением толщины правой доли печени, при этом длина ее не изменена. Диаметр селезенки и сосудов печени не изменен.


У больных с фиброзом печени, развивающимся на фоне декомпенсации сердечно–сосудистой деятельности, при прицельной эхографии обнаруживают поля уплотнения. В диагностически неясных случаях это может вызвать ложное подозрение на опухоль печени.


Отличительными признаками застойной печени являются увеличение размеров органа, расширение нижней полой вены и вен печени.


Возможности ультразвукового метода исследования в диагностике заболеваний печени изложены в книге С.С. Бацкова (1995).


УЗИ существенно улучшило диагностику некалькулезного холецистита. Утолщение и уплотнение стенки при хроническом холецистите отражают воспалительную инфильтрацию и склеротические процессы в стенке желчного пузыря. Точность диагноза некалькулезного холецистита составляет до 98%.


Метод обладает высокой диагностической эффективностью при выявлении достаточно крупных, превышающих 5 мм, камней. Заметно снижаются возможности распознавания более мелких конкрементов, требующих дополнительных приемов для подтверждения. Возможно несколько ультразвуковых вариантов холелитиаза: 1–й тип характеризуется фокальным затемнением в полости желчного пузыря с «дорожкой», т.е. акустической тенью, при этом типе камни выявляют в 95–100% случаев (рис. 48); 2–й тип – тень желчного пузыря отсутствует, а от ямки его прослеживается эхоструктура с акустической тенью, камни выявляют в 76–99% случаев; 3–й тип – в полости желчного пузыря выявляют фокальные эхоструктуры, не дающие акустической тени. Возможности выявления камней при фокальных структурах приближаются к 80% и уменьшаются при диффузном расположении их (менее 20%).


Ультразвуковая визуализация неизмененного общего желчного протока затруднена, внутренний диаметр его в норме составляет 4–6 мм, для больных с удаленным пузырем верхним пределом нормы считается 8 мм. Расширенные внутрипеченочные протоки визуализируются на ультразвуковых срезах как «звездчатая структура», т.е. как бы сходятся в одной точке в области ворот печени, имеют извитой ход, ранним признаком расширения желчных протоков является удвоение их просвета (рис. 49).


Основным показанием к применению ультразвука в исследовании желчевыделительной системы служит дифференциальная диагностика желтух. Обнаружение расширенного внутрипеченочной) дерева (внутрипеченочная билиарная гипертензия) позволяет предполагать подпеченочный характер желтухи. При этом сразу необходимо визуализировать общий желчный проток, что позволит определить уровень закупорки: высокий – у ворот печени или низкий – у места впадения протока в двенадцатиперстную кишку. В большинстве случаев при низкой закупорке это возможно сделать. Идя вниз по протоку, можно проследить его до камня, опухоли головки поджелудочной железы или опухоли и стриктуры самого протока. Камни протока не всегда видны, но косвенно их наличие можно предполагать у больных желтухой, когда головка поджелудочной железы не изменена, но резко увеличен желчный пузырь.


При отсутствии расширения общего желчного протока, свидетельствующего о высоком уровне обтурации, должен быть осуществлен поиск желчного пузыря, раковое поражение которого с прорастанием в печеночные протоки или общий желчный проток является наиболее частой причиной желтухи. Высокая обтурация может быть связана и с воспалительным инфильтратом, формированием околопузырного абсцесса.


Возможности ультразвуковой диагностики. Использование ультразвука для диагностики болезней печени и желчных путей имеет такое же значение, как электрокардиография в кардиологии.


Основными признаками опухоли печени являются множественные или единичные, округлой или неправильной формы очаги с четким и нечетким контуром. По эхоструктуре эти очаги анэхогенны или гиперэхогенны. У большинства больных выявляют увеличение печени. Лучше всего опухолевые узлы очерчиваются на фоне непораженной ткани печени, отражая ультразвук, и выглядят как отдельные очаги уплотнения или конгломераты (рис. 43). С помощью УЗИ удается обнаружить опухолевые узлы диаметром 0,5–1 см при расположении в слоях, доступных исследованию. При обширном метастатическом поражении печени отграничить первичное опухолевое поражение печени от вторичного метастатического невозможно.


УЗИ обеспечивает надежную (почти в 100% случаев) диагностику абсцессов или кистозных образований печени. Кистозное поражение имеет сферическую или овальную форму, свободно от эхосигналов, границы его гладкие (рис. 44). Ультразвуковой луч, проходя через структуру кисты, имеет низкий коэффициент ослабления, поэтому все эхосигналы, возникающие от структур позади кист, будут усиленными по амплитуде, появляется признак «светового пламени». Абсцесс печени часто содержит детрит, от которого исходят сигналы низкой амплитуды. Стенки абсцесса обычно хорошо контурированы, неровны, но в ранних стадиях стенки абсцессов могут не определяться. Форма абсцессов чаще неправильная.


В дифференциальной диагностике очаговых образований печени имеет большое значение использование прецизионной биопсии печени под контролем УЗИ.


Существенным компонентом сложного сканирования по «серой шкале» при диффузных заболеваниях печени является тот факт, что вместе с формой, плотностью и распределением эхосигналов имеет значение и ослабление их в глубоких участках печени вследствие фиброзного замещения паренхимы печени. Этот феномен характерен для гепатоза и цирроза. Второй важнейший компонент УЗИ при диффузных поражениях печени, в том числе при хроническом активном гепатите, составляет изучение сосудов печени – воротной, селезеночной, нижней полой и верхней брыжеечной вены (рис. 45). Определяют также форму и размеры печени, величину селезенки.


При циррозах печени на эхограммах выявляют очагово–диффузную акустическую неоднородность тканей, соответствующую развитию соединительной ткани (рис. 46, 47).


Цирроз печени характеризуется резким возрастанием компенсационной мощности, свидетельствующим о высоком акустическом сопротивлении, значительным увеличением диаметра селезеночной вены и размеров селезенки, а также расширением портальной вены и отсутствием расширения просвета верхней брыжеечной вены на глубоком вдохе. Из дополнительных признаков, имеющих меньшее значение в дифференциальной диагностике гепатомегалий, выделяют более выраженное увеличение толщины правой доли печени по сравнению с другими размерами и изменение контура диафрагмы [Соколов Л .К., Минушкин О.Н. и др., 1987].


При хроническом гепатите уровень компенсационной мощности ниже по сравнению с циррозом, диаметр селезеночной и нижней полой вены не изменен.


Жировой гепатоз характеризуется увеличением толщины правой доли печени, при этом длина ее не изменена. Диаметр селезенки и сосудов печени не изменен.


У больных с фиброзом печени, развивающимся на фоне декомпенсации сердечно–сосудистой деятельности, при прицельной эхографии обнаруживают поля уплотнения. В диагностически неясных случаях это может вызвать ложное подозрение на опухоль печени.


Отличительными признаками застойной печени являются увеличение размеров органа, расширение нижней полой вены и вен печени.


Возможности ультразвукового метода исследования в диагностике заболеваний печени изложены в книге С.С. Бацкова (1995).


УЗИ существенно улучшило диагностику некалькулезного холецистита. Утолщение и уплотнение стенки при хроническом холецистите отражают воспалительную инфильтрацию и склеротические процессы в стенке желчного пузыря. Точность диагноза некалькулезного холецистита составляет до 98%.


Метод обладает высокой диагностической эффективностью при выявлении достаточно крупных, превышающих 5 мм, камней. Заметно снижаются возможности распознавания более мелких конкрементов, требующих дополнительных приемов для подтверждения. Возможно несколько ультразвуковых вариантов холелитиаза: 1–й тип характеризуется фокальным затемнением в полости желчного пузыря с «дорожкой», т.е. акустической тенью, при этом типе камни выявляют в 95–100% случаев (рис. 48); 2–й тип – тень желчного пузыря отсутствует, а от ямки его прослеживается эхоструктура с акустической тенью, камни выявляют в 76–99% случаев; 3–й тип – в полости желчного пузыря выявляют фокальные эхоструктуры, не дающие акустической тени. Возможности выявления камней при фокальных структурах приближаются к 80% и уменьшаются при диффузном расположении их (менее 20%).


Ультразвуковая визуализация неизмененного общего желчного протока затруднена, внутренний диаметр его в норме составляет 4–6 мм, для больных с удаленным пузырем верхним пределом нормы считается 8 мм. Расширенные внутрипеченочные протоки визуализируются на ультразвуковых срезах как «звездчатая структура», т.е. как бы сходятся в одной точке в области ворот печени, имеют извитой ход, ранним признаком расширения желчных протоков является удвоение их просвета (рис. 49).


Основным показанием к применению ультразвука в исследовании желчевыделительной системы служит дифференциальная диагностика желтух. Обнаружение расширенного внутрипеченочной) дерева (внутрипеченочная билиарная гипертензия) позволяет предполагать подпеченочный характер желтухи. При этом сразу необходимо визуализировать общий желчный проток, что позволит определить уровень закупорки: высокий – у ворот печени или низкий – у места впадения протока в двенадцатиперстную кишку. В большинстве случаев при низкой закупорке это возможно сделать. Идя вниз по протоку, можно проследить его до камня, опухоли головки поджелудочной железы или опухоли и стриктуры самого протока. Камни протока не всегда видны, но косвенно их наличие можно предполагать у больных желтухой, когда головка поджелудочной железы не изменена, но резко увеличен желчный пузырь.


При отсутствии расширения общего желчного протока, свидетельствующего о высоком уровне обтурации, должен быть осуществлен поиск желчного пузыря, раковое поражение которого с прорастанием в печеночные протоки или общий желчный проток является наиболее частой причиной желтухи. Высокая обтурация может быть связана и с воспалительным инфильтратом, формированием околопузырного абсцесса.

(обратно)

Компьютерная томография

Изобретение аксиального компьютерного рентгеновского томографа с обработкой получаемой информации на ЭВМ явилось выдающимся достижением биологии и медицины. Хорошие результаты исследования на аксиальных компьютерных томографах стали возможными только после разработки томографов третьего и четвертого поколения. В этих аппаратах время томографирования было снижено до 1–3 с, а диаметр зоны томографирования доведен до 60–70 см. Сведены до минимума артефакты от непроизвольных движений и дыхания больного.


Основные достижения компьютерной томографии в диагностике очаговых поражений печени связаны с возможностью их выявления на фоне неизмененной паренхимы. Разрешающая способность метода в низкоконтрастных тканях составляет 3–5 мм, при высокой разнице в контрастности объекта (100% и более) разрешающая способность достигает 0,75 мм.


Дифференциальная диагностика при этом основана на визуальных и денситометрических критериях различных по происхождению очагов. Наиболее существенно отличаются от неизмененной паренхимы кисты и абсцессы; значительно меньше – метастазы злокачественной опухоли, однако и они менее плотны, чем паренхима. Метод прекрасно зарекомендовал себя при выявлении кист (рис. 50). Выявление хорошо выраженной четкости контуров с гомогенностью содержимого и абсолютных цифр денситометрии, приближающихся к нулю, позволяет безошибочно установить диагноз [Терновой С.К., 1983].


Компьютерная томография имеет очевидные преимущества при обнаружении мелких кист, расположенных в области ворот печени, которые малодоступны для УЗИ. Ряд авторов расценивают компьютерную томографию как основной метод в диагностике абсцессов печени, гепатом (рис. 51). Ценность метода особенно велика при небольших размерах опухоли, когда точное знание топографии дает возможность осуществить частичную резекцию печени. Вместе с тем и в этих случаях необходима ангиографическая идентификация очага поражения, которую осуществляют после компьютерной томографии.


Диагностика метастатических злокачественных поражений печени основывается на таких визуальных признаках, как достаточно четкие, ровные края очага, множественность поражения и сниженная по сравнению с нормальной паренхимой плотность (рис. 52). При этом значительное снижение плотности до 3–10 ед. рассматривается как характерное для некротизирующихся метастазов. Отграничить метастазы от гепатомы с помощью компьютерной томографии обычно не удается, так как при первичных и метастатических опухолях отмечают гетерогенное снижение показателей плотности на 15–20 ед. и нечеткость контуров патологического очага. От метастазов в печени чрезвычайно трудно дифференцировать небольшие гемангиомы, что бывает важно для решения вопроса об оперативном вмешательстве. Существенную помощь оказывает в этих случаях динамическое исследование с контрастным усилением.


При комплексном обследовании лиц с гемангиомам и с применением УЗИ и компьютерной томографии определяют совпадение с ангиографическими данными. При небольших единичных абсцессах с маловыраженными местными признаками основная диагностическая роль принадлежит УЗИ и компьютерной томографии. При этом могут выявляться единичные гематогенные абсцессы и множественные холангиогенные размером от 6–7 мм. Томографическая картина характеризуется снижением плотности в центре очага от 0 до 2 ед., отмечается постепенная плотностная гетерогенность от периферии к центру. Выявляемый очаг не имеет четкого отграничения от окружающей паренхимы (рис. 53). Такое сочетание томографических признаков встречается только при абсцессе печени и несвойственно другим очаговым поражениям.


Компьютерная томография значительно менее информативна в диагностике диффузных заболеваний печени, чем очаговых. Не установлены патогномоничные признаки гепатита и цирроза, а выявлены лишь изменения размеров печени и недостоверное снижение плотности. При далеко зашедшем циррозе печени отмечается увеличение размеров селезенки и диаметра воротной вены. В противоположность этому при жировом гепатозе данные компьютерной томографии столь демонстративны, что для подтверждения диагноза не требуется пункционной биопсии. Денситометрические показатели при жировой дистрофии резко снижены (до 3–5 ед.), что связано с низкими показателями относительной плотности жировой ткани, а внутрипеченочные сосуды, воротная и нижняя полая вена выглядят как более плотные структуры.


У больных гемохроматозом плотность печени резко повышена (до 80–100 ед.), что связано с отложением железа.


Компьютерная томография с внутривенным введением контрастного вещества является надежным методом визуализации и оценки опухолей и опухолевидных поражений печени: кист, абсцессов. Введение контрастного вещества через катетер в верхнюю мезентериальную артерию дает визуализацию портальной системы, и на этом фоне определяют характер очаговых изменений в печени.


Прецизионная пункционная биопсия под контролем компьютерной томографии. Развитие метода компьютерной томографии способствовало введению прицельной биопсии органов брюшной полости. Сущность пункционной биопсии под контролем компьютерной томографии состоит в прецизионном, т.е. с точностью до 1 мм, введении пункционной иглы и определении ее положения до взятия цитологического материала. Для исследования используют сверхтонкие иглы, на экране томографа определяют глубину введения и угол наклона иглы.


Исследование желчного пузыря и желчных путей. При методически правильно выполняемом исследовании печени компьютерная томография позволяет получить и изображение желчного пузыря, оценить его форму, определить линейные размеры и объем. При наличии в желчном пузыре конкрементов, состоящих из кальция, удается обнаружить камни величиной до 1 мм. Рентгенонегативные камни с помощью компьютерной томографии не определяются, при этом выявляют негомогенность содержимого пузыря и требуется холецистография.


При первичных опухолях желчного пузыря компьютерная томография малоэффективна и дает в основном представление о степени распространенности процесса. Информативность метода велика при выявлении эмпиемы и водянки желчного пузыря.


Неизмененные внутрипеченочные желчные протоки без внутривенного введения контрастных веществ методом компьютерной томографии не визуализируются. Внепеченочные желчные протоки в этом случае у половины обследуемых не удается определить. Такая же картина наблюдается при паренхиматозной желтухе.


У больных с нарушением оттока желчи компьютерная томография позволяет выявить расширение как внутри–, так и внепеченочных желчных путей. Изменения фиксируются без введения контрастного вещества, что особенно важно при подпеченочной желтухе. При этом обнаруживают место обтурации, а в ряде случаев определяется причина (холедохолитиаз, опухоль головки поджелудочной железы, увеличение лимфатических узлов ворот печени и др.).


По уровню стаза с помощью компьютерной томографии можно разграничить непроходимость терминального отдела общего желчного протока и супрадуоденальной его части, а также печеночного протока.

(обратно)

Магнитно–резонансная томография

Магнитно–резонансная томография (МРТ) основана на использовании магнитных свойств протонов, которые распределены во всех частях тела. С помощью Т1 –изображения измеряют скорость, с которой протоны соударяются после радиоволнового импульса, а на Т2 –изображении измеряют скорость уменьшения энергии радиоволны. МРТ позволяет дифференцировать ткани, содержащие разные количества жира и воды, точно оценить кровоток. МРТ обладает большими разрешающими способностями в дифференциальной диагностике цирротических регенераторных узлов и гепатоцеллюлярной карциномы.


МР–холангиография обладает чрезвычайно большими возможностями в визуализации внутри– и внепеченочных желчных протоков и, следовательно, в диагностике первичного склерозирующего холангита, подпеченочных желтух.

(обратно)

Основные принципы применения радионуклидного, ультразвукового исследований и компьютерной томографии

Разрешающая способность изображений печени с 99mТс такова, что дефекты менее 2 см в диаметре трудно заметить. С помощью радионуклидного исследования можно определить состояние функции печени. УЗИ дает лучшее изображение органа, чем радионуклидное сканирование, и позволяет определить меньшие очаги поражения (до 1 см в диаметре), а также отличать плотные очаговые образования от кист. Эта методика позволяет составить представление о портальной системе печени, идентифицировать желчные протоки, определить состояние поджелудочной железы. Компьютерная томография позволяет осмотреть ретроперитонеальные и подпеченочные области, получить данные о жировой дистрофии и регенераторных узлах в печени.


В большинстве случаев УЗИ и радионуклидное сканирование с 99mТс является первым тестом экранирования печени.


В случае развития желтухи первоочередным становится УЗИ; при наличии расширенных желчных ходов с целью уточнения уровня обструкции выполняют компьютерную томографию, при подозрении на подпеченочную желтуху назначают ЭРПХГ (см. главу 37).


Если с помощью УЗИ и сканирования диагностируют очаговое поражение, то тогда используют КТ для выявления природы поражения – наличие кисты, абсцесса или метастазов.


Выбор метода зависит от опыта врача и имеющегося оборудования. Во многих случаях целесообразно использовать все методы, чтобы оценить размеры поражения, изменения v.portae, v.cava inferior.

(обратно)

Пункционная биопсия печени

Большие компенсаторные возможности печени приводят к тому, что соответствующая клиническая симптоматика и нарушения функциональных показателей появляются лишь при далеко зашедших морфологических изменениях в органе. В связи с этим прижизненное морфологическое исследование печени часто служит методом ранней клинической диагностики.


Выдающееся техническое усовершенствование иглы для пункции печени G.Mengini (1957) позволило выполнять манипуляцию «секундным методом» с малой травматичностью и без риска для больного. Повторные прижизненные исследования печеночных биоптатов дали мощный импульс для развития гепатологии. Они привели к новым представлениям при всех болезнях печени, позволили изучить особенности их течения, что было невозможно при патологоанатомических исследованиях. Широкое применение пункционной биопсии способствовало разработке интернациональной номенклатуры и международной классификации болезней печени.


Биопсия печени позволяет не только подтвердить или уточнить диагноз при диффузных паренхиматозных поражениях печени, но и нередко установить его. Данные, полученные при пункционной биопсии печени, оцениваются в сочетании с клинической картиной, компьютерной томографией, лапароскопией.


К важнейшим задачам морфологического исследования в гепатологии, сформулированным в Международной классификации болезней печени, относится установление характера гепатопатии, активности и тяжести поражения печени; контроль за динамикой течения и эффективностью терапии, а также диагностика системных заболеваний с поражением печени.


Пункционная биопсия показана, когда анамнез, непосредственное исследование, биохимические и иммунологические параметры и методы, позволяющие получить изображение печени, не позволяют прийти к несомненному диагнозу.


Слепая биопсия показана при диффузных охватывающих всю печень морфологических изменениях. В случаях неоднородности поражения различных отделов печени показана биопсия под контролем лапароскопии.


Лапароскопическая биопсия печени под непосредственным визуальным лапароскопическим контролем, безусловно, сложнее, чем слепая биопсия. Она требует предварительного наложения пневмоперитонеума и введения лапароскопа через другой прокол.


При очаговых процессах, при которых необходимо цитологическое исследование, производится прицельная биопсия тонкой иглой под контролем ультразвука или компьютерной томографии.


В редких случаях при тяжелых нарушениях свертывающей системы, пелиозе проводят трансвенозную биопсию печени. Биопсийную иглу вводят по катетеру в печень через правую или левую яремную вену.


Показания к биопсии печени при подозрении на поражение печени:

■ гепатомегалия неясного происхождения.

■ повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови.

■ желтуха и холестатический синдром при исключении подпеченочного их происхождения.

■ подозрение на медикаментозное или токсическое поражение печени.

■ подозрение на гепатоцеллюлярный рак.


Пункционная биопсия является методом выбора при подозрении на активное прогрессирующее диффузное заболевание печени, особенно в начальной стадии.


При клинически установленных заболеваниях печени пункционная биопсия необходима:

■ для уточнения этиологии, тяжести, прогноза при остром гепатите; при ОВГ с ее помощью удается решить вопрос о переходе болезни в хроническую форму.

■ для определения степени активности хронического гепатита, проведения дифференциального диагноза между хроническим активным и хроническим персистирующим гепатитом.

■ для контроля за течением и эффективностью лечения.


Показаниями к проведению биопсии печени при подозрении на неясные общие и системные заболевания с возможным повреждением печени служат:

■ неясные заболевания кроветворной системы.

■ болезни накопления.

■ гранулематозные заболевания (туберкулез, саркоидоз).

■ неясная лихорадка.

■ спленомегалия.


Параметры для решения целесообразности пункционной биопсии печени приведены ниже.


Биопсия необходима в большинстве случаев

■ Токсических и лекарственных повреждений печени

■ Жирового гепатоза

■ Хронических гепатитов

■ Болезней накопления

■ Для контроля за течением заболевания: прогрессирование, выздоровление

■ Для дифференциального диагноза фиброза – цирроза

■ Опухолей (морфологическая идентификация, выбор терапии)

■ Очаговых процессах, при которых необходима прицельная биопсия под контролем эхолокации, компьютерной томографии, лапароскопии.


Биопсия, как правило, излишняя при

■ Острых вирусных гепатитах

■ Далеко зашедших циррозах

■ Метастазах

■ Дифференциальном диагнозе между желтухой обструктивной и паренхиматозной, который решается при помощи эхографии или ЭРПХГ.


Противопоказания к пункционной биопсии печени подразделяют на абсолютные и относительные.


Абсолютные противопоказания к пункционной биопсии:

■ геморрагический диатез во всех его клинических и лабораторных проявлениях (тромбоцитопения, тромбоцитопатия, гемофилия, плазматический геморрагический диатез).

■ нагноительные процессы в печени и в любом участке тканей на пути пункции (пиодермия, гнойные плевриты, плевроэмпиема, поддиафрагмальный абсцесс, острый бактериальный холангит).

■ кисты, Эхинококкоз печени, гемангиома печени.

■ экстрапеченочная закупорка (даже неполная) желчных протоков, продолжающаяся более 8–10 дней. В этой ситуации предпочтение должно быть отдано чрескожной чреспеченочной пункции печени, с помощью которой устанавливают локализацию препятствия и определяют дальнейшую тактику.

■ отсутствие или уменьшение печеночной тупости.

■ резко выраженная эмфизема легких, тахипноэ, ортопноэ, situs inversum или релаксация внутренностей вправо, сердечная недостаточность с большой застойной печенью, отсутствие согласия больного на проведение пункции.


Относительными противопоказаниями служат:

■ выраженный асцит (биопсию лучше осуществлять под контролем лапароскопии).

■ множественные метастазы опухоли в печень.

■ кахексия, тяжелое общее состояние больного.

■ ситуации, когда после получения результатов морфологического исследования нельзя ожидать существенных изменений в течении болезни или лечении больного.

■ резко выраженный метеоризм.

■ снижение протромбинового индекса ниже 50%.


Биопсийная игла. Среди различных систем игл (Iversen, A.Gillman, R.Terry, Vim Silverman, G.Menghini и др.) особого внимания заслуживают иглы Вим Сальвермана и Менгини. Игла Менгини позволяет производить биопсию «секундным методом». При отточенной технике и соблюдении противопоказаний он наименее опасен для больного. Печеночные цилиндры, полученные с помощью этой пункции, малораскрошены и деформированы. При пункции иглой Менгини получают большие кусочки ткани.


Основным недостатком биопсии «секундным методом» является невозможность в некоторых случаях извлечь соединительную ткань, особенно при цирротически измененной печени, поскольку в основе метода лежит аспирация.


Методика пункционной биопсии иглой Менгини. Перед пункцией всем больным проводится физическое и рентгеноскопическое исследование легких для выявления высоты стояния и подвижности диафрагмы, состояния правого поддиафрагмального синуса. Обязательно определяют свертываемость крови: число тромбоцитов, время свертывания, время кровотечения, протромбиновый индекс. Даже при небольших отклонениях показателей назначают витамин К в таблетках или парентерально в течение 5–7 дней.


Для пункции больного укладывают на спину в свободной позе. Прокол печени обычно производят в девятом или десятом межреберье справа между передней и средней подмышечной линией, в месте наибольшей печеночной тупости. Кожу обрабатывают настойкой йода и спиртом, после чего проводят анестезию 2% раствором новокаина (5–7 мл) сначала внутрикожно, затем иглу проводят вглубь и анестезируют плевру и капсулу печени. Через 1–3 мин стилетом прокалывают кожу на глубину 2–4 мм. Затем через намеченное место прокола вводят иглу в межреберье перпендикулярно к подвижности ребра. Иглу соединяют с 10–миллиметровым шприцем, содержащим 4–6 мл изотонического раствора хлорида натрия. Достигнув капсулы печени, выпускают 2 мл содержимого шприца, чтобы вытолкнуть из иглы кусочки жировой клетчатки. После этого поршень отводят для получения аспирации и шприц оставляют в таком положении до окончания пункции. Иглу вводят в паренхиму печени независимо от фазы дыхания и быстро вынимают. Во время всей манипуляции направление иглы не изменяется. На место прокола накладывают стерильную наклейку. Сразу после пункции на область правого подреберья кладут пузырь со льдом, который больной держит с небольшими перерывами в течение 2 ч. Через 2 ч после пункции больному разрешается принимать не очень горячую пищу; в течение 24 ч он остается в постели.


Осложнения пункционной биопсии печени подробно описаны в специальных монографиях (Х.Х.Мансуров, С.Н.Кутчак; А.Ф.Блюгер, М.П.Синельникова; Н.Thaler). При использовавшихся ранее методиках биопсии печени летальные исходы составляли 1:540 биопсий, с введением биопсии по методу Менгини число осложнений резко уменьшилось. Летальность, по данным Н.Linder, выполнившим 79 381 биопсию, составляет 0,015%, по Н.Thaler, смертельный исход наблюдался у 1 из 5800.


Частота осложнений при пункционной биопсии по методу Менгини колеблется между 0,086% (H.Thaler) и 0,1% (F.Piccino и др.).


К наиболее опасным осложнениям пункционной биопсии относятся кровотечения, желчный перитонит, повреждения соседних органов, пневмоторакс, инфицирование плевральной и брюшной полости. В отдельных случаях после пункции описано развитие перитонеального шока: резкая боль в правом подреберье, падение АД, тахикардия, последняя в связи с вагусным характером шока может отсутствовать. К самому частому и неопасному осложнению относится боль в месте прокола, подложечной области, в правом плече и над ключицей, ее можно избежать при хорошей психологической и медикаментозной подготовке к пункции.


Ограничения метода. Возможности пункционной биопсии печени ограничиваются тем, что объем пунктата в ряде случаев не позволяет составить представление о перестройке архитектоники печеночной дольки, т.е. констатировать важнейший признак цирроза печени. Врач–морфолог может поставить этот диагноз только при наличии в биоптате не менее трех портальных трактов. Ложноотрицательные результаты пункции наблюдаются с частотой до 20–30% при макронодулярных циррозах печени, особенно при неполной септальной его разновидности, при попадании иглы в крупный регенераторный узел с сохранной структурой печеночных долек, в связи с неравномерностью поражения различных отделов печени.


Причиной ложноотрицательных результатов может явиться попадание в биоптат лишь паренхиматозной ткани, что создает ложную картину отсутствия фиброза. Недостаточно глубокие проколы, при которых извлекается лишь ткань глиссоновой капсулы, могут создавать ложное представление о развитии фиброзного процесса. Возможности пункционной биопсии значительно расширяются при подходе к ней как к вспомогательному методу, позволяющему получить представление о прижизненной морфологии печени. Отсутствие признаков патологического процесса в биоптате печени не исключает его у больного, в то же время наличие в маленьком биоптате изменений, характерных для цирроза печени или гепатита, позволяет морфологу дать определенное заключение.


Для правильной интерпретации биоптатов необходима совместная работа клинициста и морфолога с учетом максимума информации о клинических особенностях болезни, функциональных и инструментальных обследованиях.

(обратно)

Лапароскопия

Лапароскопическая диагностика болезней печени основывается на эндоскопической оценке ее цвета, размеров, структуры поверхности, края, консистенции, выявлении очаговых изменений, оценке состояния желчного пузыря и в большинстве случаев данных прицельной биопсии печени.


Лапароскопия, как и пункционная биопсия печени, выполняется после УЗИ.


Множество различных моделей лапароскопов снабжены дополнительным оснащением для фото– и киносъемки, пункционной и шприцевой биопсии печени, электрокоагуляции и других манипуляций. В нашей стране наиболее широко используется лапароскоп Берлинского завода медицинского оборудования и отечественный лапароскопический набор, содержащий смотровой и операционный аппараты. Лапароскопию проводят после наложения пневмоперитонеума. При асците предварительно выпускают жидкость из брюшной полости, затем вводят воздух или газ (углекислый газ или закись азота). При массивном асците объем вводимого воздуха соответствует количеству выпущенной жидкости. Лапароскоп проводят через специальный большой троакар. Для исследования печени его обычно вводят в точке, расположенной на 2–3 см выше и слева от пупка. При значительном увеличении печени лапароскоп вводят ниже, иногда по средней линии ниже пупка. Через лапароскоп удается осмотреть верхнюю поверхность печени, почти 2/3 ее от переднего края до купола диафрагмы, а при патологических состояниях, сопровождающихся уплотнением печеночной ткани, – нижнюю поверхность печени. Во время осмотра определяют размеры печени, ее окраску, состояние поверхности, края и консистенцию. В положении больного на спине или на левом боку осматривают желчный пузырь, а на правом боку – селезенку. Хорошо доступны осмотру значительная часть тела и дно желчного пузыря. Лапароскопия не заменяет пробную лапаротомию, но легче переносится больными. При лапароскопии может выполняться электрокоагуляция кровоточащих сосудов печени (после биопсии), круглой связки, сальника.


Подробно методика выполнения и диагностические возможности лапароскопии изложены в монографиях А.С.Логинова, Р.Х.Васильева.


Лапароскопию выполняют при заболеваниях печени, желчного пузыря и желчных путей, когда клинические, биохимические, инструментальные методы исследования (радионуклидные, рентгенологические, ультразвуковой) не позволяют поставить диагноз, а лапароскопия дает надежду на разрешение диагностических затруднений.


Показания к лапароскопии:

■ диагностика очаговых поражений печени.

■ распознавание диффузных заболеваний: циррозов с определением морфологического типа, выявлении редких заболеваний печени – гемохроматоза, амилоидоза, сифилиса, лимфогранулематоза, саркоидоза.

■ расхождение клинико–биохимических параметров и данных слепой биопсии печени.

■ дифференциальная диагностика желтух.

■ установление уровня обтурации желчных путей и ее причины при подпеченочной желтухе (особенно при сочетании лапароскопии с холецистохолангиографией).

■ гепато– и спленомегалия неясного происхождения.

■ идентификация опухолевых образований надчревья.

■ дифференциальная диагностика рака желчного пузыря и хронического холецистита.

■ асцит неясного происхождения.


Противопоказаниями к лапароскопии служат геморрагический диатез, выраженная сердечно–сосудистая и дыхательная недостаточность, острые расстройства коронарного кровообращения, печеночная прекома и кома, обширный спаечный процесс в брюшной полости, кахексия, большие диафрагмальные грыжи.


Для объективной оценки состояния желчных путей, наличия конкрементов, степени нарушения оттока желчи во время лапароскопии может выполняться холецистохолангиография, преимущественно через ткань печени. Лапароскопическая холецистохолангиография показана при подпеченочной желтухе, когда после осмотра печени и желчного пузыря сохраняется подозрение на поражение желчных протоков. Необходимым условием для проведения холецистохолангиографии является доступность обзору желчного пузыря и его наполнение желчью. К противопоказаниям относится бактериальная инфекция желчных путей.


В последние годы диагностические возможности лапароскопии значительно расширились за счет применения УЗИ во время лапароскопии, в частности при проведении ультразвуковой ревизии для обнаружения метастазов в печени.


Осложнения лапароскопии редки, но многообразны: боль после наложения пневмоперитонеума, тахикардия, тошнота, рвота, подкожная и преперитонеальная эмфизема, ателектаз нижних отделов легких, пневмоторакс и пневмомедиастинум. В течение нескольких дней после проведения лапароскопии возможна субфебрильная температура.


Одними из наиболее серьезных осложнений являются кровотечение в брюшную полость и перфорация органов брюшной полости.


Новые биохимические и инструментальные методы исследования, внедрение пункции печени иглой Менгини улучшили диагностику заболеваний печени и сузили область применения лапароскопии. Вместе с тем в диагностике очаговых поражений печени, неясных желтух и асцита лапароскопия остается незаменимой.

(обратно) (обратно)

Глава 5. Острый вирусный гепатит

Острый вирусный гепатит (ОВГ) является инфекционным заболеванием, в основе которого лежат острые некрозы и воспаление печени, вызванные вирусами гепатита А, В, С, D, Е, G.


Известны также поражения печени другими вирусами на фоне генерализованной инфекции – цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, аденовирус, экховирус. В данной главе будут представлены первично–гепатитные вирусы.


Клиническая характеристика включает спектр синдромов от субклинических до быстропрогрессирующих и фатальных проявлений. В большинстве случаев это самоограничивающийся и неосложненный процесс, но в зависимости от вирусного агента наблюдается различная частота внепеченочных проявлений и развития хронического заболевания печени. Иногда субклинически протекающая инфекция переходит в быстропрогрессирующую хроническую болезнь печени с развитием цирроза и даже гепатоцеллюлярного рака.


После различной длительности инкубационного периода репликация вируса в клетках печени достигает максимальных значений, что ведет к появлению компонентов вируса в жидкостях и/или экскретах организма, некрозу печеночных клеток в сочетании с воспалительным ответом. Этому соответствуют клинические симптомы повреждения печени и изменения в лабораторных показателях. Иммунологический ответ организма играет важную, но до конца не выясненную роль в патогенезе заболевания.

Этиология

Начало прямого доказательства вирусной природы болезни Боткина было положено П.Г.Сергиевым, Е.М.Тареевым и соавт. (1940) при изучении вирусной желтухи, возникшей после вакцинации против лихорадки Паппатачи. Многолетние исследования позволили не только уточнить ряд свойств вируса, но и обосновать существование двух его разновидностей: вируса А, вызывающего эпидемический гепатит, и вируса В, передающегося преимущественно через кровь.


В 1965 г. B.S. Blumberg и соавт. в сыворотке австралийских аборигенов обнаружили антиген, который давал реакции преципитации с сывороткой двух пациентов, неоднократно получавших гемотрансфузии. Авторы назвали этот антиген австралийским (Au–антиген).


За годы, прошедшие со времениоткрытия австралийского антигена, доказана его специфичность для острого гепатита, вызванного вирусом В. Далее была установлена структура вируса гепатита В (последнее и общепринятое название вируса); полный вирион возбудителя описан D.Dane и соавт. в 1970 г. Однако, как только начали применять в клинической практике методы серологического распознавания гепатитов А и В, было установлено, что часть заболеваний острым вирусным гепатитом не принадлежит ни к одной из этих форм, и для их обозначения был предложен термин гепатит ни А ни В.


В 1977 г. M.Rizetto был найден еще один возбудитель гепатита: вирус гепатита дельта (D). Это совирус, способный к репликации только в присутствии вируса гепатита В.


Таким образом, уже в 80–е годы было известно, что гепатит вызывается по меньшей мере 4 гепатотропными вирусами, но выявление вирусного агента, являющегося причиной гепатита ни А ни В, произошло в 1989 г.


Данный вариант гепатита ни А ни В с парентеральной передачей инфекции был назван гепатитом С. Возбудитель эпидемического гепатита ни А ни В с энтеральным путем передачи был назван гепатитом Е.


В настоящее время имеются надежные критерии диагностики для всех форм гепатита – от А до Е. В последующие годы стало очевидно, что до 10% острого спорадического гепатита и до 20–25% хронического гепатита вызываются агентом, не обнаруживаемым тестами на гепатит С и другие вирусные гепатиты, включая также более редкие возбудители, такие как вирус Эпштейна–Барр и цитомегаловирус.


Когда были исключены такие причины криптогенного гепатита, как лекарства, метаболические нарушения и аутоиммунный гепатит, большинство ученых пришли к выводу, что данные случаи вызываются другими возбудителями гепатита «ни А – Е». Это предположение подтверждается убедительными доказательствами передачи этих агентов через кровь. Исследования привели к открытию вируса, вызывающего как острый, так и хронический гепатит «ни А – Е». Подобный вирусный агент обозначен как вирус гепатита G [Simons I.N., 1995]. Можно предполагать, что последующие исследования выявят новые этиологические агенты гепатита.


Так, в последние годы рассматривается вирус гепатита F; существование его предполагается на основании эпидемиологических данных и изучения отдельных изолянтов вируса от больных, перенесших посттрансфузионный гепатит, и в опытах на обезьянах [Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999].


Во многих западных странах у 15–20% больных, перенесших посттрансфузионный гепатит, остаются отрицательные серологические маркеры известных гепатитов (от В до G); в пользу нового вируса могут свидетельствовать повторные заболевания посттрансфузионной желтухой у больных наркоманией и гемофилией, не связанные с известными вирусами гепатитов. Кроме того, другой тип вируса F был выделен из фекалий больного посттрансфузионным гепатитом, он относится к ДНК–содержащим вирусам и при заражении обезьян вызывает гепатит.

(обратно)

Морфологическая картина

Морфологическая картина печени всех типов гепатита часто сходна и характеризуется инфильтрацией нуклеарными клетками, некрозом гепатоцитов, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (купферовских клеток) и холестазом разной степени. При средней тяжести ОВГ в стадии разгара наблюдается нарушение балочного строения печени, причем паренхима приобретает вид «булыжной мостовой». Ядра гепатоцитов полиморфны, хроматин в них распределяется неравномерно; встречаются также ядра, почти не содержащие хроматина. Характерно усиление митотической активности, нередки патологические митозы.

Рис. 54. Острый вирусный гепатит. Мелкие скопления сегментоядерных лейкоцитов в различных частях долек. В центре клеточного инфильтрата тельца Каунсилмена.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.


Альтернативные изменения представлены зернистой, гидропической, баллонной дистрофией, колликвационным и коагуляционным некрозом гепатоцитов. Развитие белковой дистрофии обусловлено нарушением белково–синтетической функции печени как непосредственное следствие воздействия вируса. Колликвационный некроз гепатоцитов имеет преимущественно перипортальную локализацию.


Классическим признаком ОВГ служит коагуляционный некроз гепатоцитов с формированием так называемых телец Каунсилмена (рис. 54).


При электронно–микроскопическом исследовании они представляют собой «мумифицированные» гепатоциты, содержащие хорошо различимые ядро и другие клеточные органеллы. В возникновении телец важную роль играет нарушение проницаемости клеточной мембраны гепатоцита для ионов калия и натрия. В цитоплазме гепатоцитов и макрофагов обнаруживают желто–бурый пигмент со свойствами зрелого липофусцина. Во всех пунктатах печени обнаруживают диффузную пролиферацию звездчатых ретикулоэндотелиоцитов.


Ретикулиновые волокна сохранены. Внутри дольки встречаются инфильтраты из лимфоцитов. Для стадии разгара ОВГ характерна также диффузная инфильтрация портальных трактов лимфоцитами, гистиоцитами; значительно реже в инфильтрате содержатся эозинофилы. При легком течении ОВГ изменения ткани печени выражены меньше.


В стадии выздоровления восстанавливается балочное строение и уменьшаются альтернативные изменения гепатоцитов. Во всех отделах печеночной дольки увеличивается количество двуядерных клеток. Инфильтрация портальных трактов лимфоцитами сохраняется, но становится менее выраженной. При затяжном течении болезни сохраняются альтернативные изменения гепатоцитов, холестаз, инфильтрация лимфоцитами и макрофагами. Окраска орсеином и альдегидтионином позволяет выявить в цитоплазме гепатоцитов HBsAg, что указывает на его персистенцию.


Более тяжелым вариантам течения ОВГ соответствуют мостовидные, сливные или субмассивные, а также массивные некрозы. При этом в некротический процесс вовлекаются группы клеток, что приводит к коллапсу стромы, выраженному в различной степени. Мостовидные некрозы названы так потому, что протяженные зоны некрозов соединяют смежные портальные тракты и(или) центры долек. Этот вариант некроза является необходимым, хотя не единственным, предвестником формирования подострой формы гепатита с прогрессирующим ухудшением функции печени, заканчивающейся летально в течение нескольких месяцев или приводящей к формированию хронического гепатита и цирроза печени.


Субмассивные и массивные некрозы с разрушением значительных групп клеток отражают наиболее тяжелое клиническое течение заболевания, обычно проявляющееся фульминантной печеночной недостаточностью. Однако у выживших больных хронизация заболевания отмечается редко и гистологическое строение печени восстанавливается.

(обратно)

Клиническая картина

ОВГ имеет 4 периода:

■ инкубационный

■ лихорадочно–диспепсический (продромальный)

■ желтушный

■ реконвалесценции.


Инкубационный период. Продолжительность его рассматривается при различных этиологических вариантах острого гепатита.


Продромальный период длится от 1 до 2 нед. Длительность продромального периода в известной степени зависит от тяжести процесса: более длительный продромальный период знаменует собой более тяжелое заболевание.


Клинически продромальный период обычно начинается с диспепсических явлений (тошнота, рвота, метеоризм, запор или понос), астеновегетативного синдрома, повышения температуры тела до 38–38,5°С и выше в течение 2–5 дней. Иногда температура остается нормальной или субфебрильной. Характерны общая слабость, апатия, раздражительность, вялость, нарушения сна, отсутствие аппетита. Возможны катаральные явления верхних дыхательных путей, артралгия, миалгия, кожная сыпь, зуд.


Только через несколько дней после начала болезни присоединяются боль в правом подреберье или эпигастральной области, напряжение мышц в правом верхнем квадранте живота и в области печени, селезенки, болезненность при пальпации по ходу толстой кишки. Печень увеличивается. Изменяется состав периферической крови: уменьшается число лейкоцитов, отмечаются палочкоядерный сдвиг, умеренная эозинофилия, относительный лимфоцитоз, небольшой моноцитоз; СОЭ увеличена или нормальна. Кал обесцвечен, моча темная, может содержать желчные пигменты, белок, эритроциты. В продромальном периоде наблюдается ферментемия: повышается активность альдолазы, аминотрансфераз, сорбитдегидрогеназы и ЛДГ, появляется спонтанная фруктозурия. К продромального периода нарастает содержание в крови билирубина, изменяются белковые осадочные пробы.


Наиболее ранним клиническим симптомом, отражающим повышение концентрации прямого билирубина, является потемнение мочи (билирубинурия), за которым следует посветление стула, желтушность склер и желтуха кожи.


Желтушный период представляет собой разгар болезни. Наиболее постоянный его симптом – желтуха, интенсивность которой не всегда соответствует тяжести болезни. Желтуха чаще развивается исподволь, в течение 12–16 дней, реже сразу достигает максимума, а затем постепенно спадает. Вначале желтушная окраска заметна на склерах, твердом небе, а затем ее уже легко обнаружить на всех кожных покровах и видимых слизистых оболочках. Стойкая интенсивная желтуха с охряным оттенком указывает на развитие массивных некрозов печени и возможную прекому и кому.


У многих больных отмечаются диспепсические явления. Ощущение тяжести в подложечной области, тошнота, нередко повторная рвота, отрыжка, изжога, неустойчивый стул беспокоят больных почти весь период болезни. В ряде случаев усиливается болевой синдром, что связано с дискинезией желчных путей и протоков поджелудочной железы, а также увеличением печени.


В разгар болезни довольно часто появляется кожный зуд, особенно при гепатите А; у детей расчесы отражают интенсивность зуда. Возможны геморрагические явления (кровотечения из десен, носа, обильные менструации).


Увеличение печени можно обнаружить уже в преджелтушном периоде; в ближайшие 10–15 дней печень продолжает увеличиваться. Небольшое увеличение, а особенно уменьшение печени на фоне прогрессирования болезни, – неблагоприятный прогностический признак, указывающий на вероятность коматозного состояния.


Селезенка увеличивается приблизительно у 1/4 больных. Изредка появляются внепеченочные знаки – «печеночные» ладони и «сосудистые звездочки», но они нехарактерны для острого гепатита. В этот период отмечаются брадикардия, дистрофические изменения миокарда. В 50% случаев поражается нервная система (резкая головная боль, апатия, сонливость или бессонница, эйфория).


Развитие острой и подострой дистрофии печени сопровождается более тяжелыми нарушениями нервно–психической сферы, вплоть до коматозного состояния.


Внепеченочные проявления ОВГ в основном включают артралгии, артрит, крапивницу и кожный васкулит. Наиболее часто они встречаются в продромальную фазу, связаны с образованием иммунных комплексов и могут осложнять любой тип вирусного гепатита. Криоглобулинемия, узелковый периартериит и гломерулонефрит более часто наблюдаются при хронических гепатитах В и С.


Панкреатит выявляется в 12–40% ОВГ тяжелого течения; при более легком течении у части больных повышается активность амилазы сыворотки крови.


Миокардит, пневмонит и другие внепеченочные проявления редки, и при их наличии необходимо исключить другие системные заболевания.


При биохимическом исследовании в разгар болезни отмечается гипербилирубинемия в соответствии с интенсивностью желтухи, резко повышается активность альдолазы, аминотрансфераз, особенно АЛТ и ряда других ферментов в сыворотке крови и моче. Характерны глубокие нарушения синтетической функции печени: гипопротеинемия, снижение уровня α–липопротеидов, протромбина, холестерина. При этом большое значение придается определению протромбинового времени (индекса). Снижение протромбина ниже 50% является неблагоприятным прогностическим признаком. У большинства больных изменены осадочные пробы, изменения γ–глобулинов выражены слабо или отсутствуют, что связано с угнетением иммунных свойств организма в этот период болезни.


Примерно у половины больных отмечается значительная, не имеющая клинического значения гипогликемия; более тяжелая гипогликемия может осложнять фульминантную печеночную недостаточность. Общее число лейкоцитов нормальное или слегка сниженное; могут присутствовать атипичные лимфоциты. В более тяжелых случаях число лейкоцитов может повышаться с относительной или абсолютной нейтрофилией. Гемоглобин и гематокрит обычно нормальные, но иногда отмечается сопутствующий гемолиз, а в редких случаях – апластическая анемия.


Реконвалесценция. После желтушной фазы, длящейся от нескольких дней до нескольких недель, наблюдается постепенное улучшение состояния больного и лабораторных показателей. Обычно остаточная слабость и снижение работоспособности сохраняются от нескольких недель до нескольких месяцев. Полная нормализация лабораторных тестов происходит в течение 4–6 мес; их отклонения более 6–12 мес заставляют думать о переходе в хроническую форму гепатита В, С, D, G. В этой ситуации показано дальнейшее обследование, включая биопсию печени.


По степени тяжести выделяют:

■ легкую

■ средней тяжести

■ тяжелую формы ОВГ.


К последней форме относят также молниеносную форму ОВГ. В большинстве случаев ОВГ имеет легкое и средней тяжести течение, тяжелые формы составляют 5–10%. Тяжелый и средней тяжести ОВГ чаще наблюдается при парентеральном заражении или сопутствующих заболеваниях желудочно–кишечного тракта.


Критериями тяжести ОВГ служат степень выраженности симптомов интоксикации, геморрагических проявлений и биохимического синдрома печеночно–клеточной недостаточности (снижение протромбинового индекса, проконвертина, альбумина, холинэстеразы, холестерина сыворотки крови).


При легкой форме симптомы интоксикации слабо выражены или отсутствуют, продолжительность желтухи невелика, биохимические признаки снижения синтетической функции печени не выявляются. Форма средней тяжести характеризуется нарастанием симптомов интоксикации (головная боль, тошнота без рвоты, разбитость, слабость, выраженная и более длительная желтуха). Отмечается снижение проконвертина, иногда протромбина.


При тяжелой форме появляются новые симптомы интоксикаций – головокружение, мелькание «мушек» перед глазами, адинамия. Отчетливо выражен геморрагический синдром: подкожные геморрагии, кровоточивость десен, носовые, маточные кровотечения; появляется тенденция к задержке жидкости. Нарастает гипербилирубинемия, снижаются показатели проконвертина, протромбинового индекса (ниже 60%), активность холинэстеразы.


Клинические формы. Наряду с описанной желтушной формой ОВГ выделяют безжелтушную, стертую (субклиническую), латентную, холестатическую и молниеносную (фульминантную) клинические формы.


Безжелтушная форма ОВГ протекает в целом легче, чем желтушная форма. В разгар болезни преобладают диспепсические явления и астеновегетативные симптомы, а также увеличение печени и редко селезенки. Частота этого варианта колеблется от 1,6 до 80% случаев. Исходом безжелтушного ОВГ чаще бывает полное выздоровление, однако возможно развитие подострой и острой дистрофии, хронического гепатита и цирроза.


Стертая форма ОВГ сопровождается незначительно измененным самочувствием больных; характерных симптомов нет. Печень увеличена лишь у половины больных. Отмечается незначительная желтушность склер; содержание билирубина увеличивается до 34,2 мкмоль/л, повышается активность ферментов в сыворотке крови и моче.


Латентная форма ОВГ в отличие от безжелтушной и стертой не имеет клинических проявлений. Болезнь выявляют в очагах среди лиц, бывших в контакте с больными желтушными формами.


Холестатическая форма ОВГ характеризуется развитием синдрома внутрипеченочного холестаза. В преджелтушной стадии этой формы бывают лихорадка, артралгия, уртикарная сыпь. Впоследствии возникает интенсивная и продолжительная желтуха (до 2–4 мес) с кожным зудом. Печень обычно небольшая. В ряде случаев наблюдается симптом Курвуазье. В желтушном периоде кал слабо окрашен или полностью обесцвечен, в моче уробилиноген отсутствует. СОЭ увеличена. В сыворотке крови повышены содержание билирубина (за счет прямой фракции), активность щелочной фосфатазы, уровень холестерина, фосфолипидов. Белковые осадочные пробы и активность других ферментов не изменены.


Молниеносная (фульминантная) форма ОВГ всегда характеризуется тяжелым течением и развитием острой печеночной недостаточности (см. Осложнения ОВГ. Печеночная энцефалопатия). Различают ранние и поздние формы молниеносных гепатитов.


Ранние формы развиваются в первые 10–15 дней желтушного периода, а поздние после 10–16 дней желтушного периода. Особенностью ранних вариантов молниеносных гепатитов является быстрое развитие и прогрессирование печеночной энцефалопатии с переходом в течение 1–2 сут в III стадию и глубокую кому.


Поздние варианты характеризуются более медленным прогрессированием энцефалопатии с отчетливо выраженными начальными стадиями.


Ввиду того что развитие молниеносных форм острого гепатита наиболее вероятно у больных с тяжелым течением заболевания, именно эта группа больных должна находиться под усиленным медицинским наблюдением для раннего выявления симптомов энцефалопатии (нарушение дневной и ночной цикличности сна, изменение настроения, появление астериксиса); при этом целесообразно проведение писчей пробы и психометрических тестов. При подозрении на развитие молниеносной формы необходим ежедневный контроль протромбинового индекса и проконвертина сыворотки крови.


Для этой формы характерно раннее обнаружение анти-HBs в высоких титрах и анти–НВс; в ряде случаев их появлению не предшествует НBs–антигенемия; HBeAg также не выявляется, что, по–видимому, связано с тем, что HBsAg и НВеAg находятся в сыворотке крови очень короткое время, и их не успевают обнаружить. Раннее появление антител может иметь патогенетическое значение в развитии некрозов печени. Именно при этой форме острого гепатита сероконверсия с исчезновением HBeAg и появлением анти–НВе протекает клинически тяжело на фоне массивных некрозов печени.


По активности и длительности процесса выделяют острое циклическое, затяжное, персистирующее, рецидивирующее и хроническое течение ОВГ. Чаще болезнь имеет описанное выше острое циклическое течение. Длительность этой формы зависит от тяжести и обычно не превышает 2 мес.


Гепатит затяжного течения продолжается от 3 до 12 мес. Затяжной может стать любая форма ОВГ при хронических заболеваниях желудочно–кишечного тракта, сахарном диабете, туберкулезе, алкоголизме, поражении нервной системы, при поздно начатом лечении. ОВГ у лиц пожилого возраста чаще имеет затяжное течение.


Персистирующий гепатит имеет длительную острую фазу – от нескольких месяцев до 1 года. Все это время сохраняются боль и диспепсический синдром, увеличение печени, а при гистологическом исследовании – очаговые некрозы, перипортальная и внутридольковая инфильтрация. Персистирующий гепатит всегда заканчивается выздоровлением.


При рецидивирующем течении вирусного гепатита имеют место рецидивы, наступающие после выздоровления и представляющие собой повторное усиление активности вируса под влиянием различных факторов. Динамика симптомов такая же, как и в остром периоде болезни, но долго не нормализуются функциональные пробы.


Исходы рецидивов различные: часто они излечиваются, но могут переходить и в хронические формы.


Хроническое течение вирусного гепатита изложено в главах о хроническом гепатите и циррозе печени.


Необычно может протекать ОВГ у больных сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, туберкулезом и другими заболеваниями. Так, у больных диабетом значительно удлиняются все фазы гепатита; у них чаще развивается острая дистрофия печени. Сывороточный гепатит в сочетании с желудочной или дуоденальной язвой в начальном периоде часто сопровождается артралгиями, повышением температуры тела до субфебрильных цифр; как осложнения могут развиваться желудочно–кишечные кровотечения.

(обратно)

Осложнения

Осложнения ОВГ: развитие острой печеночной недостаточности, апластической анемии, поражения желчных путей и желчного пузыря, переход в хронические формы.


Наиболее важными осложнениями ОВГ являются молниеносная (фульминантная) печеночная недостаточность, а также прогрессирование процесса с переходом в хроническое заболевание печени. При гепатите А фульминантная печеночная недостаточность встречается редко и имеет более благоприятное течение, чем при заражении вирусами В, С, D, Е, G, а перехода в хронические формы совсем не наблюдается. Массивные некрозы печени с фульминантной печеночной недостаточностью наблюдаются менее чем в 1% случаев; при гепатите В в некоторых случаях важная роль принадлежит мутантным вирусам.


Фульминантная печеночная недостаточность проявляется усиливающейся желтухой, снижением протромбинового индекса и печеночной энцефалопатией. Уровень повышения трансаминаз может оставаться высоким, но во многих случаях падает, особенно в сочетании с уменьшением размеров печени. Эти изменения в сочетании с другими признаками ухудшающегося течения являются неблагоприятными прогностическими признаками, требующими экстренной трансплантации печени.


Переход в хронический гепатит при инфекции вирусами В, С, D встречается более часто, чем массивные некрозы, и характеризуется персистирующим повышением трансаминаз и другими лабораторными и клиническими отклонениями, продолжающимися дольше установленного срока. По поводу этого срока существуют различные мнения с колебаниями от 4 до 12 мес, но большинство исследователей рассматривают как нормальный срок 6 мес.


В сомнительных случаях желательно проводить такое дополнительное исследование, как пункционная биопсия печени. Если при этом у больного выявляются симптомы хронического заболевания печени, например портальная гипертензия, или прогрессирующее ухудшение лабораторных тестов, то активное диагностическое вмешательство может быть предпринято в срок до 6 мес. Следует помнить, что интерпретация биоптатов печени, проведенных в ранние сроки, чрезвычайно сложна.


Апластическая анемия является очень редким осложнением желтушного периода или фазы реконвалесценции ОВГ. Патогенез остается неизвестным. Прогноз неблагоприятный. На примере немногих выживших больных нельзя сделать однозначный вывод о положительном эффекте глюкокортикостероидов или анаболических стероидов. Описаны также депрессия других форменных элементов – тромбоцитопения и панцитопения. Показана ранняя пересадка костного мозга.

(обратно)

Диагностика

Диагностика ОВГ в большинстве случаев осуществляется с помощью клинических и биохимических исследований. Существенное значение для диагностики гепатита В, С, D, G имеют сведения о переливании крови и ее препаратов, парентеральных манипуляциях, хроническом гемодиализе, многократных инъекциях, длительном пребывании больного в стационаре. Важны данные о внутривенном приеме наркотиков, о возможном половом пути заражения. Неблагоприятного эпидемиологического анамнеза достаточно, чтобы заподозрить вирусный гепатит типа А, Е.


Клинические критерии. Особое внимание нужно обращать на цикличность проявления болезни и продолжительность отдельных симптомов. Важно проследить, как симптоматика преджелтушного периода изменяется с развитием желтухи.


Функциональные критерии. Ранней диагностике в преджелтушной стадии и выявлению безжелтушных и субклинических форм помогает исследование активности АЛТ, АСТ, альдолазы. Характерно значительное повышение уровня АЛТ. Билирубин появляется в моче и его уровень в сыворотке крови обычно увеличивается с появлением клинической симптоматики. Существенное диагностическое значение имеет выявление фруктозурии.


Достоверным диагностическим критерием служат данные исследования серологических маркеров различных этиологических вариантов острого гепатита (табл. 5).


Пункционная биопсия печени не является необходимой для диагноза ОВГ. Показанием к ней служит атипичное течение болезни (затяжная форма, персистирование симптомов или отклонения биохимических тестов свыше 4 нед). Биопсия печени должна проводиться при нерезком повышении уровня аминотрансфераз вместе с продолжающимся персистированием HBsAg более 16 нед, так как этот симптомокомплекс позволяет заподозрить возможный переход в хронический гепатит.


Таблица 5. Серологические маркеры при вирусных гепатитах.

Возбудитель Маркеры Диагностическое значение
Вирус НА Ag HAV Маркер наличия HAV
анти–HAV IgM Настоящая или недавно перенесенная инфекция
IgG Инфекция в настоящем или прошлом указывает на иммунитет
Вирус НВ HBsAg Положительный в большинстве случаев острого или хронического гепатита
HBcAg В сыворотке обычно не определяется
HBeAg Транзиторно положительный при репликации вируса
анти–НВс (IgM, IgG) Положительный в случаях острой и хронической инфекции и у носителей маркеров HBV–инфекции; не протективные; анти–НВс IgM отражают репликацию вируса
анти–НВе Транзиторно позитивные при реконвалесценции, при некоторых формах хронической инфекции и у носителей, не протективные, отражают низкую инфекционность
Pre S1 Ag Маркер инфекционности и высокого риска вертикальной передачи HBV
анти–HBs Становятся позитивными в позднюю фазу реконвалесценции в большинстве острых случаев
анти–pre S2 Маркер выздоровления после HBV–инфекции и высокой эффективности вакцинации
Вирус НС анти–HCV IgM Маркер активной репликации HCV
анти–HCV IgG Непротективные, серопозитивные лица должны рассматриваться как инфицированные
Вирус HD Дельта Ag анти–HDV IgM Маркер активности репликации VHD, острой инфекции
анти–HDV IgG Указывает на предыдущие инфицирование и возможное наличие VHD
Вирус НЕ Ag HEV анти–HEV IgM Маркер наличия HEV. Настоящая или недавняя инфекция, реконвалесценция
IgG Инфекция в настоящем или прошлом
Вирус HG анти–HGV Инфекция в прошлом; указывает на иммунитет
(обратно)

Дифференциальная диагностика.

Безжелтушные и субклинические формы острого гепатита нуждаются в разграничении с гастритом, энтероколитом, энтеровирусной инфекцией. Опорным звеном в диагностике являются клинические и лабораторные признаки поражения печени.


Желтушную форму ОВГ иногда очень трудно отличить от острых токсических и аллергических гепатитов, вызванных лекарствами (ингибиторы МАО, туберкулостатические и сульфаниламидные препараты). Решающей для диагностики становится информация о лекарствах, принятых больным, и их возможном гепатотоксическом действии.


Для клинической практики чрезвычайно важно дифференцировать холестатическую форму ОВГ от подпеченочной желтухи. Клинико–биохимические показатели в ряде случаев оказываются недостаточными, достоверная диагностика бывает возможной после дуоденоскопии с ретроградной панкреатохолангиографией и чрескожной холангиографией.


Значительные затруднения могут возникнуть в отграничении ОВГ от острого алкогольного гепатита. Существенную помощь оказывает знание внепеченочных признаков алкогольной интоксикации; в сомнительных случаях используют пункционную биопсию печени, указывающую на центролобулярные некрозы гепатоцитов с алкогольным гиалином (тельцами Маллори) в их цитоплазме. Инфильтраты в портальных трактах состоят преимущественно из полинуклеарных лейкоцитов.

(обратно)

Этиологические варианты острого гепатита

Гепатит А

Вирус гепатита A (HAV) открыли S. Freinstone и соавт. (1973). Он относится к пикорнавирусам, входя в более узкую группу энтеровирусов. Генетическим материалом вирионов является однонитчатая РНК, диаметр вирионов 27–30 нм.


В отличие от других энтеровирусов репродукция вируса гепатита А происходит медленно и измеряется многими днями и даже неделями. При этом он локализуется в цитоплазме гепатоцитов, дает прямой цитогенный эффект, но без острой деструкции клеток. Вирус выделяют в реакциях иммунофлюоресценции и при иммуноферментном анализе. Вирус определяется в кале, моче, дуоденальном содержимом, крови больных в конце инкубационного, остром преджелтушном и раннем желтушном периодах болезни. С развитием желтухи выделение вируса уменьшается, а к моменту выздоровления (обычно 3–4 нед) прекращается. Частота заболеваемости варьирует от нескольких случаев в год в странах с высоким уровнем жизни населения до нескольких тысяч на 100 000 жителей в развивающихся странах. По СНГ за последние годы в целом заболеваемость гепатитом А сохраняется на уровне 100–250 на 100 000 с колебаниями от нескольких десятков в Европейской части до 1000 и выше на 100 000 в Средней Азии [Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999].


Эпидемиология. Вирус обладает устойчивостью во внешней среде, сохраняется в течение нескольких месяцев при температуре 4°С и несколько лет при –20°С. Вирус инактивируется при кипячении в течение 5 мин.


Источником инфекции является человек, больной вирусным гепатитом А как желтушной, так и безжелтушной формой. Больные вирусным гепатитом А наиболее опасны для окружающих лиц в конце инкубационного и во время преджелтушного периода.


Основными путями распространения вирусного гепатита А являются алиментарный, контактно–бытовой и водный. Заболевание возникает спорадически или в виде эпидемий; максимальная заболеваемость приходится на осенне–зимний период. Наиболее часто в период эпидемических вспышек болеют дети от 3 до 7 лет, что связано с низким санитарно–гигиеническим уровнем жизни определенных территорий.


Характерны одновременные случаи заболевания в организованных детских коллективах; инфекцию можно отчетливо привязать к определенному учреждению.


Патогенез. Предполагают, что первичными местами размножения вируса являются ротоглотка, слюнные железы и прилежащие лимфатические узлы. Через лимфатические и кровеносные сосуды вирус достигает клеток печени. Повреждение гепатоцитов связано с иммунными механизмами, обусловленными антителозависимой цитотоксичностью лимфоцитов; не исключается прямое повреждающее действие HAV на гепатоциты.


Инкубационный период продолжается от 2 до 6 нед.


Клинические проявления гепатита А зависят от возраста заболевших: субклинические и стертые формы наиболее характерны для детей, в то время как в юношеском возрасте и у взрослых чаще встречаются желтушные формы.


В остром периоде болезни у всех больных образуются специфичные к вирусу А антитела класса IgM, являющиеся основными диагностическими маркерами. Затем их титр постепенно снижается, и в крови в течение длительного времени определяются антитела класса IgG, и больные становятся невосприимчивыми к реинфекции. Наличием антител класса IgG в препаратах иммуноглобулина объясняют его защитную роль при инфекции вирусом гепатита А. В большинстве стран Европы и Америки эти антитела обнаружены у 40–80% населения. Адекватностью защитных иммунных реакций объясняется отсутствие хронического вирусоносительства и перехода в хронические формы.


Течение и прогноз. При инфекции HAV, как правило, наблюдается выздоровление. В редких случаях у взрослых отмечается клинический рецидив, обычно в течение первых 3 мес, напоминающий первичную атаку гепатита. Возможно развитие выраженного холестатического синдрома. Фульминантные формы встречаются в 0,1% случаев.

(обратно)

Гепатит В

Вирус гепатита В (HBV) относится к группе ДНК–содержащих гепаднавирусов, которые поражают только один вид хозяина и не способны размножаться в культуре тканей. Единственной лабораторной моделью для вируса гепатита В человека является шимпанзе. Вирус представляет собой двуспиральный ДНК–вирус, называвшийся ранее частицами Дейна, диаметром 42–45 нм, имеет сферическую форму и покрыт оболочками. В наружной липопротеиновой оболочке вируса, расположенного в цитоплазме инфицированного гепатоцита, «встроены» молекулы поверхностного (surface) антигена HBsAg. Внутренняя оболочка вируса, проникающего в ядро гепатоцита, содержит внутренний (core) антиген нуклеокапсида (HBcAg). HBeAg является субъединицей нуклеокапсида (внутренний компонент сердцевидной оболочки). Внутри оболочек находится геном вирионов гепатита В: маленькая двуспиральная молекула ДНК с небольшим односпиральным регионом и ферменты – ДНК–полимераза и протеинкиназа.


Геном вируса гепатита В (HBV) кодирует 4 продукта:

■ поверхностные протеины (pre–S1, pre–S2 и S).

■ ядерный (с– и е–протеины).

■ ДНК–полимеразу (обратную транскриптазу).

■ х–протеин.


Поверхностная оболочка HBV представлена в основном липидами и белками, и ее белковые компоненты могут существовать в сыворотке и других жидкостях организма либо в составе полного вириона, либо в виде отдельных сфер или цилиндров размером 20 нм в диаметре. Главная антигенная детерминанта – поверхностный (surface) антиген гепатита В (HBsAg) состоит из 3 компонентов: S–, пре–S1 и пре–S2 –протеина. Пре–S1 и пре–S2 играют важную роль в прикреплении вириона и проникновении его в клетку и их относительно больше в полных вирионах, чем частицах HBsAg. HBsAg включает главную антигенную детерминанту (а) и несколько подтипов D, X, W, R. Он может быть выявлен в сыворотке по крайней мере у 75% инфицированных лиц в острый период заболевания.


Ядерный протеин HBV состоит из нуклеокапсида, сформированного из агрегированных димеров core – протеина HBV (HBcAg), включающих циркулярную ДНК с неполной двойной цепью и ДНК–полимеразу (обратную транскриптазу). HBcAg является внутренней частью полного вириона. НВе представляет собой протеин, образующийся в результате специфического саморасщепления продукта гена в пре–core/core; в отличие от HBcAg внутримолекулярные дисульфидные связи не позволяют HBeAg участвовать в формировании капсида и он выделяется за пределы клетки. Функция HBeAg до конца неясна, но он может служить индуктором толерантности организма к HBV. Каждый из этих антигенов вызывает гуморальный иммунный ответ (анти–HBs, анти–НВс и анти–НВе соответственно) при инфекции вирусным гепатитом В.


Продукт гена ДНК–полимеразы представляет собой многофункциональный фермент, катализирующий несколько этапов репликации ДНК и сборки вириона; х–протеин является трансактиватором нескольких генов вируса и организма хозяина, но его роль в репликации HBV и инфекционном процессе до конца неясна. ДНК HBV может быть обнаружена в сыворотке с использованием техники молекулярной гибридизации, включая полимеразную цепную реакцию (PCR), и является наиболее чувствительным показателем присутствия вируса.


В последнее десятилетие идентифицировано несколько мутантов HBV [Carman W. et al., 1993]. Первая категория мутации, при которой изменяется структура детерминанты «а» HBsAg (основная мишень вакцины против HBV), является причиной сохранения инфекции; несмотря на активную иммунизацию против «дикого» типа вируса, происходит как бы «бегство от вакцины».


Вторая категория мутаций поражает пре–core/core–ген. Обычно следствием этого является невозможность экспрессии HBeAg, хотя организм продуцирует антитела к HBeAg (анти–НВе); при этом формирование HBcAg не нарушается и соответственно сохраняется репликация вируса. По–видимому, мутантные вирусы могут возникать при заражении «диким» типом под влиянием иммунного ответа организма.


Имеется мнение, что мутанты по пре–core–области вызывают более агрессивное течение острого или хронического заболевания.


Другие мутации встречаются значительно реже, поражают гены ДНК–полимеразы (обратной транскриптазы) и х–протеина.


Частота регистрируемой заболеваемости варьирует от нескольких десятков в год в странах с высоким уровнем жизни до нескольких сотен на 100 000 жителей для Центральной Африки, Юго–Западной Азии. В целом в России с середины 90–х годов прошлого века регистрировалась заболеваемость на уровне 18,1–21,9 случая на 100 000 с колебаниями от 5–10 в Европейской части до 30–40 на Дальнем Востоке, Тыве, Якутии [Балаян М.С., Михайлов М.И, 1999].


Эпидемиология. Вирус гепатита В высокоустойчив к внешним воздействиям. В условиях комнатной температуры сохраняется 3 мес, в холодильнике – 6 мес, в замороженном виде – 15–20 лет, в высушенной плазме – 25 лет. Свою инфекциозность теряет при автоклавировании в течение 30 мин, при стерилизации сухим паром – в течение 60 мин при 160°С.


Инфекция HBV – одна из самых распространенных вирусных инфекций человека. По данным ВОЗ, более у населения мира уже были инфицированы гепатитом В и 5% из них, т.е. более 350 млн человек, являются носителями этой инфекции. Ежегодно от заболеваний, связанных с этой инфекцией, умирает около 2 млн человек.


Основная масса заболеваний связана с инструментальным заражением (шприцы, иглы, зубоврачебные инструменты, приборы и др.), значительно меньшая – с введением не проверенных на вирус гепатита В препаратов крови.


Основными источниками заражения являются носители HBsAg, больные хроническими и реже острым вирусным гепатитом В. У инфицированных HBsAg выявляют почти во всех биологических жидкостях: цереброспинальной, асцитической, синовиальной, плевральной, в слюне, слезах, сперме, грудном молоке, моче. Реальную эпидемиологическую опасность представляют кровь, сперма и слюна.


Накоплены данные о существовании «естественного» пути передачи вируса при тесном контакте (мать – ребенок), половым путем, а также других путей бытового заражения, связанных с повреждением кожных и слизистых покровов.


К самым опасным контактным путям передачи инфекции относится интимный (особенно половой) и родовой.


Искусственные пути передачи инфекции создаются при лечебно–диагностических манипуляциях, сопровождающихся нарушением кожных покровов и слизистых оболочек (инъекции, стоматологические процедуры, гинекологические и гастроэнтерологические обследования), если инструментарий недостаточно хорошо обработан. Эпидемия парентеральных гепатитов в России в последние годы обусловлена увеличением числа лиц, использующих внутривенное введение наркотических средств.


В странах Южной Африки тесные контакты детей считаются важнейшими причинами сохранения высокого уровня HBsAg в популяции. Инфицирование происходит в большинстве случаев в родах от женщин – носительниц HBsAg или заболевших острым вирусным гепатитом В в III триместре беременности.


Особенно подвержены риску заражения лица, которым проводят гемодиализ, а также определенные социальные группы – гомосексуалисты, наркоманы, проститутки. К группе повышенного заражения HBV относятся медицинские работники, имеющие контакт с кровью и ее компонентами, в их числе персонал центров гемодиализа, хирурги, акушеры–гинекологи, гематологи, лаборанты, процедурные и операционные сестры.


Патогенез изложен в главе 11.


Особенности клинической картины. Инкубационный период острого гепатита В варьирует от 4 нед до 6 мес, составляя в среднем 50 дней.


Клиническое течение острого гепатита В более вариабельно и более продолжительно, чем гепатита А. Нередко наблюдаются внепеченочные проявления, включающие крапивницу и другие сыпи, артрит и значительно реже гломерулонефрит и васкулит. С HBV–инфекцией ассоциировано более 1/3 случаев узелкового периартериита.


Вместе с тем возможно развитие безжелтушного и субклинического вариантов.


Первые серологические маркеры виремии могут выявляться уже через 2 нед, особенно при массивном парентеральном заражении. HBsAg начинает определяться в сыворотке в период от 2 нед до 2 мес до клинических проявлений заболевания. Анти–НВс обнаруживаются приблизительно одновременно с клиническими симптомами и подъемом трансаминаз сыворотки. Первоначально в высоком титре выявляются анти–HBc IgM, которые персистируют в сыворотке от нескольких месяцев до 1 года; впоследствии доминируют анти–HBc IgG. Анти–HBc IgG могут персистировать в течение нескольких лет после острого гепатита и определяться у всех хронических носителей. Они не несут защитной функции, а скорее служат маркером перенесенной HBV–инфекции.


Маркеры активной репликации – HBeAg, ДНК–полимераза и ДНК–HBV – обычно можно выявить в сыворотке до подъема активности трансаминаз. Продолжительность наличия положительного HBsAg варьирует в широких пределах: от нескольких дней до 2–3мес; персистенция более нескольких месяцев может указывать на хронический процесс. Характерно, что HBsAg перестает определяться перед появлением анти–HBs. Эти антитела наблюдаются у 80–90% больных, особенно в период реконвалесценции, и указывают на относительный или абсолютный иммунитет. Их обнаружение свидетельствует об адекватном иммунном ответе на инфекцию.


Интерпретация результатов серологических тестов при ОВГ В нуждается в нескольких замечаниях. Во–первых, у определенного числа больных с острым вирусным гепатитом В HBsAg в сыворотке не определяется, в основном причиной этого является его низкая концентрация. Ввиду этого отсутствие HBsAg не исключает диагноз ОВГ. В этом плане более чувствительным маркером являются анти–НВс, и они могут быть единственным серологическим индикатором HBV–инфекции. Отрицательные результаты теста на анти–НВс с большой долей вероятности исключают диагноз острого вирусного гепатита В.


С другой стороны, положительный результат теста на анти–НВс при отсутствии HBsAg может просто отражать заболевание гепатитом В в прошлом. Больные с HBsAg–отрицательными, но анти–НВс–положительными маркерами могут быть дифференцированы на основании определения анти–HBs: положительные результаты на анти–HBs в начале заболевания противоречат диагнозу острого гепатита В.


Обнаружение анти–HBc IgM свидетельствует либо о недавно перенесенном остром гепатите В, либо о хроническом гепатите В в фазе активной репликации вируса. У пациентов с перенесенным ранее острым гепатитом и клиническими признаками активного заболевания печени при отсутствии анти–HBc IgM можно предполагать суперинфекцию HDV или другую вирусную или невирусную причину заболевания. Положительный тест на HBeAg или ДНК–HBV является несомненным доказательством продолжающейся репликации HBV.


Прогноз. По крайней мере 95% больных острым гепатитом В без сопутствующей патологии выздоравливают полностью с исчезновением HBsAg. Менее чем у 1% развивается массивный некроз печени, но это осложнение встречается более часто, чем при вирусном гепатите А. У 5–10% больных с сохраняющимся HBsAg более 6–12 мес имеется риск развития хронического гепатита.

(обратно)

Гепатит D

Инфекция, вызванная вирусом гепатита D (HDV), или «дельта–агентом», этим необычным возбудителем, может рассматриваться как осложнение гепатита В.


HDV представляет собой неполный РНК–вирус, оболочкой которого служит HBsAg. Инфекция HDV требует предшествующего или одновременного инфицирования гепатитом В, который выступает как вирус–хелпер. Репродукция HDV и реализация его патогенных свойств осуществляется лишь в организме, инфицированном HBV.


HBsAg, покрывающий вирусную частицу, несомненно, способствует гепатотропности и клеточному захвату HDV. Несмотря на это, состав самого вириона HDV характеризуется недостатком pre–S1 – и pre–S2 –пептидов, которые способствуют проникновению вириона в гепатоцит. Репликация генома HDV осуществляется посредством циркулярного механизма. Кодируется единственный белок – HD–антиген, который может включать 195 или 214 аминокислот. Количество аминокислот зависит от наличия или отсутствия терминального кодона в открытой рамке считывания. Короткая форма HD–антигена важна для репликации, в то время как длинная форма подавляет репликацию и необходима для сборки вириона. Возможно, соотношение этих двух белков влияет на течение и тяжесть заболевания. Существует по крайней мере 3 различных генотипа HDV. Первый преобладает и является характерным для Европы и Северной Америки.


Эпидемиология. Более 5% из 350 млн носителей HBV–инфекции в мире инфицированы также HDV.


Распространенность. HBV и HDV во многом совпадает, но варьирует в разных регионах. В областях с высокой частотой инфицированности HDV (более 20% хронических НВ–носителей) – Африке, Южной Италии, Южной Америке – передача происходит в основном контактным путем, в то время как в областях с низкой инфицированностью (от 0 до 2% носителей НВ) – США, передача инфекции наблюдается среди лиц, получающих гемотрансфузии или через зараженные иглы (больные гемофилией, наркоманией). Отмечается неожиданно низкая встречаемость HDV–инфекции среди гомосексуалистов и больных, находящихся на гемодиализе.


Заболевание не существует эндемично, но подвержено отдельным вспышкам. Это особенно характерно для регионов с высокой инфицированностью, где передача инфекции наблюдается в основном среди молодых людей при повреждениях кожных покровов или половых контактах. Перинатальная передача не играет большой роли.


Клинические особенности. Одновременное инфицирование HBV и HDV (коинфекция) приводит к развитию острого гепатита смешанной этиологии. Длительность инкубационного периода такая же, как при НВ (1,5–6 мес). Преджелтушный период характеризуется более коротким острым течением с ранними симптомами интоксикации.


Типичны более высокая лихорадка, артралгии; могут быть боли в области печени. В желтушном периоде нарастают симптомы интоксикации, усиливаются боли в печени, отмечается спленомегалия. Особенностью смешанной инфекции являются клинико–ферментативные или только ферментативные обострения на 15–32–й день болезни. При этом активность АСТ выше, чем активность АЛТ; одновременно повышается тимоловая проба, что несвойственно острому гепатиту.


При коинфекции дельта–антиген может быть выявлен в сыворотке крови больных через 4–7 дней после появления желтухи и в течение 1–2 последующих недель. Практически параллельно с дельта–антигеном обнаруживается PHK–HDV.


Наличие HDV–инфекции отражает обнаружение анти–HDV класса IgM. В разгар заболевания и в период реконвалесценции определяются анти–HDV класса IgG.


Почти во всех случаях в сыворотке присутствуют также HBsAg и анти–HBc IgM. Персистенция анти–HDV IgM коррелирует с активностью HDV–инфекции и повреждением печени.


Острый вирусный гепатит D у носителей HBsAg – суперинфекция, которая характеризуется более коротким инкубационным периодом (1–2 мес), острым началом с болями в правом подреберье, лихорадкой, усилением клинических симптомов при появлении желтухи, отечно–асцитическим синдромом, нарушением белково–синтетической функции печени, наличием анти–дельта IgM, или дельта–антигена; наряду с HBsAg появляются анти–НВе и анти–НВе IgM.


Следует отметить многоволновой характер болезни с повторными клинико–ферментативными обострениями.


Течение и прогноз. У больных с одновременным острым инфицированием HBV и HDV не имеется явных доказательств увеличения частоты развития хронического гепатита, но частота развития острой печеночной недостаточности выше, чем при остром гепатите В. У лиц, хронически инфицированных HBV, острая суперинфекция HDV часто вызывает обострение. Острая суперинфекция HDV вызывает тяжелый, прогностически неблагоприятный гепатит с формированием хронического гепатита D в 9–70% случаев, с высокой активностью процесса и переходом в цирроз печени. Выздоровление при этой форме гепатита наступает редко.

(обратно)

Гепатит С

В 1989 г. Houghton и соавт. выделили вирус гепатита С (HCV), и это название пришло на смену термину «гепатит ни А ни В с парентеральным механизмом передачи».


HCV представляет РНК–содержащий флавивирус 30–38 нм в диаметре, покрытый липидной оболочкой. На 5'–м конце расположен терминальный участок, содержащий 329–341 нуклеотид, на 92% гомологичный у различных типов HCV. Этот участок, по–видимому, отвечает за трансляцию генома, и его консервативность позволяет использовать его для выявления РНК HCV в полимеразной цепной реакции (PCR). Вирусный геном также содержит предполагаемый ядерный (core) участок р 22, 2 участка, кодирующие гликопротеины оболочки (Е1 и Е2), и 4 неструктурных (NS) участка, кодирующие ферменты, играющие роль в репликации вируса.


Выделяют по меньшей мере 6 генотипов HCV, классификация которых базируется на анализе 5'–го терминального участка неструктурного региона NS5 . Географическое распределение генотипов неравномерно, в частности в Северной Африке распространен 4–й генотип, в Северной и Центральной Европе – 2–й и 3–й, в Юго–Восточной Азии и на Дальнем Востоке – 1–й, 2–й и 6–й [Van der Poel C.L. et al., 1994; Simmonds P. et al., 1994].


Кроме того, внутри генотипа наблюдаются значительные различия между отдельными вариантами, в основном по E2/NS1 –региону (так называемый гипервариабельный регион). Эти генотические вариации могут быстро возникать в процессе острой или хронической инфекции и имеют важное значение, так как могут давать ложноотрицательные результаты тестов на антитела к HCV или вирусную РНК. Это связано с тем, что праймеры могут не распознать нуклеотидные последовательности таких измененных вариантов вируса. Вариабельность генома также играет важную роль в том, что перенесенная HCV–инфекция, очевидно, не приводит к иммунитету против реинфекции и поэтому возможно множественное инфицирование различными вариантами HCV. Данные особенности вируса препятствуют созданию вакцины против HCV и могут влиять на эффективность антивирусной и иммуномодулирующей терапии при хронической HCV–инфекции.


Эпидемиология. РНК HCV определяется в сыворотке инфицированных лиц, но в существенно более низких концентрациях, чем при гепатите В. Концентрация HCV в других жидкостях организма, таких как слюна, сперма, моча, кал, влагалищный секрет, существенно ниже или неопределяема совсем. Возбудитель обычно переносится при массивном заражении, например гемотрансфузиях, и существенно менее вероятны пути переноса, характерные для HBV–инфекции (перинатальный, половой, семейный контакты).


Риск заражения среди медицинских работников через случайные уколы иглами, инфицированными HCV, составляет от 4 до 10%. Инфицирование часто наблюдается при внутривенном введении наркотиков, среди больных, находящихся на гемодиализе, и у пациентов, нуждающихся во введении продуктов плазмы. Возможно инфицирование реципиентов при трансплантации органов от HCV–позитивных доноров. Приблизительно у 0,5% здоровых доноров крови в США обнаруживаются анти–HCV методами 2–го поколения. Тот факт, что при более 40% острых спорадических случаев HCV–инфекции не удается выявить факторы риска, указывает на важность межличностной передачи, но механизм ее точно неизвестен [Alter M.J., 1994].


HCV является главной причиной посттрансфузионного гепатита; на его долю приходилось до 70% всех случаев заболевания [Бюллетень ВОЗ, 1988; Шахгильдян И.В. и др., 1995]. На территории бывшего Советского Союза наибольшая частота заболевания отмечается в Молдове, Туркменистане и Таджикистане. Число носителей HCV составляет более 500 млн человек, а процент инфицирования доходит до 80 в основных группах риска [Ивашкин В.Т. и др., 1994]. В России официальная регистрация острого гепатита С началась с 1994 г.; за 3 последующих года показатели заболеваемости (на 100 000) возросли с 3,2 до 9,04, достигая в некоторых регионах (Западная и Восточная Сибирь, Урал) 11–20. Необходимо подчеркнуть, что реальное число заболевших острым вирусным гепатитом С в 3–6 раз выше. Максимальные показатели регистрируются в возрастных группах 15–19 и 20–29 лет, составляя 20–60 на 100 000 данной возрастной группы.


Частота посттрансфузионного гепатита значительно снизилась в последние два десятилетия в результате элиминации зараженных доноров на HBsAg и антитела к HCV. В выборочных исследованиях частота посттрансфузионного гепатита С составила от 10 до 13% в 1981 г., 3,8% – в 1985 г., 1,5% – в 1986–1990 гг. и только 0,57% – в 1992 г. (или около 3 случаев на 10 000 переливаний).


Патогенез представлен в главе 11.


Диагностика. Выявление антител к HCV. Наибольшее распространение благодаря своей надежности и чувствительности получил иммуноферментный метод (enzyme immunosorbent assay, ELISA).


Тест–система 1–го поколения (ELISA–1) выявляла антитела к антигену С–100. В дальнейшем были получены новые клоны РНК HCV, продуцирующие другие вирусные антигены для обнаружения соответствующих антител (табл. 6), что привело к появлению 2–го и 3–го поколения ELISA. ELISA–3 широко используется для скрининга доноров, являясь значительно более чувствительной и специфичной по сравнению с тест–системами предыдущих поколений. Важное значение имеет возможность выявления с помощью ELISA–3 антител к NS5 –региону, так как до 5% вирусоносителей имеют в крови только данный тип антител, что приводит к ложноотрицательным результатам при использовании первых поколений ELISA.


Таблица 6. Рекомбинантные белки, используемые в тест–системах ELISA и RIBA [Weiland О., 1994].

Метод Поколение Антиген Область HCV
ELISA 1–е С100 NS4
2–е С100 NS4
С22 Core
С33 NS3
3–е С100 NS4
С22 Core
С33 NS3
N35 NS5
RIBA 3–е С100–3 NS4
С33 NS3
С22–3 Core
NS5 NS5
Использование ELISA–3 дает почти 100% гарантию выявления носителей анти–HCV при скрининге доноров и диагностике вирусных заболеваний печени. Однако в двух случаях антитела могут быть не обнаружены. Во–первых, появление анти–HCV в крови может происходить в срок до 6 мес после инфицирования (в среднем через 12 нед), т.е. в определенный период течения инфекции имеется так называемое серологическое окно. Во–вторых, антитела могут не выявляться у больных, получавших иммуносупрессорную терапию (например, после трансплантации органов). Кроме того, несмотря на высокую специфичность ELISA–3 (99,7%), возможны также ложноположительные результаты. Учитывая это, предложены подтверждающие тесты, такие как рекомбинантный иммуноблоттинг (recombinant immunoblot assay, RIBA) и получивший меньшее распространение анализ синтетических пептидов (Inno–Lia).


При использовании RIBA антигены HCV наносятся раздельно на полоски нитроцеллюлозы и инкубируются с сывороткой больного. При наличии соответствующих антител происходит их визуализация. Тест–система 3–го поколения (RIBA–3), широко распространенная в Европе, содержит синтетические пептиды core–региона, NS4, рекомбинантные NS3 и NS5 (см. табл. 6).


Результаты RIBA считаются положительными при выявлении антител к более чем одному региону HCV.


У большей части RIBA–положительных лиц вирус находится в состоянии репликации, что подтверждается выявлением у 75–80% из них HCV. Отсутствие РНК при наличии анти–HCV может быть обусловлено элиминацией вируса после перенесенной инфекции, уровнем виремии ниже порога чувствительности цепной реакции (polimerase chain reaction, PCR), либо ложноположительным результатом обнаружения антител. Отмечена связь между отсутствием РНК HCV у анти–HCV–положительных больных и отсутствием воспалительных изменений в биоптатах печени, что, по–видимому, является свидетельством элиминации вируса. Однако вирусная РНК может не выявляться у больных после курса противовирусной терапии; в таких случаях не исключено ее наличие в подпороговых титрах или персистенция вируса в тканях, делающая его недоступным для выявления. Следовательно, лиц, позитивных по анти–HCV, даже при отсутствии признаков виремии, необходимо рассматривать как потенциально опасных в плане заражения HCV.


Выявление вирусной РНК. Определение наличия в сыворотке РНК HCV необходимо для:

■ подтверждения инфекции HCV у анти–HCV–позитивных лиц или при подозрении на инфицирование при отсутствии антител к вирусу.

■ ранней диагностики острого гепатита.

■ контроля за перинатальной передачей вируса.

■ определения показаний к назначению противовирусной терапии.

■ контроля за эффективностью противовирусной терапии.


Наибольшее распространение получила PCR, заключающаяся в синтезе множества копий ДНК на основе вирусной РНК при помощи обратной транскриптазы с последующим электрофорезом в полиакриламидном геле. PCR может быть использована для обнаружения РНК как в сыворотке, так и в биоптатах печени. В последнее время получает распространение количественное определение РНК, для которого применяются такие методики, как анализ серийных разведений и амплификации разветвленной ДНК.


Необходимо отметить, что последний метод при наиболее точном определении степени виремии является менее чувствительным (около 70% чувствительности PCR) и, следовательно, требует параллельного ее проведения.


Реже используются другие методики, такие как лигазная цепная реакция и изотермическая амплификация нуклеиновых кислот.


Клинические особенности. Инкубационный период после заражения составляет от 5 до 7 нед, после чего наблюдаются повышение активности трансаминаз и другие клинические проявления.


Для острого гепатита С характерен высокий удельный вес безжелтушных форм (более 80%), протекающих чаще всего бессимптомно.


Клинические симптомы и лабораторные показатели гепатита С неотличимы от других вариантов острого гепатита. В целом острый гепатит С протекает значительно легче, чем другие острые вирусные гепатиты.


Диагноз. Специфическими маркерами, подтверждающими наличие острого гепатита С, являются антитела к вирусу гепатита С (anti–HCV), которые обнаруживаются в иммуноферментном анализе современными тест–системами, начиная со 2–3–й недели болезни. Для выявления ложноположительных образцов используют радиоиммуноблоттинг – анализ (RIBA), обеспечивающий правильный результат более чем в 95% случаев.


Единственным абсолютно надежным тестом является выявление РНК гепатита С с помощью полимеразной цепной реакции. Анализ на РНК HCV становится положительным не ранее чем через 2 нед после инфицирования.


Исследование РНК HCV может быть полезно в неясных случаях, хотя позитивный тест RIBA коррелирует с наличием РНК HCV. Использование PCR может быть показано при оценке активности вирусной репликации у тех лиц, у которых поражение печени может быть вызвано несколькими этиологическими факторами.


Течение и прогноз. Острая HCV–инфекция только в редких случаях может быть причиной массивного некроза печени и фульминантной печеночной недостаточности. При этом HCV–инфекция значительно чаще приобретает хроническое течение, чем HBV–инфекция. Персистирование HCV может наблюдаться у больного, несмотря на нормализацию трансаминаз сыворотки, отрицательный тест на РНК HCV. В этих случаях РНК может быть обнаружена в ткани печени и других тканях.


Исходом заболевания у 60–70% заболевших является развитие хронического гепатита. Поздними осложнениями могут быть цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома.

(обратно)

Гепатит Е

В 90–е годы эпидемическая форма ни А ни В гепатита, вызывающая вспышки в странах с жарким климатом, была обозначена как гепатит Е.


Вирус гепатита Е (HEV) был идентифицирован в 1983 г. при проведении эксперимента с заражением добровольца материалами, полученными от больных, у которых был заподозрен гепатит Е [Балаян М., 1995]. В последующие годы были подробно изучены свойства HEV: это частица сферической формы диаметром 27–34 нм с одноцепочечной РНК, не покрытая оболочкой. HEV предварительно классифицирован как член семейства калицивирусов; в то же время он имеет необычные свойства, которые могут влиять на пато– и иммуногенез НЕ–инфекции. HEV существует в виде единственного серотипа в пределах возможности выявления его с помощью стандартных серологических методов с использованием поликлональных антител, хотя вариации в нуклеотидных последовательностях порядка 15–20% у штаммов, выделенных в разных географических районах, встречаются достаточно часто.


Эпидемиология. HEV передается почти исключительно фекально–оральным путем. Наиболее эффективно контагиозность НЕ проявляется в том случае, если заражение происходит в результате потребления контаминированной воды и пищи, в то время как контактная передача от человека к человеку, столь характерная для гепатита А, реализуется значительно реже. Наряду с крупными эпидемическими вспышками в Индии, Центральной Азии, Пакистане, Китае, Юго–Восточной Азии, Северной Африке, на Ближнем Востоке, Мексике, в бывшем Советском Союзе в Среднеазиатских республиках, описаны также спорадические случаи в эндемичных областях, в частности среди школьников Египта и Судана. Заболевание редко встречается в Европе, США и Канаде, и в основном описаны случаи заболевания лиц, вернувшихся из регионов широкого распространения возбудителя.


В то же время приблизительно у 2% здоровых доноров в неэндемичных индустриально развитых странах (США, Германия, Нидерланды) выявляются сывороточные антитела к HEV, возможно, отражающие перенесенную скрытую инфекцию или перекрестную реактивность с еще неидентифицированным агентом.


Клинические особенности. Острый гепатит Е наблюдается в основном у подростков и молодых людей в возрасте от 15 до 40 лет, но также крайне редко поражаются дети и пожилые люди. Инкубационный период колеблется от 2 до 9 нед, оставляя в среднем 6 нед, т.е. достоверно больше, чем при гепатите А.


Вирус начинает выявляться в крови, желчи и кале в конце инкубационного периода так же, как при гепатите А. В сыворотке вирус обнаруживается в течение 10 дней от клинического начала заболевания, из кала исчезает через 14 дней. Печень, по–видимому, служит единственной мишенью для HEV, поэтому внепеченочные проявления – кожные сыпи и артралгии – наблюдаются редко.


Клинические проявления типичны для острого гепатита; следует отметить более высокую частоту желтушных случаев. Описаны субклинические формы, особенно у детей. Уровни сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ) достигают сразу высоких, предельных для данного больного, значений. Исходя из того, что у экспериментально зараженных HEV обезьян наблюдается еще один пик повышения трансаминаз на 7–10–й день после заражения, можно предположить, что и у больных имеется 1–й подъем активности ферментов в продромальный период, когда биохимические исследования еще не проводятся.


Диагноз. Острый гепатит Е может быть заподозрен в эпидемических случаях у лиц с острым ни А ни В гепатитом. Иммуноферментный анализ позволяет выявить анти–HEV IgM и/или IgG. Антитела класса IgM присутствуют в сыворотке от 2 до 24 нед после острого начала болезни. Анти–HEV IgG также появляются через 2 нед, и обычно их титр начинает снижаться после 2 лет, хотя иногда высокие титры могут наблюдаться в течение многих лет. Выздоровление, вероятно, обусловливает пожизненный иммунитет.


Течение и прогноз. Заболевание протекает остро и заканчивается спонтанным выздоровлением через 2–3 нед. Гиперферментемия может иногда оставаться 1–2 нед после исчезновения желтухи. При остром НЕ может развиваться длительный холестаз. Доказательств перехода в хронические формы нет. Однако уровень смертности при эпидемическом гепатите Е значительно выше, чем при других формах острого вирусного гепатита, составляя от 1 до 2% и достигая 20% у беременных, особенно в III триместре. Причиной развития летальных исходов является фульминантная печеночная недостаточность. Быстро развивающаяся интоксикация сопровождается на первых этапах гемоглобинурией и олигурией, часто переходящими в анурию. Очень быстро к ним присоединяются геморрагический синдром и энцефалопатия. В этот период исход болезни во многом зависит от рациональной тактики ведения больных в отделениях интенсивной терапии.

(обратно)

Гепатит G

F. Deinhardt и соавт. уже в 1975 г. обнаружили, что сыворотка крови хирурга (с инициалами «GB») с острым гепатитом вызывает при внутривенном введении острый гепатит у тамаринов – маленьких южноамериканских обезьян. По мере появления новых методов исследования были последовательно исключены гепатиты А, В, С как причины этого заболевания.


В апреле 1995 г. I.N.Simons и соавт. доложили о молекулярных свойствах вирусоподобной РНК, выявленной в плазме GB–инфицированных тамаринов в острую фазу инфекции. Подобный вирусный агент, обозначенный как HCV, был независимо выделен Linnen и соавт. (1996) из плазмы больного хроническим гепатитом С. В результате исследований было обнаружено, что геном данного возбудителя подобен геному представителей семейства флавивирусов.


По своей организации геном HGV подобен РНК HCV, т.е. структурные гены расположены у 5'–области генома, а неструктурные – у 3'–конца.


Пока не существует сывороточной пробы для диагностики активной инфекции HGV. Заражение HGV может выявляться только при выявлении РНК HGV в полимеразной цепной реакции. Анти–Е2, антитела при гепатите G, могут использоваться для регистрации прошедшей инфекции и оценки распространения инфекции в различных группах населения.


Эпидемиология. РНК HGV была обнаружена у 1–2% добровольных доноров крови. В Европе и США заражение вирусом HGV часто встречается у больных хроническим гепатитом С (20%), хроническим гепатитом В (около 10%), а также при аутоиммунном (10%) и алкогольном гепатите (10%). Еще чаще РНК HGV обнаруживается у людей, парентерально соприкасающихся с кровью или ее продуктами: у 20% пациентов, которым проводилось переливание крови, у 20% больных гемофилией и примерно у 30% лиц, использовавших внутривенное введение наркотиков. Вирус можно обнаружить в сыворотке, плазме, мононуклеарных клетках периферической крови и слюне.


При гепатите G возможен половой путь заражения. Среди больных с пересаженными почками, печенью и сердцем регистрируется высокая частота обнаружения РНК HGV. В этих случаях наличие иммунодепрессии способствует развитию хронического носительства вируса гепатита G. HGV–инфекция выявляется у 6% больных со спорадическим хроническим гепатитом [Ш. Шерлок, Дж. Дули, 1999]. Обращает внимание низкая частота обнаружения HGV РНК при гепатоцеллюлярной карциноме.


Распространение HGV повсеместное и неравномерное среди населения всего мира. В России частота выявления РНК HGV колеблется от 2% в Москве до 8% в Якутии.


Клинические особенности. Острый гепатит G протекает в клинически маловыраженной и бессимптомной форме. Характерно умеренное повышение активности трансаминаз сыворотки. Последние сообщения свидетельствуют о том, что HGV может вызывать острый скоротечный гепатит. По данным M.Yoshiba и соавт. (1995), фульминантный гепатит, вызванный GBV–C (HGV), характеризуется относительно медленным развитием печеночной недостаточности (от 16 до 45 дней), значительными колебаниями активности трансаминаз и высокой смертностью (из 6 больных умерли 5).


Клинической особенностью HGV–инфекции является развитие биохимического синдрома холестаза с подъемом γ–ГТ и ЩФ [Campo S. et al., 1996; Colombatto P. et al., 1996]. Возможно, HGV вызывает специфическое поражение желчных протоков с синдромом внутрипеченочного холестаза.


Известны описания случаев хронического гепатита G, однако их количество чрезвычайно мало.


В дальнейших исследованиях предстоит выяснить истинное значение HGV, как «невинного свидетеля» или фактора, играющего определенную роль в хронизации процесса в печени.

(обратно) (обратно)

Лечение

Больных ОВГ в нашей стране госпитализируют в инфекционные отделения и больницы. В период разгара болезни назначают постельный режим. Сроки пребывания в стационарах колеблются от 2–4 до 6 нед и даже нескольких месяцев в зависимости от тяжести заболевания. Большинство больных в США и Европе не госпитализируются и наблюдаются на дому. Рекомендуется покой, но строгий постельный режим необязателен, если больной не испытывает значительной слабости.


При домашнем режиме требуется соответствующее медицинское наблюдение. Осмотры проводят 2–3 раза в 1–ю неделю болезни, далее через большие интервалы. Биохимические тесты исследуют 2 раза в неделю во время первых 2 нед болезни. При появлении анорексии и(или) рвоты, ухудшении биохимических показателей требуется немедленная госпитализация. Соблюдение постельного режима особенно важно при серьезной клинической симптоматике, продолжающейся гипербилирубинемии свыше 2–3 нед, снижении протромбинового индекса, а также у ослабленных больных и лиц в возрасте старше 40 лет.


Алкоголь и все лекарства, особенно наркотики, анальгетики, транквилизаторы, должны быть исключены. Седативные препараты также не должны назначаться, так как их выведение печеночными клетками нарушено. Запрещается использование оральных контрацептивов.


Специальные диетические ограничения у больных с легкой и средней степенью тяжести болезни не предусматриваются; для большинства больных желательна диета со сниженным содержанием жиров и высоким содержанием углеводов; рекомендуется диета № 5, употребление достаточного количества жидкости (до 1,5–2 л в сутки), можно использовать боржом, ессентуки № 4, 17, миргородскую и другие минеральные воды.


При тяжелом течении в острой фазе заболевания анорексия и тошнота могут быть столь выраженными, что оральный прием пищи сводится к минимуму. В этих случаях необходим контроль за водно–солевым балансом; желателен частый прием жидкости малыми порциями. При выраженной тошноте рекомендуются препараты, нормализующие моторику желудочно–кишечного тракта (церукал, мотилиум, цезаприд). Показана парентеральная инфузионная терапия с дезинтоксикационными целями. Внутривенно капельно вводят раствор Рингера, 5% раствор глюкозы, добавляют гемодез или реополиглюкин, суммарно до 2 л в сутки. Под контролем pH и электролитного состава крови проводится необходимая коррекция: при выраженном алкалозе используется 5% раствор аскорбиновой кислоты, при выраженном ацидозе – 3% раствор бикарбоната натрия – 50–100 мл.


Медикаментозное лечение должно быть минимальным. Основными препаратами являются аскорутин, ундевит, липамид. Назначение витаминов В,, В2, В6, В12 в инъекциях не показано без специфической недостаточности. Аскорбиновую кислоту, рибоксин применяют как неспецифические иммуностимуляторы.


Гепатит А специфического лечения не требует.


Гепатит В. Показанием для назначения противовирусной терапии является затяжное течение инфекционного процесса, поскольку в этих случаях высок риск развития хронических форм болезни. Критерием затяжного течения является сохранение HBeAg свыше 30 дней. Интерферон назначают в первые 3 дня по 3–5 млн ME в сутки ежедневно, а затем через день по 3 млн ME в течение 3 нед.


Гепатит D. Препараты интерферона замедляют скорость прогрессирования заболевания; курс проводимой терапии составляет 12 мес и более.


Гепатит С. Учитывая серьезный прогноз и отсутствие критериев прогнозирования хронизации, целесообразно, помимо базисной терапии, назначение препаратов интерферона. При начале терапии в первый месяц болезни рекомендуется 3 млн ME интерферона ежедневно в течение 3 дней; далее эту же дозу назначают 3 раза в неделю; курс лечения составляет 1 мес. Если препарат используют в первые 3 мес от начала болезни, то 3 млн ME применяют ежедневно; далее в той же дозе назначают его 3 раза в неделю. Курс лечения составляет 3 мес.


Больных молниеносными формами ОВГ с признаками печеночной энцефалопатии переводят в отделения интенсивной терапии, где не только определяют центральное венозное давление, pH, сахар, электролиты крови, но при необходимости производят мониторинг внутричерепного давления.


Прогноз улучшается при хорошем наблюдении и своевременном комплексе лечебных мероприятий, включающем коррекцию электролитного состава и pH крови, подавление патологической флоры толстой кишки и кортикостероидную терапию. Последнюю применяют для предупреждения и снятия отека головного мозга. При развитии инфекционных осложнений на фоне острой печеночной недостаточности назначают пенициллин в дозе 3–6 млн ЕД в сутки или ампициллин и оксациллин в дозах 2–3 г/сут. Необходимо своевременно рассмотреть вопрос о трансплантации печени (см. главу 2).

(обратно)

Профилактика

Профилактика острых гепатитов начинается с санитарного просвещения населения, общегигиенических мероприятий, мер по предотвращению заражения медицинского персонала, а также раннего выявления заболевших, скрининга доноров.


В период острого заболевания, особенно при гепатитах А и Е, которые передаются фекально–оральным путем, большое внимание уделяют общегигиеническим мероприятиям. Необходимо свести к минимуму контакт со здоровыми лицами и тщательно обеззараживать выделения. Обязательно проведение санирования питьевой воды и стоячих вод, важна личная гигиена. Особенно большое профилактическое значение имеет раннее распознавание безжелтушных форм эпидемического гепатита: тщательное эпидемиологическое обследование очага, систематическое (1 раз в 15–20 дней) определение активности альдолазы и аминотрансфераз сыворотки крови.


В отличие от гепатитов А и Е гепатиты В, С, D, G обычно не передаются фекально–оральным способом, хотя выделения заболевших нужно рассматривать как потенциально инфекционные. Важное значение имеет передача вируса при пункции зараженными иглами (или эквивалентный контакт с инфицированным материалом) или интимные личные, в частности сексуальные, контакты, особенно в период HBsAg–позитивности.


Профилактика сывороточного гепатита состоит в механической очистке и эффективности стерилизации инструментария. При проведении каждой процедуры (прививка, диагностический тест) должны использоваться надежно простерилизованные иглы и шприцы. Важнейшей задачей является обеспечение медицинских учреждений шприцами разового пользования. Необходимо правильное наблюдение за донорами.


Действенной мерой в предотвращении посттрансфузионного гепатита является медицинское обоснованное ограничение числа переливаний крови и ее компонентов.

(обратно)

Иммунизация против вирусного гепатита

Гепатит А. Лицам, находящимся в близком контакте с больными гепатитом А, следует проводить пассивную иммунизацию сывороточным иммуноглобулином, желательно в первые дни.


Официально рекомендуемая доза составляет от 0,02 до 2 мл на 1 кг массы тела, хотя предлагаются и более высокие дозы при высоком риске инфицирования – до 0,06–0,08 мл/кг.


Данное мероприятие необходимо проводить членам семьи, половым партнерам и другим лицам, с которыми больной находился в близком контакте на протяжении предполагаемого периода инфекциозности.


Пассивная иммунизация не требуется при случайных контактах на работе или в школе. Если есть основания предполагать эпидемическую вспышку в коллективе, то всем членам коллектива, контактировавшим с источником заражения, показана пассивная иммунизация. Кроме того, данный вид иммунизации проводится лицам, которые направляются в зоны с неблагоприятной санитарно–эпидемической обстановкой. В этих случаях применяется стандартная доза иммунного глобулина (0,02 мл/кг), которая позволяет создать пассивный иммунитет на 3 мес. При более длительном сроке пребывания рекомендуется доза 0,06 мл/кг, которую следует вводить с 4–6–месячными интервалами.


Активная иммунизация проводится вирусной вакциной, содержащей инактивированный формалином HAV, эффективность и безопасность которого доказана. Введение ее создает титры антител, достаточные для поддержания иммунитета в период от 5 до 10 лет, при этом секреторные антитела не образуются.


Обычно курс состоит из 3 внутримышечных введений вакцины с интервалом 4 нед между первыми двумя прививками и 6–12 мес между второй и третьей прививкой.


Гепатит В. Хотя возбудитель практически не передается фекально–оральным способом, следует соблюдать те же гигиенические мероприятия, что и для гепатита А. Для передачи обычно необходим тесный контакт с больным или парентеральное введение инфицированного материала. Строгая изоляция в большинстве случаев не является необходимой.


Вакцина гепатита В. Получены эффективные безопасные вакцины для профилактики гепатита В, состоящие либо из очищенного и инактивированного HBsAg, полученного из сыворотки хронических носителей, либо рекомбинантных препаратов. Последние готовят с использованием HBsAg, синтезированного микроорганизмами.


Вакцину применяют трехкратно: повторное введение через 1 и 6 мес, что приводит к продукции анти–HBs у 90% и более здоровых реципиентов. Внутримышечная инъекция более эффективна в дельтовидную, чем ягодичную мышцу. Меньшие дозы используются для детей, а повышенные для больных на гемодиализе и в состоянии иммуносупрессии. Рекомбинантная вакцина безопасна для беременных женщин. Большинство лиц, которым проведена 3–кратная иммунизация, становятся устойчивыми к заражению гепатитом В. Исключения наблюдаются чаще всего среди лиц, находящихся в состоянии иммуносупрессии.


Длительность иммунитета варьирует, но составляет по крайней мере 5 лет и более.


Активная иммунизация проводится в группах высокого риска.


К ним относятся:

■ работники здравоохранения (хирурги, дантисты, сотрудники отделений гемодиализа)

■ больные, находящиеся на гемодиализе, а также пациенты, подвергающиеся множественным трансфузиям (например, при гемофилии)

■ больные наркоманией

■ лица, имеющие гетеросексуальные и семейные контакты с носителями HBsAg, гомосексуалисты.


В качестве экстренной профилактики у непривитых медицинских работников (при порезах, уколах) используется гипериммунный специфический иммуноглобулин с наличием высокого титра антител к HBsAg, активная иммунизация вакциной против гепатита В.


В России были приняты рекомендации ВОЗ, и вакцинация против гепатита В теперь включается в прививочный календарь.


Первоочередной признана вакцинация новорожденных от матерей – носителей вируса гепатита В, которая проводится в 1–й день жизни с последующим введением вакцины в возрасте от 1 до 6 мес. Для гиперэндемичных районов такая схема рекомендуется для всех новорожденных, поскольку риск заражения в первые месяцы жизни достаточно высок. Для остальных регионов рекомендовано начинать вакцинацию в возрасте 4–5 мес.


Рекомендованные в России стратегии, к сожалению, пока не предусматривают вакцинацию детей старше 1–го года жизни, подростков и взрослых, кроме групп риска [Покровский В.И., 1996; Таточенко В.К., 1996].

(обратно)

Постконтактная профилактика и пассивная иммунизация

Заражение неиммунных лиц HBV может наблюдаться в следующих ситуациях:

■ инокуляция зараженного HBV материала, например случайный укол иглой после HBsAg–позитивного пациента или трансфузия HBsAg–позитивной крови.

■ попадание HBsAg–позитивного материала в глаз или на поврежденную кожу.

■ заглатывание HBsAg–позитивного материала.

■ половая связь с больным острым гепатитом В (иммунизация осуществляется в течение 14 дней после полового контакта).

■ у новорожденных от HBsAg–позитивных матерей, особенно перенесших острый гепатит В в последнем триместре беременности или в первые 2 мес после родов, или бывших позитивными по HBsAg и HBeAg во время родов.


Указанным группам лиц рекомендуется как можно более ранняя пассивная иммунизация иммуноглобулином против гепатита В (препаратом сывороточного иммуноглобулина с высоким титром анти–HBs в дозе 0,06 мл на 1 кг массы тела) в сочетании с активной иммунизацией HBV–вакциной.


Для определения точных показаний к иммунизации желательно срочное исследование сыворотки как «донора», так и «реципиента» на маркеры гепатита. После полового контакта введение иммуноглобулина против гепатита В эффективно в течение 14 дней. Во всех случаях, если зараженное лицо было вакцинировано, то дополнительной пассивной иммунизации не требуется, если имеется достаточный титр анти–HBs (10 млн ME на 1 мл). Если вакцинация была начата, но не завершена или титры антител–HBs низкие, то вводится однократно иммуноглобулин против гепатита В, и вакцинация завершается.


Гепатит С. Меры общей профилактики подобны рекомендуемым при гепатите В, хотя нет доказательств передачи заболевания путем семейных и половых контактов. Основное внимание уделяется профилактике посттрансфузионного гепатита путем скрининга доноров. Значение введения перед трансфузией иммуноглобулина неясно, так как нет доказательств наличия защитных антител к HCV, в связи с чем в настоящее время пассивная иммунизация не рекомендована.


Гепатит D. Методов активной и пассивной иммунизации не разработано. В связи с тем что для развития HDV–инфекции требуется предшествующее или одновременное заражение HBV, вакцинация против HBV предотвращает развитие HDV.


Гепатит Е. Методы активной и пассивной иммунизации не разработаны.

(обратно) (обратно)

Глава 6. Бессимптомное носительство вирусов гепатита В, С, D.

Широкое внедрение в практику методов определения маркеров вируса гепатита В позволило выявить среди здорового контингента населения большую группу так называемых бессимптомных носителей HBsAg.


Частота носительства HBsAg среди здорового контингента колеблется от 0,1 до 20% в зависимости от географической зоны и обусловлена влияниемгеографических факторов и факторов окружающей среды. Среди 350 млн носителей вируса гепатита В достаточно высокий процент приходится именно на бессимптомных носителей HBsAg.


В регионах СНГ отмечается повсеместное и неравномерное распространение бессимптомного носительства HBsAg: наибольшая частота в Узбекистане, Туркмении, Киргизстане и Молдове (8–10%), наименьшая – в Европейских регионах России и Беларуси (до 2%).


Приблизительно у 0,2% популяции в США выявляется HBsAg, а у 0,5% в других отношениях здоровых доноров крови обнаруживаются положительные результаты тестов II поколения на анти–HCV. У большинства этих лиц нет явных признаков заболевания печени, и их можно обозначить как «носители».


Термин «носительство» неточен, так как может включать всех лиц с хронически положительными результатами тестов или быть ограниченным только теми из них, у кого нет явного заболевания печени.


Практический вопрос заключается в подходе к этим лицам без явного заболевания, но с позитивными тестами.


Если результат подтвержден, он может указывать на:

■ субклинический острый вирусный гепатит.

■ хронический гепатит или цирроз.

■ здоровое носительство.


Дифференцировать эти состояния позволяет пункционная биопсия печени у лиц с положительным HBsAg без других клинических или лабораторных, в том числе серологических, признаков поражения печени. Обычно гистологическое исследование ткани печени обнаруживает неспецифические изменения, хронический персистирующий гепатит и очень редко хронический гепатит с умеренной и выраженной активностью (хронический активный гепатит).


Лишь у 10% больных полностью отсутствуют какие–либо патологические изменения в ткани печени, но при этом возможны нарушения на ультраструктурном уровне.


Факторы, способствующие более частому развитию носительства

■ Возраст инфицированных: носительство HBsAg развивается более чем у 90% новорожденных, у 10–15% детей и молодых людей и у 1–10% взрослых. Такой высокий процент носительства у новорожденных детей, инфицированных от матерей HBsAg–носителей, объясняется наличием иммунотолерантности к антигенам HBV, которые легко проникают через плаценту.

■ Иммунологический статус организма: носительство развивается значительно чаще у лиц с иммунодефицитными состояниями, формирующимися под действием лекарств, наркотиков, ионизирующих излучений и др. Высокий процент носительства отмечается среди больных СПИДом.

■ Пол лица, инфицированного HBV: HBsAg–носительство несколько чаще развивается у мужчин, чем у женщин; причины этого неизвестны.


Персистирование вирусной инфекции обусловлено интегрированием ДНК вируса с геномом гепатоцита. Отмечено развитие гепатоцеллюлярного рака при длительном носительстве вируса гепатита В. Носители вируса гепатита В могут быть источником инфекции для окружающих людей и представляют определенную угрозу развития поражения печени у новорожденных вследствие вертикальной передачи вируса.


У бессимптомных носителей HBsAg в ткани печени выявляют как HBsAg, так и HBcAg. Важно расположение этих маркеров. Полагают, что при отсутствии клинической симптоматики HBsAg расположен в цитоплазме гепатоцита, наличие его на мембране приводит к развитию активного процесса. С гистологической активностью процесса ассоциируют нахождение HBcAg в ядре, a HBsAg на мембране клетки. В сыворотке крови выявляют различные маркеры гепатита В. В широких пределах колеблется HBeAg у носителей – от 1,7 до 40,6%, а анти–НВе – от 11 до 98%. У ряда бессимптомных носителей, видимо, имеется активная вирусная репликация, несмотря на наличие анти–НВе. Важное значение придают отсутствию анти–HBs у носителей; именно этим объясняется хроническое носительство вируса. Дефект клеточной регуляции синтеза анти–HBs представляет основное звено патогенеза хронического вирусоносительства.


Следствием этого дефекта является отсутствие гиперчувствительности замедленного типа к HBsAg; именно этот срыв реакций клеточного иммунитета определяет неспособность к очищению от вируса.


Ежегодно 1–2% носителей спонтанно элиминируют HBsAg.


При бессимптомном носительстве обнаружено высокое содержание нового маркера – HBsAg–содержащего полипептида – пре–S–антигена, кодируемого пре–S–регионом ДНК вируса гепатита В.


Значение позитивного теста на анти–HCV зависит от других признаков заболевания печени. Так, у лиц с нормальными клиническими и лабораторными показателями, в том числе активностью трансаминаз, положительный тест II поколения на анти–HCV может быть ложноположительным, что можно подтвердить дополнительным исследованием на антитела (RIBA–2).


При исследовании гистологической картины ткани печени доноров с наличием антител к HCV были получены следующие результаты:

■ у 17% не обнаружено гистологических изменений

■ у 14% – минимальные изменения

■ у 58% – хронический гепатит с разной степенью активности

■ у 8% – цирроз печени.


Те HBsAg– и анти–HCV–положительные лица, у которых выявляются клинические и/или лабораторные показатели поражения печени, должны лечиться в соответствии с тяжестью и длительностью поражения печени. Так, наличие анти–HCV в сочетании с повышенной активностью АЛТ или ее нормальными показателями, но с положительной реакцией на HCV РНК в течение 6 мес свидетельствует о наличии хронического гепатита С. В этих случаях требуется рассмотрение вопроса о биопсии печени и интерферонотерапии.


Нередко у бессимптомных носителей HBsAg наблюдается коинфекция дельта–вирусом, которая вызывает различные варианты поражения печени с латентным течением. Однако при тщательном клиническом обследовании с применением пункционной биопсии печени у большинства лиц выявляется картина хронического гепатита с минимальной активностью, у меньшей части – с выраженной активностью процесса и лишь у отдельных пациентов структура печени остается интактной [Махмудов Д.Ш., 1996]. Дельта–вирус обладает и у бессимптомных «носителей» более цитопатогенным действием, чем вирус гепатита В.

(обратно)

Глава 7. Острые гепатиты при инфекционных заболеваниях

Начало болезни с продромального периода с лихорадкой, слабостью, анорексией и последующее развитие желтухи традиционно расцениваются как ОВГ. Вирусы гепатита А, В, С, D, Е, G являются наиболее частой причиной острого гепатита. Однако, кроме ОВГ, существует много инфекционных поражений печени, протекающих с нарушением печеночных функциональных тестов и лихорадкой, но необязательно сопровождающихся желтухой.


В этой главе описаны инфекции, являющиеся причиной лихорадки и гепатита. При некоторых инфекционных заболеваниях, таких как лептоспирозы, желтая лихорадка, поражение печени, определяет клинику и прогноз заболевания, в других случаях, например при инфекционном мононуклеозе, тифо–паратифозных инфекциях, бруцеллезе, пневмонии, некоторых вирусных заболеваниях, малярии, гепатиты не имеют самостоятельного значения, а представляют собой один из синдромов общего заболевания.

Лептоспироз

Лептоспироз (болезнь Вейля–Васильева) – острое инфекционное заболевание, вызываемое лептоспирами (известно 124 серовара). Лептоспирозы относятся к зоонозам с природной очаговостью. Основной резервуар и источник инфекции – мелкие млекопитающие, в основном грызуны. Из домашних животных источником инфекции для человека могут быть крупный рогатый скот, свиньи, собаки. Инфекция передается следующим путем: лептоспиры размножаются в почках животных и периодически выделяются во внешнюю среду с мочой, которая загрязняет водоемы, почву, растительность, пищевые продукты, предметы быта. Возбудители проникают в организм человека через небольшие повреждения кожи или через конъюнктиву. Водные вспышки лептоспироза возможны у сельского населения, занятого покосами, уборкой риса, сахарного тростника.


Преобладание водного пути передачи обусловливает сезонный подъем заболеваемости в условиях умеренного пояса в июне–сентябре.


При морфологическом исследовании выявляют поражение почек, скелетной мускулатуры, печени; характерны также кровоизлияния в плевру, желудок, кишечник, бронхи, эндо– и эпикард. В печени обнаруживают очаговые некрозы, центролобулярный холестаз, пролиферацию паренхиматозных клеток с митозами.


Патогенез. Инкубационный период, длящийся от 7 до 14 дней, характеризуется интенсивным размножением и накоплением лептоспир в органах и тканях. Клинически болезнь проявляется тогда, когда количество лептоспир в крови достигает максимума; при этом они продолжают размножаться в печени, селезенке, надпочечниках. На 4–5–й день болезни наряду с размножением начинается разрушение лептоспир антителами. Накапливающиеся продукты распада лептоспир сенсибилизируют организм и вызывают гиперергические реакции. Третья, токсическая, фаза болезни наступает на 7–8–й день и сопровождается исчезновением лептоспир из крови и концентрацией их в извитых канальцах почек.


Клиническая картина. Болезнь начинается остро, внезапно. У больных отмечаются высокая температура тела, гепатолиенальный синдром, миалгия, геморрагический синдром, гипотония, брадикардия, лейкоцитоз со сдвигом влево, повышение СОЭ. При тяжелой форме лептоспироз начинается без продромальных явлений. Больные могут назвать не только день, но и час начала болезни. Температура тела повышается до 39–40°С с ознобом и выраженной прострацией, вынуждающей больного лечь в постель. Появляется интенсивная боль в мышцах, особенно икроножных, в пояснице, суставах, часто выражен менингеальный синдром. Отмечают гиперемию лица, выраженную инъекцию сосудов склер и гиперемию конъюнктивы, часты кровотечения из носа, гематурия, иногда – тяжелые желудочно–кишечные кровотечения. Лихорадка продолжается 6–8 дней, на 9–13–й день возможны кратковременные рецидивы температуры. Желтуха, геморрагический диатез, симптомы острого нефроза развиваются на 4–6–й день болезни. Увеличение печени отмечается уже в первые дни болезни и сопровождается выраженной болезненностью при пальпации. Поверхность органа гладкая, с острым краем.


Желтуха, развившаяся на первой неделе болезни, нарастает к 9–10–му дню, исчезает медленно, нередко лишь к 20–30–му дню болезни. Легкая и средней тяжести формы часто бывают без желтухи. Заболевание может осложниться пневмонией, паротитом, увеитом, судорогами, уремией, комой. Тяжелая форма лептоспироза сопровождается анемией и тромбоцитопенией, лейкоцитоз достигает 20–30•109/л с выраженным левым нейтрофильным сдвигом.


При биохимическом исследовании выявляют гипербилирубинемию с преобладанием прямой фракции, незначительное повышение активности и положительные осадочные пробы. Характерен высокий уровень билирубина при нерезком повышении активности аминотрансфераз.


Диагноз подтверждают исследованием культуры или серологическим путем.


Диагностическим критерием служит обнаружение лептоспир при микроскопии мочи, цитратной крови и спинномозговой жидкости в мазках, окрашенных по методу Романовского–Гимзы в темном поле, а также с помощью реакции иммунофлюоресценции. Лептоспиры выделяются из крови и спинномозговой жидкости больных в первые 4–7 дней болезни, а из мочи – после 10–го дня. Высокоинформативна реакция агглютинации и лизиса эталонных штаммов лептоспир, позволяющая выявить антитела в сыворотке крови больных в нарастающих титрах с 4–7–го дня болезни.


Лечение состоит в соблюдении строгого постельного режима, полноценном питании, патогенетической терапии в зависимости от степени поражения печени и почек. Показаны антибиотики тетрациклинового ряда или пенициллин со стрептомицином. Их вводят в течение лихорадочного периода и еще 3 дня после снижения температуры. Применяют также поливалентную лошадиную лечебную сыворотку или противолептоспирозный γ–глобулин.


Прогноз зависит от тяжести поражения почек, миокарда, интенсивности геморрагического синдрома и в меньшей степени от повреждения печени. Летальность 10–16%. Формирование хронических поражений печени нехарактерно.

(обратно)

Желтая лихорадка

Желтая лихорадка – острое инфекционное заболевание, вызываемое арбовирусом группы В, встречается преимущественно в странах Южной Америки, Центральной и Западной Африки. Описаны крупные эпидемии желтой лихорадки.


Желтая лихорадка – самая частая причина лихорадки и желтухи в тропиках. Резервуаром инфекции служат обезьяны и другие дикие животные, переносчиком – комары, которые передают вирус данного заболевания также от человека человеку. После короткого (до недели) инкубационного периода заболевание начинается с внезапного повышения температуры тела, токсикоза, тяжелой миалгии, головной боли, мучительной тошноты и рвоты. Обычно развивается геморрагический диатез, обусловленный поражением печени и повышенной проницаемостью сосудистой стенки, иногда приводящий к профузным кишечным кровотечениям, кровотечениям из десен, ушей.


У большинства больных на 3–4–й день развиваются желтуха, гепатолиенальный синдром. В анализах крови выявляют лейкоцитоз, сменяющийся лейкопенией на 4–5–й день. Характерны гипербилирубинемия, снижение протромбинового индекса и уровня холестерина в сыворотке крови. В моче – белок, гематурия, цилиндрурия.


Прогноз определяется выраженностью печеночно–клеточной недостаточности и присоединяющимся токсическим нефритом. Причиной смерти становится печеночная, почечная или мозговая кома.


Решающее значение для диагностики имеет выделение вируса из крови больных в первые 3 дня болезни при интрацеребральном заражении мышей. Из серологических методов применяются реакция связывания комплемента, реакция подавления гемагглютинации и иммуноферментный анализ; все они позволяют уловить диагностически значимое повышение титра антител.


Летальность при тяжелой форме достигает 60%, при средней тяжести – 5–10%. Специфической терапии нет. Профилактика возможна путем вакцинации; важнейшей мерой является уничтожение комаров.

(обратно)

Инфекционный мононуклеоз

Инфекционный мононуклеоз – острое вирусное инфекционное заболевание с поражением лимфатических узлов и общей ретикулогистиоцитарной реакцией. Отличается сравнительно невысокой контагиозностью. Передается чаще воздушно–капельным путем, поражает преимущественно детей и лиц молодого возраста. Заболевание начинается с лихорадки, часто ангины и увеличения лимфатических узлов. Печень поражается всегда, но гепатит обычно бывает безжелтушным и субклиническим. Интенсивная желтуха с повышением уровня билирубина до 85,5 мкмоль/л (5 мг%) наблюдается редко. При биохимическом исследовании выявляют незначительное или умеренное повышение активности аминотрансфераз, γ–глобулинов сыворотки крови. В крови наблюдаются лейкоцитоз, моноцитоз, характерно появление атипичных мононуклеаров, Известное диагностическое значение имеет нарастание титра гетерофильных антител в реакции Пауля–Буннеля, а также выявление специфических антител IgG и IgM к антигенам вируса Эпштейна–Барр.


Специфического лечения нет. Терапия патогенетическая. Исход заболевания благоприятный. Гепатит при мононуклеозе обычно легкий, единичные случаи тяжелого течения трудно дифференцировать от ОВГ. В отдельных случаях возможно развитие хронического гепатита.

(обратно)

Герпетический гепатит.

Возбудитель заболевания – вирус простого герпеса (Herpes simplex), имеющий несколько сероваров. Для этого вируса свойственно поражение плода (внутриутробная инфекция) и новорожденных. Клинически выраженное заболевание наблюдается преимущественно у новорожденных и детей первых двух лет жизни, а также у больных, получающих иммуносупрессивную терапию. Входными воротами служат конъюнктивы, слизистые оболочки полости рта, кожные покровы. После 5–7–дневной инкубации появляются лихорадка, нарушения дыхания, диспепсические расстройства, сонливость, вялость. Нарастание желтухи сопровождается гепатоспленомегалией, геморрагическим синдромом. Вирус герпеса можно выделить из ткани печени и других органов. Чаще заболевание заканчивается летально, реже наступает выздоровление или развивается хронический гепатит. Лечение симптоматическое.


Лечение. Ацикловир в больших дозах может дать лечебный эффект.

(обратно)

Энтеровирусные гепатиты

Энтеровирусные гепатиты вызываются вирусами Коксаки А и В. Клиническая картина полиморфна, выделяют гриппоподобные и менингеальные формы. Печень обычно вовлекается в патологический процесс, что проявляется гепатомегалией, у ряда больных желтухой, отклонением функциональных проб. Однако ведущими в клинической картине остаются общие проявления энтеровирусной инфекции. При морфологическом исследовании признаки пролиферации соединительнотканных элементов преобладают над альтернативными изменениями.

(обратно)

Цитомегалический гепатит

Цитомегалический гепатит вызывается цитомегаловирусом человека, который обладает выраженным тропизмом к эпителиальным тканям. Вирус выделяется со слюной, мочой больных и вирусоносителей, а также с женским молоком. Инфекция может передаваться энтеральным путем и при гемотрансфузиях, а также проникать через плацентарный барьер.


У взрослых цитомегаловирусная инфекция обычно имеет латентное течение и активируется под влиянием иммуносупрессивной терапии.


Врожденная цитомегалия сопровождается тяжелой пневмонией, реактивным эритробластозом, гепатитом с геморрагическим синдромом, желтухой. Клинически выраженные формы болезни бывают у новорожденных и детей раннего возраста. У старших детей отмечаются умеренная желтуха, нерезко выраженная гепатоспленомегалия.


При морфологическом исследовании печени выявляют клетки–гиганты, возникшие из эпителия желчных ходов, гепатоцитов, лимфогистиоцитарную инфильтрацию портальных трактов, формирование гранулем вокруг погибших гигантских клеток. Типичные внутриядерные включения находят в макрофагах при исследовании пунктатов печени.


Заболевание заканчивается развитием фиброза или цирроза печени. Диагностика основывается на выделении вируса из слюны, мочи, бронхиального секрета, крови, биоптата печени. Существенное значение имеет обнаружение клеток–гигантов при цитологическом исследовании, в слюне, моче, спинномозговой жидкости.


Специфических методов профилактики и терапии нет, применяют интерферон, γ–глобулин.

(обратно)

Бактериальные гепатиты, вызываемые грамположительными кокками.

В ряде случаев при крупозной пневмонии на 5–6–й день болезни развивается острый гепатит. Клинически он проявляется желтухой, гепатомегалией, гипербилирубинемией, повышением активности ферментов. При морфологическом исследовании выявляют белковую дистрофию гепатоцитов, выраженную регенерацию, лейкоцитарную инфильтрацию портальных трактов. По–видимому, развитие гепатита обусловлено токсическим действием пневмококка, так как сходные изменения обнаруживают при пневмококковом перитоните и сепсисе.


Сепсис, вызванный гемолитическим стрептококком, может сопровождаться гепатомегалией и крайне редко – желтухой. При морфологическом исследовании выявляют белковую дистрофию и центролобулярные некрозы гепатоцитов, выраженную воспалительную инфильтрацию портальных трактов, в отдельных случаях возможны острые массивные некрозы паренхимы. Эти поражения обусловлены циркулирующими токсинами. Терапия направлена на купирование основного заболевания.

(обратно)

Гепатиты, вызываемые грамотрицательными бактериями.

Эти поражения печени включают большую группу гранулематозных гепатитов, а также пищевые токсикоинфекции, вызываемые сальмонеллами, бактериальную дизентерию.


Инфекции, которые являются причиной гранулематоза, – бруцеллез, туляремия, брюшной тиф и паратифы, Ку–лихорадка, вторичный сифилис, туберкулез, лепра – занимают самое большое место среди гранулематозных гепатитов.


Характерна лихорадка, которая может продолжаться долго, часто выявляется гепатоспленомегалия. Желтуха – необычная находка, активность аминотрансфераз повышена незначительно при резко повышенных цифрах щелочной фосфатазы.


Биопсия печени может внести ясность в диагностику, так как в ряде случаев в гранулемах обнаруживают соответствующие бактерии.


Бруцеллез. В острой стадии заболевания наряду с лихорадкой, артралгиями может наблюдаться увеличение печени и селезенки, иногда желтушность кожи и склер. Показатели функциональных проб печени изменены незначительно. При морфологическом исследовании в печени выявляют множественные гранулемы. При хроническом бруцеллезе с висцеральными поражениями выделяется печеночно–селезеночная форма. Морфологические изменения состоят в лимфоцитарной инфильтрации и выраженной фибробластической активности. В большом числе наблюдений внутри долек и в перипортальной зоне выявляют неспецифические бруцеллезные гранулемы. Заболевание проявляется увеличением печени и селезенки, в отдельных случаях геморрагическим синдромом. В крови обнаруживают лейкопению, лимфомоноцитоз и нейтропению. Диагноз основывается на данных анамнеза и положительных результатах реакции Райта, ускоренной агглютинации по Хеддлсону, внутрикожной аллергической пробе Бюрне.


При брюшном тифе и паратифах увеличение печени наблюдается в 20–25% случаев на 2–3–й неделе болезни. В ткани печени обнаруживают фокальный некроз гепатоцитов, воспалительную инфильтрацию портальных трактов, иногда гранулемы с ретикулярными клетками.


Различные грибы являются причиной глубоких микозов с распространенным поражением печени. В этих случаях гранулемы обнаруживают вокруг грибковых элементов, но клеточный состав гранулем варьирует в разных биоптатах.


Может обнаруживаться тенденция к формированию микроабсцесса. Необходимы специальные исследования для выявления грибов, прибегают также к серологическим реакциям.


При сальмонеллезном токсическом гепатите желтуха развивается непосредственно за желудочно–кишечными нарушениями.


Бактериальные гепатиты заканчиваются выздоровлением при успешном лечении основной инфекции.

(обратно)

Малярийный гепатит

Малярийный гепатит может развиться на любой стадии болезни, обычно он клинически протекает латентно. При обследовании выявляют лихорадку, гепатомегалию, но размеры печени нормализуются с исчезновением лихорадки. Редко малярийный гепатит протекает с желтухой, гепатолиенальным синдромом. Антималярийная терапия приводит к исчезновению морфологических изменений печени. По современным представлениям, малярийный гепатит не является этиологическим фактором цирроза печени. Длительно существующая малярия может осложняться фиброзом печени.

(обратно)

Болезнь легионеров

Болезнь легионеров характеризуется высокой температурой, пневмонией; функциональные нарушения печени могут рассматриваться как проявление этого полисистемного заболевания.

(обратно)

Токсоплазмоз

Токсоплазмоз в редких случаях протекает с поражением печени в виде гепатита с нерезкими отклонениями биохимических показателей. Клинически этот диагноз можно предположить при наличии аденопатии, но для уточнения необходимы позитивные тесты на Токсоплазмоз – выявление антител к IgM, которые указывают на активную инфекцию.

(обратно) (обратно)

Глава 8. Токсические поражения печени.

Токсические поражения печени вызываются химическими веществами, применяемыми в промышленности, сельском хозяйстве и быту, а также природными гепатотропными ядами (фаллоидин и фаллоин в строчках и β–аманитин в бледной поганке). К веществам с гепатотоксической потенцией, используемым на производстве, относят металлы и многие органические соединения, прежде всего растворители. Экзогенные химические токсины вызывают широкий спектр повреждений печени от белковой и жировой дистрофии, токсического гепатита до цирроза и карциномы.


Классификация гепатотоксических повреждений основывается на клинических синдромах, выделяют вещества, вызывающие острое, подострое и хроническое поражение (I.L. Мае Gregor).

Этиология.

Используется следующая классификация гепатотоксичных веществ с учетом их химического строения: хлорированные углеводороды; хлорированные нафталины и дифенилы; бензол, его гомологи и производные; некоторые металлы и металлоиды, их соединения.

Хлорированные углеводороды (хлористый метил, хлороформ, четыреххлористый углерод, этилхлорид, дихлорэтан, тетрахлорэтан, этилхлоргидрат, дихлордифенилтрихлорэтан) широко применяются в машино–, авиа– и автостроении, обувном производстве, для чистки одежды, при дегельминтизации, дезинсекции и дезинфекции.

Хлорированные нафталины и дифенилы представляют собой твердую воскообразную массу желтоватого или бурого цвета. В России применяются под названиями «галовакс», «савол» для покрытия электрических проводов, наполнения конденсаторов; используются как заменители смолы, воска, каучука.

Бензол, его гомологи и производные (нитробензол, динитробензол, толуол, тринитротолуол, динитрофенол, анилин) в связи с развитием промышленной химии все шире применяются для изготовления ароматических соединений, органических красок, взрывчатых веществ.

Металлы и металлоиды (свинец, ртуть, золото, марганец, мышьяк, фосфор) постепенно заменяются в промышленном производстве другими, менее вредными соединениями.

(обратно)

Патогенез.

Различные химические вещества, попадающие в организм человека, подвергаются биотрансформации в печени путем либо деструкции (окисление, восстановление, гидролиз), либо связывания (конъюгация). Некоторые вещества или их метаболиты, образующиеся в процессе биотрансформации, могут быть гепатотоксичными и вызывать поражения печени.


Понятие о гепатотоксичности включает истинную токсичность химического агента, которая зависит от дозы и воспроизводится в эксперименте, и идиосинкразию, которая является индивидуальной реакцией и может быть обусловлена различными механизмами, в том числе иммуноаллергическим. Чаще гепатотоксичность ассоциируется с признаками гиперчувствительности, и клинические симптомы появляются после латентного периода. Характер метаболитов у лиц, чувствительных и не чувствительных к токсину, различный.


При воздействии большинства гепатотоксичных веществ непосредственно повреждается паренхима печени и нарушаются обменные ферментативные процессы в ее ткани. В зависимости от химической природы и дозы яда механизм его действия может быть различным.


Некроз гепатоцитов при отравлении четыреххлористым углеродом является следствием нарушения ферментных систем эндоплазматического ретикулума. В других случаях дистрофические изменения гепатоцитов при воздействии четыреххлористого углерода, аллилового спирта связаны с усилением переокисления ненасыщенных жирных кислот мембранных липидов. При воздействии тяжелых металлов патогенез повреждения связан с блокадой сульфгидрильных групп ферментов.


Следует подчеркнуть, что предшествующие повреждения печени алкоголем, вирусной инфекцией повышают чувствительность к гепатотропным ядам. Токсический эффект усиливается при бактериальной инфекции, дефиците белков в пище.


Гистологические изменения зависят от дозы, химической структуры и пути поступления гепатотоксичного вещества.


Выявляют широкий спектр дистрофических изменений гепатоцитов – баллонную или жировую дистрофию, центролобулярный некроз гепатоцитов, заканчивающиеся при исключении гепатотропных факторов восстановлением нормальной структуры печени. Массивные и субмассивные некрозы паренхимы, наблюдающиеся при острых отравлениях, могут вести к формированию мультилобулярного цирроза печени.


Хронические повреждения гепатотропными веществами чаще ведут к развитию жировой печени или жировой печени с некрозами. Термин «гепатит» в большинстве случаев не соответствует морфологической картине острых токсических повреждений. Изменения в соединительной ткани при токсических поражениях возникают как вторичная реакция на дистрофические нарушения печеночных клеток и представляют собой неспецифический реактивный гепатит.


Фиброз и микронодулярный цирроз печени развиваются редко, преимущественно при воздействии метанола, винилхлорида, мышьяка. Фиброз в ряде случаев сочетается с портальной гипертензией.


Печеночная карцинома может явиться следствием повреждения печени винилхлоридом, мышьяком. В 2/3 всех токсических повреждений развиваются невоспалительные заболевания печени.

(обратно)

Характеристика некоторых токсических поражений печени.

Четыреххлористый углерод применяется в промышленности как растворитель жировых веществ, а также в производстве огнетушителей, при химической чистке одежды. Четыреххлористый углерод проникает в организм через неповрежденную кожу, органы дыхания и через рот, выделяется из организма через легкие, с мочой и калом.


Первые симптомы заболевания связаны с поражением ЦИС: помутнение сознания, которое в случаях тяжелого отравления прогрессирует и приводит к смерти. Вещество оказывает слабое наркотическое действие, симптомы поражения ЦИС наблюдаются 1–2 дня. Уже в 1–й день возможны симптомы острого отравления (общая слабость, головная боль, тошнота, рвота, диарея, одышка, цианоз, лихорадка), которые длятся 2–3 дня. Иногда развивается кровотечение из желудочно–кишечного тракта. Токсический эффект усиливается при употреблении алкоголя. Поражение почек наблюдается при уже имеющейся почечной недостаточности, особенно когда препарат попадает в распыленном виде через кожу. Олигурия наблюдается от 1 до 7 дней, при последующем выздоровлении диуретическая фаза длится 1–2 нед.


Почечная недостаточность – результат острого тубулярного некроза.


Поражение печени характеризуется центрозональными некрозами и аккумуляцией липидов в гепатоцитах. Желтуха появляется в 1–2–е сутки, в более легких случаях на 2–4–й день болезни, интенсивность желтухи соответствует тяжести интоксикации. Очень высоких значений достигает активность АСТ, уровень щелочной фосфатазы слегка повышается. Смерть от острой печеночной недостаточности может наступить на 4–12–й день болезни.


Хронические поражения печени характеризуются головной болью, слабостью, диспепсическими явлениями, болью в области печени. Хронические поражения четыреххлористым углеродом хорошо изучены в экспозиции у животных; при этом показано, что хроническая интоксикация увеличивает карциногенность. Тяжелые токсические поражения в виде микронодулярного цирроза могут выявляться уже через 3–4 мес работы с четыреххлористым углеродом. Токсический эффект усиливается при одновременном введении фенобарбитала.


Тринитротолуол проникает через кожу, слизистые оболочки, пищеварительный тракт, подобно другим соединениям бензола, вызывает токсический гепатит, который сопровождается апластической анемией, катарактой, нарушением функции ЦНС. При хронической интоксикации развиваются геморрагический диатез, макронодулярный цирроз печени, асцит. Отравление препаратами мышьяка проявляется наряду с желтухой и гепатомегалией поражением периферических нервов и почек.


Отравления неорганическими соединениями фосфора наблюдаются редко, так как они употребляются нечасто, преимущественно в химической промышленности и при производстве пиротехнических изделий.


Клиническая картина характеризуется желтухой, развивающейся через 6–7 дней после попадания вещества, гепатомегалией, тенденцией к кровоточивости, связанной с нарушением синтетической функции печени. Незначительно повышается активность аминотрансфераз, выражена гипогликемия.


При гистологическом исследовании выражен стеатоз, воспалительные изменения в портальных трактах незначительны. Описаны наблюдения с массивными некрозами и перипортальным желчным стазом.


Медь токсична в дозе 1 г. Смертельные отравления наблюдаются при применении более 10 г. В основе повреждения лежат центролобулярный печеночный некроз, канальцевый некроз почек, внутрисосудистый гемолиз.


Клиническая картина характеризуется болью в эпигастрии, тошнотой, рвотой, в тяжелых случаях – диареей. Желтуха часто сочетается с геморрагическим компонентом, активность аминотрансфераз резко повышается в первые 2–3 дня. Наблюдаются олигурия, гематурия, при тяжелых отравлениях быстро прогрессирует печеночная и почечная недостаточность.


Железо вызывает острое токсическое поражение печени, сходное с интоксикацией медью. Вскоре после всасывания препарата появляются тошнота, рвота, боль в животе, диарея, мелена.


Изменения печени характеризуются перипортальными некрозами, стеатозом, которые приводят к желтухе, резкому повышению активности аминотрансфераз, гипопротромбинемии, при прогрессировании болезни развивается печеночная кома.


Отравление грибами. Под действием грибного яда, содержащегося в строчках и бледных поганках, наблюдается тяжелое острое отравление с поражением печени, почек, ЦНС. Через 20 ч после употребления грибов развиваются тошнота, рвота, сильная боль в животе, диарея, желтуха, олигурия. Большие потери электролитов и воды быстро осложняются шоком, нарушением сердечного ритма и сократительной деятельности миокарда. Поражение ЦНС выражается судорогами, делириозным состоянием. Массивные некрозы гепатоцитов на фоне стеатоза ведут к острой печеночно–клеточной недостаточности с выраженным геморрагическим синдромом.


На фоне печеночной комы, уремии, коллапса у 40–50% больных наступает смерть, у большинства оставшихся в живых формируется макронодулярный цирроз печени.


Отравление алкалоидами гелиотропа. Подострый гелиотропный токсикоз встречается в бывших республиках Средней Азии, он связан с употреблением в пищу сельскохозяйственных культур, зараженных семенами гелиотропа опушенноплодного. В печени развиваются некрозы, распространяющиеся из центра долек к периферии, выраженное нарушение циркуляции крови обусловлено обструкцией печеночных вен. Исходом острых заболеваний, а чаще хронической интоксикации является вено–окклюзионная болезнь (см. главу 29).


Отравление инсектицидами (гексахлоран, гексахлорбензол, дихлорэтан и др.) может происходить в процессе промышленного производства, при сельскохозяйственных работах и в быту. Эти соединения поступают в организм через дыхательные пути и пищеварительный тракт. Инсектициды обладают структурным сродством к липидам и в связи с этим накапливаются в нервной ткани и паренхиматозных органах. Накоплению их в печени способствует жировой гепатоз. Поражение печени при острой интоксикации имеет характер жирового гепатоза и проявляется полиорганной симптоматикой: изменения ЦНС, токсический миокардит, нефрит, агранулоцитоз.


При хронической интоксикации клинический симптомокомплекс наряду с увеличенной, болезненной печенью включает в себя полирадикулоневриты, изменение функции миокарда, поражение почек, гипохромную анемию, лейкопению. Прогноз благоприятный при прекращении интоксикации.

(обратно)

Диагностика

Диагностика токсических поражений печени основывается на данных анамнеза, указывающих на контакт с гепатотропными ядами, и клинических особенностях. При этом очень важно оценить тяжесть повреждений печени и исключить другие общие заболевания, которые могли бы быть причиной поражения печени.


Лабораторные исследования имеют скрининговое значение для обнаружения повреждения печени, контроля за течением болезни, но не в установлении токсического генеза заболевания. УЗИ служит доказательством жирового гепатоза, цирроза, портальной гипертензии без указания этиологии болезни. Биопсия печени позволяет установить особенности гистологических повреждений, но характер токсических поражений неспецифичен: похожие изменения могут наблюдаться при воздействии лекарств, алкоголя.


Вместе с тем известно, что:

■ к токсическому гепатиту ведут повреждения ароматическими аминами, фенолом, толуолом

■ жировой гепатоз развивается под действием этанола, метанола, инсектицидов (ДДТ), мышьяка, хрома

■ жировой гепатоз и некрозы – четыреххлористого углерода, три–, тетрахлорэтана, анилина, бромбензола, фосфора

■ фиброз–цирроз печени – метанола, винилхлорида, мышьяка

■ канцерогенный эффект дают диметилнитрозамин, винилхлорид, мышьяк.

(обратно)

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз при разграничении токсических поражений, особенно при групповых отравлениях на производстве и в быту, особых трудностей не вызывает. При разграничении с алкогольными поражениями печени принимают во внимание алкогольный анамнез, внепеченочные проявления алкоголизма в сочетании с такими лабораторными данными, как повышение уровня γ–глутамилтранспептидазы, аминотрансфераз, гиперлипопротеинемия. При исследовании биоптатов печени часто выявляют данные, типичные для алкогольного поражения: ожирение, тельца Маллори, сидероз, холестаз.

(обратно)

Прогноз.

В большинстве случаев токсических повреждений после прекращения контакта с гепатотропными ядами наступает выздоровление. Наиболее частые осложнения – дискинезия желчного пузыря и желчных путей. После тяжелых отравлений с массивными некрозами паренхимы может развиться макронодулярный цирроз печени. При хронических интоксикациях формируется жировой гепатоз, возникает хронический неспецифический реактивный гепатит. Цирроз и рак печени наблюдаются относительно редко. В этих случаях необходимо исключить конкурентные экзогенные воздействия (алкоголь, лекарства, вирусный гепатит, заболевания желчных путей) или эндогенные факторы (гемохроматоз, болезнь Вильсона–Коновалова).


Лечение токсических поражений печени состоит прежде всего в прекращении поступления яда в организм, быстром обезвреживании и удалении токсичного вещества (антидотная терапия).


При остром отравлении тяжелыми металлами – ртутью, мышьяком, свинцом – внутримышечно или под кожу вводят унитиол (50 мг/10 кг) или внутривенно тиосульфат натрия. При остром отравлении солями железа применяют десферал внутрь (5–10 г препарата, растворенного в питьевой воде) и внутримышечно для удаления всосавшегося железа (1–2 г препарата каждые 3–12 ч).


При тяжелых острых отравлениях железом внутривенно вводят d–ферроксамин.


При острых отравлениях медью обсуждается назначение бензиламина, глюкокортикостероидов, эффективность их еще окончательно не доказана. Назначают витамины В1, В6, аскорбиновую, никотиновую, фолиевую кислоты. При гепаторенальном синдроме с выраженной печеночной недостаточностью показан гемодиализ.


Терапия больных с печеночной комой изложена в главе 2.


Профилактика профессиональных гепатитов состоит в строгом соблюдении техники безопасности, тщательном отборе при профессиональных осмотрах лиц с патологией печени и недопущении их к работе с гепатотропными ядами, полноценном питании с достаточным количеством белка. Важную роль играет прекращение употребления алкоголя.

(обратно) (обратно)

Глава 9. Лекарства и поражения печени.

Физиологическая роль печени в метаболизме лекарств

Печень играет ведущую роль в метаболизме и биотрансформации большинства веществ, попадающих в организм извне, – лекарств, веществ, загрязняющих окружающую среду. В связи с этим для клинической практики важна оценка физиологической роли печени в метаболизме лекарств и влияния болезней печени на превращение медикаментов.


До выведения из организма большинство лекарств претерпевает биотрансформацию, в результате которой жирорастворимые, неполярные соединения превращаются в водорастворимые дериваты. Ферменты, метаболизирующие лекарства, в самом большом количестве содержатся в печени. Биотрансформация происходит в первую очередь за счет ферментов микросомальной оксидазной системы, связанной с гладким эндоплазматическим ретикулумом гепатоцитов.


Метаболизм лекарств осуществляется в две стадии.


Первая стадия – создание полярных групп за счет окислительных реакций. Образующиеся вследствие окислительных реакций метаболиты биологически более активны, чем сами лекарства. При этом образуются гепатотоксические дериваты, которые играют роль в патогенезе лекарственных поражений печени.


Существенная роль в окислительных процессах принадлежит цитохрому Р450, количество которого увеличивается при приеме лекарств и уменьшается при заболеваниях печени. Некоторые окислительные ферменты связаны с митохондриями, в частности моноаминоксидаза ицитозоли, алкогольная дегидрогеназа.


Превращение лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам Р450. Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств. Генетические различия в каталитической активности фермента могут быть причиной развития идиосинкразии к вводимому препарату.


Вторая стадия печеночной биотрансформации включает связывание (конъюгацию) метаболитов первой фазы с различными субстратами – глюкуронидами, сульфатом и глутатионом. Образовавшиеся полярные соединения выделяются с мочой и желчью.


Факторы, регулирующие активность ферментов, метаболизирующих лекарства. Из внешних факторов важно помнить о хроническом злоупотреблении алкоголем, который вызывает индукцию ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума. Степень ферментной активности в значительной мере зависит от генетических факторов. Цитохром Р450 существует в разных формах и генетические факторы регулируют профиль его у каждого больного. Эстрадиол, тестостерон, андростерон, прогестерон, гидрокортизон ингибируют лекарственную метаболическую активность, являясь потенциальными субстратами ферментной системы цитохрома Р450. Ферментная активность зависит также от предшествующей лекарственной терапии, взаимодействия одновременно применяемых лекарств. Уже имеющееся поражение печени оказывает существенное влияние на метаболизм лекарственных препаратов.

(обратно)

Нарушение фармакокинетики лекарств при болезнях печени

Заболевания печени снижают активность ферментов, метаболизирующих лекарства, что может сопровождаться снижением плазменного клиренса медикаментов. Печень имеет большие метаболические резервы и пока не разовьется их декомпенсация, лекарственное поражение печени не выявляется. Следует подчеркнуть, что связывание с глюкуроновой кислотой – одна из самых стойких функций печени, сохраняющаяся дольше всего.


Повреждение паренхимы печени при алкогольном и вирусном гепатите или циррозе значительно сильнее влияет на метаболизм лекарств, чем поражение желчных путей при холестатическом гепатите и первичном билиарном циррозе. При этом у больных с внутрипеченочным холестазом клиренс лекарств, выделяемых с желчью, будет замедляться.


При тяжелых повреждениях печени со снижением синтеза альбуминов изменяются темп и тип метаболизма лекарственных препаратов в связи со снижением содержания альбуминов плазмы и, следовательно, их способности связывать лекарственные препараты. Степень связывания лекарства с плазменным белком определяет его биологическую активность. При болезнях печени со сниженным синтезом альбумина уменьшается связывание лекарств с альбумином сыворотки, что ведет к повышению биологической активности лекарств. Эндогенные токсины могут замещать медикаментозные агенты в других белковых соединениях. Следствием этого является уменьшение поступления лекарств в метаболизирующую их систему гепатоцитов.


По степени печеночной экстракции различают 2 группы лекарств.


Первая группа – лекарства с высокой печеночной экстракцией, которые захватываются печенью в большем количестве, и клиренс их у лиц без заболеваний печени зависит преимущественно от печеночного кровотока и значительно меньше от метаболических превращений. В норме после первого пассажа через печень перорально принятого лекарства этой группы концентрация его в печеночной вене составляет лишь незначительный процент от концентрации в воротной вене, т.е. уже на этом этапе значительная часть лекарства метаболизируется. Снижению экстракции медикаментов способствует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, вследствие чего значительная часть лекарства из желудочно–кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. Существенную роль играет уменьшение печеночного кровотока и снижение метаболизирующих способностей печени. В этих условиях малейшее понижение экстракции из печени ведет к значительному повышению концентрации препарата в плазме. Так, при снижении выделения препарата печенью с 95 до 90% концентрация его в плазме увеличивается в 2 раза.


Препараты этой группы обладают высоким риском передозировки. Обычные терапевтические дозы лекарства могут дать тяжелый токсический эффект при циррозе печени, болезни Бадда–Киари и тромбозе воротной вены, правожелудочковой сердечной недостаточности. Опасность кумуляции особенно велика при повторном введении препаратов. При назначении препаратов с высокой печеночной экстракцией дозы должны быть уменьшены в 2 раза и более, соответственно снижению печеночного кровотока.


Вторая группа – лекарства с низкой печеночной экстракцией. Элиминация этих препаратов больше зависит от метаболических возможностей печени, чем от печеночного кровотока.


Лекарства с низкой печеночной экстракцией во время первого пассажа через печень почти не удаляются из портальной крови, поэтому практически одинаковый фармакологический эффект дает и парентерально, и перорально вводимая доза лекарства. Портосистемное шунтирование и снижение печеночного кровотока существенно не влияют на фармакологический эффект. При ограничении метаболических способностей печени до 70% уровень лекарств второй группы в плазме крови увеличивается уже после однократной дозы.


Риск передозировки препаратов второй группы невелик, но метаболическая недостаточность печени может приводить к их кумуляции.


Замедление полупериода выведения лекарств и тенденция к кумуляции развиваются при уменьшении функционирующей клеточной массы. Метаболическую способность печени оценивают по клиренсу антипирина, элиминации галактозы, а в клинической практике – по снижению уровня альбумина сыворотки крови и удлинению протромбинового времени.


Третью группу составляют лекарства, которые выделяются почками, потому риск их передозировки у больных болезнями печени при отсутствии симптомов печеночной недостаточности очень невелик.

(обратно)

Практические рекомендации при проведении медикаментозной терапии у больных с болезнями печени

Факторами риска при проведении лекарственной терапии у этих больных являются гипоальбуминемия, удлинение протромбинового времени, нарушение функции почек, асцит, острая и хроническая энцефалопатия.


Препараты с повышенным риском поражения печени.


Опиаты вызывают энцефалопатию у больных с декомпенсированной стадией цирроза печени, при необходимости их назначения после операции нормальную дозу уменьшают на 25–50%.


Ацетилсалициловую кислоту, неспецифические противовоспалительные средства необходимо назначать очень осторожно, так как они повышают риск желудочно–кишечных кровотечений. Эти препараты увеличивают задержку жидкости и печеночную дисфункцию вследствие ингибиции синтеза простагландинов.


Кодеин способствует усилению энцефалопатии, вызывая запоры.


Противоязвенные препараты. Антациды, содержащие в большом количестве натрий, способствуют задержке жидкости. Циметидин ингибирует лекарственный метаболизм и потенцирует действие некоторых лекарств, что важно помнить при назначении нескольких препаратов.


Седативные препараты, антидепрессанты, антиэпилептические лекарства применяют в экстремальных условиях, особенно при печеночной энцефалопатии. Наряду с повышенной «чувствительностью больных» имеет значение нарушение белкового метаболизма. Вносятся ограничения для интравенозной премедикации при эндоскопических исследованиях. Начальная доза препаратов должна быть уменьшена на 50%.


С большой опасностью связано лечение алкоголизма у больных с патологией печени, в частности препараты, относящиеся к первой группе, легко передозировать.


Средства для лечения сердечно–сосудистых заболеваний – лидокаин, пропранолол – относятся к первой группе лекарств и доза их при болезнях печени должна быть уменьшена.


Диуретические препараты необходимо применять осторожно в связи с возможным снижением содержания Na и К в сыворотке крови. Для предупреждения осложнений при назначении мочегонных потеря массы тела у больных циррозом печени не должна превышать 0,5 кг за 24 ч.


Изменение печени при застойной сердечной недостаточности ведет к нарушению клиренса лекарств. Доза препаратов с высокой печеночной экстракцией должна быть уменьшена, все препараты этой группы назначают с большой осторожностью ввиду опасности кумуляции. Кинетика дигоксина меньше связана с печеночными нарушениями, больше – с почечной дисфункцией.

(обратно)

Гепатотоксичность лекарств

Спектр лекарственных повреждений печени чрезвычайно широк и включает, как и при других воздействиях, различную степень повреждения.


Лекарственное повреждение необходимо иметь в виду при установлении этиологии любого острого и хронического заболевания печени.


Лекарства, поражающие печень, подразделяют на 2 группы:

I группаистинные гепатотоксины, вызывающие облигатные реакции.

II группа – гепатотоксины, зависящие от идиосинкразии с факультативными реакциями.


Лекарственные реакции, вызываемые препаратами I группы, определяются дозой и временем приема лекарства, воспроизводятся в эксперименте и развиваются у значительного числа лиц.


Лекарственные реакции при приеме препаратов II группы не зависят от дозы препарата, развиваются лишь у немногих лиц, особенно чувствительных к данному препарату. Частота гепатотоксических повреждений при использовании этих лекарств составляет 0,1%, но проявления минимальных печеночных нарушений достигают 10%.


Механизм гепатотоксических повреждений.

■ I группа включает лекарства, которые выступают как гепатотоксины опосредованного действия, преимущественно метаболиты и родственные соединения, которые вызывают поражение гепатоцитов путем интерференции с каким–либо процессом обмена веществ. Среди гепатотоксинов опосредованного действия выделяют цитотоксические и холестатические.

К цитотоксическим лекарствам относится тетрациклин; к холестатическим – анаболические стероиды, алкилированные в позиции С–17, литохолевая кислота. Эти вещества вызывают поражение печени посредством избирательного нарушения секреции в желчные канальцы.

■ Во II группе выделяют 2 подгруппы. Первая подгруппа включает те вещества, которые вызывают поражение печени за счет аллергических реакций по типу гиперчувствительности. Характерно развитие гранулематозного воспаления и других аллергических реакций с лихорадкой, сыпью, эозинофилией.


Препараты второй подгруппы вызывают медикаментозное поражение печени за счет токсичных метаболитов, образующихся в процессе биотрансформации лекарственных средств в печени. В развитии поражения печени в этих случаях может играть роль снижение глутатионовых фрагментов гепатоцитов, конъюгирующих токсические метаболиты. Гепатотоксины идиосинкразии, например хлорпромазин, также могут давать повреждающий эффект за счет образования потенциально токсических метаболитов, в то время как другие метаболиты нетоксичны или малотоксичны. Вполне вероятно, что индивидуальная переносимость лекарства определяется скоростью превращения токсических метаболитов [Bass N.M., Okner R.K., 1996].


Предполагают также, что реактивные метаболиты выступают в роли гаптенов, связывающихся с макромолекулами клеток и образующих антигены. Тем самым индуцируются иммунопатологические реакции, ведущие к поражению клеток печени. В ряде случаев нарушения метаболизма лекарств генетически детерминированы.


Гепатотоксические реакции, зависящие от дозы лекарств (облигатные). Салицилаты. При использовании 2 г салицилатов в сутки развивается фокальный гепатоцеллюлярный некроз у 2/3 лиц. Больные с нарушенным обменом коллагена в печени особенно чувствительны к этим препаратам. Стеатоз печени, в том числе развитие синдрома Рея, был обнаружен у детей, леченных салицилатами.


Тетрациклин. Большие дозы тетрациклина вызывают поражение, схожее с картиной острой жировой дистрофии печени у беременных с центральными и промежуточными некрозами и впоследствии жировыми включениями в цитоплазме гепатоцитов. Возможно развитие печеночной недостаточности. Для профилактики этого осложнения суточная доза препарата не должна превышать 2 г при приеме через рот и 1 г при внутривенном введении.


Антиметаболиты. Повреждающее действие на печень таких препаратов, как 6–меркаптопурин, метотрексат, уретан, приводит к изменению биохимических показателей – повышению активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы сыворотки крови, задержке бромсульфалеина и очень редко к повышению уровня билирубина в сыворотке крови. В числе морфологических изменений печени описаны некрозы и ожирение гепатоцитов, воспалительная инфильтрация с фиброзом портальных трактов после применения метотрексата и 6–меркаптопурина. Может также повреждаться эпителий сосудов. Поражение печени развивается не только сразу после приема препарата, но и в течение 3 нед после прекращения лечения, в этих случаях действие препарата трудно отличить от естественного течения болезни.


Поражения печени, связанные с лекарственной идиосинкразией (факультативные). Факультативные лекарственные поражения печени могут вызываться любым лекарством. Особенности метаболических и иммунных реакций определяют характер изменений в печени. В большинстве случаев каждому медикаменту присущ определенный тип поражения печени. Однако ряд препаратов может вызвать различные морфологические изменения в печени в зависимости от индивидуальной чувствительности больного. Например, фторотан (галотан), изониазид могут вызывать центролобулярный и тяжелый массивный некроз печени, α–метилдофа – острый или хронический гепатит, а в ряде случаев – тяжелый массивный некроз печени.

(обратно)

Классификация медикаментозных поражений печени

Принципы классификации медикаментозных поражений печени различны, в клинической практике наиболее полезным для врача представляется разделение, основанное на клинико–морфологическом принципе, рассматривающее острые и хронические поражения печени.


Классификация лекарственных поражений печени

■ Острые

• Вирусоподобный (цитолитический) острый гепатит

• Простой (каналикулярный) холестаз

• Холангиолитический (гепатоканаликулярный) гепатит

• Гранулематозный гепатит

■ Хронические

• Хронический активный гепатит

• Хронический персистирующий гепатит

• Стеатогепатит

• Хронический холестаз

• Фиброз печени

• Фосфолипидоз

• Цирроз печени

• Гепатоваскулярные поражения

► Вено–окклюзионная болезнь (синдром Бадда–Киари)

► Пелиоз

► Тромбоз печеночной вены

• Опухоли

► Фокальная нодулярная гиперплазия

► Аденома

► Гепатоцеллюлярный рак

► Ангиосаркома.


Острый цитолитический (вирусоподобный) гепатит. В основе цитолитического гепатита лежат некрозы или стеатоз печени. Некроз может быть центролобулярным (галотан, ацетаминофен). При развитии факультативной лекарственной реакции наблюдается диффузный некроз, который трудно дифференцировать от диффузного некроза при тяжелых формах ОВГ. При этом следует помнить, что диффузный некроз медикаментозного происхождения более выражен в центре долек. Развитие распространенного массивного некроза печени описано при применении многочисленных лекарственных препаратов – противотуберкулезных средств, метилдофы, парацетамола и галотана.


Стеатоз представлен двумя типами: макровезикулярным и микровезикулярным. При микровезикулярном стеатозе цитоплазма гепатоцитов заполнена множеством мелких жировых капель, которые не вызывают дислокацию ядра.


Воспалительные изменения сопровождают различные формы медикаментозного некроза в виде умеренной воспалительной реакции с наличием в инфильтрате моноцитов, лимфоцитов и эозинофилов. Воспаление ограничивается в основном портальными зонами.


Ипразид (ипрониазид) – типичный представитель данной группы, ингибитор МАО, применяющийся как антидепрессант в психиатрической практике и ранее при коронарной недостаточности. Гепатитоподобное повреждение печени наблюдается у 0,2–1,4% лечившихся этим препаратом. Осложнения отмечаются после прекращения приема ипрониазида и чаще после второго курса лечения. Развитие болезни напоминает картину вирусного гепатита, она начинается с короткого преджелтушного периода с диспепсическими расстройствами. Затем появляется желтуха со светлым калом и уробилином в моче. Печень увеличивается и становится чувствительной при пальпации. Повышаются уровень билирубина и активность аминотрансфераз сыворотки крови. Желтуха продолжается 2–3 нед, а затем уменьшается. При более тяжелом течении болезни печень уменьшается, появляются признаки ее недостаточности и наступает смерть при явлениях комы.


Гистологические изменения печени фактически не отличаются от таковых при вирусном гепатите. В легких случаях наблюдаются очаговые некрозы, а при прогрессировании процесса развиваются диффузный массивный некроз и коллапс. Выражена воспалительная реакция; имеется тенденция к развитию макронодулярного цирроза печени.


Изониазид вызывает острый гепатоцеллюлярный некроз у 20% больных, лечившихся этим препаратом. Обычно лекарственное поражение развивается в течение 3 первых месяцев лечения. Тяжелые реакции имеют тенденцию к раннему проявлению. Выздоровление чаще наступает спонтанно, спустя 3–4 нед после прекращения лечения. Клинические признаки гепатита отмечаются в 0,1% случаев. Манифестация гиперчувствительности нехарактерна. Осложнения развиваются редко в возрасте моложе 35 лет. Особенно большой риск заболевания у лиц с быстрым ацетилированием препарата. При этом под воздействием микросомальных ферментов образуются гепатотоксичные метаболиты. Тяжесть поражения печени увеличивается при одновременном применении рифампицина. Рифампицин является сильнодействующим ферментоиндуцирующим препаратом.


Пиразинамид. Лекарственные поражения развиваются по тому же типу, что и при применении изониазида. Осложнения более редкие, если дневная доза меньше 30 мг/кг.


Парааминосалициловая кислота вызывает реакцию гиперчувствительности, проявляющуюся гиперсенсибилизацией, у 5% больных, лечившихся этим препаратом. Клиническая симптоматика развивается через 3–5 нед до начала лечения. Клинические признаки сходны с инфекционным мононуклеозом, функциональные тесты печени изменяются в 40% случаев. Продолжение терапии в этих случаях очень скоро приводит к печеночной недостаточности.


Фторотан (галотан) вызывает массивный печеночный некроз с частотой 1:20 000–1:35 000, а незначительные повреждения у 20% больных. Клинические проявления чаще начинаются с повышения температуры тела, что в ряде случаев служит причиной необъяснимой послеоперационной лихорадки. Желтуха отмечается через 1–3 нед после проведения наркоза, в последующем на фоне массивного некроза печени развивается фульминантная печеночная недостаточность, ведущая к смерти в 80% случаев. У 20% больных с тяжелым галотановым гепатитом выявляют также эозинофилию, в незначительном числе наблюдений образуются антитела к печеночным микросомам, которые не обнаруживают при ОВГ.


Антибиотики. Мы наблюдали развитие гепатитоподобного заболевания у 2 больных после применения эритромицина и пенициллина.

У больной С. на 10–й день лечения пенициллином по поводу острой бронхопневмонии появились тошнота, анорексия, субфебрильная температура, боль в области печени. Несмотря на прекращение инъекций пенициллина, увеличилась печень, развилась желтуха. В анализах крови обращало па себя внимание увеличение СОЭ до 30 мм/ч. Содержание билирубина достигало 111,18 мкмоль/л (6,5 мг%), реакция прямая, АЛТ – 90 ед., АСТ – 110 ед. На 15–й день желтухи проведена пункционная биопсия печени. В биоптате обнаружены сохранение дольковой структуры, множественные участки внутридольковых некрозов с гистиоцитарной и нейтрофильной инфильтрацией. Отмечена воспалительная перипортальная реакция. Проведено лечение триамцинолоном (16 мг/сут) на протяжении 14 дней с хорошим эффектом. Выздоровление через 3 мес.

У этой больной обращает на себя внимание несоответствие клинической картины довольно тяжелым морфологическим поражениям печеночных клеток.


Гранулематозный гепатит. Часто воспалительная реакция на лекарства развивается в виде гранулематозного гепатита. Эти морфологические изменения обусловлены приемом фенилбутазона, сульфаниламидов, хлорпропамида, метотрексата, аллопуринола. Гранулемы по клеточному составу схожи с теми, которые развиваются в результате клеточных иммунных реакций при туберкулезе и саркоидозе, состоят из эпителиоидных клеток, лимфоцитов, иногда многоядерных гигантских клеток.


Простой (каналикулярный) холестаз. Лекарства, вызывающие простой холестаз (стероидный тип холестаза), – андрогенные гормоны и анаболические стероиды, представляющие собой тестостероновые производные с алкиловой группой С–17: метилтестостерон, метандростенолон (неробол, дианабол). Тестостерона пропионат, нероболил (durabolin) без этой структурной части не вызывают желтухи. Эти препараты тормозят NA+– и К+–АТФазу в мембранах гепатоцитов, способствующих секреции и активному транспорту желчных кислот гепатоцитами. При простом холестазе желтуха обычно развивается после длительного приема препарата в больших дозах и не сопровождается аллергическими проявлениями. Следует отметить, что нарушения функциональных показателей (повышение уровня аминотрансфераз и замедление выделения бромсульфалеина) наблюдаются гораздо чаще, чем желтуха. Желтуха обычно умеренная, быстро проходящая, если прекращается прием данного лекарства.


Исследование печени методом световой микроскопии указывает только на наличие каналикулярного холестаза: накопление желчи в расширенных желчных канальцах и купферовских клетках без клеточной реакции в портальных трактах. Поражения гепатоцитов отсутствуют. С помощью электронной микроскопии обнаруживают вариабельные изменения в микроворсинках канальцев, которые укорачиваются и становятся редкими. Место блока экстракции билирубина неизвестно. Вероятно, связывание билирубина происходит постмикросомально и желтуха обусловлена затруднением в транспорте билирубина из клеток печени в желчные протоки.


Холестатическая желтуха при приеме метилтестостерона, а также анаболических стероидов развивается приблизительно у 5% лиц, принимавших эти препараты.


Клинически заболевание сопровождается слабостью, тошнотой и другими расстройствами желудочно–кишечного тракта. Желтуха возникает на 11–15–й день, но нередко и позже – через 2–5 мес после лечения метилтестостероном, иногда она сопровождается кожным зудом. Наблюдается увеличение печени. Функциональные пробы не изменены. Продолжительность желтухи 2–4 нед после отмены препарата. Течение обычно благоприятное. Период выздоровления иногда затягивается до 3 мес. В литературе встречаются отдельные описания билиарного цирроза, развившегося после приема метилтестостерона в течение 5 лет.


Заслуживают внимания морфологические особенности и динамика заболевания в следующем наблюдении.

Больной Ш., 59 лет, принимал метилтестостерон (4 таблетки в день) по поводу аденомы предстательной железы. Через 2 мес от начала приема препарата появились нерезкий кожный зуд, желтушность склер и кожи, увеличилась печень. Содержание билирубина 70,81 мкмоль/л (4,14 мг%), реакция прямая, уровень холестерина 7,62 ммоль/л (293 мг%), ЩФ – 6 ед.

В пунктате печени дольковую структуру определить не удается, многие печеночные клетки с большими ядрами и ядрышками. Скопление желчи в канальцах, купферовских и печеночных клетках. Видны отдельные несколько утолщенные прослойки соединительной ткани с мелкими желчными ходами, фибробластами, скоплением лимфоидных клеток. Купферовские клетки с вытянутыми и округлыми ядрами.

При электронно–микроскопическом исследовании выявлены различные изменения микроворсинок желчных капилляров – они становятся отечными, раздутыми, их количество уменьшено.

Больному проводилось лечение глутаминовой и липоевой кислотами, инъекциями витаминов группы В. На 10–й день значительно уменьшился кожный зуд, на 20–й день он исчез. Через месяц при выписке из стационара билирубин 9,41 мкмоль/л (0,55 мг%), реакция прямая, холестерин 5,8 ммоль/л (223 мг%). В течение последующих 6 лет наблюдения рецидивов холестаза не было, но остается постоянная нерезкая гепатомегалия при неизмененных функциональных пробах печени.

В приведенном наблюдении холестаз был подострым без исхода в хронический холестатический гепатит.


Гестагены – оральные контрацептивные препараты, содержащие эстрогены и прогестины; оба компонента могут быть повинны в тенденции к холестазу. По приблизительным данным ВОЗ, такими противозачаточными средствами пользуются до 5 млн женщин в США и до 2 млн в других странах. Пока нет достаточных данных для выводов об их действии на печень. Тем не менее при изучении функционального состояния печени у женщин, применявших оральные контрацептивы от 1 мес до 4 лет, обнаружена значительная задержка бромсульфалеина. При электронно–микроскопическом исследовании установлено, что местом повреждения являются гладкая эндоплазматическая сеть и микроворсинки желчных канальцев.


Частота желтух при приеме оральных контрацептивов невелика. Предполагают, что они нетоксичны для паренхиматозных клеток печени, но изменяют клеточную проницаемость с задержкой связанного билирубина и бромсульфофталеина. Однако благодаря большим резервным возможностям печени желтуха не развивается. Желтуха появляется при врожденном или приобретенном дефекте экскреции связанного билирубина, чаще всего при холестатической желтухе беременных. После острого гепатита прием контрацептивов может быть разрешен после полной нормализации функции печени. Утверждение о паренхиматозном поражении основано на повышении в крови содержания ферментов, но, возможно, повышение уровня аминотрансфераз объясняется стимуляцией синтеза белковой части ферментов эстрогенами. Патогенез нарушений печени при оральной контрацепции связывают с ферментными изменениями, которые могут быть не патологией, а отражением адаптационного синдрома. Отклонения функции печени от нормы, по–видимому, не всегда бывают патологическими. Тем не менее противопоказанием к оральной контрацепции должны быть заболевания печени и особенно ее ферментные нарушения.


Рентгеноконтрастные вещества и другие препараты йода также могут нарушать билиарную экскрецию; возможно, при этом затруднено освобождение билирубина из микросом.


Холангиолитический (гепатоканаликулярный) гепатит. Поражения печени этого типа особенно часто развиваются после приема производных фенотиазина, в частности аминазина, вызывающего поражение печени у 1–4% леченных им больных. Реакция на препарат не зависит от дозы; она возможна и после приема только одной таблетки – 20 мг и после повторных приемов. Наиболее часто (80% случаев) поражение печени выявляют в первые 4 нед лечения. Повторные реакции отмечаются в 40% случаев. Обычно они возникают на 8–10–й день, иногда на 2–4–й неделе лечения.


Повышенная чувствительность к аминазину может проявляться кожным зудом, лихорадкой, абдоминальной коликой, эозинофилией (в крови и тканях). Препарат действует как гаптен.


Продромальный период продолжается 4–5 дней, часто сопровождается аллергическими симптомами. Правда, анорексия встречается редко, прострации, слабости почти не бывает. Зуд часто предшествует желтухе и является сигналом опасности. Интенсивность желтухи различная. Печень увеличивается не всегда. Желтуха держится 1–4 нед. При лекарственном холестатическом гепатите средняя продолжительность желтухи обычно меньше, чем при ОВГ.


В сыворотке крови повышены содержание связанного билирубина, активность щелочной фосфатазы и липидов. Активность аминотрансфераз и альдолазы повышается меньше, чем при ОВГ. В раннем периоде наблюдается эозинофилия, которая исчезает при появлении желтухи. Лейкопению также выявляют рано. СОЭ увеличена больше, чем при ОВГ. В пунктатах печени при световой микроскопии обнаруживают холестаз, иногда очаговый некроз паренхимы, а в портальных трактах заметную клеточную реакцию с участием мононуклеаров и эозинофилов, хотя менее интенсивную, чем при ОВГ. Часто наступает полное выздоровление, в ряде случаев формируется хронический гепатит, смертельные исходы редки и обусловлены печеночно–клеточной недостаточностью.


Хлорпропамид и толбутамид также способны вызвать холестатическую желтуху. Развитие ее у больных сахарным диабетом в пожилом возрасте часто приводит к предположению об опухоли поджелудочной железы.


Сходная картина повышенной чувствительности может возникать при лечении пропазином, левомепромазином, а также мерказолилом, тиоурацилом, фенилбутазоном, ПАСК, рифампицином, клофибрейтом, аллопуринолом, азатиоприном, апрессином, циметидином, амитриптилином, пенициллином, сульфаниламидами и многими другими препаратами. В качестве примера приводим следующее наблюдение.

Больная Ч., 35 лет, в апреле 1986 г. перенесла фолликулярную ангину, по поводу которой принимала пенициллин и тетрациклин в таблетках. Через неделю от начала приема появился кожный зуд, а спустя еще неделю – желтуха. Больная госпитализирована в инфекционное отделение; обнаружено увеличение печени и селезенки, билирубин 68,42 мкмоль/л (4 мг%), реакция прямая, аминотрансферазы и осадочные пробы в пределах нормальных значений. Диагноз ОВГ отвергнут, гепатоспленомегалия и гипербилирубинемия исчезли через 3 нед.

Следующее ухудшение состояния в мае 1987 г. было связано с приемом стрептоцида: вновь возникли боль в области печени, кожный зуд, желтуха, которые спонтанно исчезли вскоре после отмены препарата.

Рецидив холестаза в сентябре 1988 г. был спровоцирован курсом инъекций витамина В[. После 8 инъекций исчез аппетит, появились субфебрилитет, кожный зуд и желтуха. Отмечена гипербилирубинемия – прямая фракция 107,75 мкмоль/л (6,3 мг%), непрямая 27,37 мкмоль/л (1,6 мг%); холестерин 11,96 ммоль/л (460 мг%), ЩФ – 9 ед. (норма до 5 ед.), бромсульфалеиновая проба, проведенная при билирубине, 41,05 мкмоль/л (2,4 мг%) – 37,3%.

В пунктате печени 8–10 долек печеночной ткани, в гепатоцитах центра долек значительное накопление довольно крупных гранул бурого пигмента, балочное строение не нарушено, видны печеночные клетки с большими ядрами и ядрышками. В синусоидах имеются скопления сегментоядерных лейкоцитов. Большинство портальных трактов интактно, в отдельных из них небольшая лимфоидная инфильтрация. При окраске на жир небольшие участки мелкокапельного ожирения. Пигмент остается неокрашенным. Реакция Перлса отрицательная.

Желтуха и зуд начали уменьшаться только после приема значительной дозы глюкокортикоидов. Проведен курс лечения триамцинолоном, начиная с 16 мг/сут с постепенным снижением дозы на протяжении 6 мес, до получения клинической и биохимической ремиссии в апреле 1989 г.

В сентябре 1989 г. больная вновь перенесла ангину, вскоре после которой развились мучительный кожный зуд, желтушность склер, увеличилась печень; билирубин 65,34 мкмоль/л (3,82 мк%), реакция прямая, холестерин 8,24 ммоль/л (317 мг%), ЩФ – 7 ед.

В пунктате печени участки печеночной ткани (до 5 долек). Среди гепатоцитов большое количество крупных и двуядерных. Их цитоплазма содержит глыбки золотисто–коричневого пигмента, больше в центре долек. Видны расширенные желчные капилляры, заполненные таким же пигментом (рис. 55). Ядра гепатоцитов часто вакуолизированы. Портальные тракты утолщены, в них скопления лимфогистиоцитарных элементов. Небольшие скопления этих элементов с примесью лейкоцитов видны в самой паренхиме. Купферовские клетки часто в виде цепочек. По ходу некоторых синусоидов тонкие коллагеновые волокна.

При электронно–микроскопическом исследовании хорошо видно массивное скопление зрелых коллагеновых фибрилл в межгепатоцитных пространствах (рис. 56).

Начато лечение триамцинолоном по 16 мг/сут, на 10–й день приема исчез кожный зуд, сократилась печень. Биохимические показатели нормализовались в конце декабря. К этому времени больная получила 650 мг триамцинолона. Последующие 16 мес периодически принимала легален, липоевую кислоту, никотинамид. Сохраняется клиническая и биохимическая ремиссия, правда, периодически повышалась активность АЛТ.

Рис. 55. Желчные «тромбы» в расширенных желчных капиллярах. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 1000.


В приведенном наблюдении синдром внутрипеченочного холестаза дважды был спровоцирован приемом лекарственных препаратов.


Развитие последнего рецидива холестаза без приема лекарств, а также периодически возникающая в течение последнего года слабость и повышения активности АЛТ позволили заподозрить хронический гепатит. Данные световой и электронной микроскопии подтвердили этот диагноз.

Рис. 56. Электронограмма больной Ч. Хронический холестатический гепатит. Пучки коллагеновых фибрилл (показаны стрелками) в тесном контакте с гепатоцитами.

Лп – липиды; М – митохондрии. Ув. 18 000.


Часто сообщается о непереносимости барбитуратов. Имеются наблюдения умеренной желтухи с обесцвеченным калом, темной мочой. Желтухе может предшествовать кореподобная сыпь с буллезными высыпаниями.


В других случаях описано возникновение зудящих диффузных макулопапулезных высыпаний, а также лихорадки, выраженной желтухи, гепатомегалии. Сочетание желтухи с типичными поражениями кожи и лихорадкой после приема небольших доз лекарства позволяет думать о повышенной чувствительности к данному препарату. Следует быть осмотрительным при назначении барбитуратов как седативных средств, особенно лицам с заболеваниями печени.


Фосфолипидоз. Вторичные (лекарственные) фосфолипидозы могут вызывать анорексигенные, гипохолестеринемические, психофармакологические средства, хлорохин.


Накопление фосфолипидов в лизосомах клеток печени, селезенки, легких, миокарда сопровождается субфебрилитетом, гепатомегалией, похуданием, одышкой, гипертонией. «Фосфолипидная жировая печень» сопровождается высокой активностью ферментов цитолиза, может прогрессировать в цирроз печени.


Хронический гепатит. ХГ встречается наиболее часто среди хронических медикаментозных поражений печени. Его развитием может осложняться продолжительное лечение α–метилдофа, нитрофурантоином, изониазидом, парацетамолом. Чаще развитие морфологических изменений в печени по типу хронического активного гепатита связано с терапией a–метилдофа и нитрофурантоином.


ХГ, вызванный a–метилдофа и нитрофурантоином, сопровождается гиперглобулинемией, появлением специфических печеночных аутоантител, что затрудняет его разграничение с аутоиммунным гепатитом (см. главы 11 и 13).


Поражение печени может стабилизироваться или регрессировать при прекращении приема препаратов. В этих случаях в течение первых 4 нед улучшается функциональное состояние печени, а эволюция гистологических изменений в печени происходит значительно медленнее. Продолжение приема лекарств приводит к прогрессированию ХГ в цирроз печени или развитию печеночной недостаточности. Терапия иммуносупрессантами у больных лекарственным ХГ способствует плохому исходу заболевания. Это подчеркивает необходимость тщательного анализа этиологических факторов у лиц с ХГ.


Стеатогепатит. В основе лежит жировая дистрофия печени, в цитоплазме гепатоцитов выявляют тельца Маллори; в портальных трактах воспалительная клеточная инфильтрация, характерен перивенулярный фиброз. В отличие от алкогольного гепатита при лекарственном стеатогепатите гиалиновые тельца Маллори обнаруживают в III зоне ацинуса.


Клинические проявления вариабельны от бессимптомного повышения активности трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности. Возможно присоединение холестатического синдрома.


Чаще всего эти изменения развиваются на фоне приема амиодарона, синтетических эстрогенов, антагонистов ионов кальция, плаквенила, делагила.


Фиброз печени. Метотрексат у 50% больных, принимающих его при псориазе, вызывает развитие фиброза печени, в некоторых случаях – прогрессирующего цирроза.


Частоту этого осложнения можно свести до минимума, если применять препарат 1 раз в неделю, а не ежедневно в адекватных дозах. Целесообразна оценка состояния печени до начала лечения не только по функциональным тестам, но и по данным пункционной биопсии.


Фиброз печени, развивающийся под влиянием медикаментов, захватывает в первую очередь портальные зоны или центральную зону, иногда обе эти зоны. Нарушение архитектоники печени даже при отсутствии цирроза ведет к развитию портальной гипертензии. Наряду с метотрексатом к развитию портальной гипертензии на фоне гепатопортального склероза может привести использование соединений мышьяка, чрезмерных доз витамина А.


Цирроз печени. К развитию цирроза печени может вести длительное применение всех медикаментов, вызывающих острый или хронический гепатит. Наиболее часто исходом в цирроз заканчиваются лекарственные повреждения печени, вызванные метотрексатом, изониазидом, α–метилдофа.


Описано развитие любой из форм цирроза печени, вплоть до изменений, напоминающих билиарный цирроз.


Гепатоваскулярные поражения. Вено–окклюзионная болезнь (синдром Бадда–Киари) возникает при использовании уретана, оральных противозачаточных средств, тиогуанина, цитозинарабинозида, а также рентгеновского излучения. Часто наблюдается в странах Африки как следствие воздействия алкалоидов пирролизидина, имеющихся в растениях, используемых для приготовления чая. Заболевание характеризуется эндофлебитом мелких вен и венул печени и их обструкцией. Оральные противозачаточные средства могут вызывать симптоматику синдрома Бадда–Киари вследствие тромбоза печеночных вен. Клинически отмечается тяжелая застойная гепатомегалия, надпеченочная портальная гипертензия, желтуха (см. главу 29).


Пелиоз печени характеризуется появлением в печени наполненных кровью кист размером от 1 мм до 4 см в диаметре, которые сообщаются с синусоидами печени. Стенки кист составляют гепатоциты, эндотелиальные клетки и Фибробласты. Предполагают, что кисты являются аневризмоподобными расширениями синусоидов. Пелиоз наблюдается при длительном применении анаболических стероидов и оральных противозачаточных средств, особенно содержащих большое количество эстрогенов. Часто отмечается сочетание пелиоза с опухолями, вызванными теми же стероидными гормонами.


Опухоли печени. Среди опухолевых заболеваний печени, связанных с применением лекарственных средств, выделяют фокальную нодулярную гиперплазию и аденомы печени.


Число случаев выявления опухолевых заболеваний печени, принимая во внимание многие миллионы женщин, использующих оральные противозачаточные средства, невелико.


Гепатоцеллюлярный рак описан у больных, которые в течение продолжительного времени использовали анаболические и андрогенные стероиды [Paradinas F. et al., 1977; Gyorffy E. et al., 1989]. Развитие опухоли печени связывают с продолжительным лечением 17–а–алкилированными препаратами в больших дозах. Особенностью этих опухолей является то, что, вопреки гистологическому сходству с гепатоцеллюлярным раком, течение их схоже с доброкачественными опухолями (аденомами). После прекращения применения оральных противозачаточных средств, анаболических и андрогенных стероидов наблюдались случаи регрессии опухоли.

(обратно)

Диагностика

Диагностика лекарственного поражения печени основывается на анамнестических данных (прием гепатотоксических препаратов или явления лекарственной непереносимости в прошлом). Дифференциальная диагностика необходима прежде всего с ОВГ; в его пользу говорит обнаружение антигена гепатита В в сыворотке крови и ткани печени.


Пункционная биопсия печени имеет ограниченное значение в дифференциальной диагностике лекарственных поражений, так как имеется широкий спектр гистологических изменений, возникающих под влиянием лекарств, схожих с повреждением печени другой этиологии. Трудности возрастают при наличии предшествующего лекарственного поражения печени, например алкогольного поражения печени, предшествующего лекарственной противотуберкулезной терапии. При разграничении лекарственного холестаза с подпеченочной механической желтухой ведущее место принадлежит УЗИ печени и поджелудочной железы, лапароскопии, эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии.

(обратно)

Лечение

Немедленно отменяют препарат, вызвавший лекарственное повреждение печени. Показаны средства, улучшающие обмен печеночных клеток (хофитол, гептрал); при тяжелом течении с выраженной печеночно–клеточной недостаточностью назначают глюкокортикоиды.


Хофитол обладает выраженным антиоксидантным, антитоксическим и желчегонным действием;препарат увеличивает выработку коферментов гепатоцитами и оказывает влияние на метаболизм липидов: снижает синтез холестерина, стимулирует биосинтез фосфолипидов. Благодаря увеличению почечной фильтрации способствует уменьшению уровня азота мочевины и креатинина. Хофитол показан при всех клинических формах лекарственного повреждения печени. В острую фазу заболеваний 5–10 мл хофитола вводится внутривенно струйно в течение 10–14 дней, затем назначается по 2 таблетки 3 раза в день в течение 2–3 нед.


Гептрал. Механизм действия см. в главе 18. Показан при лекарственных поражениях печени с синдромом внутрипеченочного холестаза. Препарат вводится в дозе 800 мг адеметионина 10–14 дней, далее переходят на пероральный прием адеметионина в дозе 1200–1600 мг (3–4 таблетки) в день в течение 14 дней.


Профилактика состоит в рациональной лекарственной терапии с учетом аллергологического и лекарственного анамнеза, исключении полипрагмазии и ограничении симптоматической терапии.


Перед назначением сильнодействующих факультативно гепатотоксических препаратов необходимо проверить функциональное состояние печени. Лечение противотуберкулезными препаратами проводится под контролем уровня аминотрансфераз, повышение их активности в 2–2,5 раза при отсутствии симптомов поражения печени не является противопоказанием к продолжению терапии.


Ферментоиндуцирующие препараты (фенобарбитал и др.) вызывают повышение уровня γ–глутамилтранспептидазы и ЩФ, что не является показателем повреждения печени.

(обратно) (обратно)

Глава 10. Алкогольное поражение печени.

Метаболизм этанола в печени

Окисление этанола осуществляется главным образом в печени, здесь метаболизируется от 75 до 98% введенного в организм алкоголя. Скорость расщепления алкоголя в печени до конечных продуктов – углекислоты и воды – составляет у мужчин 0,1 г чистого алкоголя на 1 кг массы тела в час, у женщин она на 10% меньше. Взрослый человек массой 70 кг может метаболизировать в течение суток до 160 г чистого алкоголя, выработав при этом 1200 ккал.


Биологическое обезвреживание алкоголя представляет собой сложный биохимический процесс, в который вовлекаются основные метаболические циклы клетки. Биологическое окисление алкоголя в печени происходит в два этапа.



На первом этапе этанол превращается в ацетальдегид с высвобождением водорода. Эту реакцию катализирует фермент алкогольдегидрогеназа (АДГ), коферментом которой является NAD+. Происходит дегидрирование этанола, образуются ацетальдегид и восстановленный Кофермент NADH.


На втором этапе ацетальдегид с помощью митохондриального фермента ацетальдегиддегидрогеназы (АлДГ), коферментом которой также служит NAD+, превращается в ацетат. NAD при этом, как и на предыдущем этапе, восстанавливается до NADH.


Метаболизм этанола в печени осуществляется в трех направлениях с образованием токсического метаболита – ацетальдегида. Основную роль играет система цинксодержащего фермента – алкогольной дегидрогеназы, локализующейся в цитозоле – жидкой части цитоплазмы.


Выделяют три изофермента АДГ: АДГ1, АДГ2, АДГ3. Преобладание изофермента АДГ2, обнаруженное у некоторых восточных народов, может быть причиной их повышенной чувствительности к алкоголю: развитие резкой вазодилатации, тахикардии, гиперемии лица. АДГ катализирует окисление метаболитов дигитоксина, дигоксина и гитоксина. Конкурентное взаимодействие алкоголя с сердечными гликозидами повышает опасность их побочного эффекта у лиц, принимающих большие дозы алкоголя.


Синтез АДГ не индуцируется избыточным количеством алкоголя.


Цитохром Р450 – зависимая микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) локализована в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эта система наряду с метаболизмом алкоголя участвует в детоксикации лекарственных препаратов. Этим объясняется ряд своеобразных феноменов лекарственной «неустойчивости» в период избыточного потребления алкоголя или медикаментозной «устойчивости» вне периода злоупотребления алкоголем. МЭОС играет незначительную роль в метаболизме небольших количеств алкоголя, но индуцируется при его избытке и приобретает существенное значение при злоупотреблении им.


Каталазная система, окисляющая алкоголь, находится в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях, роль ее второстепенна.


При алкогольной интоксикации концентрация ацетальдегида и ацетата увеличивается в несколько раз, изменяется также соотношение восстановленных и окисленных форм кофермента дегидрогеназ (NADH/NAD+) за счет накопления NADH. NADH передает водород с помощью ферментов дыхательной цепи флавопротеинов (ФП) и цитохромов активированному цитохромом Р450 кислороду. В итоге образуется вода и при сохранном окислительном фосфорилировании – три молекулы АТФ. Однако синтеза АТФ в полном объеме не происходит, большая часть энергии при алкогольной интоксикации рассеивается в виде тепла.


Ацетат, присоединяя с помощью фермента ацетил–КоА–синтетазы Кофермент ацетилирования КоА, превращается в ацетил–КоА. Ацетил–КоА в обмене веществ занимает центральное положение. Он является отправной точкой трех важнейших метаболических цепей. Окисление в цикле трикарбоновых кислот – цикл Кребса – служит основным источником энергии для клетки. При избытке ацетил–КоА в цитоплазме клеток начинается синтез жирных кислот. Этот процесс, помимо АТФ, нуждается в наличии NADPH и ионов бикарбоната. NADPH образуется при окислении глюкозы в пентозофосфатном цикле. Из жирных кислот и глицерина синтезируются липиды. Источником образования глицерина также служит глюкоза. Расходование глюкозы на биосинтез липидов – причина гипогликемии, закономерно наблюдающейся при алкогольной интоксикации.


В условиях недостатка глюкозы избыток ацетил–КоА не может расходоваться ни на синтез липидов, ни на образование холестерина, так как эти метаболические пути требуют присутствия NADPH, который образуется в пентозофосфатном цикле окисления глюкозы. Утилизация избытка ацетил–КоА идет по пути образования кетоновых тел, что наряду с накоплением свободного ацетата является причиной выраженного метаболического ацидоза при алкогольной интоксикации.


Заслуживает особого внимания развивающееся при метаболических процессах окисления алкоголя увеличение соотношения NADH/NAD+, в результате чего изменяется окислительно–восстановительный потенциал гепатоцита. Этот феномен, получивший название «NAD–пары», играет ключевую патогенетическую роль в развитии начальных стадий алкогольной болезни.


Повышение соотношения NADH/NAD+ ведет к сдвигу вправо реакции:


дегидроацетон–фосфат + NADH + Н+ ↔ глицеро–3–фосфат + NAD+.


Эта реакция имеет важнейшее значение в развитии начальных стадий алкогольной жировой дистрофии печени.


Последствием повышенного синтеза глицеро–3–фосфата является увеличение эстерификации жирных кислот. В результате повышается синтез триглицеридов, нарушается окислительно–восстановительный потенциал гепатоцитов и возрастает накопление глицеро–3–фосфата в печени. Нарастание концентрации NADH сопровождается увеличением синтеза печенью жирных кислот и снижением их β–окисления митохондриями гепатоцитов. Под влиянием алкоголя приостанавливаются другие окислительные процессы, в том числе и расщепление жирных кислот.


Скорость β–окисления жирных кислот снижается вследствие уменьшения активности карнитинпальнитоилтрансферазы, локализованной на внутренней мембране митохондрий. Увеличивается захват жирных кислот из плазмы за счет увеличения синтеза связывающего транспортного белка. Нарушается включение триглицеридов в состав липопротеидов очень низкой плотности, что приводит к их накоплению в печени (схема 1).


Схема 1. Механизм развития алкогольной жировой дистрофии печени.

Микровезикулярную жировую дистрофию, развивающуюся иногда при злоупотреблении алкоголем, связывают также с нарушением функционирования митохондрий. Было показано наличие патологических изменений ДНК митохондрий у больных алкоголизмом с микровезикулярной жировой дистрофией печени [Fromentlu et al., 1995]. Можно предположить, что продукты окислительного стресса и перекисного окисления липидов, образующиеся при метаболизме этанола, могут повредить митохондриальную ДНК.


Увеличение соотношения NADH/NAD+ приводит к нарастанию продукции печенью лактата и снижению его утилизации, уменьшению соотношения лактат/пируват с гиперлактацидемией. Последняя, способствуя развитию ацидоза, снижает способность почек экскретировать мочевую кислоту. Вторичная гиперурикемия у больных алкоголизмом может сопровождаться приступами подагры после эпизодов запойного пьянства. Повышение продукции лактата может стимулировать коллагеногенез в печени и увеличение активности коллагенпролингидроксилазы, которая участвует в накоплении коллагена [Lieber Ch., 1994].


Алкоголь способствует развитию гипоксии печени, увеличивая ее потребность в кислороде. Это связано с тем, что регенерация жизненно важного для клетки акцептора водорода – NAD+ из NADH требует наличия кислорода. Наиболее ранима и чувствительна к кислородному голоданию центродольковая перивенулярная область печеночной дольки, представляющая зону с наименьшим напряжением кислорода.


Выделяют следующие прямые и непрямые эффекты воздействия этанола на печень, лежащие в основе алкогольных поражений печени:

■ дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры.

■ повреждающий эффект ацетальдегида.

■ нарушение обезвреживающей функции печени по отношению к экзогенным токсинам.

■ нарушение иммунных реакций.

■ повышение коллагеногенеза, стимуляция канцерогенеза.


Дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры. Два важнейших свойства обеспечивают нормальное функционирование мембран. Во–первых, из–за наличия углеводородной внутренней области фосфолипидные мембраны практически непроницаемы для большинства биологических молекул и ионов, и именно эта особенность позволяет мембране осуществлять барьерную функцию. Во–вторых, двойной слой природных фосфолипидов представляет жидкую фазу, поэтому параллельно расположенные углеводородные хвосты могут скользить относительно друг друга, и это придает мембране достаточную гибкость и вязкость.


Молекулярные механизмы повреждения клеточных мембран гепатоцитов под влиянием алкоголя могут быть представлены следующим образом:

■ снижение текучести и повышение проницаемости мембран.

■ нарушение включения гликопротеинов в мембраны.

■ нарушение связывания и включения крупных лигандов.

■ нарушение транспорта малых лигандов.

■ нарушение функции мембранных ферментов.

■ образование аномальных митохондрий.

■ изменение антигенных свойств мембраны (неоантигены).


Нарушение синтеза важнейшего структурного элемента мембраны – фосфолипидов – и адаптивные изменения в составе липидов, ведущие к повышенному их окислению, вызывают снижение текучести мембран.


Поврежденные мембраны не способны обеспечить связывание и включение крупных лигандов и транспорт мелких лигандов. Присутствие фосфолипидов необходимо также для нормального функционирования других встроенных в мембрану компонентов, в том числе протеинов, ответственных за образование и активность клеточных рецепторов. Наряду с этим фосфолипиды играют активную роль в метаболических процессах, ими активируются связанные с мембраной ферменты – аденилатциклаза, фосфатидилэтаноламиновая метилтрансфераза (клеточная мембрана) и цитохромоксидаза (митохондриальная мембрана).


Повреждающий эффект ацетальдегида. Хроническое употребление алкоголя приводит к уменьшению способности митохондрий окислять ацетальдегид. Вследствие этого дальнейшее употребление этанола вызывает увеличение дисбаланса между образованием и деградацией ацетальдегида. Возникает порочный круг с увеличением концентрации ацетальдегида в крови и печени и с еще большим поражением окислительной функции митохондрий.


Токсические эффекты активного метаболита этанола, ацетальдегида вызваны следующими его свойствами.


Ацетальдегид оказывает выраженное влияние на синтез белков в печени: резко тормозит окислительное дезаминирование аминокислот и ингибирует синтез альбумина, а также нарушает метаболизм кофакторов ферментов – пиридоксина, фосфата холина, цинка, витамина Е.


Этанол подавляет секрецию печеночных белков, что, по–видимому, отражает уменьшение полимеризованного тубулина. Возможной точкой приложения токсичности ацетальдегида является система печеночных микротрубочек. Тубулин, модифицированный ацетальдегидом in vitro, не полимеризуется с образованием микротрубочек. Ввиду того что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, длительное употребление алкоголя нарушает эту секрецию и вызывает задержку белков в печени [Jennett R.B. et al., 1990].


Патологическим феноменом, отражающим повреждение цитокератина гепатоцитов, является баллонная дистрофия с образованием телец Маллори, представляющая собой агрегацию филаментов цитоскелета с формулированием «алкогольного гиалина». Образование телец Маллори провоцирует воспаление и фиброз. По последним данным, тельца Маллори ассоциированы с образованием белков теплового шока [Yuan О.Х. et al., 1995]. Кроме того, в эксперименте нагрузка этанолом сопровождается увеличением мРНК HS Р–70, что коррелирует с тяжестью поражения печени и перекисного окисления липидов. В качестве одного из триггерных механизмов агрегации цитокератинов рассматривается дефицит витамина А.


Механизм токсического действия ацетальдегида, активирующего перекисное окисление липидов, связан с его взаимодействием с цистеином и/или глутатионом. Это приводит к уменьшению доступности свободного восстановленного глутатиона, основного антитоксического соединения клеток [Lieber Ch., 1994]. Нарушение механизма окисления – восстановления глутатиона вызывает накопление свободных радикалов; вследствие этого происходит активация перекисного окисления липидов.


В последнее время в патогенезе тяжелых форм острого алкогольного гепатита обсуждается роль апоптоза – альтернативного некрозу конечного пути гибели гепатоцитов с формированием ацидофильных телец Каунсильмена.


В формировании апоптоза при АБП играют роль стабильные соединения ацетальдегида с гистонами ДНК, замедляющие клеточный цикл, а также стресс–воздействие свободных радикалов на ДНК с последующей ее фрагментацией.


Механизмы влияния этанола на метаболизм ксенобиотиков включают селективную индукцию специфических типов цитохрома Р450 и конкурентное ингибирование других типов Р450, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков. При злоупотреблении алкоголем наблюдаются также селективная индукция глюкуронилтрансфераз и снижение продукции УДФ–глюкуроновой кислоты, стимуляция ацетилирования посредством увеличения концентрации ацетил–СоА в ткани печени. Эти нарушения функционирования МЭОС наряду с повышенной выработкой ацетальдегида способствуют снижению обезвреживающей функции печени по отношению к экзогенным токсинам.


Повышенный оборот и расход глутатиона на дезинтоксикацию ацетальдегида приводит к нарушению механизмов, защищающих печень от повреждающего действия реактивных метаболитов. В частности, усиление под влиянием ацетальдегида перекисного окисления липидов приводит к повышенному расходу адеметионина.


Имеется большое число наблюдений о роли этанола в канцерогенезе. Отмечена высокая частота развития рака пищевода, желудка и толстой кишки у больных хроническим алкоголизмом. Чаще всего развитие рака печени у них связывают с циррозом печени, а не с непосредственным канцерогенным эффектом этанола. Поданным Х.Х. Мансурова, Г.К. Мироджова (1985), частота развития рака печени на фоне цирроза алкогольной этиологии оказалась значительно выше (11,5%), чем у больных циррозом, не употребляющих алкоголь (3,2%). Установлено, что канцерогенное влияние алкоголя выявляется не только при циррозе печени, но и при первичном раке печени без цирроза. Механизм печеночно–клеточного канцерогенеза связан с повышением при алкогольной интоксикации в ткани печени содержания бензпирена и нитрозамина, обладающих канцерогенными свойствами. В развитии рака желудочно–кишечного тракта, печени и легких при хронической алкогольной интоксикации имеет также значение нарушение кишечного метаболизма ксенобиотиков. Вследствие неполноценности микросомального аппарата печени, кишечника и легких проканцерогены превращаются в мутагены.


Нарушение иммунных реакций при алкогольных повреждениях печени – это хорошо известное последствие злоупотребления алкоголем. Несмотря на то что изменения иммунитета нередко базируются на бактериальных и вирусных инфекциях, наблюдающихся у алкоголиков, в последнее время изучается гиперфункция иммунной системы в качестве возможного медиатора алкогольного повреждения печени.


Участие гуморальных факторов можно суммировать следующим образом:

■ повышение уровня IgA и других иммуноглобулинов.

■ отложение IgA по ходу синусоидов печени.

■ образование циркулирующих антиядерных и антигладкомышечных антител.

■ наличие антител к мембране печеночных клеток, асиалогликопротеину и специфическому печеночному протеину (LSP).

■ выявление антител к неоантигенам (белкам, измененным в реакции с ацетальдегидом, малоновым альдегидом и радикалами).

■ наличие антител к алкогольному гиалину.


В разгар острого алкогольного гепатита резко повышается титр антител к алкогольному гиалину, выявляются антитела к неоантигенам.


Аутоиммунные реакции на печеночные антигены могут запускаться ацетальдегидбелковыми комплексами; они рассматриваются как основа прогрессирования заболеваний печени после прекращения приема алкоголя.


На несомненное патогенетическое значение нарушений системы клеточного иммунитета указывают сенсибилизация Т–клеток ацетальдегидом или алкогольным гиалином, повышенная продукция цитотоксических лимфоцитов.


Наибольший интерес представляют экспериментальные и клинические данные о роли цитокинов в развитии алкогольной болезни печени.


Гиперпродукция прововоспалительных цитокинов – туморнекротизирующего фактора (ТНФ–α), а также интерлейкина 1–, 6–, 8– (ИЛ–1, ИЛ–6, ИЛ–8), вызывает повреждение печени и полиорганную недостаточность у больных алкогольным гепатитом, так как сывороточные уровни этих цитокинов коррелируют с тяжестью течения заболевания.


В экспериментальных исследованиях на крысах с хронической нагрузкой этанолом показана гиперпродукция туморнекротизирующего фактора (ТНФ–α) звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (клетками Купфера) под влиянием бактериального липополисахарида [Hansen J. et al., 1994; Hoffman R. et al., 1994]. ИЛ–8, играющий важную роль в прогрессировании алкогольной болезни печени, вырабатывается в повышенных количествах крысиными гепатоцитами на фоне хронической нагрузки этанолом. Он вызывает нейтрофилию, усиливает высвобождение лизосомальных ферментов и экспрессию молекул адгезии на гранулоцитах [Hill D.B. et al., 1993]. Тканевый уровень ИЛ–8 у больных с алкогольным гепатитом коррелирует с нейтрофильной инфильтрацией. ИЛ–1 также обнаруживается в повышенном количестве у больных алкогольным гепатитом. Секреция ИЛ–1 моноцитами в ответ на стимуляцию липополисахаридом при алкогольной болезни печени больше, чем в контрольной группе [Deviere J. et al., 1990]. Выявлена корреляция между повышением плазменной концентрации ИЛ–6 и клиническими и биохимическими симптомами алкогольного гепатита.


Таким образом, представленные данные свидетельствуют о ведущей роли экзогенного фактора – алкоголя и его токсических метаболитов в развитии алкогольного поражения печени. Роль иммунологического компонента может рассматриваться в контексте генетической предрасположенности и возможности прогрессирования алкогольной болезни, несмотря на прекращение употребления алкоголя. Несомненна роль цитокинов, занимающих центральное место в межклеточных взаимодействиях, в регуляции иммунных нарушений и пролиферативных реакций при алкогольной болезни печени.

(обратно)

Системные проявления воздействия алкоголя на печень и другие органы

Алкогольное поражение печени часто протекает без яркой клинической симптоматики, а пациенты обычно скрывают патологическое пристрастие к алкоголю. Лишь 11% пациентов с доказанным по биопсии алкогольным заболеванием печени имеют печеночную симптоматику и у 35% наблюдаются жалобы, связанные с поражением желудочно–кишечного тракта. Поэтому столь важно для клинициста знание общеклинических проявлений хронического алкоголизма, связанных с нарушением функциональной способности печени или токсическим поражением других органов.


Наиболее частые висцеральные поражения, присущие хронической интоксикации алкоголем

■ Нервная система

• ЦНС

► Острая интоксикация

► Делириозный тремор

► Энцефалопатия Вернике–Корсакова

► Мозжечковая дегенерация

• Периферическая нервная система

► Периферическая невропатия

■ Сердечно–сосудистая система

• Кардиомиопатии

► Застойная сердечная недостаточность

► Аритмии

■ Кроветворная система

• Лейкопения

• Тромбоцитопения

• Анемия

► Гипохромная железодефицитная

► Мегалобластная

► Гемолитическая

■ Костно–мышечная система

• Атрофия поперечнополосатой мускулатуры

• Хроническая проксимальная миопатия

■ Система органов пищеварения

• Хронический гастрит: атрофический, эрозивный

• Хронический панкреатит: кальцифицирующий, псевдотуморозный

• Синдром нарушенного всасывания

• Печень

• Жировой гепатоз – 60–65%

• Цирроз – 20%.


Хронический алкоголизм является основной причиной недостаточности питания в странах с достаточным количеством продовольствия. К сниженному питанию приводят анорексия, боль и дискомфорт в подложечной области вследствие гастрита, панкреатита, умеренно выраженного синдрома недостаточности всасывания.


Хронический гастрит имеет сложный патогенез и связан как с алкоголизмом, так и с поражением печени – дистрофический гипоксический гастрит с эрозиями и венозным стазом в подслизистом слое. Острое кровотечение из верхних отделов желудочно–кишечного тракта у 43% больных алкоголизмом обусловлено поражением слизистой оболочки желудка и только у 13% – кровотечением из варикозно–расширенных вен пищевода. Синдром нарушенного всасывания сопровождается диареей, стеатореей, нарушением абсорбции водорастворимых витаминов (В1, фолиевая кислота, В12), снижением активности лактазы кишечника. Нарушение всасывания жизненно важных жирных кислот у больных хроническим алкоголизмом приводит к снижению синтеза простагландина Е1, что способствует феминизации и психической депрессии.


Поражение печени способствует нарушению обмена белков и витаминов: нарушается фосфорилирование тиамина и деградация пиридоксальфосфата, снижается способность печени к депонированию фолатов. Недостаточность фолиевой кислоты приводит к развитию микроцитарной анемии; реже наблюдается гипохромная железодефицитная анемия вследствие нарушенного всасывания железа или хронической кровопотери при сопутствующем эрозивном гастрите. Легкая гемолитическая анемия может быть связана с гиперспленизмом и нарушением ригидности мембраны эритроцитов вследствие снижения уровня АТФ в клетке. Недостаточность тиамина клинически проявляется энцефалопатией Корсакова–Вернике, невропатией. Недостаточность рибофлавина и никотиновой кислоты является причиной глоссита, хейлита, атрофии сосочков языка и пигментации открытых участков кожи.


С нарушением углеводного обмена при хроническом алкоголизме связаны гипогликемический и гипергликемический синдромы. Сниженная толерантность к глюкозе и сахарный диабет наблюдаются у 45–70% больных хроническим алкоголизмом. Основной причиной гипергликемии является высвобождение адреналина из надпочечников с активацией печеночной фосфорилазы, катализирующей распад гликогена в печени.


К непеченочным клиническим проявлениям алкоголизма относятся атрофия поперечнополосатой мускулатуры верхнего плечевого и тазового пояса, миопатии с мышечными болями, судорогами и слабостью пораженных мышц.


Хронический алкоголизм может вызывать алкогольную кардиопатию с бивентрикулярной сердечной недостаточностью, резистентной к терапии сердечными гликозидами.

(обратно)

Клинико–морфологические варианты алкогольной болезни печени

Среди поражений внутренних органов, причинно связанных с алкоголизмом, ведущее место принадлежит печени, органу, осуществляющему метаболизм этанола.


Тот факт, что изменения печени встречаются не во всех случаях хронического алкоголизма, дает основание обсуждать алкогольную болезнь печени, причинно связанную с алкоголем, обусловленную индивидуальной чувствительностью.


Алкогольные поражения печени по распространенности и социальному значению занимают второе место после острых и хронических болезней печени вирусной этиологии.


Отличительной особенностью алкогольной болезни печени, как и других экзогенных токсических поражений, является четкая зависимость патологических изменений в органе от дозы алкоголя и продолжительности его употребления. Важно подчеркнуть обратимость алкогольных повреждений печени на начальных и даже у ряда больных на развернутых этапах болезни при полном воздержании от употребления алкогольных напитков. В соответствии с этим отмечается неэффективность любого метода лечения на фоне продолжающегося употребления алкоголя.


Серьезные заболевания печени наблюдаются при ежедневном потреблении 80 г этанола мужчинами и более 60 г женщинами продолжительное время (не менее 5 лет). Токсический эффект не зависит от вида принимаемых напитков и определяется количеством в них этанола.


Факторы риска алкогольной болезни печени

■ Употребление алкоголя в дозах, превышающих 40–60 г этанола ежедневно для мужчин и 20 г для женщин.

■ Генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих алкоголь.

■ Пол – у женщин склонность к прогрессированию выше.

■ Применение препаратов, метаболизирующихся в печени.

■ Инфекция гепатотропными вирусами.

■ Иммунные факторы.

■ Дефицит пищевых веществ.


Алкоголь и вирусы. Известно более частое инфицирование вирусами A, B, C, D на фоне злоупотребления алкоголем. Вирусы гепатитов В и С у лиц, злоупотребляющих алкоголем, проживающих в Москве, выявляются в 12–20%, а в популяции – в 1,5–2% случаев.


HBV и алкоголь. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, чаще всего выявляется только анти–HBcor. Проведение специальных исследований позволяет обнаружить HBsAg у 30%, злоупотребляющих алкоголем.


HCV и алкоголь. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, с помощью тестов второго поколения анти–HCV выявляются в сыворотке крови более чем у 10% по сравнению с 1,5% в популяции, достигая наиболее высоких цифр при наличии поражения печени. При тщательном обследовании у 25–28% больных различными формами алкогольной болезни печени выявляется инфицирование HCV [Lieber C.S. et al., 2000].


Сочетание повреждающих факторов алкогольной и вирусной природы с персистенцией вирусов гепатита, особенно HCV, утяжеляет гепатоцеллюлярные повреждения, увеличивает частоту и темпы развития цирроза [Серов В.В., Алросина З.Г., 2002; Хазанов А.И., 2002; Wiley Т. Е. et al., 1998].


В соответствии с «Международной классификацией болезней» (МКВ–10) и новой стандартизацией номенклатуры болезней печени [Leevy et al., 1994] принято выделять следующие формы алкогольной болезни печени:

■ алкогольная жировая дистрофия печени.

■ алкогольный гепатит.

■ алкогольный фиброз и склероз печени.

■ алкогольный цирроз печени.

(обратно)

Алкогольная жировая печень

Жировой гепатоз – наиболее частая форма алкогольного поражения органа и в изолированном виде выявляется у 50% больных алкоголизмом. Диагноз жировой печени правомочен в тех случаях, когда содержание жира в печени превышает 10% ее влажной массы, при этом более 50% печеночных клеток содержат жировые капли, размеры которых достигают величины ядра печеночной клетки или превышают его. Жировой дистрофии часто сопутствует умеренный сидероз звездчатых эндотелиоцитов.


Клинические проявления жирового гепатоза скудны. Заболевание протекает бессимптомно у 1/3 больных. Госпитализированные больные предъявляют жалобы на чувство тяжести и переполнения в правом подреберье, подложечной или околопупочной области, вздутие живота, непереносимость жирной пищи. Иногда единственной жалобой бывает упорная ноющая боль в правом подреберье.


При объективном обследовании у 70% больных выявляют умеренно увеличенную печень плотноэластической консистенции, с гладкой поверхностью и округлым краем, в ряде случаев слегка болезненную. Желтуху и спленомегалию отмечают редко.


Появление асцита и варикозно–расширенных вен пищевода указывает на более тяжелую фазу алкогольного поражения печени.


Функциональные пробы печени малоизменены: у 1/3 больных выявляют гипербилирубинемию, гиперлипидемию, у большинства – нерезкое снижение поглотительно–экскреторной функции печени по данным бромсульфалеиновой пробы и при исследовании с 131I. Нерезкое повышение активности аминотрансфераз и γ–глутамилтранспептидазы отмечается менее чем в половине наблюдений. Обращают внимание на изменение соотношения фетальной и взрослой изоформ γ–глутамилтранспептидазы за счет резкого нарастания активности фетальной формы. Для диагноза алкогольного гепатоза весьма важны метаболические и системные проявления хронического алкоголизма.


Редкой клинической формой жирового гепатоза при хроническом алкоголизме является синдром Циве. Резко выраженная жировая дистрофия печени протекает с повышением уровня липидов сыворотки (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперфосфолипидемия), гемолизом и повышением содержания билирубина. Гемолиз при синдроме Циве связывают с повышением чувствительности эритроцитов к пероксидазам вследствие снижения уровня витамина Е сыворотки крови и эритроцитов.


Острая жировая печень (микровезикулярный стеатоз) может сопровождаться желтухой, энцефалопатией, гипопротромбинемией, резким подъемом трансаминаз и ЩФ.


Патогенез не ясен. При гистологическом исследовании наряду с микровезикулярной жировой дистрофией выявляется холестаз с желчными тромбами в канальцах.


Большинство больных выздоравливают на фоне абстиненции, однако возможен летальный исход от печеночной недостаточности.


Обнаружено повышение внутрипеченочного венозного давления у больных с жировым гепатозом. Однако это повышение не столь значительно, чтобы вызвать варикозное расширение вен.


Прогноз. Жировая печень без признаков фиброза не является прецирротическим заболеванием. Жировая печень может восстанавливаться при отказе от приема алкоголя. Обнаружение в биоптатах печени больных жировым гепатозом перивенулярного и перицеллюлярного фиброза указывает на возможность развития цирроза. Несмотря на то что перивенулярный фиброз может рассматриваться как маркер повышенного риска развития цирроза, нет доказательств, что болезнь прогрессирует в отсутствие этанола. Случаи внезапной смерти связаны с мозговой и легочной жировой эмболией.


Лечение. Алкогольный жировой гепатоз подвергается обратному развитию при 4–6–недельной абстиненции от алкоголя. Больные нуждаются в полноценной диете с достаточным содержанием белка, повышенным количеством ненасыщенных жирных кислот, микроэлементов, витаминов. Необходимо ограничить содержание животного жира. Показаны мембраностабилизирующие препараты, тормозящие перекисное окисление липидов (легалон, эссенциале, α–липоевая кислота). Лекарственная терапия эффективна лишь при полном воздержании от алкоголя.


Больные с неосложненной алкогольной жировой печенью работоспособны, физическая активность не ограничивается. Наличие жирового гепатоза снижает функциональные резервы печени и ее устойчивость к токсическим стрессовым воздействиям (наркоз, оперативные вмешательства, травмы) и инфекциям.

(обратно)

Алкогольный фиброз печени

В последние годы перивенулярный и перицеллюлярный фиброз, индуцируемый алкоголем, выделен как отдельная форма (фаза) алкогольного поражения печени. Важность выделения этой формы связана с тем, что алкогольный фиброз может предшествовать циррозу печени, причем развитие цирротического процесса происходит без клинических и гистологических признаков острого алкогольного гепатита. Патогенез алкогольного фиброза связан с активирующим фиброгенез действием этанола.


Патогенез. Основным источником коллагена служит клетка Ито. Фиброобразование является результатом активации клеток Ито цитокинами, трансформирующим фактором роста (TGF–β1), продуктами некроза гепатоцитов и перекисного окисления липидов, секретируемыми воспалительными и купферовскими клетками. Механизмы коллагенообразования при алкогольной болезни представлены нами на схеме 2.


Туморнекротизирующий фактор (TNF–α) стимулирует синтез ДНК в клетках Ито и действует синергично с TGF–β1 и IL–6.


Во многих исследованиях показано, что ацетальдегид in vitro увеличивает продукцию коллагена клетками Ито и усиливает транскрипцию генов проколлагена и фибронектина.


Эти процессы нуждаются в дальнейшем углубленном изучении у больных алкогольной болезнью печени.


Повышенная продукция TGF–β1 звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами, усиливающая экспрессию гена коллагена на клетках Ито, соединяет раннюю и позднюю стадии активации фиброгенеза.


Схема 2. Механизмы фиброобразования при алкогольной болезни печени.

Гистологическая картина перивенулярного фиброза характеризуется повышенным разрастанием фиброзной ткани вокруг центральных вен печеночной дольки. Часть фиброзных тяжей из центролобулярной зоны распространяется в паренхиму по ходу синусоидов и гепатоцитов и создает картину сетевидного фиброза, ввиду этого перивенулярный фиброз часто сочетается с перицеллюлярным.


Клинические и функциональные проявления перивенулярного и перицеллюлярного фиброза мало отличаются от таковых при жировом гепатозе. Отмечают общую слабость, длительную боль в верхней половине живота, диспепсические явления. Повышена активность аминотрансфераз, γ–глутамилтранспептидазы, но в меньшей степени, чем при алкогольном гепатите. Характерно повышение содержания пролина и оксипролина – основных аминокислот, участвующих в биосинтезе коллагена, и снижение фракционного печеночного кровотока.


Диагностика основывается на данных гистологического исследования пунктатов печени. Х.Х. Мансуровым и Г.К. Мироджовым (1988) предложено выделение двух фаз алкогольного фиброза перивенулярного и перицеллюлярного фиброза и более поздней фазы – хронического центролобулярного склероза.


Хронический центролобулярный склероз характеризуется обширным разрастанием фиброзной ткани вокруг центральных вен и распространением фиброзной ткани к портальным полям. Клинически он протекает с портальной гипертензией и представляет собой прецирротическое состояние. Таким образом, при алкогольном фиброзе формирование цирроза происходит в результате прямого фиброгенного действия алкоголя без стадии алкогольного гепатита.


Прогноз. На стадии хронического центролобулярного склероза происходит формирование цирроза печени даже при полной абстиненции.

(обратно)

Алкогольный гепатит

Алкогольный гепатит – острое или хроническое потенциально прогрессирующее дегенеративно–воспалительное поражение печени, обусловленное алкоголем и способное в большом числе случаев прогрессировать в цирроз печени.


«Алкогольный гепатит» – термин, принятый в МКБ–10 и в стандартизации номенклатуры, диагностических критериев и прогноза заболеваний печени и желчных путей [Leevy С.М. et al., 1994].


Определение алкогольного гепатита лишено указаний на временную протяженность процесса. Представляется целесообразным раздельное рассмотрение острого и хронического алкогольного гепатита.

Острый алкогольный гепатит.

Острые эпизоды токсического некроза печени алкогольной этиологии наряду с термином «острый алкогольный гепатит» обозначаются как алкогольный стеатонекроз, склерозирующий гиалиновый некроз печени, токсический гепатит, острая печеночная недостаточность хронических алкоголиков. Острый алкогольный гепатит часто представляет непосредственную угрозу жизни больного. Развивается он у 1/3 лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, злоупотребляющих алкоголем не менее 5 лет. Отмечена генетическая предрасположенность к этому заболеванию. Алкогольный гепатит часто сочетается с жировой дистрофией печени, алкогольным фиброзом и циррозом.


Независимо от предшествующего поражения печени острый алкогольный гепатит имеет определенные гистологические проявления. Структурные изменения печени разделяют на обязательные и необязательные для алкогольного гепатита. Обязательные морфологические признаки включают перивенулярное поражение гепатоцитов, проявляющееся баллонной дистрофией и некрозом, наличие телец Маллори, лейкоцитарную инфильтрацию и перицеллюлярный фиброз. Необязательным для диагноза алкогольного гепатита следует считать ожирение печени, гигантские митохондрии, ацидофильные тельца, оксифильные гепатоциты, фиброз печеночных вен, пролиферацию желчных протоков и холестаз.


Для острого алкогольного гепатита характерно перивенулярное поражение гепатоцитов, или поражение третьей зоны (микроциркуляторной периферии) печеночного ацинуса Раппопорта. Наблюдаемое и в нормальных условиях снижение напряжения кислорода в направлении от печеночной артерии и портальной вены к печеночной вене при метаболизме алкоголя еще больше падает, поэтому перивенулярная гипоксия способствует развитию гепатоцеллюлярного некроза. Некроз печеночных клеток выявляется преимущественно в центре печеночных гексагональных долек.


Баллонная дистрофия гепатоцитов характеризуется набуханием отдельных гепатоцитов с увеличением их размеров, просветлением цитоплазмы и кариопикнозом. Развитие баллонной дистрофии связано прежде всего с задержкой белка в цитоплазме клетки. Этанол оказывает стимулирующее влияние на эндоплазматическую сеть, что приводит к увеличению микросомального протеина. Одновременно под влиянием ацетальдегида ингибируется активность ферментов пластинчатого комплекса. Это способствует задержке растворимых белков и воды в гепатоцитах.


Тельца Маллори (алкогольный гиалин) представляет особенно характерный, но неспецифичный для алкогольного гепатита субстрат, они обнаруживаются центролобулярно и хорошо выявляются с помощью трехцветной окраски по Маллори. Алкогольный гиалин формируется как в цитоплазме печеночных клеток, так и внеклеточно. Происхождение алкогольного гиалина не расшифровано. Наиболее обоснована гипотеза о синтезе его гранулярной эндоплазматической сетью. При электронно–микроскопическом исследовании выявлено, что алкогольный гиалин может иметь фибриллярное, мелко– и крупногранулярное строение. Фибриллярный алкогольный гиалин «молодой», он наблюдается в разгаре острого алкогольного гепатита. При стихании острого алкогольного гепатита он трансформируется в гранулярный материал. Фибриллярный гиалин по своим тинкториальным и ультраструктурным свойствам напоминает промежуточные филаменты печеночной клетки. Выявление алкогольного гиалина прежде всего характеризует тяжесть поражения печени. Кроме того, алкогольный гиалин, обладая антигенными свойствами, подключает иммунные механизмы прогрессирования процесса.

Рис. 57. Алкогольный гепатит. Вокруг жировых кист скопление клеток, среди которых большое количество лейкоцитов.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.


Воспалительная инфильтрация полинуклеарными лейкоцитами с небольшой примесью лимфоцитов определяется внутри дольки и в портальных трактах (рис. 57).


Внутри дольки лейкоциты обнаруживаются в очагах некроза гепатоцитов и вокруг клеток, содержащих алкогольный гиалин (рис. 58). Это явление связывают с лейкотоксическим эффектом алкогольного гиалина.


В стадии стихания острого алкогольного гепатита алкогольный гиалин встречается реже. При наличии алкогольного гиалина сохраняются признаки альтерации гепатоцитов и воспалительная инфильтрация лейкоцитами, однако инфильтрация значительно уменьшается, в инфильтрате преобладают лимфоциты и макрофаги. Выявляется центролобулярный фиброз.


Перицеллюлярный фиброз – важный признак алкогольногогепатита, а его распространенность – главный фактор в прогнозировании болезни.


Установлено, что алкоголь и его метаболиты, особенно ацетальдегид, могут непосредственно давать фиброгенный эффект. По ходу синусоидов и вокруг гепатоцитов на ранних стадиях алкогольного гепатита откладывается фиброзная ткань. Клетки Ито, Фибробласты, гепатоциты и клетки–миофибробласты синтезируют различные типы коллагена и неколлагеновых белков.

Рис. 58. Алкогольный гепатит. Видны жировые кисты и тельца Маллори (стрелка).

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.


Клиническая картина. Алкогольный гепатит чаще развивается у лиц в возрасте 25–35 лет после тяжелого запоя на фоне 10–летнего и более длительного злоупотребления алкоголем. Вместе с тем возрастной диапазон может варьировать от 25 до 70 лет. Характерно острое начало алкогольного гепатита с внезапным появлением болевого и диспепсического синдромов и быстрым развитием желтухи, но может быть и постепенное развитие. При последнем начальная стадия бедна симптомами: диспепсические явления обычно не побуждают больных обратиться к врачу.


Желтушный вариант острого алкогольного гепатита, по данным А.С. Мухина, самый частый.


Отмечаются резкая слабость, анорексия, тошнота, рвота, диарея, желтуха, похудание. Анорексия – наиболее яркий симптом алкогольного гепатита, возникающий до появления желтухи. Желтуха обычно не сопровождается кожным зудом, часто умеренно выражена.


У 50% больных отмечается длительная боль в правом подреберье или эпигастральной области, обычно лишь частично уменьшающаяся от введения анальгетиков. Иногда болевой синдром способен имитировать картину «острого живота». У 40% пациентов наблюдается ремиттирующая или постоянная лихорадка, у 1/3 лихорадящих больных температура тела повышается до 40°С, длительность лихорадки не менее 2 нед. Возможно парадоксальное ухудшение состояния в первые 2 нед после госпитализации.


При объективном обследовании наиболее характерны гепатомегалия, желтуха и лихорадка. Печень увеличена почти у всех больных, чаще уплотнена, с гладкой поверхностью, болезненна. В отличие от острого холецистита боль имеет диффузный, а не локальный характер.


Обычно развитие желтухи с болезненностью в правом подреберье служит поводом для ошибочного диагноза ОВГ, тем более что злоупотребление алкоголем часто скрывают больные и недооценивают врачи.


Возможны спленомегалия, кожные телеангиэктазии, ладонная эритема, астериксис (порхающий тремор кистей рук) как выражение печеночной энцефалопатии. Алкогольная и печеночная энцефалопатия могут вести к нарушениям психики. Нередко развивается асцит, который при выраженном фиброзе и обструкции центральных вен может быть резистентным к диуретической терапии.


Часто отмечаются сопутствующие бактериальные инфекции: пневмония, пиелонефрит, активный туберкулез легких, грамотрицательные септицемии. Возможны единичные случаи перитонита и абсцесса легких.


Холестатический вариант встречается в 5–13% случаев и сопровождается симптомами внутрипеченочного холестаза (кожный зуд, желтуха, светлый кал, темная моча, которые могут сопровождаться повышением температуры тела). Резкое повышение уровня билирубина, холестерина, ЩФ, γ–глутамилтранспептидазы наблюдается наряду с незначительным повышением активности аминотрансфераз сыворотки крови.


У ряда больных острым алкогольным гепатитом отмечается синдром, трудно отличимый от острого холангита или механической желтухи: лихорадка, боль в правом подреберье, иногда с мышечной защитой, выраженный лейкоцитоз, значительное повышение активности щелочной фосфатазы.


Фульминантный вариант острого алкогольного гепатита может напоминать все клинические варианты острого алкогольного гепатита, кроме латентного, но отличается быстротой прогрессирования. Больные находятся в тяжелом состоянии, в большинстве случаев у них выявляется желтуха, содержание билирубина в сыворотке крови постоянно возрастает, удлиняется протромбиновое время, снижается уровень альбуминов сыворотки крови. Анорексия, тошнота, асцит, почечная недостаточность, энцефалопатия, печеночная кома завершают течение болезни и через несколько недель приводят к смерти.


Латентный вариант алкогольного гепатита протекает бессимптомно или с нерезкими диспепсическими расстройствами, без желтухи и выраженных отклонений печеночной функции. Заболевание проявляется гепатомегалией, анемией или стойким лейкоцитозом. Чаще всего поводом для тщательного исследования печени и функциональных исследований служат полиневропатия, кардиомиопатия, панкреатит. В качестве примера приводим следующее наблюдение.

Больной И., 50 лет, около 3 нед пил по 500–700 мл водки ежедневно. На этом фоне появились боль в животе, преимущественно в правом подреберье, жидкий стул, боль в сердце; через 3 дня боль в сердце стала интенсивной, сопровождалась сердцебиением и слабостью. Больной был доставлен в отделение интенсивной терапии с подозрением на инфаркт миокарда. При осмотре – выраженная потливость, тремор рук, плаксивость. Тоны сердца приглушены, пульс 110 в 1 мин, АД 120/70 мм рт.ст. На ЭКГ – ритм синусовый, неспецифические изменения, расцененные как дистрофия миокарда. Печень выступает на 4 см из–под реберной дуги, поверхность гладкая, умеренно плотная. Селезенка не увеличена. Анализ крови: эр. 3,4•1012/л, Hb 130 г/л, л. 11,8•109/л, э. 2%, п. 17%, с. 36,5%, лимф. 35,5%, мон. 19%; СОЭ 60 мм/ч. При биохимическом исследовании отмечена гиперхолестеринемия, значительное повышение активности АСТ, превосходящее норму в 5 раз, и АЛТ, превосходящее норму в 3 раза, а также повышение содержания α2–глобулинов до 13% и IgA до 570 мг%. В пунктате печени картина острого алкогольного гепатита с наличием алкогольного гиалина на фоне жирового гепатоза с развитием фиброза печени. Под влиянием лечения все клинические симптомы быстро регрессировали.

Лабораторные показатели. Почти всегда выявляется лейкоцитоз 10–26•109/л с увеличением числа нейтрофилов, палочкоядерным сдвигом, увеличением СОЭ до 40–50 мм/ч. В отдельных случаях лейкоцитоз имеет характер лейкемоидной реакции, достигая 100•109/л. Лихорадка, лейкоцитоз и высокая СОЭ являются косвенным признаком некрозов печени. У 50–75% больных выявляют анемию макроцитарного или гемолитического типа. Число тромбоцитов у большинства больных в норме, у 30–35% повышено или снижено.


Уровень билирубина от 50 до 150–370 мкмоль/л с преобладанием прямой фракции, в отдельных случаях гипербилирубинемия достигает 500 мкмоль/л. Умеренно повышена активность АСТ (не превышает норму в 3–6 раз), отмечается парадоксальная для некротических изменений печени нормальная или слегка повышенная активность АЛТ, соотношение АСТ/АЛТ всегда больше 1, часто больше 2–4. Характерен значительный подъем активности глутаматдегидрогеназы и γ–глутамилтранспептидазы. Диагностическое значение имеет выраженное снижение активности γ–ГТП на фоне абстиненции.


Новым маркером алкогольной интоксикации является безуглеводистый (десиализированный) трансферрин сыворотки крови, который представляет соединение ацетальдегида с трансферрином и выявляется при употреблении 60 г и более этанола в сутки в течение 1 нед.


В стадии реконвалесценции возможно повышение активности АСТ, обусловленное, по–видимому, улучшением синтетической функции печени. У значительной части больных отмечается гипоальбуминемия, но тимоловая проба в отличие от ОВГ обычно не изменена. Тяжесть поражения печени коррелирует со степенью снижения уровня альбуминов и протромбинового индекса.


Диагноз острого алкогольного гепатита можно предположить на основании клинических данных, но достоверно установить его возможно по данным биопсии. Систематическое употребление алкоголя больным часто приходится устанавливать путем расспроса его родных и близких. Существенное значение имеют внешний облик, поведенческие, неврологические и висцеральные изменения, которые считаются характерными для алкоголизма. Наиболее часто выявляются тремор рук, век, языка, fades alcoholica, венозное полнокровие глазного яблока, полиневропатии, контрактура Дюпюитрена. Наличие у пациентов желтухи, лихорадки, болезненной увеличенной печени, лейкоцитоза позволяет с достаточной степенью точности заподозрить острый алкогольный гепатит.


При лапароскопии печень плотная, светло–коричневого цвета с красноватым «крапом», часто с рубцовыми западениями.


Критерием достоверного диагноза являются данные биопсии печени: алкогольный гиалин в центральной зоне печеночной дольки, коагуляционные некрозы гепатоцитов с инфильтратами из полиморфно–ядерных лейкоцитов; обнаруживается центролобулярный фиброз, обычно (но не всегда) сочетающийся со стеатозом.


Дифференциальную диагностику проводят с абсцессом печени, метастатической карциномой, сепсисом, заболеваниями билиарного тракта: холелитиазом, острым холециститом, а также острым панкреатитом, аппендицитом, перитонитом. Установлению правильного диагноза способствуют выявление недавнего употребления большой дозы алкоголя, наличие стигматов хронического алкоголизма, гепатомегалии и признаков печеночной недостаточности. Внепеченочные желчные протоки по данным УЗИ при алкогольном гепатите всегда интактны. Для разграничения с очаговыми заболеваниями необходимо проведение гепатосканирования и компьютерной томографии.


Прогноз. Острый алкогольный гепатит имеет вариабельный, но серьезный прогноз, который зависит от степени активности гепатита и присутствия «фонового» цирроза печени. Летальность составляет от 10 до 30%. Прогностически неблагоприятными симптомами, связанными с высокой смертностью, являются энцефалопатия, почечная недостаточность и удлинение протромбинового времени больше чем на 50% от контрольных цифр. Резкое удлинение протромбинового времени приводит к возрастанию летальности до 42%.


Неблагоприятный прогноз имеют рецидивы острого алкогольного гепатита на фоне сформированного цирроза печени.


Из осложнений, приводящих к смерти, чаще других развиваются печеночная кома (55,8%), кровотечение из варикозно–расширенных вен и эрозий желудочно–кишечного тракта (30,8%), гепаторенальный синдром (27,8%); 14,9% больных алкогольным гепатитом умирают от инфекционных осложнений. Прогноз значительно лучше при латентной форме острого алкогольного гепатита.


Плохой отдаленный прогноз острого алкогольного гепатита связан с большой частотой перехода его в цирроз печени. По данным большого числа авторов, у 38% больных переход в цирроз наблюдается менее чем за 5 лет; у 52% наблюдается исход в хронический гепатит и фиброз печени и только у 10% алкогольный гепатит разрешается полностью. Полное выздоровление возможно лишь в случае прекращения употребления алкоголя, но и абстиненция в ряде случаев не гарантирует от развития цирроза. В случаях исхода алкогольного гепатита в прогрессирующий фиброз печени рано развиваются портальная гипертензия и асцит.

(обратно)

Хронический алкогольный гепатит (ХАГ).

При гистологическом исследовании выделяют 2 формы: хронический персистирующий гепатит и ХАГ, которые представляют следующие стадии прогрессирования острого алкогольного гепатита.


Хронический персистирующий гепатит по данным биопсии печени имеет характерные проявления алкогольного гепатита в сочетании с умеренным перицеллюлярным и субсинусоидальным фиброзом в третьей зоне ацинарной печеночной дольки. В ряде случаев расширены портальные тракты и наблюдается портальный фиброз. Подобная картина может сохраняться без прогрессирующего фиброза и перехода в цирроз на протяжении 5–10 лет, несмотря на употребление алкогольных напитков. Для этой формы гепатита свойственна вариабельность клинической симптоматики, отмечаются анорексия, абдоминальные боли, отрыжка; печень увеличивается незначительно, уплотнена. Нерезко повышается активность глутаматдегидрогеназы и γ–глутамилтранспептидазы.


Хронический алкогольный гепатит, по данным гистологического исследования, имеет картину алкогольного гепатита в сочетании с активным фиброгенезом. Наряду со значительным фиброзом в третьей зоне дольки отмечается склерозирующий гиалиновый некроз. После 3–5 мес абстиненции морфологические изменения напоминают картину хронического активного алкогольного гепатита. Характерно прогрессирование процесса, которое в отдельных случаях наблюдается даже при прекращении употребления алкогольных напитков вследствие присоединения аутоиммунной деструктивной реакции.


Клинические проявления более выражены и закономерны, чем при хроническом персистирующем гепатите. Часто наблюдается желтуха; печень увеличенная или небольшая (при развитии цирроза), плотная. Функциональные показатели обычно изменены, выявляются высокая активность γ–глутамилтранспептидазы, повышенное содержание IgA в сыворотке крови.

(обратно) (обратно)

Лечение

Необходимо прежде всего полное воздержание от употребления алкоголя. Лечение острого алкогольного гепатита проводят в стационаре с обеспечением полноценной диеты (3000 кал), богатой белком (1–1,5 г/кг), при отсутствии энцефалопатии.


Дезинтоксикационная терапия состоит в назначении 5% раствора глюкозы с витаминами и электролитами (10% раствор глюконата кальция, 3% раствор хлорида калия); гемодеза 200–300 мл 2–3 раза в неделю. При выраженных упадке питания, диспепсическом синдроме и отсутствии печеночной энцефалопатии вводят аминокислотные смеси травазола, альвезина, содержащих 35–42,5 г аминокислот в 1 л, в дозе от 0,5 до 1–1,5 л/сут в сочетании с поливитаминами.


Показано лечение эссенциальными фосфолипидами (эссенциале).


Курс лечения включает; использование эссенциале внутривенно струйно по 5–10 мл (250–500 мг) в 5% растворе глюкозы или внутривенно капельно (500–1000 мг) 10–14 вливаний в сочетании с пероральным приемом в дозе 6 капсул в день 1–2 мес и далее 3–4 капсулы до 3–6 мес.


При наличии синдрома холестаза у больных алкогольной болезнью печени показано использование гептрала (S–аденозилметионина) в дозе 10 мл (800 мг) внутривенно с последующим переходом на прием в капсулах в дозе 800–1600 мг в день в течение 2–3 нед.


У больных с лихорадкой необходимо исключить инфекционный очаг. При сохранении высокой температуры тела более 3–4 сут назначают полусинтетические антибиотики широкого спектра действия (ампициллин, ампиокс, цепорин, кефзол, цефамезин) по 2–5 г/сут внутримышечно.


Лечение больных с печеночной энцефалопатией и асцитом см. главу 2.


Глюкокортикостероиды применяют при особенно тяжелых формах острого алкогольного гепатита с выраженной печеночно–клеточной недостаточностью (повышение уровня билирубина более чем в 10 раз, резкое удлинение протромбинового времени) без признаков далеко зашедшего цирроза печени.


Назначают 3–4–недельный курс в начальной дозе, эквивалентной 32 мг метипреда.


В рандомизированных клинических исследованиях показано значительное увеличение краткосрочной выживаемости больных, особенно при наличии энцефалопатии. Имеются данные, что глюкокортикостероиды наиболее эффективны у больных с высоким уровнем провоспалительных цитокинов. Назначение глюкокортикостероидов противопоказано при наличии инфекции, диабета, панкреатита, гепатоцеллюлярной карциномы.


При лечении алкогольного цирроза печени применяют повторные курсы эссенциале по 10–14 инъекций внутривенно и пероральный прием 3–4 капсул в день в течение 1–2 мес, антиоксидантные препараты. Наиболее важны профилактика и лечение осложнений (портальная гипертензия, асцит, энцефалопатия, см. главу 2). Показания к трансплантации печени изложены в главе 38.


Препараты разных групп. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) применяется при всех формах алкогольной болезни печени. Положительный клинико–биохимический эффект УДХК связан с присущим ей иммуномодулирующим действием и антихолестатическим эффектом. В отдельных исследованиях показан антифиброгенный и противовоспалительный эффект колхицина.


Необходимо дополнительное контролируемое исследование влияния на выживаемость больных с тяжелыми формами таких препаратов, как эссенциале, пропилтиоурацил, гептрал.

(обратно) (обратно)

Глава 11. Хронический гепатит. Классификация. Патогенез

Классификация

Термин «хронический гепатит» появился в мировой литературе в 30–е годы. Номенклатура и классификация хронического гепатита изменялись по мере разработки новых диагностических методов и установления надежных диагностических критериев. В последнее десятилетие ее пересмотр связан с достижениями молекулярной биологии, которые позволили идентифицировать вирусы и специфические для гепатита аутоантигены.


Нозологическая самостоятельность хронического гепатита четко очерчена лишь в конце 60–х годов благодаря широкому использованию в клинической практике прижизненного морфологического исследования печени. В соответствии с этим патоморфологический принцип был положен в основу первой Международной классификации хронического гепатита, разработанной Европейской ассоциацией по изучению печени в июле 1968 г. [De Groote et al., 1968]. Были выделены две основные формы хронического гепатита, разница между которыми в ряде случаев выражена нечетко.


Хронический персистирующий гепатит характеризуется расширением портальных трактов и воспалительной клеточной инфильтрацией. Воспалительный инфильтрат локализован преимущественно в портальных трактах. Дольковая архитектура сохранена, фиброз отсутствует или выражен слабо.


Хронический агрессивный (активный) гепатит. Воспалительный инфильтрат захватывает портальные тракты и распространяется на паренхиму с нарушением целостности пограничной пластинки; видны piecemeal necrosis, внутридольковые септы. Воспалительные явления от умеренных до резко выраженных. Как правило, в инфильтрате много лимфоцитов и плазматических клеток. Фиброзные поражения более обширны, чем при хроническом персистирующем гепатите. Архитектоника долек нарушена, но узловой регенерации паренхимы нет.


В период создания первой классификации этиологические факторы хронического гепатита были плохо изучены; патогенез в большинстве случаев связывали с аутоиммунными механизмами. Цель указанной классификации – возможность разграничения заболевания по степени его активности, представление о тенденции к прогрессированию, а следовательно, о прогнозе заболевания, разработка критериев для назначения иммуносупрессивной терапии.


Вопреки тому, что классификация предполагала установление степени активности и тяжести болезни, неправильное понимание ее привело к использованию терминов для обозначения различных нозологических форм хронического гепатита. Причем в ряде случаев диагноз ставился без пункционной биопсии печени. Следует также подчеркнуть, что авторы классификации отмечали в ряде случаев нечеткость границ между хроническим активным и персистирующим гепатитом, т.е. признавалась возможность ошибок при интерпретации только гистологических данных. Ввиду этого окончательный (нозологический) диагноз мог формулироваться при совместной работе клинициста и морфолога.


В дальнейшем в описанную классификацию вносились изменения и дополнения. Вначале более тяжелый вариант болезни устанавливался по наличию ступенчатых некрозов, однако вскоре было выявлено, что в прогрессировании процесса от хронического гепатита до цирроза имеют значение лобулярные паренхиматозные повреждения и особенно мостовидные некрозы гепатоцитов (портопортальные и портоцентральные). Эти данные обусловили дополнительные критерии гистологической активности процесса [Popper Н., Schaffner F., 1971; Popper Н., 1983].


Хронический активный гепатит был разделен на 2 подгруппы: с умеренной активностью и выраженной активностью воспалительного процесса. В 80–е годы XX в., кроме двух морфологических типов, включенных в Международную классификацию, был выделен лобулярный гепатит. Лобулярный гепатит характеризовался мелкими некрозами во второй или третьей зонах ацинусов и внутридольковой лимфоидно–клеточной инфильтрацией, которая выражена значительно больше, чем в портальных трактах.


Отдельные авторы рассматривали лобулярный гепатит как самостоятельную форму хронического гепатита [Renger F.G., 1989], но большинство относили его к хроническому персистирующему гепатиту, который внутри группы был дифференцирован на портальный и лобулярный.


Классификация, представленная в табл. 7, хорошо ориентирует в морфологических дополнениях и уточнениях, внесенных отечественными и зарубежными гепатологами после опубликования Международной классификации.


Несмотря на то что разделение хронического гепатита, основанное на патоморфологическом принципе, не было совершенным, оно лишь с небольшими терминологическими уточнениями было включено в Международную классификацию болезней печени (1976), одобренную ВОЗ, и в девятый пересмотр Международной классификации болезней (1975), а также с этиологическими добавлениями в десятый пересмотр (1995).


Таблица 7. Морфологическая классификация хронического гепатита с уточнениями.

Показатель Хронический гепатит
Активность процесса персистирующий активный
портальный лобулярный с умеренной активностью с выраженной активностью
Некрозы Отсутствуют Единичные внутридольковые Ступенчатые Мостовидные мультилобулярные
Преимущественная локализация воспалительного инфильтрата Портальная Лобулярная (внутридольковая) Портальная – перипортальная Перипортально–лобулярная
По мере накопления клинических и гистологических данных стало очевидным, что клинические проявления «хронического персистирующего» и «хронического активного гепатита» нередко мало различаются. Более того, были выявлены спонтанные или вызванные лекарствами переходы между хроническим активным и хроническим персистирующим гепатитом, т.е. стала очевидной ограниченность номенклатуры, основывающейся исключительно на гистологических признаках.


За последние 30 лет достигнут значительный прогресс в раскрытии этиологии хронического гепатита; достижения молекулярной биологии ознаменовались настоящей революцией в этом разделе гепатологии. Выявлены различные варианты хронического вирусного гепатита: В, С, D, G. Значительно расширились представления о патогенетических механизмах. Наряду с выявлением значительного количества органоспецифических и неспецифических антител основные усилия были направлены на идентификацию антигенов–мишеней, ответственных за формирование вирусного или аутоиммунного заболевания. К аутоантигенам–мишеням при аутоиммунном гепатите были отнесены специфический для печени протеин, главным компонентом которого является асиалогликопротеиновый рецептор, а также микросомальный антиген печени и почек, представленный цитохромом P450–2–D6 . Основным антигеном–мишенью при хроническом активном гепатите В был признан коровый антиген вируса гепатита В. Достигнутые успехи в лечении хронического гепатита включают различный подход в зависимости от этиологии и патогенеза: например, применение глюкокортикоидов при аутоиммунном варианте и α–интерферона при вирусном гепатите. Таким образом, возникла необходимость не только в адекватной этиологической классификации, но и в учете патогенетических механизмов.


В 1986 и 1989 гг. состоялись заседания Международной гепатологической информационной группы для пересмотра номенклатуры, диагностических критериев заболеваний печени. Наиболее важным итогом этой встречи было решение исключить термины «хронический активный» и «персистирующий гепатит» из номенклатуры хронического вирусного гепатита. Это решение было принято из–за низкой клинической значимости этих терминов и расплывчатости влияния на прогноз. Термин «хронический вирусный гепатит» модифицирован в зависимости от вида гепатотропного вируса.


В 1992 г. съезд Международной ассоциации по изучению болезней печени (Брайтон, Великобритания) принял классификацию, которая обусловила перенос основ разделения хронического гепатита с чисто гистологических критериев на комбинацию этиологических, гистологических и клинических критериев; ряд дополнений и предложений был внесен в другие разделы классификации болезней печени и желчных путей. Финальный документ этого съезда был положен в основу новой стандартизации номенклатуры и диагностических критериев болезней печени [Leevy С.М. et al., 1994]. Кроме того, итоговые рекомендации, разработанные международной рабочей группой, касающиеся терминологии хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени, были поддержаны Всемирным конгрессом гастроэнтерологов в Лос–Анджелесе (1994). В отечественной литературе эти материалы изложены в работах В.Т. Ивашкина (1995), А.С.Логинова (1995).


Нужно особо подчеркнуть, что основная роль в современной классификации отведена этиологическим факторам, поскольку именно они определяют существенные различия в клинике, прогнозе и лечении хронического гепатита. При этом гистологические изменения играют существенную роль в определении степени активности и стадии болезни.

(обратно)

Определение.

Хронический гепатит – полиэтиологическое воспалительное заболевание печени, продолжающееся не менее 6 мес.


Патологические изменения включают лимфоцитарную инфильтрацию с различной степенью очаговых, перипортальных, зональных или сливных некрозов.


Это хроническое воспалительное заболевание печени может прогрессировать до финальной стадии цирроза или печеночной недостаточности, а также заканчиваться несовершенным выздоровлением за счет развивающегося фиброза печени.


В современной стандартизации номенклатуры болезней печени и желчных путей хронический гепатит рассматривают как персистирующее повреждение печени с повышением активности трансаминаз или наличием вирусных маркеров.


Ввиду отсутствия точного определения понятия «хронизация», хронический гепатит все еще определяют как продолжающуюся без улучшения болезнь от 6 мес до 1 года. Однако следует подчеркнуть, что во многих случаях, особенно при аутоиммунном гепатите, диагноз можно поставить быстрее и раньше указанного срока начать лечение.


Клинические критерии. Течение заболевания может быть бессимптомным или в анамнезе имеются указания на предшествующий вирусный гепатит. Симптомы хронического гепатита неспецифические: анорексия, тошнота, слабость, гепатомегалия; в ряде случаев – спленомегалия; могут наблюдаться сосудистые звездочки, желтуха, асцит.


Немотивированная слабость – наиболее частый симптом хронического гепатита.


Лабораторные критерии выявляют различную степень повышения уровня билирубина, активности трансаминаз и концентрации γ–глобулинов в сыворотке.


Повышение активности трансаминаз часто не коррелирует с гистологическими показателями и дает лишь ориентировочное представление об активности процесса. Возможна незначительная корреляция между лабораторными и клиническими проявлениями, гистологической картиной и долгосрочным прогнозом.


Гистологические критерии хронического гепатита – комбинация воспалительно–клеточной инфильтрации, различных форм гепатоцеллюлярной дегенерации и некроза. При гепатитах вирусного, аутоиммунного или токсического происхождения инфильтрат состоит главным образом из лимфоцитов, плазматических клеток и различных антигенсодержащих клеток.


Воспалительный инфильтрат может быть преимущественно портальным, перипортальным или внутридольковым.


Гепатоцеллюлярный некроз может быть фокальным и включать отдельные клетки или небольшие группы клеток. Сливной некроз означает гибель значительного количества прилегающих гепатоцитов, поэтому выявляют значительно большие зоны гепатоцеллюлярного опустошения, в которых обнаруживают элементы соединительной ткани, клетки воспаления, включая макрофаги, и элементы клеточного распада. При попадании в сливной некроз сосудистых структур возникает мостовидный некроз. Большинство исследователей используют этот термин для обозначения некрозов, соединяющих портальные тракты с концевыми разветвлениями вен, поскольку считают, что этот тип некроза имеет большее патогенетическое значение, чем некрозы, соединяющие между собой только портальные тракты или только концевые разветвления вен.


Развитие ступенчатых некрозов свидетельствует о гибели гепатоцитов в пространстве между паренхимой и охваченной воспалением соединительной тканью портального тракта или фиброзной септы. Форма и локализация воспаления и гепатоцеллюлярного повреждения варьируют в зависимости от причины развития гепатита.


При хронических заболеваниях печени наиболее выраженные изменения наблюдаются в портальных и перипортальных зонах. Хотя следует отметить, что перипортальное воспаление неспецифично для хронического гепатита и может наблюдаться при остром гепатите и некоторых других заболеваниях, оно должно рассматриваться в контексте с другими гистологическими, лабораторными и клиническими данными.


Гистологическая оценка. Биопсия печени остается важным методом диагностики хронического гепатита и контроля за лечением больных. Данные биопсии позволяют не только установить точный диагноз, но и определить степень активности и стадию развития заболевания.


Тяжесть поражения печени и стадию заболевания оценивают преимущественно при обычном гистологическом исследовании. Необходима окраска гематоксилином и эозином для получения общего представления и специальная окраска соединительной ткани для определения степени фиброзирования и выраженности структурных изменений. При использовании соответствующих методов окраски выявляют такие заболевания, как гемохроматоз и недостаточность α1–антитрипсина. В дополнение к стандартным методам применяют иммуногистохимические методики. Наличие HBsAg в гепатоцитах свидетельствует о HBV–инфекции, а присутствие HBcAg в этих клетках – о репликации вируса, особенно если HBcAg в избыточном количестве накапливается не только в цитоплазме гепатоцитов, но и в ядрах. Тканевый HDV–антиген (дельта–антиген) является более надежным маркером HDV–инфекции, чем HDV–антитела в сыворотке. Еще не разработаны методы надежной идентификации HCV в ткани для рутинной диагностики. In situ гибридизацию и тканевую PCR все шире используют в качестве методов определения вирусных нуклеиновых кислот. Возможно, они станут частью рутинного диагностического алгоритма.


Степень активности хронического гепатита определяется тяжестью и выраженностью некрозов и воспалительного процесса в печени. Известные гистологические формы, включающие хронический персистирующий гепатит (ХПГ), хронический активный гепатит (ХАГ) и хронический лобулярный гепатит (ХЛГ), по существу представляют собой систему оценки степени активности, а не стадии процесса. Эти формы описывают «идеализированные» степени активности по выраженности гистологических изменений. Важно отметить, что ХПГ или ХЛГ могут не прогрессировать в ХАГ или что ХАГ может не переходить в цирроз печени. Цирроз печени также может развиваться без предшествующих ХЛГ или ХАГ, а ХПГ и ХАГ могут переходить друг в друга, очевидно, в зависимости от взаимодействия вируса и иммунной системы организма больного.


Использование полуколичественного (рангового) определения индекса активности является важным условием контроля за клиническими исследованиями и дополняет полноценные гистологические описания биоптатов. Наиболее широко используют гистологический индекс активности (ГИА), известный как система Knodell. Этот алгоритм включает 4 раздельных числовых набора для разных компонентов повреждения печени (табл. 8). При этом лишь первые три составляющие отражают степень активности, тогда как четвертая – стадию процесса. С помощью гистологического индекса активности можно оценить степень активности процесса.


Таблица 8. Составные компоненты гистологического индекса активности.

Компоненты Диапазон цифровой оценки
Перипортальный некроз с мостовидными некрозами или без них 0–10
Интралобулярная дегенерация и фокальный некроз 0–4
Портальное воспаление 0–4
Фиброз 0–4
Усовершенствованная система определения степени активности хронического гепатита в соответствии с воспалительными изменениями представлена в табл. 9.


Преимущества представленной системы оценки степени активности в широком диапазоне возможных цифровых значений активности, а значит и тонкой ее дифференцировке. Нуждаются в усовершенствовании описательные характеристики, эквивалентные цифровым наборам.


Таблица 9. Система определения активности хронического гепатита

Степень активности ХГ Гистологическая характеристика
I Незначительная воспалительная инфильтрация, интактная пограничная пластинка, отдельные клеточные некрозы
Минимальная (1–3)*
II Главным образом портальная, но может быть также дольковая инфильтрация, очаговые некрозы гепатоцитов
Низкая (слабовыраженная) (4–8)*
III Воспалительная инфильтрация портальных трактов распространяется на окружающую паренхиму, разрушая пограничную пластинку, повреждаются почти все портальные тракты, ступенчатые некрозы, центропортальные мостовидные некрозы (от центральной вены к портальному тракту)
Умеренная (9–12)*
IV Обширная воспалительная инфильтрация с перипортальными и септальными ступенчатыми некрозами – некрозы паренхимы – мостовидные центропортальные и портопортальные
Высокая (13–18)*
* – Гистологический индекс активности в соответствии с системой Knodell.


Стадии хронического гепатита отражают динамику его развития. Определение их важно для выбора тактики лечения и уточнения прогноза заболевания. Гистологическая верификация стадий основывается на оценке распространенности фиброза и развития цирроза.


При хронических гепатитах фиброзная ткань формируется внутри и вокруг портальных трактов, обычно сочетаясь с перипортальными некрозами и воспалением. Фиброз, развивающийся вокруг гепатоцитов, может привести к образованию гепатоцитарных розеток. Распространенные ступенчатые некрозы могут захватывать прилежащие портальные тракты и приводить к формированию портопортальных септ. Фиброзные септы могут распространяться от портальных трактов в печеночные дольки и достигать центральных печеночных вен. Эти портоцентральные септы часто являются следствием мостовидных некрозов. Считают, что портоцентральные септы имеют большее значение при формировании цирроза, чем портопортальные. Именно поэтому портально–центральным септам дают высокие цифровые индексы при определении стадии процесса (табл. 10).


Тяжелая стадия развития фиброза наряду с узловой регенерацией ведет к развитию цирроза печени, который оценивается как 4–я стадия хронического гепатита [Desmet V. et.al., 1995; Knodell R.G. et.al., 1981].


Таблица 10. Система определения стадий хронического гепатита.

Стадия ХГ Степень фиброза R.G. Knodell и соавт. (1981) V. Desmet и соавт. (1995)
0 Нет фиброза Нет фиброза Нет
I Слабовыраженный фиброз Портальный фиброз Перипортальный фиброз
II Умеренный фиброз   Портопортальные септы (> одной септы)
III Тяжелый фиброз Мостовидный фиброз (портопортальные или портально–центральные септы) Портально–центральные септы (> одной септы)
IV Цирроз Цирроз Цирроз
Таким образом, стадии хронического гепатита отражают временное его течение вплоть до развития цирроза, который имеет нозологическую самостоятельность.


Новая классификация хронического гепатита, разработанная Международной группой экспертов по изучению болезней печени и поддержанная на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов (Лос–Анджелес, 1994), включает следующие формы.

■ Хронический вирусный гепатит.

• Хронический гепатит В

• Хронический гепатит D

• Хронический гепатит С

• Хронический вирусный гепатит (не характеризуемый иным образом)

■ Аутоиммунный гепатит

■ Хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или как аутоиммунный – криптогенный гепатит

■ Хронический лекарственный гепатит

■ Первичный билиарный цирроз

■ Первичный склерозирующий холангит

■ Заболевание печени Вильсона–Коновалова

■ Болезнь печени, вызванная недостаточностью α1–антитрипсина.


Одним из важных принципов предложенной классификации является необходимость включения этиологической составляющей в диагноз хронического гепатита во всех возможных случаях. Выделение «хронического вирусного гепатита, не характеризуемого иным образом», предполагает хроническое заболевание, вызванное пока неизвестными вирусами гепатита.


После опубликования классификации как возможный этиологический фактор хронических вирусных гепатитов обсуждается роль вируса гепатита G, TTV, SEN–вируса.


Вирус гепатита G чаще встречается в сочетании с гепатитами В, С и D у больных острым вирусным, хроническим гепатитом. Случаи моноинфекции наблюдаются редко. Принято считать, что печень не является главным местом репликации HGV. Вследствие своей лимфотропности HGV может инфицировать гепатоциты при попадании лимфоцитов в печень, но при участии других факторов поражения печени. Необходимы дальнейшие исследования HGV–инфекции, в том числе коинфекции с HCV, так как HGV РНК выявляется в лимфоцитах всех больных HCV.


Данные по изучению HGV, TTV и SEN–вируса позволяют предположить, что эти вирусы не имеют прямой патогенетической роли при болезнях печени.

(обратно)

Недостатки современной номенклатуры.

Отнесение в рубрику «хронического гепатита» первичного билиарного цирроза печени, первичного склерозирующего холангита, болезни Вильсона–Коновалова, α1–антитрипсиновой недостаточности связано с тем, что они по своей сущности являются хроническими, и гистологическое исследование биоптатов нередко выявляет признаки, характерные для аутоиммунного или хронического вирусного гепатита. Это приводит в ряде случаев к ошибочной диагностике аутоиммунного или хронического вирусного гепатита и нераспознаванию названных 4 заболеваний.


Однако нам представляется неоправданным отнесение к хроническому гепатиту первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита, так как по своей сущности они представляют поражение желчных путей и являются другими нозологическими единицами. Криптогенный хронический гепатит охватывает активные воспалительные процессы в печени невыясненной этиологии; определение, однако, не указывает причину заболевания или стратегию лечения. Обоснованность его выделения как клинической формы продолжает возрастать по мере совершенствования методов выявления вирусов и новых аутоантигенов.


В последующем выяснилось, что в большинстве случаев криптогенный хронический гепатит по клиническим, гистологическим, иммунологическим критериям соответствует аутоиммунному гепатиту 1–го типа, отличаясь от него отсутствием аутоантител [Leuschner U., 2001].


Вне классификации остается вирусный гепатит с аутоиммунными маркерами.


Больные, у которых обнаружены серологические маркеры аутоиммунного процесса, могут быть также инфицированы HCV, при этом возникает вопрос, явилась ли соответствующая вирусная инфекция пусковым моментом последующего аутоиммунного процесса или аутоиммунный гепатит предшествовал заболеванию. В этом случае важно определить, каким антигенным детерминантам соответствуют антитела.


Аутоиммунный гепатит с перекрестным синдромом с первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом также оказался вне классификации. Между тем только правильное определение этих форм позволяет провести адекватное лечение.


В соответствии с современными гистологическими критериями хронического гепатита считаем целесообразным внести в классификацию оценку активности процесса и стадии заболевания.

■ Степень активности процесса

■ Минимальная

■ Слабовыраженная (низкая)

■ Умеренная

■ Выраженная (высокая).


Стадия заболевания (по выраженности фиброза)

■ I – слабовыраженный фиброз.

■ II – умеренный фиброз.

■ III – тяжелыйфиброз.


Номенклатура и классификация хронического гепатита продолжают активно пересматриваться.


По мнению автора, развернутый диагноз каждого больного хроническим гепатитом должен включать 5 пунктов:

■ этиология

■ гистологическая оценка активности и стадии заболевания

■ клинический статус больного

■ функциональное состояние печени

■ прогноз и лечение.

(обратно)

Патогенез

Особенности иммунного ответа на вирусную инфекцию

В патогенезе вирусных поражений печени важны два фактора: вирусная репликация и иммунный ответ больного.


Эффективный иммунный ответ на вирусную инфекцию обеспечивается за счет взаимодействия неспецифического и специфического компонентов иммунной системы, при этом цитокины играют ведущую роль в межклеточных взаимодействиях.


К неспецифическому иммунному ответу относится несколько антигеннезависимых механизмов противовирусного ответа. Это прежде всего выброс интерферонов (IFN): первый тип IFN, который включает IFN–α, IFN–β и IFN–γ, оказывает антипролиферативный и противовирусный эффект, а второй тип – IFN–γ – действует как иммуномодулятор. Известно, что под влиянием интерферонов первого типа активируется 2’–, 5’–олигоаденилатсинтетаза, обладающая антивирусной активностью. Интерфероны повышают чувствительность зараженных вирусом гепатоцитов к действию иммунокомпетентных клеток.


При вирусной инфекции макрофаги и звездчатые ретикулоэндотелиоциты, являющиеся антигенпредставляющими клетками, продуцируют интерлейкин–12, который активирует натуральные киллеры (NK–клетки). NK–клетки осуществляют антителозависимую К–клеточную цитотоксичность по отношению к клеткам–мишеням и уничтожают их.


Помимо своей цитотоксической функции, NK–клетки продуцируют IFN–γ и играют важную роль в реализации иммунного ответа.


Имеются предположения, что функциональная неполноценность NK–клеток характерна для BV– и CV–инфекций, что и приводит к развитию хронических форм заболевания.


Вирусспецифический иммунный ответ. Вначале макрофаги захватывают вирус из плазмы крови, происходит протеолиз белков вируса и их презентация на поверхности макрофагов в связи с белками главного комплекса гистосовместимости II типа (МНС–II–антиген). Далее следует собственно процесс презентации, которая сопровождается активацией Т–хелперов. Т–хелперы достаточно прочно связываются своими рецепторами с комплексами HLA–I–антиген и HLA–11–антиген вируса[2]. Происходит образование дочерних зрелых Т–хелперов, способных к продукции цитокинов. Именно способность к продукции цитокинов делает лимфоциты CD4+ (Т–хелперы) центральными клетками в формировании и регуляции иммунного ответа. При этом Т–хелперы 1–го типа (Th1) продуцируют преимущественно IL–2 и IFN–γ, запуская антигенспецифический клеточный иммунный ответ и продукцию интерферонов 1–го типа. Этот вариант ответа необходим для формирования противовирусного иммунитета. Th2 –клетки, продуцирующие IL–4 и IL–10, активируют гуморальное звено иммунного ответа.


Таким образом, координация иммунного ответа осуществляется CD4 –клетками, которые при вирусных гепатитах активируют макрофаги и лимфоциты, осуществляя протективный клеточный иммунитет. Уничтожение зараженных клеток происходит с помощью цитотоксических Т–лимфоцитов – CD8+–клеток.


Цитотоксические Т–клетки имеют характерные рецепторы, которые специфически связываются с комплексом антиген–MHC–I на поверхности инфицированных гепатоцитов или антиген–представляющих клеток (MHC–II)[3]. Запускающие клеточный иммунный ответ Т–хелперы–1 продуцируют IFN–γ и IL–2, являющиеся сигналами к активации цитотоксических лимфоцитов. Цитотоксические лимфоциты либо оказывают непосредственный уничтожающий эффект на клетки–мишени, либо продуцируют биологически активные молекулы, в частности IFN–γ, что приводит к подавлению внутриклеточной репликации вируса.


Лизис клетки может происходить в результате осмотического шока путем некроза или за счет активации внутриклеточных каспаз – путем апоптоза. Интерферон у, продуцируемый цитотоксическими лимфоцитами, а также IFN–α, β, понижают восприимчивость здоровых клеток к вирусной инфекции. Кроме того, цитокины, Секретируемые Т–хелперами–1, активируют макрофаги, способствуя фагоцитозу и презентации антигенов последними [Delves P.J., Roitt I.М., 2000].


Варианты иммунного ответа на вирус гепатита В. Непосредственное цитопатическое действие персистирующего в тканях вируса гепатита В в настоящее время подвергается сомнению. В результате активной репликации вируса гепатита В (HBV) появляются вирусные антигены или вирусиндуцированные неоантигены на клеточной поверхности инфицированного гепатоцита, которые могут предстать как антигены–мишени для эффекторных клеток. Различие иммунного ответа на антигены HBV в ткани печени определяет исход инфекции и широкий спектр вирусных поражений печени: от бессимптомного носительства, ОВГ, хронического гепатита В, цирроза печени до гепатоцеллюлярного рака.


При нормальной иммунной реакции во время острого вирусного гепатита В, оканчивающегося выздоровлением, отмечается выраженный ответ Т–хелперов типа CD4+, направленный против различных вирусных антигенов – HBsAg, HBcAg, HBeAg. При этом клеточный ответ специфичен для НВс/HBe, а ответ на оболочечные антигены выражен намного слабее [Jung М.С., 1995].


Эффекторный клеточный ответ реализуется за счет стимуляции антител β–клетками. Кроме того, HBV–специфичные CD4+–клетки способствуют активации специфических цитотоксических Т–лимфоцитов, играющих значительную роль в элиминации вируса. У лиц, у которых вирусный гепатит В заканчивается выздоровлением, наблюдается клеточный иммунный ответ по типу Th1 .


В элиминации вируса при хронической HBV–инфекции ведущее значение приобретает HBc/HBeAg–специфический Т–клеточный ответ. Высказывается предположение, что главный дефект Т–клеток обусловлен недостаточной функцией CD4+–клеток, что ведет к нарушению образования ЦТЛ из клеток–предшественников.


Таким образом, состоятельный и специфический ответ CD4+– и CD8+–клеток является необходимым для выздоровления при вирусном гепатите В. Возможной причиной неполноценного иммунного ответа является особенность генотипа больных.


Наряду с цитолитическим способом контроля репликации HBV рассматривается выраженный ответ цитотоксических Т–лимфоцитов к подавлению репликации вируса без уничтожения клеток–мишеней. Выделены два механизма подавления репликации HBV: один из них приводит к расщеплению нуклеокапсидов вируса, содержащих репликативные формы ДНК HBV, а другой – к разрушению посттранскрипционных РНК вируса гепатита В. Именно этот механизм предположительно может наблюдаться при легко протекающем заболевании, заканчивающемся выздоровлением. При преобладании цитолитического механизма иммунного ответа часто отмечается хронизация процесса, при этом выраженные некровоспалительные реакции ведут к тяжелым формам болезни.


В.В. Серов и соавт. (1981) изучили взаимоотношения эффекторных клеток с гепатоцитами, проследили путь миграции лимфоцита в печеночной дольке и динамику клеточного иммунного цитолиза гепатоцита. Вначале лимфоциты находятся в просвете синусоидов и отделены от гепатоцита звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами. На конечном этапе лимфоцит внедряется в цитоплазму гепатоцита. О киллерном эффекте лимфоцита свидетельствует просветление его цитоплазмы, что служит проявлением эмпериополеза. Иногда в контакт с гепатоцитами вступают не только лимфоциты, но и плазматические клетки. Установлена корреляция между составом воспалительного инфильтрата, его взаимоотношениями с печеночными клетками, со степенью активности хронического гепатита В (ХГВ).


При ХГВ с высокой степенью активности основным элементом клеточного инфильтрата становится лимфоцит, осуществляющий иммунный цитолиз гепатоцитов. С помощью медиаторных систем (лимфокинзависимых механизмов) происходит взаимодействие макрофагов и лимфоцитов. Чем ниже супрессорная активность Т–лимфоцитов в отношении торможения миграции макрофагов, тем сильнее выражен их киллерный эффект. По–видимому, наибольшее снижение супрессорной активности наблюдается у больных ХГВ с мостовидными некрозами. Выраженная в этих случаях макрофагальная клеточная реакция направлена на усиленную резорбцию некротизированных гепатоцитов. При менее выраженном некрозе в инфильтрате преобладают лимфоциты.


Выделены две качественно различные биологические фазы развития HBV.


Репликативная фаза – вирус гепатита В проникает в гепатоцит за счет взаимодействия со специфическими рецепторами клетки, при этом вирион теряет внешнюю оболочку. Геном представлен ненапряженной кольцевой молекулой ДНК. Следующим важным этапом репликативного цикла вируса является достраивание неполной цепи ДНК и принятие ДНК формы кольцевой молекулы, замкнутой с помощью ковалентных связей.


ДНК вируса транспортируется в ядро пораженной клетки. Установлено, что сердцевидный белок HBV способен к связыванию с ядерными белками хозяина, т.е. сердцевидный белок может способствовать доставке нуклеиновой кислоты в ядро гепатоцита. Сначала вирус реплицируется, используя собственную ДНК. Попавшая в ядро гепатоцита ДНК служит матрицей для синтеза всех типов РНК вируса. Одна из них, известная как прегеномная РНК, несет информацию для синтеза сердцевидного (core) белка, входящего в состав нуклеокапсида вируса и обратной транскриптазы вируса. Это также матричные РНК, кодирующие синтез поверхностных белков вируса – HBsAg; сердцевидного белка, а также белка X, т.е. в эту фазу все вирусные субкомпоненты кодируются в большом количестве.


Фаза интегративная – вирусная ДНК встраивается в ДНК хозяина, и ДНК–полимераза хозяина обеспечивает вирусу транскрипцию. Наиболее часто в геном клетки интегрируется ген вируса, ответственный за синтез HBsAg. Встроенный HBsAg способен активно функционировать и обеспечивать высокую концентрацию HBsAg у больных и здоровых антигеноносителей, не сопоставимую с незначительным количеством персистирующего вируса. Логично предположить, что именно биологический цикл развития HBV определяет характер и силу иммунного ответа макроорганизма и является ответственным не только за формирование клинических вариантов хронической HBV–инфекции, но и определяет тактику лечения хронических заболеваний печени вирусной этиологии.


О репликации HBV вне печени свидетельствует прежде всего реинфицирование HBV пересаженной печени. Внепеченочную репликацию HBV доказывает наличие специфических рецепторов для HBV, аналогичных тем, которые имеются на гепатоцитах, на цитомембране В–лимфоцитов, клеток нейробластомы, эмбриональной карциномы.


Возможной мишенью инфицирования этими вирусами могут также являться отдельные популяции клеток поджелудочной железы, почек и лимфоидной системы.


Инфицирование HBV лимфоцитов и моноцитов нарушает их иммунологическую функцию, поэтому играет важную роль в патогенезе поражений печени и других органов, вызванных HBV.


Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) обусловливают появление в органах и тканях лимфомакрофагальных инфильтратов, гранулематоза. Иммунокомплексные реакции приводят к развитию васкулитов (венулиты, капилляриты, артериолиты, артерииты). Возможно сочетание реакций ГЗТ с иммунокомплексными реакциями. Усиленный иммунный ответ на вирус способствует возникновению мутации генома HBV, при этом появляются мутанты, «избегающие» иммунного контроля. Этот важный факт был установлен при использовании полимеразной цепной реакции. Мутанты вируса не могут быть элиминированы, поэтому поддерживают деструкцию гепатоцитов.


Таким образом, в то время как антитела ответственны за элиминацию циркулирующих вирусных частиц, клеточные иммунные реакции способствуют удалению инфицированных клеток. Т–клеточный ответ, рестриктированный по HLA I и II классов на HBV, является сильным поликлональным и мультиспецифическим у больных с успешным удалением HBV. Иммунный ответ будет более слабым и узконаправленным при хронической инфекции вирусом. Патогенный и противовирусный ответ осуществляется цитотоксическими Т–лимфоцитами [Chisari E.V., 1996].


Особенности иммунного ответа на вирус гепатита С. Заболевание, вызываемое вирусом гепатита С, существенно отличается от HCV, прежде всего тем, что у 80–90% больных развивается хроническое прогрессирующее поражение печени, в половине наблюдений с повышением активности трансаминаз в результате продолжающегося воспаления ткани печени.


Изучить прямое цитопатическое действие вируса гепатита С достаточно сложно ввиду отсутствия клеточных моделей. Имеется ряд косвенных данных о прямом цитопатическом действии вируса на инфицированные клетки. Предполагается, что это действие должно быть связано с белками, кодируемыми геномом вируса.


Чрезвычайно важна для понимания клинических особенностей гепатита С возможность репликации HCV, помимо печени, в мононуклеарных клетках крови, а возможно, и в клетках костного мозга.


В подтверждение непосредственного повреждения гепатоцитов вирусом приводится характерная гистологическая картина (дольковый гепатит с перипортальным некрозом), апоптоз, индуцированный белками HCV, корреляция между уровнем трансаминаз и исчезновением из сыворотки крови РНК HCV в результате интерферонотерапии.


Другая гипотеза связывает повреждение гепатоцитов со специфическим или неспецифическим иммунным ответом организма. При HCV–инфекции развивается гуморальный и клеточный вирусспецифический иммунный ответ, который в большинстве случаев не приводит к элиминации вируса и не защищает от реинфекции.


Наибольшее значение в защите организма хозяина имеет клеточный вирусспецифический иммунный ответ.


По современным представлениям, при HCV–инфекции выздоровление связано с эффективной активацией Т–лимфоцитов–хелперов. Было выявлено, что ответ Т–хелперов значительно сильнее и наблюдается у значительно большего числа лиц с элиминацией вируса, чем при развитии хронического гепатита С [Lechmann М. et al., 1996; Battegay М., 1996; Pape G.R. et al., 1999]. У пациентов с сильным Т–клеточным ответом, выздоровевших от инфекции, не обнаруживались совсем или определялись в низком титре антитела к специфическим вирусным пептидам. В то же время у больных хроническим гепатитом С преобладал В–клеточный ответ. Это может служить доказательством связи между элиминацией HBV–инфекции и сильным хелперным пролиферативным ответом на ядерный, NC4A– и NS5 B–регионы HCV.


Высокая иммуногенность core и NS4 –антигенов подтверждена обнаружением core и NS4–специфических Т–хелперов в ткани печени при длительном течении инфекции. Т–хелперный ответ был также значительным у большинства больных с HCV–инфекцией, со стойким или преходящим ответом на интерферон, хотя выраженность ответа сильно варьировала. Т–хелперный ответ на другие антигены, включая NS3, NS4, NS5, также коррелировал с благоприятным течением инфекции. HCV–специфический Т–хелперный ответ больше приводит к индукции цитотоксических Т–лимфоцитов, чем к выработке антител. Возможно, это происходит посредством продукции цитокинов, влияющих на предшественники цитотоксических лимфоцитов. Можно также предположить, что на ранних стадиях HCV–инфекции наблюдается преимущественно ответ за счет Т–хелперов–1, в то время как на поздних стадиях преобладает ответ Т–хелперов–2.


Таким образом, после инфицирования HCV при медленном и неполном Т– и В–клеточном ответе у значительного числа больных развивается хронический гепатит С. В некоторых случаях, когда иммунная система подавлена или не реагирует, может сформироваться здоровое вирусоносительство. С другой стороны, ранний и сильный ответ хелперных и цитотоксических Т–лимфоцитов может ограничить распространение вируса и привести к его элиминации. После элиминации отсутствие антигенной стимуляции приводит к снижению титров антител, а позже к снижению Т–клеточного ответа.


В последние годы активно изучаются аутоиммунные факторы при вирусном гепатите С; эти данные изложены в разделе «Хронический гепатит С и аутоиммунные процессы» (глава 12).

(обратно)

Аутоантитела при заболеваниях печени

Первыми аутоантителами, обнаруженными при заболеваниях печени, были антиядерные антитела. Их выявляют в 50–70% случаев аутоиммунного гепатита и в 40–45% случаев первичного билиарного цирроза. Антиядерные антитела – один из основных показателей, позволяющих отличить аутоиммунный гепатит от затянувшегося вирусного. Однако в низких титрах антиядерные антитела встречаются у здоровых людей, более того, с возрастом их титр и частота обнаружения возрастают. Появление антиядерных антител связывают с приемом некоторых лекарств, таких как прокаинамид, метилдофа, отдельные противотуберкулезные и психотропные препараты. Весьма часто эти антитела обнаруживают у здоровых женщин во время беременности.


Антитела к гладкой мускулатуре наиболее характерны для аутоиммунного гепатита. Их обнаруживают в 60–80% случаев аутоиммунного гепатита, в 50% случаев первичного билиарного цирроза и не выявляют при системной красной волчанке и внепеченочных поражениях желчных путей. Кроме того, антитела к гладкой мускулатуре обнаруживают при ОВГ; они исчезают при выздоровлении. Имеются сообщения об обнаружении антител к гладкой мускулатуре при инфекционном мононуклеозе и злокачественных новообразованиях.


Выяснен патогенез возникновения антител к гладкой мускулатуре. Показано, что это антитела к актину, появляющиеся в ответ на повреждение гепатоцитов, они относятся к IgG или IgM.


Антимитохондриальные антитела наиболее часто (в 90% случаев) выявляют у больных первичным билиарным циррозом и у небольшого числа лиц с аутоиммунным гепатитом. Антимитохондриальные антитела вырабатываются к антигену внутренней мембраны митохондрий. Антигеном является пируват–дегидрогеназный комплекс, участвующий в транспортных функциях мембраны.


Определение антимитохондриальных антител имеет большое клиническое значение для дифференцирования первичного и вторичного билиарного цирроза. При вторичном билиарном циррозе эти антитела выявляются в низких титрах или совсем не определяются. Кроме того, они позволяют отличать первичный билиарный цирроз от аутоиммунного гепатита с внутрипеченочным холестазом и системными проявлениями.


Появление названных антител относится к органонеспецифическим аутоиммунным реакциям, в клинической практике их исследование имеет определенное диагностическое значение. Аутоантитела не принимают участия в развитии патологического процесса, а являются лишь свидетелями иммунопатологических реакций.


Исключительно важное значение в развитии патологического процесса имеют антитела к печеночно–специфическому липопротеину (anti–LSP). Сенсибилизация лимфоцитов к этому антигену приводила в эксперименте к развитию аутоиммунного гепатита, что и послужило доказательством несомненной органоспецифичности печеночно–специфического липопротеина и его роли в развитии хронических заболеваний печени.


При дальнейшем изучении было показано, что именно антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с развитием антителозависимого клеточного цитолиза гепатоцитов. Антитела к LSP провоцируют рецидив болезни при отмене глюкокортикостероидов у больных аутоиммунным гепатитом.


Большое число работ посвящено определению частоты сенсибилизации к LSP при всех формах болезней печени. При хронических заболеваниях печени вирусной этиологии отмечена высокая частота сенсибилизации к LSP – в пределах 48–97%. Сенсибилизация к LSP и гепатоспецифические аутоантитела обнаружены также при хроническом алкогольном гепатите, лекарственных гепатитах и первичном билиарном циррозе.


В последнее десятилетие обнаружены новые типы антител, ассоциированные как с аутоиммунным гепатитом, так и в ряде случаев с вирусной инфекцией HBV, HCV, HDV.


Антитела к микросомам печени и почек 1–го типа (анти–LKM1), направленные к CYP–2–D6 [4], являются не только диагностическим маркером аутоиммунного гепатита, но и наблюдаются у 10% больных хроническим гепатитом С. Анти–LKM1 при АИГ обнаруживаются в высоком титре, характеризуются гомогенностью и реагируют со строго определенными линейными эпитопами.


Анти–LKM3 направлены против УДФ–глюкуронилтрансферазы, наиболее часто выявляются при хроническом гепатите D и у 10% больных АИГ–2.


Анти–LM – печеночные микросомальные антитела обнаруживаются при лекарственном гепатите, вызванном дегидролазином, а также при АИГ в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома типа 1.


В главе «Аутоиммунный гепатит» будет показано, что выявляемые антитела служат основанием для разделения типов этой формы гепатита, хотя этиологический фактор заболевания остается неизвестным. В табл. II представлены основные антитела и антиген, на который они вырабатываются, встречаемость их при различных вариантах хронического гепатита.


Таблица 11. Сывороточные антитела при хроническом гепатите

Аутоантитела Антиген Этиология Клинический диагноз
Гладкомышечные (SMA) Factor actin или другие компоненты клеточного скелета Смешанная Аутоиммунный гепатит 1–го типа, может наблюдаться изредка при хроническом гепатите В, С, алкогольной болезни
Антинуклеарные(ANA) Гистоны ДНК Смешанная
Антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP–R) ASGP–R Неизвестна Аутоиммунный гепатит 1–го типа
Антимитохондриальные антитела (АМА) Пируватдегидрогеназный комплекс внутренней мембраны митохондрий Неизвестна ПБЦ
Антипеченочно-почечные микросомальные (анти–LKM1 ) CYP–2–D6 Неизвестна, HCV Аутоиммунный гепатит 2–го типа. В некоторых случаях хронического гепатита С
Анти–LKM2 CYP–2–C9 Лекарственный Тикринофеновый гепатит
Анти–LKM3 УДФ–глюкуронозилтрансфераза HDV Гепатит D, редко АИГ 2–го типа
Анти–LM CYP–1–A2 Лекарственный Дегидролазиновый гепатит
Анти–GOR Неизвестен HCV Хронический гепатит С
Антитела к растворимому печеночному антигену (анти–SLA) Цитокератин 8, 18 Неизвестна Аутоиммунный гепатит 1–го типа
Антитела печеночно–панкреатические (анти–LP) Цитокератин? Неизвестна
Антитела к печеночно–цитоплазматическому антигену (анти–LC1) Неизвестен Неизвестна Аутоиммунный гепатит 2–го типа
(обратно)

Патогенез аутоиммунного гепатита

В течение многих лет описываются клинические и гистологические черты аутоиммунных заболеваний печени, однако патогенез этих заболеваний остается неясным.


Определение аутоиммунных заболеваний печени основывается на ряде свойств: гипергаммаглобулинемии, выявлении аутоантител, связи с антигенами лейкоцитов человека (HLA), наличии молекулярной мимикрии и положительном ответе на терапию иммуносупрессантами.


Антигены главного комплекса гистосовместимости. Данные о генетической предрасположенности у больных аутоиммунным гепатитом касаются АИГ 1–го типа. В Европе, Северной Америке в белой популяции АИГ сочетается с гаплотипами A1, В8, DR3 у 62–79% больных (в контрольной группе – 17–23%). Гаплотип DR4 более распространен в Японии и Юго–Восточной Азии.


Гены главного комплекса гистосовместимости являются высокополиморфными для выполнения их главной роли, заключающейся в выработке ответа на попадание в организм огромного количества антигенов из вне.


Триггерные факторы. Учитывая тот факт, что генетическая предрасположенность к АИГ реализуется далеко не у всех носителей названных выше аллелей, рассматривается роль дополнительных факторов, запускающих аутоиммунный процесс. При этом этиология АИГ остается неизвестной, а дополнительные факторы являются пусковыми в развитии заболевания.


Описан дебют АИГ после инфекции вирусами гепатита А, В, С, герпеса (HHV–6 и HSV–1), вирусом Эпштейна–Барр.


Предполагается, что тригерными факторами аутоиммунных реакций могут служить реактивные метаболиты лекарственных препаратов. Мишенями аутоиммунных реакций, индуцируемых лекарствами и вирусами, служат ферменты I и II фазы метаболизма лекарств – ферменты семейства CYP и УДФ–глюкуронилтрансферазы.


Иммунный ответ обычно возникает вследствие проникновения в организм чужеродных веществ. Каким же образом белки самого организма могут вызвать иммунный ответ?


Причина заключается в том, что ряд антигенов организма не может быть представлен Т–лимфоцитам во время их развития в тимусе, например внутриклеточные белки или белки, находящиеся в субнормальных количествах. Если по какой–либо причине эти белки окажутся на поверхности клеток, то клетки иммунной системы оценят такие белки как чужеродные молекулы и запустят процесс иммунного ответа на Т– и В–клеточном уровне. Чужеродные частицы (вирус или лекарственный препарат) могут содержать пептид, сходный с каким–либо пептидом макроорганизма, это приведет к перекрестной реактивации антигенов или молекулярной мимикрии. В ходе иммунного ответа, развившегося на такие антигены, будут также опознаны и аутоантигены, что превратит иммунный ответ на такие пептиды в постоянный процесс. Существует другая гипотеза, согласно которой вирусы могут индуцировать аутоиммунитет путем высвобождения цитокинов, которые активируют аутореактивные Т–клетки.


Аутоантигены–мишени. Печеночно–специфический протеин является основным аутоантигеном при АИГ 1–го типа, при этом роль мишени аутоиммунных реакций играет асиалогликопротеиновый рецептор этого протеина (ASGP–R). Наблюдается сенсибилизация к ASGP–R антител и Т–лимфоцитов.


Мишенью иммунных реакций у больных АИГ 2–го типа служит антиген микросом печени и почек (liver–kidney microsomes, LKM1), основу которого составляет цитохром P450–2–D6 .


По современным представлениям, основная (ключевая) роль в патогенезе АИГ принадлежит Т–лимфоцитам. Активация CD4 Т–хелперов является критическим фактором развития аутоиммунной болезни, приводящим к появлению «запрещенных» клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и вызывающих ее повреждение. Вследствие этого выявляется дисбаланс CD4/CD8 –лимфоцитов в пользу первой субпопуляции; повышенное количество лимфоцитов–хелперов в портальных трактах: преобладание супрессивных цитотоксических лимфоцитов в участках ступенчатых некрозов. Характерна сенсибилизация NK–лимфоцитов, участвующих в реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности.


Патогенез аутоиммунного повреждения печени схематически можно представить следующим образом:


Генетическая предрасположенность.

Воздействие пускового механизма.

Повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA–II класса на поверхности гепатоцитов.

Активация аутореактивных Т– и В–лимфоцитов.

Продукция медиаторов воспаления.

Повреждение ткани печени, системное воспаление.

(обратно) (обратно) (обратно)

Глава 12. Хронический вирусный гепатит.

Это хроническое заболевание печени связано с тремя типами гепатотропных вирусов. В зависимости от типа вируса выделяют хронический гепатит В, хронический гепатит D (дельта), хронический гепатит С.

Хронический гепатит В

Морфологическая характеристика

Хронический вирусный гепатит (ХВГ) В проявляется сочетанием дистрофических процессов в печеночных клетках и воспалительно–пролиферативных изменений в соединительной ткани печени. Дистрофические изменения гепатоцитов от резко выраженных до умеренных постоянно выявляют при гистологическом исследовании пунктатов печени[5]. Обнаруживают зернистую и вакуольную дистрофию гепатоцитов с формированием ацидофильных телец. Характерны гидропическая дистрофия (рис. 59) и мелкие очаговые некрозы.


Реже выявляют баллонную дистрофию гепатоцитов. Дистрофические изменения клеток сходны с таковыми при ОВГ.


Довольно часто наблюдаются разнообразные патологические изменения ядер гепатоцитов. В ядрах некоторых клеток обнаружены крупные неокрашенные вакуоли. Такие ядра выглядят раздутыми, резко увеличенными, они бедны хроматином. Кроме того, в небольшом количестве встречаются клетки в состоянии некробиоза с кариолизом и кариопикнозом.


При этой форме гепатита выражены регенераторные процессы. Встречаются крупные гепатоциты с большими ядрами и ядрышками (рис. 60), которые диффузно разбросаны по всей паренхиме или образуют островки – регенераты. Цитоплазма клеток этих островков усиленно базофильна (ярко пиронинофильна при окраске по Браше). В отдельных пунктатах обнаруживают многочисленные двуядерные печеночные клетки, отмечают утолщение печеночных балок. Патогенетическое значение регенерации двояко. С одной стороны, она обеспечивает сохранение функции печени в условиях выраженной дистрофии и некрозов гепатоцитов, с другой – узлы регенератов давят на окружающую ткань, сосуды, вызывая постсинусоидальную гипертензию.

Рис. 59. Хронический вирусный гепатит В. Балочное строение нарушено. Резко выраженная гидропическая дистрофия гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.


Изменения в портальных трактах и перипортальной зоне обычно наиболее выражены. Портальные тракты заметно утолщены, склерозированы, с тяжами фибробластов и фиброцитов. От некоторых трактов внутрь долек проникают тонкие фиброзные прослойки с мелкими кровеносными сосудами и тяжами фибробластов. Во всех портальных полях обнаружены обширные лимфомакрофагальные инфильтраты с примесью лейкоцитов, при этом в большинстве пунктатов инфильтрация резко выраженная, диффузная (рис. 61).


В составе инфильтратов можно обнаружить также небольшое количество плазматических клеток. Они отчетливо выявляются при окраске по Браше в связи с яркой пиронинофилией их цитоплазмы.


Воспалительная инфильтрация обычно распространяется за пределы портальных полей, внутрь долек. У большинства больных ХАГ она резко выражена, при этом целостность пограничной пластинки нарушена (рис. 62, а). Периферические ступенчатые некрозы паренхимы характеризуются замыканием гепатоцитов лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами, внедряющимися от портальных трактов в окружающую паренхиму (рис. 62, б). Инфильтрат разрушает пограничную пластинку, отсюда возникло название ступенчатый некроз. В отдельных участках между балками появляются толстые фуксинофильные коллагеновые волокна и очажки склероза.

Рис. 60. Хронический вирусный гепатит В. Крупные гепатоциты с большими ядрами и ядрышками в центральной части дольки. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.


В очагах ступенчатых некрозов можно обнаружить лимфоциты с признаками агрессии, внедряющиеся внутрь печеночных клеток. При незначительной степени активности перипортальные ступенчатые некрозы ограничиваются сегментами перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. Умеренная степень активности характеризуется теми же изменениями, но повреждения охватывают почти все портальные тракты.


Воспалительные инфильтраты и ступенчатые некрозы проникают до середины дольки. Наряду с описанной картиной умеренной гистологической активности существуют формы хронического вирусного гепатита В с мостовидными и мультилобулярными некрозами (рис. 63).

Рис. 61. Хронический вирусный гепатит В. Портальный тракт резко расширен за счет обильной лимфомакрофагальной инфильтрации. Клеточные инфильтраты проникают в различные части дольки. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.


Эти изменения характерны для выраженной степени активности. При ХАГ с мостовидными некрозами обнаруживают зоны некроза паренхимы, коллапс стромы и воспалительную реакцию. Сами некротизированные гепатоциты могут быть не видны, а мосты между портальными трактами и центральными венами составляют обширные лимфоидно–клеточные инфильтраты и коллагеновые волокна, рассекающие дольки.


ХВГ с мультилобулярными некрозами является самой тяжелой формой и характеризуется массивными некрозами паренхимы, распространяющимися за границы долек, тотальной деструкцией нескольких смежных долек, иногда с сильной воспалительной реакцией или коллапсом. В биоптатах видны, как правило, и ступенчатые некрозы.


Структурная перестройка печеночной ткани, наблюдающаяся у некоторых больных, может свидетельствовать о переходе хронического гепатита в цирроз печени. У 25% наблюдаемых нами больных хроническим активным вирусным гепатитом в пунктатах была заметно нарушена дольковая архитектоника, некоторые портальные тракты удлинены и соединены между собой тонкими фиброзными перемычками.

Рис. 62. Хронический вирусный гепатит В. а – обильная лимфомакрофагальная инфильтрация, ступенчатые некрозы. Ув. 200; б – ступенчатые некрозы гепатоцитов. Ув. 400.

Окраска гематоксилином и эозином.


Тонкие соединительные прослойки, нередко отходящие от портальных трактов, разделяют часть долек на небольшие фрагменты. В случае перехода в крупноузловой цирроз вокруг них образуются широкие поля соединительной ткани.


В портальных трактах, а также в фиброзных прослойках видны густые диффузные и очаговые гистиолимфоидные инфильтраты и лейкоциты, цепочки фибробластов и фиброцитов. Паренхиматозные элементы также подвергаются структурной перестройке: происходит утолщение печеночных балок. Однако ложных долек, характерных для сформированного цирроза, в этих случаях не обнаружено, их образование только намечается.

Рис. 63. Хронический вирусный гепатит В. Мостовидный некроз с началом фиброза.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.


Морфологические маркеры вируса гепатита В. Вирусную этиологию хронического гепатита можно установить не только на основании электронно–микроскопического или иммуноморфологического выявления частиц Дейне, HBsAg и HBcAg, но и при помощи общедоступных методов. Заподозрить вирусное поражение печени можно по наличию матово–стекловидных гепатоцитов и «песочных» ядер этих клеток при исследовании препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином или по методу Ван–Гизона. Это крупные гепатоциты с бледноокрашенной эозином цитоплазмой. Матово–стекловидные гепатоциты встречаются не только при наличии HBsAg, но и при медикаментозных, алкогольных поражениях. Однако при наличии HBsAg матово–стекловидные гепатоциты окрашиваются орсеином и альдегид–фуксином. Клетки печени, содержащие HBsAg, окрашиваются в парафиновых срезах альдегид–фуксином и орсеином (реакция Шиката).


Специфичность окраски орсеином была подтверждена параллельными исследованиями HBsAg в ткани печени методами иммунофлюоресценции и электронной микроскопии.

Рис. 64. Накопление РНК в цитоплазме и ядрышках гепатоцитов. Окраска по Браше. Ув. 1000.


При гистохимическом исследовании печеночной ткани выявляют неравномерность в содержании гликогена и РНК в различных печеночных клетках. Гепатоциты, находящиеся в состоянии гидропической вакуольной дистрофии, имеют уменьшенное количество гликогена и РНК, в них заметно падает активность сукцинат–а–глицерофосфат–лактатдегидрогеназы.


Непораженные печеночные клетки по содержанию и распределению РНК, белков, белковых SH–групп и гликогена, активности окислительных ферментов обнаруживают приблизительно те же свойства, что и гепатоциты в норме.


При окраске по Браше метиловым зеленым и пиронином в цитоплазме сохранившихся печеночных клеток выявляют много гранул пиронинофильного материала, окрашенных в красноватый цвет. Пиронинофилия цитоплазмы заметно ослабевает после обработки рибонуклеазой или трихлоруксусной кислотой. Следовательно, она обусловлена накоплением РНК. В некоторых ядрах видны окрашенные пиронином ядрышки; они также содержат РНК (рис. 64).


Цитоплазма крупных гепатоцитов регенераторного типа ярко окрашена пиронином, ядра часто содержат крупные пиронинофильные ядрышки. Каких–либо различий в содержании РНК в разных отделах дольки не обнаруживается. При суммарной реакции на белки по Даниэлли в цитоплазме гепатоцитов заметно очень много мелких фиолетовых гранул белка.

Рис. 65. Хронический вирусный гепатит. Гепатоцит в состоянии резкой вакуолизации. Одни вакуоли (В) оптически пустые, другие содержат аморфный материал. Ув. 36 000.


Цитоплазма неизмененных печеночных клеток густо заполнена ШИК–положительными гранулами красно–фиолетового цвета, исчезающими после обработки срезов диастазой.


Таким образом, печеночные клетки богаты гликогеном. Гликоген, как правило, равномерно накапливается во всех отделах долек. Значительно реже уменьшается содержание гликогена на периферии дольки при его высокой концентрации в центре. Гликоген сохраняется даже в изолированных печеночных клетках, находящихся в прослойках соединительной ткани. После удаления гликогена диастазой в некоторых случаях в эпителии желчных капилляров выявляются мелкие ШИК–положительные гранулемы, устойчивые к действию этого фермента. Их относят к лизосомам.


Электронно–микроскопическое исследование позволяет составить четкое представление о повреждении гепатоцитов. ХАГ свойственны изменения гепатоцитов двух типов.


Изменения 1–го типа наблюдаются у больных с непрерывно рецидивирующим клиническим течением и характеризуются тяжелой дистрофией, вплоть до некробиоза. В цитоплазме образуются крупные вакуоли, часть из которых выглядят оптически пустыми, другие содержат аморфный материал средней электронной плотности (рис. 65).

Рис. 66. Хронический вирусный гепатит, фрагменты зернистой эндоплазматической сети в околоядерной зоне.

М – митохондрии; ЭРГ – эргастоплазма. Ув. 24 000.


Отдельные клетки имеют как бы пенистый вид, состоят из множества вакуолей. На общем фоне светлой гиалоплазмы обнаруживают отдельные фрагменты эргастоплазматической сети с крупными лизосомами. Здесь же встречаются клубкообразные скопления мембран, окутывающие одно или несколько остаточных телец или миелиноподобных фигур. Так возникают особые конгломераты деструктивно измененных цитоплазматических органелл; раньше их считали относительно специфичными для вирусной агрессии.


В последнее время эта точка зрения подвергается пересмотру. Кроме того, наблюдается значительное уменьшение количества митохондрий. Не исключено, что они представлены деструктивными вакуолями. Вместе с тем встречаются отдельные крупные митохондрии, имеющие средней плотности матрикс и небольшое количество четко выраженных крист.


Изменения 2–го типа наблюдаются в тех случаях активного гепатита, где после обострения удается добиться ремиссии. Происходит глыбчатый распад цитоплазмы на отдельные фрагменты. В гиалоплазме много плотных частиц, иногда формирующих группки в виде розеток, напоминающих по строению гликоген. Часто эти частицы полностью заполняют клетку. На фоне такого распада цитоплазмы встречаются участки, в которых сохраняются четко выраженные мембраны зернистой эндоплазматической сети. Как правило, они локализуются в околоядерной зоне (рис. 66). Митохондрии мелкие, их матрикс плотный, кристы не выявляются, они выглядят гомогенными.

Рис. 67. Хронический вирусный гепатит. Синусоидальный полюс гепатоцита. Подэндотелиальное накопление аморфного и фибриллярного вещества (показано стрелкой).

Энд – эндотелиальная клетка. Ув. 35 000.


Наряду с такими изменениями встречаются участки с нормальными митохондриями и в стадии деления. Одновременное обнаружение деструктивно измененных и делящихся форм митохондрий указывает на параллельное развитие в клетке процессов дистрофии и внутриклеточной регенерации.


Выраженные отклонения при обоих типах активного гепатита были выявлены на синусоидальном полюсе и в пространстве Диссе. Синусоидальный полюс гепатоцита значительно изменен. Наблюдаются деформация, разрежение, а чаще сглаживание микроворсинок. Иногда на синусоидальном полюсе имеется много ветвящихся ворсинок и накопление аморфного и мелкофибриллярного вещества; вероятно, из негоформируется базальная мембрана (рис. 67). Образование базальной мембраны рассматривается как основной признак капилляризации синусоида.


По мнению большинства исследователей, специфические изменения при хронических гепатитах касаются преимущественно ультраструктуры мезенхимы печени и морфологически выражаются в нарушении соотношений между паренхимой и стромой.

(обратно)

Клиническая картина

Хронический гепатит В развивается чаще у мужчин, что предположительно связано с локализацией иммунорегуляторного гена на Х–хромосоме.


Клиническая картина ХГВ определяется фазой HBV–инфекции, активностью процесса и стадией болезни, выраженностью печеночных и внепеченочных проявлений.


Специфические симптомы ХГВ отсутствуют. В большинстве наблюдений даже в фазу репликации вируса течение заболевания малосимптомное.


Хронический вирусный гепатит В протекает со слабовыраженной, малоспецифичной симптоматикой и вследствие этого остается незамеченным клиницистами. У большинства больных с малосимптоматичной формой хронический гепатит диагностируется спустя 5–15 лет после первых признаков болезни. Диспепсические явления (снижение аппетита, горечь во рту) нерезко выражены; их можно отнести за счет сопутствующих поражений желудочно–кишечного тракта и желчных путей. Слабость и утомляемость отмечаются у небольшой части больных, похудание – у отдельных пациентов. Гепатомегалия выявляется не у всех больных; в ряде случаев печень пальпируется у края реберной дуги, перкуторные ее размеры не увеличены.


Хронический вирусный гепатит В только у 1/3 больных в период обострения проявляется повторными эпизодами желтухи, увеличением печени и рядом неспецифических симптомов.


Чрезвычайно характерен астеновегетативный синдром: слабость, выраженная утомляемость, иногда столь сильная, что больные вынуждены проводить в постели несколько часов в дневное время. Часты жалобы на плохую работоспособность, нервозность, плохое настроение (часто выявляется ипохондрия). Эти симптомы отражают нарушение всех видов обмена веществ, сопровождающее это заболевание. Характерно резкое похудание: большинство больных худеют на 5–10 кг, некоторые на 2–3 кг.


Боль в области печени – частый симптом болезни. Боль постоянная, ноющая, умеренная, усиливается после незначительной физической нагрузки. Болевой синдром, по–видимому, связан с выраженной воспалительной инфильтрацией в соединительной ткани (богатой нервами), в портальной, перипортальной зонах и особенно в капсуле печени. У некоторых больных нет болевого синдрома, но отмечается чувство тяжести, переполнения в области правого подреберья, не зависящее от приема пищи; многие больные отмечают неприятный вкус пищевых продуктов.


Диспепсический синдром редко достигает значительной выраженности, но постоянная, мучительная тошнота, усиливающаяся при приеме пищи и лекарств, сопровождает обострение у большинства больных. Диспепсический синдром можно связать с нарушением дезинтоксикационной функции печени и сочетанным повреждением поджелудочной железы.


Синдром «малой» печеночной недостаточности, проявляющийся сонливостью, выраженной кровоточивостью, преходящей желтухой и асцитом, наблюдается в период обострения хронического вирусного гепатита у больных с тяжелыми некротическими изменениями гепатоцитов.


Синдром холестаза может наблюдаться при этой форме гепатита. Он выражается преходящим кожным зудом, повышением уровня билирубина, холестерина, щелочной фосфатазы, γ–глутамилтранспептидазы сыворотки крови.


В период обострения наблюдаются такие внепеченочные проявления болезни, как боль в суставах и мышцах с повышением температуры тела до субфебрильных цифр; при этом припухлости и деформаций суставов нет. Больные отмечают аменорею, снижение либидо, гинекомастию.


Внепеченочные знаки (сосудистые звездочки, печеночные ладони) часты при этой форме гепатита. Их появление совпадает с биохимическими и морфологическими признаками активности процесса и не указывает на цирроз печени. Если клиническое улучшение сопровождается заметным уменьшением или исчезновением сосудистых звездочек, то гиперемия ладоней остается долго, часто до биохимической ремиссии.


Гепатомегалию выявляют во всех случаях ХВГ, протекающего с ярко выраженной клинической симптоматикой. У большинства больных в период обострения печень выступает на 5–7 см из–под реберной дуги; она умеренно плотная, край заострен, пальпация болезненна. Ремиссия сопровождается заметным уменьшением печени: у многих больных она выступает на 2–3 см или пальпируется у края реберной дуги. Значительного увеличения селезенки обычно не бывает. В отличие от цирроза печени активность ретикулоэндотелиальной ткани селезенки у больных ХВГ не достигает столь значительной степени, поэтому при исследовании с 99mТс накопление коллоида в селезенке в пределах нормы или нерезко повышено.


Поражение печени, выражавшееся хроническим гепатитом высокой и умеренной степени активности, превалирует в этой группе больных над внепеченочными поражениями, и, что особенно важно, тяжесть состояния и прогноз определяются прогрессированием печеночного процесса.


Системные проявления ХГВ наблюдаются у 10–20% больных. Патогенез их окончательно не установлен.


Условно выделяют патологию (1–я группа), обусловленную реакциями гиперчувствительности замедленного типа, сочетающуюся с иммунокомплексными реакциями: поражение суставов, скелетных мышц, миокардит, перикардит, поражение легких (фиброзирующий альвеолит, васкулиты, гранулематоз), гастрит, панкреатит, синдром и болезнь Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит, аутоиммунный тиреоидит.


Вторая группа – патология преимущественно иммунокомплексного генеза, в основе которой лежат васкулиты, развивающиеся вследствие воздействия иммунных комплексов, содержащих антигены вируса и антитела к ним.


Отдельную группу представляет патология крови.


В отечественной литературе З.Г. Апросиной и соавт. (2002) обобщен 30–летний опыт изучения системных проявлений хронического вирусного гепатита.


Поражения суставов наблюдаются при ХВГВ наиболее часто; они включают широкий спектр от приходящих артралгий до полиартрита, в ряде случаев сочетаются с лихорадкой, кожным и мышечным синдромами. Описано развитие ревматоидного артрита с системными проявлениями.


Узелковый периартериит представляет первую ревматическую болезнь, обусловленную HBV–инфекцией, HBsAg обнаруживается в сыворотке этих больных с частотой до 50%. Иммунные комплексы, содержащие антигены и антитела к HBV, рассматривают как маркеры поражения сосудов. В клинической картине у большинства больных ведущей является патология периферической нервной системы и почек со стойкой артериальной гипертензией. Поражение мелких артерий и артериол может вести к васкулиту мезентериальных сосудов с болями в животе, а также заболеваниям сердечно–сосудистой системы.


Поражение почек при хронической HBV–инфекции приводит к хроническому гломерулонефриту (ХГН), тубулоинтерстициальному нефриту и васкулиту в рамках узелкового периартериита. Патология почек у детей с хронической HBV–инфекцией выражается преимущественно в виде мембранозной нефропатии, а у взрослых эти изменения гетерогенны от мезангиокапиллярного ХГН до мембранозной нефропатии и изолированного мочевого синдрома.


Четкой корреляции между активностью и тяжестью печеночного процесса и поражением почек не отмечается.


Возможно, инфекция вирусами гепатита играет роль в развитии и прогрессировании неврологических заболеваний неизвестной этиологии, в том числе дистальной миодистрофии, которая характеризуется прогрессирующей дистрофией мышц, значительным увеличением в крови КФК, неблагоприятным прогнозом. Предположение об участии HBV в этиологии и прогрессировании дистальной миодистрофии основано на следующем наблюдении [Подымова С.Д., Надинская М.Ю., 1998].

Больной Ч., 25 лет, в 19–летнем возрасте перенес острый вирусный гепатит В. С этого времени в анализах крови отмечается повышение активности аминотрансфераз. Одновременно появилось чувство напряжения в мышцах ног, стал замечать «похудание» мышц ног. С 1992 по 1996 г. неоднократно обследовался в неврологических стационарах. Уровень КФК составлял 4500–5550 ME при верхней границе нормы 110 ME. Проводимое лечение – АТФ, витамины группы В, массаж положительного эффекта не давало, слабость в мышцах ног усиливалась, гипотрофия мышц нарастала. В этот период отмечалось стойкое 2–4–кратное повышение уровней АЛТ, ACT. В мае 1996 г. при обследовании в клинике нервных болезней ММА установлен диагноз дистальной миодистрофии, при этом обратили внимание на увеличение размеров печени, активность АЛТ превышала норму в 3 раза, АСТ – в 2,5 раза.

При обследовании в клинике пропедевтики внутренних болезней в сентябре 1996 г. больной предъявлял жалобы на повышенную утомляемость, чувство тяжести в правом подреберье, слабость в мышцах ног. Выявлена гипотрофия мышц ног; печень пальпировалась у края реберной дуги. Селезенка не пальпировалась.

Семейный анамнез по неврологическому заболеванию не отягощен. Анализ крови: тромбоциты 168•109/л, АЛТ 94 ME, ACT 96 ME, КФК 5145 ME. При УЗИ органов брюшной полости: увеличение левой доли печени до 61 мм, уплотнение паренхимы печени по ходу портальных трактов. В сыворотке крови обнаружены HBsAg, anti–HBe, anti–HBc общие и HBV DNA. Для уточнения степени активности патологического процесса в печени 8 октября 1996 г. проведена пункционная биопсия. При морфологическом исследовании: большая часть гепатоцитов в состоянии гидропической дистрофии, другие очагово содержат капли жира в цитоплазме. Портальные тракты склерозированы, от некоторых из них отходят тонкие тяжи, частично разделяя или окружая дольки. В тяжах соединительной ткани присутствуют клеточные элементы. Фиброз стромы внутри долек. Индекс гистологической активности по Knodell – 5 баллов.

Учитывая несомненные признаки хронического гепатита и репликацию HBV, с 14.Х.96 г. начата терапия интроном А в дозе 5 млн ME 3 раза в неделю.

Переносимость терапии была удовлетворительной. Первые две инъекции сопровождались гриппоподобным синдромом. Через 2 нед от начала лечения отмечено снижение активности АЛТ до 54 ME, ACT до 47 ME и впервые за время наблюдения с 1992 г. 5–кратное снижение уровня КФК (1506 ME). В дальнейшем (XI. 1996 – VI. 1997 гг.) лечение интроном А проводилось амбулаторно. Через 4 мес от начала терапии стал отмечать уменьшение напряжения и слабости в мышцах ног, что позволило назначить лечебную физкультуру. При обследовании VI. 1997 г. гипотрофия мышц не нарастала; размеры печени в пределах нормы, АЛТ.

19 ME, ACT 21 ME, КФК 1532 ME, anti–HBc общие +, HBsAg, anti–HBe, HBV DNA не выявлены, что свидетельствовало о прекращении репликации HBV. Через 3 мес после завершения терапии интерфероном (IX. 1997 г.) маркеры репликации HBV не обнаружены.

В описанном клиническом наблюдении признаки дистальной миодистрофии появились у 19–летнего юноши, не имевшего наследственной предрасположенности к этому заболеванию, одновременно с острым гепатитом В.


В дальнейшем наряду с сохранением воспалительного процесса в печени явления дистальной миодистрофии продолжали прогрессировать. Подробное исследование маркеров HBV и биопсия печени, проведенные в 1996 г., дали основание для установления диагноза HBV–инфекции (предположительно, мутантный тип вируса): хронический гепатит слабовыраженной активности. Терапия интерфероном в дозе 15 млн ME в неделю, проводившаяся в течение 8 мес, привела не только к исчезновению маркеров репликации HBV и купированию воспалительного процесса в печени, но и к значительному замедлению прогрессирования дистальной миодистрофии и снижению КФК, что позволяет рассматривать дистальную миодистрофию в рамках хронической HBV–инфекции.


Функциональное состояние печени. Обострение хронического вирусного гепатита В характеризуется гипергаммаглобулинемией, гипоальбуминемией, повышением уровня тимоловой пробы и активности аминотрансфераз. Обычно повышается содержание общего белка и билирубина в сыворотке крови. В период ремиссии уровень γ–глобулинов, ферментов, функциональные пробы у большинства больных не достигают нормальных цифр, хотя показатели улучшаются.


Активность сывороточной АЛТ и АСТ повышается почти у всех больных хроническим гепатитом В и нормализуется в периоды ремиссии или под влиянием эффективной терапии. Однако уровни активности АЛТ и АСТ не являются достоверным отражением тяжести (активности) болезни, по крайней мере при сопоставлении с результатами гистологического исследования. Более того, нормальное значение этих ферментов не свидетельствует об отсутствии активности процесса. В то же время мониторирование АЛТ и АСТ в течение длительного периода времени может способствовать установлению тяжести заболевания и иметь прогностическое значение. Степень повышения активности АЛТ может служить показателем течения процесса: мягкое, если активность АЛТ составляет менее 3 норм, умеренное – от 3 до 10 норм и тяжелое – более 10 норм. Однако надежность этого показателя в оценке тяжести хронического гепатита нуждается в дальнейшем изучении.

(обратно)

Диагностика

Диагностическое значение имеет выявление следующих маркеров гепатита В в сыворотке крови.


Маркеры хронического вирусного гепатита В в сыворотке крови

■ HBsAg – положительный почти во всех случаях

■ Анти–HBs – отрицательные

■ Анти–НВс класса IgM – положительные в высоких титрах

■ HBeAg – положительный или отрицательный

■ ДНК HBV – положительная или отрицательная

■ Анти–НВе – отрицательные или положительные.


Наличие в сыворотке крови HBeAg и/или анти–НВс класса IgM, ДНК HBV свидетельствует о репликации вируса гепатита В; выявление анти–НВе может указывать на благоприятный прогноз заболевания при отсутствии ДНК HBV.


Наличие HBsAg в различных сочетаниях с анти–НВс класса IgG и анти–НВе характеризует фазу интеграции вируса гепатита В в геном гепатоцита.

(обратно)

Особенности течения и прогноз

Клиническое течение хронического вирусного гепатита варьирует у различных больных. У больных, инфицированных в зрелом возрасте, в первой, репликативной, фазе выявляются неспецифические признаки заболевания, повышение активности АЛТ, серологические маркеры репликации – HBeAg и HBV ДНК в сыворотке крови, в биоптатах картина хронического гепатита. Может наблюдаться спонтанная элиминация вирусных маркеров. Спонтанная ремиссия возможна у 10–20% больных.


Во второй, интегративной, фазе, отмечаются исчезновение HBeAg и появление анти–НВе в сочетании с нормализацией трансаминаз, т.е. сероконверсия с короткой вспышкой активности процесса ведет к клинической и гистологической ремиссии. В сыворотке этих больных может сохраняться и циркулировать HBsAg. Частота клиренса HBsAg в среднем составляет 0,5–2% случаев в год.


Клинические обострения могут не сопровождаться сероконверсией HBeAg и исчезновением HBV ДНК. При недостаточном иммунном ответе может произойти прекращение иммунного клиренса инфекции, что приводит к формированию хронического рецидивирующего заболевания.


Хронический вирусный гепатит В может иметь непрерывно рецидивирующее течение или протекать с чередованием обострений и отчетливых клинических и в ряде случаев биохимических ремиссий.


Обострение (рецидив) может возникать спонтанно или под влиянием вирусной суперинфекции, лекарств, алкоголя. Рецидив сопровождается появлением маркеров репликации вируса В в сыворотке крови и ткани печени.


Хроническое употребление алкоголя ухудшает прогноз ХГВ. Алкоголь способствует развитию иммуносупрессии, нарушению клеточного иммунного ответа на вирусные протеины и вследствие этого поддерживает персистенцию вируса.


У больных ХГВ, обусловленным мутантным HBeAg – негативным HBV, наблюдается неблагоприятное течение заболевания. Значительно чаще, чем при заражении «диким» типом вируса, отмечается длительное субклиническое развитие болезни. Вследствие этого клиническая симптоматика выявляется уже на фоне выраженных гистологических изменений в печени. Могут иметь место даже фатальные эпизоды реактивации заболевания.


Естественное течение HBV–инфекции может быть представлено следующим образом: от 3 до 10% взрослых больных, перенесших острый гепатит В, становятся хроническими носителями HBV–инфекции. Из их числа в 10–30% случаев формируется хронический активный гепатит, в остальных 70–80% наблюдается бессимптомное носительство на фоне незначительной активности процесса. Возможно самопроизвольное разрешение HBV–инфекции.


Прогрессирующее течение ХГВ приводит у 15–30% больных к переходу в цирроз. Темпы развития цирроза зависят от активности процесса: при умеренной активности цирроз развивается в течение 13 лет у 30% больных. Однако при высокой степени активности с мостовидными некрозами в биоптатах печени переход в цирроз наблюдается уже через 3,5 года [Серов В.В. и др., 1981].


Бессимптомный хронический вирусный гепатит В с гистологическими признаками малопрогрессирующего повреждения печени также может вести к циррозу. Цирроз печени формируется латентно, хотя развивается реже, чем при других вариантах течения.


Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) ассоциируется с HBV в 30–80% случаев. Риск развития ГЦК у больных циррозом печени составляет 4% в год.

Больная Н., 73 лет, врач, перенесла острый вирусный гепатит 25 лет назад. Заражение произошло во время полостной операции. Течение ОВГ было тяжелым, осложнилось печеночной энцефалопатией. Развившийся в последующем ХВГ имел рецидивирующее течение. Обострения провоцировались гриппом и эмоциональными перегрузками, сопровождались резкой слабостью, тошнотой, увеличением печени, субфебрильной температурой, резким повышением уровня γ–глобулинов и тимоловой пробы, постоянным выявлением HBsAg. Стойкая клиническая и биохимическая ремиссия наступила на фоне курсовой терапии декарисом и преднизолоном к 1987 г.

Следующее обострение развилось на фоне физических перегрузок и ОРВИ в конце 1994 г. При осмотре выявились сосудистые звездочки на твердом небе и груди. Печень выступала на 2 см ниже реберной дуги по среднеключичной линии, пальпировался край печени, острый, плотный, безболезненный; левая доля не увеличена. Селезенка не пальпировалась. В анализах крови выявлено снижение тромбоцитов, увеличение СОЭ до 48 мм/ч; активность АЛТ была повышена в 4,8 раза, АСТ – в 3 раза по сравнению с нормой; гипергаммаглобулинемия достигала 49%.

Маркеры вирусного гепатита: HBsAg – положительный, анти–HBs – отрицательные; HBeAg – отрицательный, анти–НВе – положительные, анти–НВс общие – положительные, анти–НВс IgM – отрицательные, ДНК HBV – положительная, анти–HDV IgG – положительные, анти–HCV – отрицательные.

При ультразвуковом исследовании выявлены увеличение печени и селезенки, диффузные изменения в них, начальные признаки портальной гипертензии.

На фоне 3–месячного стационарного лечения с проведением терапии гептралом по 800 мг в/в – 16 дней, далее по 1600 мг в день в таблетках в течение 16 дней, Т–активином по 1 мл в/м – 15 дней состояние больной улучшилось: исчезли астеновегетативные расстройства, тошнота, нормализовалась активность трансаминаз, но оставались повышенными СОЭ и γ–глобулины.

В приведенном наблюдении хронический гепатит В протекает около двух десятилетий с чередованием клинических и биохимических обострений и ремиссий. Во время последнего обострения верифицированы маркеры репликации – ДНК HBV. Обращает внимание отсутствие HBeAg, что позволяет предполагать заражение pre–core–мутантом.


В течение 8 последующих лет состояние больной вполне удовлетворительное, наблюдаются те же вирусные маркеры, активность трансаминаз не превышает норму в 1,5 раза.


Учитывая пожилой возраст больной, вполне удовлетворительное качество жизни (несмотря на наличие ДНК HBV), от назначения интерферона было решено воздержаться.

(обратно) (обратно)

Хронический гепатит D (дельта–гепатит)

Хронический гепатит D (ХГД) возникает при инфицировании печени двумя гепатотропными вирусами – HBV и HDV. Для репликации и проявления патогенности требуется присутствие HBsAg, т.е. гепатит В выполняет «хелперную функцию» для HDV.


Острая суперинфекция HDV у больных с хроническим гепатитом В также в большинстве случаев становится хронической.


Хронический гепатит развивается у 1–3% больных, перенесших дельта–гепатит в форме коинфекции, и у 70–80% – при суперинфекции.


Присоединение инфекции HDV утяжеляет течение хронического гепатита В: приводит к клиническому, лабораторному обострению, часто ассоциированному с гистологической картиной хронического гепатита умеренной и тяжелой степени активности с мостовидными некрозами.


Клинико–лабораторные и гистологические проявления хронического дельта–гепатита характеризуют его в большинстве случаев как тяжелое поражение печени.


У больных дельта–гепатитом клиническая симптоматика аналогична другим формам хронического гепатита. Следует отметить часто наблюдающийся при ХГД отечно–асцитический синдром, связанный со снижением синтетической функции печени; кратковременные подъемы температуры, сопровождающиеся подъемом активности трансаминаз.

Диагностика

Диагностика хронического дельта–гепатита основывается на выявлении антител к HDV класса IgG совместно с HBsAg. Персистенция анти–HDV класса IgM и дельта Ag коррелирует с активностью HDV–инфекции. Наличие генома HDV в сыворотке можно определить с помощью методов блот–гибридизации или PCR.


Диагноз ХГД обычно подтверждается при обнаружении в биоптатах печени антигена HDV с помощью иммунофлюоресценции или посредством прокраски иммунопероксидазой.


Течение заболевания волнообразное, с чередованием периодов обострений и ремиссий. Основным исходом является цирроз печени.

Больная Л., 47 лет. В 1980 г. в возрасте 30 лет произведена тонзиллэктомия; с 1984 г. ежегодно лечилась стационарно по поводу обострений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, неоднократно проводилась аутогемотерапия. С 1985 г. впервые появились геморрагические высыпания на коже голеней и в области коленных суставов. В 1990 г. при госпитализации с очередным обострением язвенной болезни были впервые выявлены гепатомегалия, повышение активности АЛТ в 2 раза по сравнению с нормой, γ–глобулинов до 29%; HBsAg выявлялся в концентрации 1:6536.

Проведена пункционная биопсия печени: гепатоциты в состоянии гидропической дистрофии. Ткань печени, портальные тракты склерозированы, от них отходят разной величины прослойки в паренхиму. В трактах большое количество макрофагальных элементов, в отдельных – скопления лимфоидных элементов с формированием фолликулов. Прослойки соединительной ткани также пронизаны клеточным инфильтратом, клетки проникают в паренхиму на небольшую глубину. В разных частях долек выражен лобулярный компонент – скопление клеточных элементов вокруг одного – двух погибших гепатоцитов. Заключение: формирующийся цирроз печени. В декабре 1993 г. выявлены маркеры репликации HBV, начата противовирусная терапия интерфероном и лейкинфероном. В марте 1994 г. – резкое ухудшение состояния с усилением желтухи кожи и склер, энцефалопатией, резким повышением уровня трансаминаз; АСТ до 950 ед., АЛТ 510 ед.; появились анти–HDV IgM. Больной проводили дезинтоксикационную терапию, плазмаферез, дающий временный эффект; противовирусная терапия была прекращена. Повторное ухудшение состояния наблюдалось в апреле 1995 г., выразившееся в резкой слабости, геморрагических высыпаниях на голенях, появлении асцита, ежедневных подъемах температуры до субфебрильных цифр, бессоннице, ухудшении памяти. Наряду с дезинтоксикационной терапией, мочегонными препаратами начато лечение азатиоприном в дозе 50 мг в сутки, которое проводилось в течение 8 мес. В апреле 1996 г. определялись следующие маркеры гепатита: HBsAg 1:4096, анти–HBs – отрицательные, HBeAg – положительный, анти–НВе – положительные, анти–НВе IgG – положительные, класса IgM – отрицательные.

Нами больная наблюдается с октября 1996 г.: при поступлении состояние больной тяжелое, постоянная сонливость, на вопросы отвечала односложно. Выраженная желтуха, сливные геморрагические высыпания на коже голеней и стоп, многочисленные сосудистые звездочки на верхней половине туловища. Асцит. Печень пальпируется на 2 см ниже края реберной дуги, селезенка выступает на 2 см ниже края левой реберной дуги. Анализ крови: 8–кратное повышение билирубина за счет прямой фракции, АЛТ 89 ед., АСТ 73 ед., γ–ГТП 117 ME, ХЭ 374 ME, общий белок 54 г/л, альбумины 21%, γ–глобулины 52,4%. Маркеры гепатита: HBsAg – положительный, анти–HBs – отрицательные, HBeAg – положительный, анти–НВе – положительные, анти–НВе общие – положительные, ДНК HBV – положительная, анти–HCV – отрицательные, анти–HDV суммарные и IgM – отрицательные. Проводилось лечение: высокие очистительные клизмы, нормаза в клизмах и per os, линкомицин; антидиуретическая терапия; курс инъекций и оральный прием гепа–мерца с хорошим эффектом. В дальнейшем течение энцефалопатии циклическое, в связи с чем проводились повторные курсы нормазы и гепа–мерца. При ЭГДС выявлены две язвы в луковице двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастродуоденит; проводится постоянная терапия омепразолом. Учитывая репликацию HBV–инфекции и лабораторные признаки активности процесса в печени, несмотря на наличие декомпенсации, было решено провести курс рекомбинантного интерферонаα2 (интрон А) в дозе 1 млн ME 3 раза в неделю. После двух инъекций препарат пришлось отменить из–за нарастания энцефалопатии и обострения геморрагического васкулита.

У наблюдаемой больной ко времени поступления в клинику имел место цирроз печени в терминальной стадии как исход HBV–инфекции. Можно предположить, что заражение произошло в 80–е годы прошлого века во время «активного» лечения язвенной болезни или во время тонзиллэктомии.


Геморрагический васкулит, являющийся внепеченочным проявлением HBV–инфекции, был на протяжении 5 лет первым и единственным симптомом заболевания. Малосимптомное течение процесса и умеренная гистологическая активность на фоне формирования цирроза печени сменяются резким ухудшением в начале 1994 г.


Причиной развития печеночной недостаточности с энцефалопатией, резко выраженным синдромом цитолиза, по–видимому, явилась острая суперинфекция HDV, о чем свидетельствовало наличие анти–HDV класса IgM. В последующем ошибочное назначение азатиоприна способствовало репликации вирусной инфекции с тяжелым клиническим течением и длительным сохранением HBeAg и анти–НВе, ДНК HBV, свойственных затянувшейся сероконверсии HBV–инфекции. Наличие декомпенсации цирроза не позволило провести противовирусную терапию интерфероном.

(обратно) (обратно)

Хронический гепатит С

По данным Всемирной организации здравоохранения, вирусом гепатита С инфицированы около 170 млн человек во всем мире.


Распространенность хронической HCV–инфекции в различных странах варьирует в значительных пределах: в странах Скандинавии она оценивается как 0,15% населения, тогда как в Египте и Камеруне доля инфицированного населения составляет 44% [Maertens G., Stuyver L., 1997]. В России вирусом поражены 1–3% взрослого населения.


Из лиц, заразившихся вирусом гепатита С, лишь у 15–25% впоследствии происходит самопроизвольное излечение. У остальных наблюдается хроническое течение инфекции, и у 60–70% этих больных развивается хронический вирусный гепатит. Цирроз печени формируется у 10–20% больных хроническим гепатитом С (ХГС) за период 20–30 лет с момента заражения; у 1–5% больных ХГС развивается гепатоцеллюлярная карцинома.


В то же время с момента постановки диагноза цирроза печени заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой составляет 1–4% в год.


Не вызывает сомнений, что HCV–инфекция оказывает влияние как на вирус, так и на организм больного. По–видимому, под влиянием иммунного надзора доминантный подтип вируса может эволюционировать, что отражает изменения преимущественно в гипервариабельном регионе оболочки E2/NS1 . Описана острая суперинфекция больных хроническим гепатитом С другим подтипом с реверсией предшествующего хронического подтипа после того, как суперинфицирующая цепь освободилась. Эти наблюдения в сочетании с очевидной неспособностью естественной инфекции вызвать иммунитет к возбудителю указывают на то, что HCV «бросает вызов» иммунной системе и разработка эффективной иммунопрофилактики будет намного сложнее, чем для других вирусов гепатита.

Морфологическая характеристика

Морфологическая характеристика хронического гепатита С наряду с общими патологическими чертами, присущими всем формам независимо от этиологии, имеет достаточно четкие отличия от хронического гепатита В.


Прежде всего это касается характера дистрофии гепатоцитов и наличия их гетерогенности. Типичным (но не патогномоничным) признаком хронического гепатита С является макровезикулярная не очень сильно выраженная жировая дистрофия гепатоцитов. В.В. Серов и соавт. (1996) описывают при этой форме хронического гепатита частое сочетание различной степени выраженности жировой и гидропической дистрофии с преобладанием первой.


Гетерогенность гепатоцитов при HCV–инфекции встречается гораздо чаще и более выражена, чем при хроническом гепатите В. В ряде случаев наблюдается дисплазия гепатоцитов, иногда с участками дискомплексации печеночных балок. Эти изменения могут рассматриваться как основа для развития цирроза и гепатоцеллюлярного рака, которые часто являются исходом хронического гепатита С.


Некрозы гепатоцитов при гепатите С по сравнению с ХГВ выражены гораздо слабее; среди перипортальных некрозов преобладают ступенчатые.


Наиболее достоверным (но не патогномоничным) признаком гепатита С являются так называемые лимфоидные фолликулы, обнаруживаемые как в портальных трактах, так и интралобулярно, однако в последнем случае значительно реже (рис. 70).


Структура их может быть различной: сформированные лимфоидные фолликулы с герминативными центрами или простые скопления лимфоидных клеток в виде округлых образований. Принято считать, что лимфоидные фолликулы в портальных трактах представляют собой В–клеточные фолликулы. Перипортальные лимфоциты вокруг таких фолликулов состоят из примерно равного количества Т–хелперов и Т–цитотоксических лимфоцитов. Зоны прилежащих ступенчатых некрозов содержат в основном Т–хелперы, в противоположность этому при HBV–инфекции в области ступенчатых некрозов преобладают Т–цитотоксические лимфоциты.


При хроническом гепатите С чаще, чем при гепатите В, в стенках синусоидов и перисинусоидальных пространств (внутри долек) видны небольшие скопления лимфоидных элементов и моноцитов, сегментоядерных лейкоцитов.

Рис. 70. Хронический вирусный гепатит С. Выраженная лимфоидная инфильтрация портального тракта. Клеточные элементы имеют тенденцию располагаться по типу лимфоидного фолликула.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.


Ядра большинства звездчатых ретикулоэндотелиоцитов сохраняют присущую им удлиненную форму, их цитоплазма малозаметна. Однако в некоторых наблюдениях клетки, выстилающие синусоиды, напоминают по форме ядер лимфоидные элементы и моноциты. У большинства больных в некоторых местах звездчатые ретикулоэндотелиоциты образуют небольшие скопления – пролифераты (рис. 71).


Изменения желчных протоков также можно считать достоверным морфологическим признаком гепатита С; они наиболее часто встречаются при этой форме гепатита. Отмечается выраженная пролиферация желчных протоков и перидуктулярный склероз (рис. 72). Иногда плазматические клетки и нейтрофилы инфильтрируют протоки, но сами протоки не разрушены.


Как и при других формах гепатита, образование фиброза неизменно наблюдается при хроническом гепатите С. Особенностью гепатита С является тот факт, что фиброз наблюдается даже при незначительной гистологической активности.

Рис. 71. Хронический гепатит С. Выраженная пролиферация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов.

Окраска пикрофуксином. Ув. 400.


Наряду с таким важным механизмом, как отложение коллагена и капилляризация синусоидов при прогрессировании процесса, формируются портопортальные и центрально–портальные фиброзные мосты. Важное значение имеет пролиферация клеток Ито, которые при HCV–инфекции быстро превращаются в Фибробласты, что способствует развитию фиброза и склероза. Эти процессы обусловливают высокий риск хронизации процесса и значительно больший процент исхода в хронические формы по сравнению с HBV–инфекцией.


В.В. Серов и соавт. (2002) выделяют несколько стадий фиброза при ХГС в зависимости от распространенности в дольке: слабый, умеренный, тяжелый и цирроз. Слабый фиброз ограничивается портальными трактами, умеренный фиброз сопровождается формированием коротких соединительнотканных септ, распространяющихся в паренхиму. При тяжелом фиброзе соединительнотканные септы соединяют близлежащие портальные тракты или доходят до центральных вен, исходом тяжелого фиброза является цирроз печени, при котором архитектоника долек нарушена.

Рис. 72. Хронический гепатит С. Пролиферация желчных протоков. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 450.


Шкала оценки фиброза печени при вирусном гепатите С по системе METAVIR:

■ F0 – нормальная печень (нет фиброза),

■ F1 – портальный фиброз;

■ F2 – малое количество септ;

■ F3 – множество септ;

■ F4 – цирроз печени.

(обратно)

Клинические проявления

Чаще всего острая форма переходит в хроническую, хотя последняя может развиться и без каких бы то ни было клинических признаков острого гепатита. Обычно такие пациенты имеют факторы риска в анамнезе и узнают о своей серопозитивности на гепатит С через несколько лет после инфицирования, когда у них появляются жалобы, характерные для хронического гепатита, или антитела к вирусу выявляются во время какого–либо обследования.


Хронический гепатит С характеризуется неярко выраженной клинической симптоматикой: анорексией, слабостью, недомоганием, диспепсическим синдромом; может иметь место гепатомегалия. Обычно эпизоды обострения симптомов и лабораторных показателей чередуются с периодами относительной ремиссии. Колебания аминотрансфераз типичны для хронического гепатита С: уровень их повышения не превышает 1,5–3 раз по сравнению с нормой при слабовыраженной активности и может повышаться 5–7–кратно при умеренной и выраженной активности. Часто отмечается биохимический синдром холестаза, характеризующийся повышением γ–глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы; несколько повышается содержание γ–глобулинов. Уровень билирубина, альбумина и протромбина остается нормальным до поздней стадии заболевания.

Больная Т., 54 лет, поступила в ПТК в ноябре 1996 г. с жалобами на резкую слабость, ощущение «больной печени». В 1980 г. роды осложнились эндометритом, проводились гемотрансфузии. В 1994 г. ОРВЗ осложнилось пневмонией, получала антибиотики в таблетках, после чего появилась слабость, ухудшился аппетит. При обследовании в январе 1995 г. в ЦНИИ гастроэнтерологии диагностирован цирроз печени, выявлены анти–HCV, проводилась терапия эссенциале с удовлетворительным эффектом.

С весны 1996 г. отметила резкую слабость, появились сосудистые звездочки, «печеночные» ладони. При обследовании в ПТК: печень увеличена, выступала на 1,5 см из–под реберной дуги, селезенка выступает на 1 см из–под реберной дуги. При эндоскопическом исследовании выявлены варикозно–расширенные вены пищевода II–III степени.

В анализе крови от 10.IV: эритроциты 4,2•1012/л, лейкоциты 3,1•109/л, тромбоциты 54•109/л; отмечалось 2–кратное повышение активности трансаминаз и γ–ГТ; γ–глобулины 34%. Маркеры гепатита: HBsAg – отрицательный, анти–HBs – положительные, HBeAg – отрицательный, анти–НВе – отрицательные, анти–НВс общие – положительные, НВс IgM – отрицательные, анти HCV – положительные, РНК HCV – отрицательная. Проведен курс лечения гептралом – 16 внутривенных инъекций по 800 мг и далее прием препарата по 1600 мг per os 16 дней. Состояние улучшилось.


С октября 1996 г. вновь появилась резкая слабость, заставлявшая больную проводить 4–5 ч в постели ежедневно. Объективные данные существенно не изменились, отмечалось лишь увеличение числа сосудистых звездочек. В общем и биохимическом анализах крови те же показатели, что и в апреле. Однако наряду с анти–HCV получены положительные результаты РНК HCV.

В данном наблюдении можно предполагать, что заражение HCV–инфекцией произошло во время гемотрансфузий в 1980 г. В течение 14 лет заболевание протекало бессимптомно и закончилось формированием цирроза печени с портальной гипертензией, гиперспленизмом. Клиническая симптоматика последних 2 лет характеризуется мучительной слабостью, резко ухудшившей качество жизни больной. В лабораторных показателях отмечаются гипергаммаглобулинемия, 2–кратное повышение активности трансаминаз и γ–ГТ, умеренная лейкопения и выраженная тромбоцитопения.


Положительные результаты РНК HCV свидетельствовали о наличии репликации вируса, в связи с этим было начато лечение интроном А в дозе 3 ME 3 раза в неделю. Первые инъекции сопровождались подъемом температуры до 39°С, гриппоподобной реакцией; последующие 4 инъекции проходили с повышением температуры до субфебрильных цифр. После 4 нед лечения слабость полностью исчезла, активность трансаминаз снизилась до нормы; существенного влияния препарата на уровень лейкоцитов не отмечено. Однако после 4 мес терапии лейкоциты снизились до 2•109/л, развился выраженный депрессивный синдром, в связи с чем интерферон был отменен. Через 6 мес после отмены препарата РНК HCV вновь положительная. В течение последующих 6 лет наблюдения отмечался выраженный астенический синдром, активность трансаминаз колебалась от 2 до 4 норм, γ–глобулины повысились до 39%; весной 2003 г. развилось кровотечение из варикозно–расширенных вен пищевода, которое было купировано консервативно с проведением последующей склеротерапии.

(обратно)

Хронический гепатит С и аутоиммунные процессы

Последствия хронической HCV–инфекции и аутоиммунные процессы связаны друг с другом в двух аспектах.


Первый аспект представлен множественными внепеченочными проявлениями, наблюдаемыми при хроническом гепатите С, являющимися результатом иммунного ответа организма. Методом полимеразной цепной реакции установлено, что HCV может реплицироваться не только в печени, но и в мононуклеарных клетках периферической крови (особенно в В–лимфоцитах) и в клетках иммунной системы.


Лимфотропность HCV лежит в основе рассматриваемых иммунных механизмов:

■ моноклональной или поликлональной пролиферации лимфоцитов

■ образования аутоантител

■ отложения иммунных комплексов

■ секреции цитокинов.


Частота иммуноопосредованных заболеваний и синдромов у больных ХГС достигает 23%. К ним относятся перечисленные ниже.


С доказанной ролью HCV как основного этиологического фактора

■ смешанная криоглобулинемия.

■ криоглобулинемический синдром.

■ криоглобулинемический гломерулонефрит.


С доказанной ролью HCV как одного из этиологических факторов

■ β–клеточная неходжкинская лимфома.

■ иммунная тромбоцитопения.

■ синдром Шегрена.

■ аутоиммунный тиреоидит.

■ поздняя кожная порфирия (спорадическая).

■ красный плоский лишай.


Роль HCV как одного из этиологических факторов вероятна, требуются доказательства

■ узелковый периартериит.

■ фиброзирующий альвеолит.

■ полимиозит, дерматомиозит.

■ миокардит.

■ полиартрит, ревматоидный артрит.

■ миастения.

■ системная склеродермия, CRST–синдром.

■ сахарный диабет.

■ множественная миелома.


Например, очевидно, что большинство больных криоглобулинемией II типа и часть больных криоглобулинемией III типа имеют хроническую HCV–инфекцию, что может быть доказано выявлением HCV РНК в сыворотке и особенно в криопреципитатах. Частота ассоциации HCV и криоглобулинемии достигает 90% [Lunel F. et al., 1994]. В связи с этим вирус гепатита С расценивают как этиологический фактор смешанной криоглобулинемии II и III типов. HCV, активно реплицируясь в В–клетках, запускает гиперпродукцию поликлональных IgM и IgG. Предполагают, что дополнительные (еще не очень понятные) механизмы провоцируют переход этой поликлональной активации В–клеток, вызванной вирусом, на патологическую пролиферацию одного определенного клона В–клеток, которая приводит к гиперпродукции моноклональных IgM с активностью ревматоидного фактора и IgG. Гепатит В также может быть ассоциирован с криоглобулинемией, но намного реже.


Клинически смешанная криоглобулинемия наиболее часто проявляется пальпируемой кожной пурпурой, слабостью и артралгиями (триада Мельтцера); кроме того, могут иметь место периферическая полиневропатия, синдром Рейно, артериальная гипертензия, поражение почек.


В зависимости от диагностических методов криоглобулины выявляются у 42–96% больных, но клиническиесимптомы отмечаются лишь у 10–42% из них. В большинстве случаев криоглобулины обнаруживают у больных с высокой вирусной нагрузкой.


Имеются наблюдения, что при снижении РНК HCV и анти–HCV, вызванном лечением интерфероном, происходит также снижение концентрации криоглобулинов сыворотки крови, ревматоидного фактора и уменьшение проявлений кожного васкулита. К сожалению, прекращение терапии интерфероном почти во всех наблюдениях ведет к возобновлению HCV–виремии и симптомов криоглобулинемии.


Вирус гепатита С ассоциируют и с мембранознопролиферативным гломерулонефритом.


Обсуждается вопрос, принимает ли вирус непосредственное участие в образовании иммунных комплексов, повреждающих затем гломерулярную мембрану, независимо от существующей криоглобулинемии (как вирус гепатита В) или почечные изменения обусловлены присутствием криоглобулинов, наличие которых спровоцировано вирусом гепатита С. Больше данных имеется в пользу второго предположения о связи вируса С с так называемым криоглобулинемическим гломерулонефритом. В механизме его развития необходимо учитывать не только образование иммунных комплексов, но и изменение реологических свойств крови при криоглобулинемии, ведущих к гломерулярным нарушениям.


Терапия интерфероном может оказаться эффективной.


Чрезвычайный интерес вызвали сообщения о высокой частоте (35%) обнаружения HCV–инфекции при неходжкинской В–клеточной лимфоме и особенно частом (до 90%) ее выявлении при лимфоме в сочетании со смешанной криоглобулинемией.


Иммунная тромбоцитопения, не связанная с увеличением селезенки, ассоциируется с хроническим гепатитом С.


По данным З.Г. Апросиной и соавт. (2002), среди 229 больных ХГС частота иммунной цитопении составила 11,8%. Описаны наблюдения тяжелой тромбоцитопенической пурпуры у больных ХГС, развившейся или обострившейся под влиянием терапии интерфероном. Предполагаются как аутоиммунные механизмы, индуцированные HCV, так и непосредственный эффект HCV, реплицирующегося в клетках–предшественниках гемопоэза.


Синдром Шегрена. Описан лимфоцитарный сиалоаденит у больных ХГС, но в абсолютном большинстве случаев типичные клинические, гистологические и серологические признаки синдрома Шегрена отсутствуют.


Изменения щитовидной железы включают выявление антител к тиреоглобулину с частотой до 14,5% [Апросина З.Г. и др., 2002]. Среди расстройств функции железы (5,4%) преобладает субклинический гипотиреоз преимущественно у женщин пожилого возраста и пациентов с высоким титром антител к пероксидазе. На фоне терапии интерфероном частота этих дисфункций возрастает в 2 раза.


С помощью многофакторного анализа показано, что наличие антитиреоидных антител является основным фактором риска нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном.


Предположение, что HCV может играть роль одного из этиологических факторов развития аутоиммунного тиреоидита, разделяется не всеми авторами.


Поздняя кожная порфирия развивается вследствие приобретенного дефицита печеночного фермента уропорфириногендекарбоксилазы. Частота HCV–инфекции у больных спорадической формой поздней кожной порфирии от 8–21% на севере до 71–91% на юге Европы и в Японии.


Инфицирование HCV предшествует развитию проявлений поздней кожной порфирии и рассматривается как один из основных этиологических факторов заболевания.


Второй аспект аутоиммунных процессов связан с частой экспрессией аутоантител у тех пациентов, у которых повреждение печени явилось результатом HCV–инфекции и/или иммунного ответа на нее организма. Так, антинуклеарные и антимитохондриальные антитела обнаруживаются более чем у 20% больных, антитела к гладкой мускулатуре более чем у 50% больных с HCV–инфекцией, хотя титры антител ниже, чем при аутоиммунном гепатите.


Могут выявляться также ревматоидный фактор, антифосфолипидные антитела, антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (анти–ASGP–R) и др.


В ряде случаев у больных хроническим гепатитом С происходит индукция антител к микросомам печени и почек (анти–LKM1) и микросомам печени (анти–LM), характерным для аутоиммунного гепатита.


Различие анти–LKM1 у больных ХВГС и аутоиммунным гепатитом 2–го типа состоит в направленности к различным эпитопам антигенной мишени цитохрома P450–2–D6, обычно более высоких титрах анти–LKM1 у больных аутоиммунным гепатитом. Можно предположить наличие молекулярной мимикрии между P450–2–D6 и HCV, правда, гомологичные эпитоны не обнаружены.


Выраженность аутоиммунных процессов у больных хроническим гепатитом С и наличие у них антител, общих с аутоиммунным гепатитом, привели к тому, что этих больных даже после выявления HCV–инфекции в ряде классификаций продолжали относить к подтипам аутоиммунного гепатита.


Кроме того, у больных с HCV–инфекцией с высокой частотой выявляется специфический белок, так называемый GOR–антиген [Nouri Aria et al., 1993].


Некоторые авторы предлагали рассматривать этот белок как патогномоничный признак гепатита С. GOR–антиген можно выявлять в крови методами PCR, ELISA и RIBA. Было установлено, что GOR–антиген является белком, который закодирован не РНК, а ДНК, следовательно, это не белок самого вируса. Известным и доказанным является факт, что вирус С не может интегрировать в клетку хозяина. Следовательно, остается предположить, что вирус гепатита С каким–то образом влияет на геном клетки хозяина, и клетка начинает продуцировать GOR–антиген. На данном этапе исследований пока еще невозможно объяснить механизмы этого взаимодействия.

(обратно)

Диагностика

Диагностика основывается на выявлении в сыворотке антител к HCV с помощью иммуноферментного анализа и/или реакций иммуноблота, а в стадию репликации – РНК HCV с помощью полимеразной цепной реакции.


Следует обратить внимание на то, что у значительной части больных хроническим гепатитом С отмечается бессимптомное течение, включая и тех больных, у которых обнаруживаются значительные гистологические изменения, вплоть до развития тяжелого хронического гепатита и цирроза печени. В связи с этим Американской национальной ассоциацией по изучению болезней печени было выделено несколько групп людей, подлежащих тестированию на гепатит С, и определены стандартные сроки этого тестирования.


Проверке на наличие вируса гепатита С подлежат следующие группы.

■ Пациенты, у которых развилась клиника острого гепатита (во время заболевания, затем, если результаты отрицательные, через 3 и 6 мес).

■ Пациенты с хроническим гепатитом.

■ Пациенты, получавшие гемотрансфузию (до гемотрансфузии и после, если результаты отрицательные, то через 3 и 6 мес и периодически, если трансфузии продолжаются).

■ Медицинские работники, имеющие контакт с кровью и получившие случайный укол или порез (после травмирования, затем через 3 и 6 мес).

■ Пациенты на гемодиализе (до гемодиализа и затем периодически).

■ Пациенты после трансплантации (после операции и, если результаты отрицательные, то через 3 и 6 мес).

■ Новорожденные дети (после рождения, через 6 и 12 мес).

(обратно)

Течение и прогноз

Хронический гепатит С проявляется перемежающимся течением с эпизодами обострения симптомов и лабораторных показателей, чередующихся с периодами относительного благополучия.


Факторы, способствующие прогрессированию ХГС. Течение заболевания значительно различается в зависимости от индивидуальных особенностей больных. К факторам, уменьшающим риск прогрессирования, относятся женский пол и молодой возраст при заражении. Напротив, риск прогрессирования повышают принятие алкоголя, зрелый возраст, мужской пол и инфекция другими вирусами.


Возраст оказывает большое влияние на скорость прогрессирования фиброза печени. Показано, что вероятность перехода из более ранней стадии в более позднюю стадию фиброза в течение года у лиц в возрастной группе 61–70 лет в 300 раз выше, чем у больных в возрасте 21–40 лет [Deuffic S. et al., 1999].


Причина такого влияния, вероятно, связана с повышенной чувствительностью печени пожилых больных к окислительному стрессу, снижением печеночного кровотока и функциональной активности митохондрий.


Пол. Мужской пол характеризуется десятикратным ускорением прогрессирования фиброза печени независимо от возраста пациентов. Предполагается, что эстрогены замедляют фиброобразование.


Употребление алкоголя в дозе, превышающей 40–50 г этанола в день, значительно ускоряет развитие фиброза и цирроза печени при ХГС [Poynard Т. et al., 2000].


Коинфекция вирусом иммунодефицита человека ускоряет развитие фиброза печени у больных ХГС [Benhamou V. et al., 1999].


Больные ХГС представляют группу риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Цирроз печени развивается у 10–20%.


Формирование цирроза у больных с неблагоприятными прогностическими факторами происходит в течение 20 лет и даже раньше, тогда как у больных с благоприятными прогностическими факторами цирроз может не развиться в течение 30 лет и более [Lauer G.M., Walker B.D., 2001].


Скорость развития цирроза находится в прямой зависимости от темпов фиброзообразования.


Гепатоцеллюлярная карцинома выявляется у 1–5% инфицированных HCV [Shakil А.О. et al., 1995], в то же время с момента постановки диагноза цирроза заболеваемость ГЦК составляет 1–4% в год [Bonkovsky H.L., Mehta S., 2001].


Согласно эпидемиологическим исследованиям, в тех регионах, где распространенность вируса гепатита низкая, вирус гепатита С является основной причиной гепатоцеллюлярной карциномы.


В некоторых географических зонах у больных первичной гепатоцеллюлярной карциномой в высоком проценте случаев выявляются анти–HCV. Так, в Японии HCV–инфекция рассматривается как основной фактор развития этой опухоли.


Средняя продолжительность развития ГЦК у больных с HCV–инфекцией составляет 28–29 лет.

(обратно) (обратно)

Лечение

Режим – важнейший фактор, позволяющий поддерживать компенсацию функции печени.


Необходимо своевременное исключение гепатотоксичных вредностей:

■ контакт с гепатотропными ядами на производстве

■ негигиенический образ жизни

■ употребление алкоголя

■ несбалансированное питание.


Больным хроническим вирусным гепатитом вне периодов обострения в стадии компенсации следует рекомендовать облегченный режим. Запрещается работа с физической и нервной перегрузкой. В середине дня показан кратковременный отдых. При обострении процесса постельный режим создает более благоприятные условия для функции печени в результате увеличения печеночного кровотока в горизонтальном положении и устранения физических и психических напряжений. Не показаны лекарства, медленно обезвреживающиеся печенью (транквилизаторы, седативные средства, анальгетики, сильнодействующие слабительные при запоре), противопоказаны физиотерапевтические процедуры на область печени, бальнеотерапия. В период обострения болезни хирургические операции, прививки можно производить только по жизненным показаниям.


Диета. Рекомендуется диета № 5; она энергетически полноценна, но с ограничением экстрактивных и богатых холестерином веществ (жирные сорта мяса и рыбы, острые закуски, жареные блюда, соленые и копченые продукты). Количество растительной клетчатки несколько увеличено. Суточный рацион содержит белков 100–200 г, жиров 80 г, углеводов 450–600 г, что составляет приблизительно 3000–3500 ккал.


При обострении процесса, а также при сопутствующих заболеваниях желудочно–кишечного тракта назначают диету № 5а, механически и химически щадящую. Овощи и зелень дают в протертом виде, мясо – в виде фрикаделей, кнелей, паровых котлет. Грубую растительную клетчатку (ржаной хлеб, капуста) и закуски исключают. Количество жиров ограничено до 70 г, в том числе растительных 15–20 г. Важно учитывать качество жира. Например, сливочное масло у больных никаких неприятных явлений не вызывает. Свиное, баранье и гусиное сало запрещается.


Обильная еда может рефлекторно вызвать интенсивное сокращение мускулатуры желчных путей и боль, поэтому больные должны есть не менее 4–5 раз в день.


Медикаментозная терапия. Наибольшее значение в терапии хронических вирусных гепатитов имеют этиотропные препараты, основным из которых является интерферон (ИФН). Назначение ИФН и других противовирусных средств целесообразно только в репликативную фазу вирусной инфекции, ведущим маркером которой служит выявление в крови и в ткани печени нуклеиновых кислот вирусов. В отсутствие репликации при наличии показаний возможно использование иммуномодуляторов и препаратов, улучшающих обмен печеночных клеток.

Интерферон

Интерфероны представляют собой группу низкомолекулярных пептидов, обладающих противовирусной, противоопухолевой и иммунорегуляторной активностью.


В настоящее время выделяют два типа ИФН.


I тип включает α–ИФН и β–ИФН, II тип – γ–ИФН. Подразделение на типы обусловлено различной биологической ролью: если α– и β–ИФН свойственна в основном противовирусная активность, то γ–ИФН является универсальным эндогенным иммуномодулятором: под его воздействием усиливаются связывание антигенов клетками, экспрессия антигенов HLA, повышается ответ лимфоцитов на митогены, лизис клеток–мишеней, продукция иммуноглобулинов, фагоцитарная активность макрофагов и их кооперативное взаимодействие с Т– и В–клетками; он ингибирует рост опухолевых клеток и подавляет внутриклеточное размножение бактерий и простейших, способствует дифференцировке Т–лимфоцитов. В больших дозах ИФН оказывает не стимулирующее, а тормозящее действие на иммунные реакции. Кроме того, ИФН одного класса может потенцировать действие ИФН другого класса.


Продукция ИФН в организме осуществляется:

■ α–ИФН – В–лимфоцитами, нулевыми лимфоцитами, макрофагами.

■ β–ИФН – фибробластами, эпителиальными клетками, макрофагами.

■ γ–ИФН – Т– и NK–лимфоцитами.


В настоящее время ИФН являются основным средством этиотропной терапии вирусных гепатитов, наиболее изученным и дающим клинически значимые результаты. Применяются как нативный (лейкоцитарный), т.е. получаемый из культуры лейкоцитов человека, так и синтезируемый при помощи рекомбинантной техники α–ИФН; β–ИФН получил меньшее распространение. Различий в терапевтической эффективности между нативным и рекомбинантным ИФН не выявлено.


Используются следующие коммерческие препараты ИФН:

■ α–ИФН: n1, n3 – из культуры лейкоцитов; 2а, 2b, 2с – рекомбинантные.

■ β–ИФН: n – из культуры фибробластов; r, 1a, 1b – рекомбинантные.

■ γ–ИФН: r, 1b – рекомбинантные.


Наиболее широко в противовирусной терапии заболеваний печени используются два подтипа рекомбинантного α–ИФН: 2а и 2b.


В последние годы активно изучается новый вариант α–ИФН: пегилированный α–ИФН. Присоединение к молекуле α–ИФН крупной инертной молекулы полиэтиленгликоля (ПЭГ) позволило значительно увеличить ее размер и молекулярную массу. Это привело к замедлению почечного клиренса и обеспечило увеличение длительности действия препарата. Замедленный период полувыведения и особенности фармакокинетики пегилированного α–ИФН позволяют назначать его 1 раз в неделю.


Важнейшей особенностью ПЭГ–молекул является их высокая гидрофильность, формирующая принципиально новые свойства измененного пептида. Одна молекула ПЭГ способна связываться с 2–3 молекулам воды. Формирование «водяного облака» вокруг молекулы «ПЭГ– α –ИФН» значительно повышает растворимость и биодоступность препарата, а с другой стороны – защищает молекулу от других белков – нейтрализующие антитела, комплемент. Таким образом, пегилированный α–ИФН имеет более высокую противовирусную активность и защиту от иммунологической реактивности макроорганизма.


α–ИФН–2а (Роферон А) при пегилировании соединен с молекулой полиэтиленгликоля массой 40 000 Дальтон (Пегасис, фирма «Хоффманн Ла Рош»), α–ИФН–2b (Интрон А) конъюгирован с молекулой полиэтиленгликоля массой 12 000 Дальтон (ПегИнтрон, «Шеринг–Плау»).


Все звенья противовирусного эффекта ИФН до конца не изучены. По современным представлениям, клетки под влиянием ИФН приобретают «противовирусное состояние» в результате связывания его со специфическими клеточными рецепторами.


Комплекс, образующийся из молекулы ИФН и интерферонового рецептора, погружается внутрь клетки, после чего связь разрывается и освободившийся рецептор возвращается на поверхность клетки. Внутри клетки ИФН активирует гены, кодирующие продукцию эффекторных белков, которые реализуют защитный, в частности противовирусный, эффект, продолжающийся после элиминации интерферонов из организма.


Под влиянием ИФН увеличивается продукция 2'5'–олигоаденилатсинтетазы, которая способствует активации внутриклеточных рибонуклеаз. Последние фрагментируют вирусную и клеточную информационную РНК, разрушают вирусную транспортную РНК (схема 3).


Кроме того, ИФН ингибирует процесс раздевания, трансляции и сборки вирусов в процессе репликации. В противовирусном эффекте также играют роль некоторые защитные иммунные механизмы: усиление экспрессии антигенов HLA первого класса на поверхности инфицированных клеток, стимуляция макрофагов, узнающих вирус – HLA–антигенный комплекс на поверхности клеточной мембраны, усиление активности цитотоксических Т– и NK–лимфоцитов [Подымова С.Д., Буеверов А.О., 1996]. Существует гипотеза, что неадекватная продукция ИФН при остром гепатите приводит к неадекватному иммунному ответу, способствующему персистенции вирусной инфекции и хронизации патологического процесса.


Интерферон наряду с противовирусным и иммуностимулирующим действием обладает также антифибротическим и противоопухолевым эффектом.


Схема 3. Механизм действия интерферона.

(обратно)

Гепатит В

Целью лечения хронической HBV–инфекции является:

■ достижение ремиссии хронического гепатита В.

■ уменьшение риска декомпенсации цирроза В.

■ элиминация ДНК HBV.

■ повышение выживаемости больных с циррозом и пациентов после пересадки печени.

■ уменьшение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы за счет стойкого подавления репликации HBV.


Для лечения ХГВ используются следующие группы препаратов:

■ интерфероны: α–интерферон 2а и 2b, пегилированный α–ИФН.

■ аналоги нуклеозидов: ламивудин, фамцикловир, дадефовир, энтекавир.

■ иммуностимуляторы: тимозин al, интерлейкин–12, вакцина HBV.

■ специфические для HBV иммуномодуляторы: pre–S/S – вакцина, CTL–эпитоп – вакцинация, ДНК – вакцинация, адаптивный иммунный трансфер.

■ новые антивирусные препараты: противосмысловые олигонуклеотиды, рибозимы.


До начала противовирусной терапии устанавливается степень активности процесса и стадия заболевания на основании повторных биохимических, вирусологических исследований и биопсии печени. Необходимо определить возможные противопоказания к противовирусной терапии и оценить прогностические факторы ответа на нее.


Лечение ИФН противопоказано при наличии:

■ тяжелых сопутствующих заболеваний сердечно–сосудистой системы, легких, почек, декомпенсированного сахарного диабета.

■ некорригируемого заболевания щитовидной железы.

■ эпилепсии, не контролируемой медикаментозно, психических расстройств.

■ нейтропении (< 1500), тромбоцитопении (<90 000).

■ трансплантации органов (за исключением печени).

■ декомпенсированного цирроза печени.

■ иммуносупрессивной терапии.


Кроме того, лечение с использованием ИФН противопоказано при ХГВ с выраженными иммунными поражениями, в основе которых лежат реакции гиперчувствительности замедленного типа. Больным наркоманией и злоупотребляющим алкоголем противовирусная терапия проводится при доказанном отказе от наркотиков и абстиненции длительностью не менее 6 мес.


Не рекомендуется проводить лечение больным со стойко нормальным уровнем трансаминаз сыворотки и при отсутствии воспалительной активности в печени поданным биопсии.


Репликация HBV должна обязательно сочетаться с повышенным уровнем аминотрансфераз и наличием гистологических признаков активности процесса.


Отбор больных для антивирусной терапии. Основным показанием к назначению ИФН является обнаружение в сыворотке маркеров репликации вируса гепатита В: HBeAg, анти–НВе класса IgM, ДНК вируса гепатита В (HBV), ДНК–полимеразы. Наиболее чувствительными маркерами являются ДНК HBV и ДНК–полимераза, определяемые методом полимеразной цепной реакции (PCR).


HBeAg–отрицательный ХГВ характеризуется наличием в сыворотке HBsAg, HBeAg, ДНК HBV и повышенной активностью трансаминаз сыворотки. Отсутствие HBeAg является следствием мутации вируса в pre–core–регионе, в результате чего HBeAg не секретируется.


В то же время даже при наличии вирусной ДНК и ДНК–полимеразы, но отсутствии HBeAg успех терапии ставится под сомнение, так как подобная серологическая картина свидетельствует о заражении мутантной формой HBV, устойчивой к ИФН. Дополнительные критерии для назначения ИФН – подъем сывороточных трансаминаз не менее чем в 1,5 раза и гистологические признаки активности хронического гепатита. Во многих работах уделено внимание факторам, определяющим хороший ответ на ИФН.


К основным из них относятся молодой возраст, гетеросексуальная ориентация, отсутствие ВИЧ–инфекции, парентеральное заражение вирусом, короткая продолжительность заболевания, отсутствие гистологических признаков перехода в цирроз, отсутствие биохимического синдрома холестаза, слабовыраженный аутоиммунный компонент (см. ниже).


К наиболее важным прогностическим факторам относят прежде всего высокий уровень аминотрансфераз и низкий уровень вирусной нагрузки до начала лечения (табл. 12).


Таблица 12. Факторы, определяющие ответ на антивирусную терапию у больных ХГВ.


Хороший ответ

■ Женский пол

■ Гетеросексуальность

■ Недавняя инфекция

■ Высокий уровень аминотрансфераз

■ Гистологические признаки активности

■ Низкий уровень ДНК HBV.


Плохой ответ

■ Гомосексуальность

■ НIV–позитивность

■ Большая давность заболевания

■ Восточная раса.


Дополнительные прогностические критерии хорошего ответа на интерферон при ХГВ:

■ Парентеральное заражение.

■ Отсутствие биохимического синдрома холестаза.

■ Слабовыраженный аутоиммунный компонент.


Следует подчеркнуть, что хотя больные с гистологически подтвержденным циррозом печени значительно хуже реагируют на интерферон, имеются данные о благоприятных результатах лечения. Так, J.H. Hoofnagle (1993) отмечает исчезновение ДНК HBV и HBeAg у 33% больных циррозом, леченных α–ИФН в обычных дозах. Применение ИФН целесообразно, не считая наличия маркеров репликации вирусной инфекции, при высокой гистологической и биохимической активности и хорошей компенсации цирроза.


Дозы и длительность лечения. Интерферон при ХГВ оказывает дозозависимый эффект.


Оптимальная доза 5 млн ME ежедневно или 10 млн ME 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно.


Курс 4–6 мес.


Назначение более высоких доз заметно не улучшает эффект, но усиливает побочное действие и значительно повышает стоимость лечения.


Ответ на лечение. Эффективность проведенной терапии оценивается по исчезновению из крови маркеров вирусной репликации, улучшению биохимических и гистологических показателей.


Положительный ответ сопровождается исчезновением маркеров вирусной репликации (ДНК HBV, сероконверсией HBeAg в анти–HBe при «диком» типе вируса), нормализацией активности АЛТ и улучшением гистологической картины в печени по крайней мере на 2 балла.


Следует отметить, что в первые 4–8 нед после начала лечения может наблюдаться временный резкий подъем трансаминаз, обусловленный лизисом зараженных вирусом гепатоцитов, иммунологически опосредованным ИФН. Этот эффект называется «цитолитический криз» и рассматривается как благоприятный фактор ответа на терапию.


По данным контролируемых исследований, 20–40% HBeAg–положительных больных дают полный ответ на терапию (исчезновение ДНК, ДНК–полимеразы, сероконверсия от HBeAg к анти–НВе, нормализация уровней АЛТ и ACT); в контрольных группах спонтанная ремиссия наблюдается у 5–15% больных.


Исчезновение HBsAg как основного предшественника стойкого ответа отмечено у 7,8% больных и у 1,8% в контроле [Wong D.K., Cheung А.М. et al., 1993].


У большинства больных, у которых в процессе лечения отмечалась сероконверсия по HBsAg, через длительный промежуток времени (в среднем 3 года) произошла также сероконверсия по HBeAg. Имеются данные о возможности исчезновения маркеров репликации HBV через несколько месяцев после окончания лечения [Cirelli R., Tyring S.К., 1995].


В исследованиях последних лет показана четкая зависимость эффективности монотерапии ИФН при ХГВ от уровня повышения АЛТ: самый высокий уровень сероконверсии HBeAg (33%) наблюдался у больных с повышением АЛТ перед лечением более чем в 5 раз, в то время как при уровне АЛТ < 2 норм сероконверсия отмечена лишь в 5–10% [Schalm S.W., Heatcote J., Cianciara J. et al., 2000].


HBeAg–отрицательный ХГВ характеризуется высокой виремией и невысокой активностью некровоспалительных изменений в печени, так как иммунный ответ на мутантный штамм вируса выражен незначительно. Этот вариант вируса пытается избежать иммунного ответа хозяина, что снижает устойчивость к ИФН–терапии и дает очень высокую частоту рецидивов (60–90%).


Повысить эффективность терапии HBeAg–отрицательного ХГВ позволяет увеличение продолжительности лечения в дозе 6 млн ME 3 раза в неделю в течение 12–24 мес.


Отдаленные результаты ИФН–терапии. У большинства больных (80–90%), ответивших на ИФН, сохраняется сероконверсия HBeAg в течении 4–8 лет после окончания терапии, хотя концентрация ДНК HBV в сыворотке крови в ряде случаев остается на уровне, определяемом в полимеразной цепной реакции.


Результаты длительного наблюдения за этими пациентами свидетельствуют о более высоком уровне выживаемости, повышении качества жизни и снижении степени риска развития ГЦК.

(обратно)

Ламивудин

Ламивудин (зеффикс) – синтетический аналог нуклеозидов. Этот препарат был одобрен в 1995 г. в США как антивирусное средство для терапии ВИЧ–положительных пациентов. Ламивудин – единственный нуклеозидный аналог, прошедший долговременные испытания у больных ХГВ.


Механизм действия. Попав внутрь клетки, ламивудин фосфорилируется в активный 5’–трифосфат–метаболит. Основной принцип действия этого метаболита – ингибирование обратной транскрипции вируса гепатита В за счет присоединения к концу цепи ДНК. Ламивудин также ингибирует ДНК–полимеразную активность РНК– и ДНК–зависимой обратной транскриптазы.


В ходе большого количества клинических исследований показана эффективность монотерапии ламивудином хронической HBV–инфекции при длительной терапии – 12 мес.


Ламивудин дает более быстрый ответ по сравнению с ИФН, снижая концентрацию ДНК HBV в сыворотке на 97% после 2 нед лечения, но после прекращения лечения концентрация ДНК обычно быстро повышается, хотя и остается ниже исходного значения. Наблюдается улучшение гистологической картины печени со снижением индекса гистологической активности на 2 балла и замедление развития фиброза независимо от HBeAg–сероконверсии более чем у половины пациентов [Dienstag J.L. et al., 1999].


Оптимальная суточная доза препарата 100–150 мг ежедневно внутрь, курс лечения 12 мес.


Наиболее важным фактором ответа на терапию, как и при лечении ИФН, является исходный уровень повышения АЛТ сыворотки. Наилучший ответ на монотерапию ламивудином наблюдался при 5–кратном повышении АЛТ в исследовании R.P. Perillo и соавт. (1999). Сероконверсия HBeAg после 1 года терапии составила при этом 47%.


Показания. Ламивудин эффективен при хроническом гепатите В с отрицательной реакцией на HBeAg. После 12 мес терапии вирусологический и биохимический ответ выявляется в 63–67% со значительным улучшением гистологической картины. В дальнейшем после прекращения терапии в течение 12 мес у большинства больных заболевание рецидивирует.


Ламивудин обладает преимуществами перед ИФН в связи с почти полным отсутствием побочных эффектов и увеличением эффективности терапии при удлинении сроков лечения.


Больные, не ответившие на терапию ИФН, дают ответ на ламивудин, сходный с тем, который наблюдается у пациентов, первично леченных ламивудином.


Препарат показан при циррозе печени в исходе ХГВ, в стадии декомпенсации; он способствует улучшению течения заболевания при сроках лечения более 6 мес.


Остается неизвестным срок начала терапии ламивудином больных циррозом печени, так как при наличии мутантных штаммов вируса возможно обострение инфекции.


Основным недостатком препарата является развитие мутантных (YMDD) штаммов вируса, резистентных к лечению у 14–32% больных в течение годового курса терапии; частота появления мутантных штаммов возрастает до 66% после 4 лет лечения. Резистентность к ламивудину характеризуется появлением вновь ДНК HBV, что может сопровождаться возобновлением биохимической активности и иногда декомпенсацией заболевания.


Отдаленные результаты лечения ХГВ ламивудином – частота длительного ответа составляет от 38 до 73%.


Комбинированная терапия ламивудином и ИФН может рассматриваться как способ увеличения эффективности лечения и преодоления устойчивых мутантных форм. Результаты проведенных независимых исследований позволяют обсуждать необходимость комбинированной противовирусной терапии и ИФН у больных HBeAg–положительных ХГВ. Частота MDD–мутаций при проведении комбинированного лечения встречается значительно реже, чем при монотерапии ламивудином. Проводится дальнейшее изучение оптимальных режимов и длительности комбинированной терапии.


Изучается комбинированная терапия ламивудином и новым нуклеозидным аналогом адефовиром (дипивоксилом). Адефовир обладает мощным, но кратковременным ингибирующим действием на репликацию HBV, подавляет резистентные к ламивудину штаммы вируса гепатита В.


Комбинация этих препаратов способствует значительно большей эффективности противовирусной терапии.

(обратно)

Иммуностимуляторы

Из неспецифических иммуностимуляторов наиболее привлечено внимание к интерлейкину–12.


Одной из главных причин персистирования вируса гепатита В является дисбаланс между Th1 – и Th2 –субпопуляциями Т–лимфоцитов. Избыточная пролиферация Th2 –клеток приводит к активации гуморального иммунитета и подавлению цитотоксического клеточного ответа на вирус, играющего основную роль в лизисе инфицированных гепатоцитов и удалении вируса. Основным цитокином, вызывающим пролиферацию Th1, стимулирующих цитотоксические Т–лимфоциты, является интерлейкин–12.


Рекомбинантный интерлейкин–12 используется в дозе 0,5 мкг/кг 2 раза в неделю в течение 12 нед. Стойкий ответ получают у 20–25% больных ХГВ.


Тимозин α1 (задаксин) представляет синтетический аналог гормона вилочковой железы и применяется в дозе 1,6 мг подкожно 2 раза в неделю. Курс лечения 6 мес. При указанной длительности курса препарат эффективен у 40% больных.


Т–клеточный иммунный ответ может стимулироваться с помощью специфических для HBV иммуностимулятороврекомбинантных вакцин HBV; вакцины новой генерации содержат pre S/S–эпитопы. Учитывая умеренную активность лечебных вакцин в проводившихся клинических исследованиях, обсуждается комбинированное их применение с интерлейкином–12.


Иммуностимуляторы могут использоваться как дополнение к лечению ИФН для повышения его эффективности.


Новые антивирусные препараты представлены «противосмысловыми» олигонуклеотидами. Транскрипция и трансляция ДНК HBV и РНК HBV могут быть прерваны «противосмысловыми» молекулами или рибозимами, которые комплементарны матрицам ДНК и РНК. Эти препараты находятся на стадии экспериментального изучения.


Таким образом, для лечения ХГВ широко используют ИФН и ламивудин. ИФН применяют преимущественно при HBeAg–положительном гепатите с высокой активностью трансаминаз.


Ламивудин имеет более широкий спектр действия вследствие использования у больных с HBeAg–отрицательным ХГВ, декомпенсированным циррозом В, ХГВ с внепеченочными проявлениями, а также при проведении у пациентов с ХГВ иммуносупрессивной терапии.


Перспективной представляется комбинированная терапия противовирусными препаратами с разным механизмом действия; существенную роль могут занять пролонгированные пегилированные интерфероны.

(обратно)

Гепатит D

Инфекция вирусом гепатита D наиболее резистентна к терапии ИФН. Первые исследования выявили достаточно высокий процент лиц, дающих положительный ответ на лечение, однако впоследствии оказалось, что у подавляющего большинства больных возникает рецидив через несколько месяцев после отмены ИФН. Частота рецидивов выше, чем при ХГВ.


Вместе с тем ИФН является единственным препаратом, вызывающим нормализацию активности АЛТ и элиминацию РНК HDV. ИФН назначают в дозе 5 или 10 млн ME ежедневно или 3 раза в неделю на протяжении 1–1,5 года.


В контролируемом исследовании P.Farci и соавт. (1994) применение 9 млн ME ИФН 3 раза в неделю в течение 1 года позволило достичь стойкой ремиссии у 45% больных. Этими же авторами отмечается корреляция хорошего ответа на ИФН с исчезновением из сыворотки HBsAg.


Успех монотерапии α–ИФН в значительной степени определяется исчезновением HBsAg, без которого репродукция HDV невозможна.

(обратно)

Гепатит С

Основные принципы лечения ХГС изложены в международном соглашении по гепатиту С, разработанном на конференции Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени в 1999 г. в Париже и конференции Национального института здоровья США в 1997 г.


В феврале 2002 г. в Париже состоялась вторая согласительная конференция по оптимизации лечения хронического гепатита С. На основании изучения вирусологических характеристик и новых данных по особенностям патогенеза гепатита С внесены уточнения в показания к лечению, в частности, большое значение придается выраженным фиброзным изменениям даже без значительной воспалительной активности процесса, уточнены оптимальные схемы лечения.


Прогностические факторы ответа на лечение ХГС в большой степени определяют выбор препаратов, комбинацию средств, ритм введения и длительность терапии.


Среди перечисленных прогностических факторов хорошего ответа в последние годы наибольшее значение придается низким исходным титрам РНК HCV и генотипу вируса (табл. 13).


Таблица 13. Факторы, прогнозирующие ответ на терапию интерфероном при хронической инфекции.


Хороший ответ

■ Молодой возраст

■ Гетеросексуальная ориентация

■ Парентеральное заражение

■ Недавняя инфекция

■ Отсутствие признаков цирроза

■ Умеренная активность процесса

■ Отсутствие симптомов холестаза

■ Слабовыраженный аутоиммунный компонент

■ Низкий уровень сывороточного ферритина и железа в ткани печени

■ Генотипирование HCV: генотип вируса 3 и 2

■ Низкие титры РНК HCV.


Плохой ответ

■ Пожилой возраст

■ Коинфекция другими вирусами

■ Злоупотребление алкоголем

■ Высокие титры РНК HCV

■ Генотип 1, особенно 1b.


Выделяют 6 генотипов HCV, различающихся по строению неструктурной области РНК (NS5) и обладающих различной чувствительностью к ИФН. Наиболее чувствительным считается генотип 3 (до 90% положительных результатов ИФН–терапии). Существенно меньшей чувствительностью обладает генотип 2. Генотип 1, особенно подтип 1b, характеризуется тяжелым течением и резистентностью к противовирусной терапии.


Принятие решения о назначении лечения. Для принятия решения о назначении лечения необходим целый ряд исследований.


Лабораторные исследования. Повышение активности аминотрансфераз сыворотки в большинстве случаев свидетельствует об активности заболевания.


Нормальный уровень активности аминотрансфераз чаще всего свидетельствует об отсутствии активности и медленном прогрессировании процесса. Исключение могут составлять больные с выраженной иммунодепрессией, у которых нормальная активность ферментов наблюдается на фоне тяжелого поражения печени.


Определение генотипа HCV – один из важных моментов исследования пациента. Результаты данного исследования влияют на тактику лечения и позволяют прогнозировать его эффективность. Так, например, при инфицировании 2–м и 3–м генотипом HCV эффективность лечения наиболее высокая.


Уровень РНК HCV в сыворотке крови (вирусная нагрузка) не влияет на принятие решения о проведении лечения и, по–видимому, не определяет тяжесть заболевания. Однако уровень виремии позволяет оценить активность раннего вирусологического ответа на проводимую терапию, что особенно важно при инфицировании HCV генотипа 1.


Выявление сопутствующих заболеваний.

■ серологические маркеры ВИЧ– и HBV– инфекций (при наличии ВИЧ подсчитываются CD4 –клетки).

■ уровни тиреотропного гормона, антител к антитиреопероксидазе.

■ определение SMA, анти–LKM1, антинуклеарных антител.

■ уровень креатинина и белка в моче.

■ уровень глюкозы в крови и липидный профиль.

■ уровень ферритина и коэффициент насыщения трансферрина железом.


Биопсия печени проводится для оценки активности воспаления и степени фиброза (F0 –F4), более точной считается шкала METAVIR.


В связи с тем что выбор метода лечения и прогноз в значительной степени определяются стадией фиброза, биопсия печени показана большинству больных гепатитом С.


Биопсия печени может не проводиться у больных, где основная цель – достижение эрадикации HCV:

■ HCV 2–го или 3–го генотипов

■ существование риска вертикальной передачи вируса ребенку у женщин с HCV, планирующих беременность

■ криоглобулинемия – эрадикация необходима для контроля за течением заболевания

■ ко-инфекция ВИЧ

■ цирроз печени.


Следует подчеркнуть, что более реальное представление о достижении стойкого ответа при лечении ХГС можно получить в ходе терапии. Наибольшее значение имеет результат первого месяца лечения, менее показателен 3–месячный срок. При этом отрицательный результат РНК HCV после 1–го и 3–го месяца лечения более важен для предсказания стойкого ответа, чем снижение активности аминотрансфераз.


При оценке эффективности лечения полным считается ответ при исчезновении РНК HCV и нормализации уровня трансаминаз под влиянием лечения.


Неполный ответ – получение после лечения либо биохимического, либо вирусологического ответа.


Эффективность лечения может быть оценена непосредственно на момент завершения курса терапии или через 6 мес после завершения курса лечения. Ответ на момент окончания лечения – показатели эффективности оценивают непосредственно на момент завершения курса. Стойкий ответ предполагает отрицательные результаты РНК HCV и нормальный уровень трансаминаз через 6 мес после окончания лечения. Рецидив болезни – повышение уровня АСТ или АЛТ и/или сохранение РНК HCV в крови после прекращения лечения.


Отсутствие лечебного эффекта – отсутствие нормализации активности трансаминаз и/или сохранение РНК HCV в крови через 3 мес после начала лечения и/или в конце лечения.


Двадцатилетний опыт применения ИФН в лечении гепатита С показал низкую его эффективность. Стойкий ответ с биохимической и вирусологической ремиссией при 6–месячном курсе ИФН–терапии отмечался лишь у 6–10% больных. Увеличение продолжительности лечения до 12 мес позволяло добиваться устойчивого ответа у 15–30% пациентов в зависимости от генотипов вируса.


В качестве возможного механизма резистентности к ИФН рассматриваются изменения структуры гипервариабельного региона (ГВР), находящегося на 5’–м конце гена E2/NS1 РНК HCV, который является мишенью иммунологического надзора и играет важную роль в персистенции вируса. Отсутствие эффекта от назначения ИФН может быть обусловлено «ускользанием» от иммунного ответа хозяина структурно измененного ГВР.


Эволюция ГВР может происходить непосредственно в процессе лечения ИФН.


Показаниями к применению ИФН являются:

■ наличие РНК HCV в сыворотке крови.

■ постоянно повышенный уровень АЛТ.

■ наличие в биоптате печени умеренно выраженного воспалительного процесса и фиброза.

■ умеренно выраженный и тяжелый фиброз печени (F2 или F3) независимо от активности воспалительного процесса.

■ компенсированный цирроз печени (F4 по системе METAVIR) для стабилизации процесса в печени и предотвращения осложнений, включая гепатоцеллюлярную карциному.


Ввиду низкой эффективности монотерапии ИФН при наличии изложенных показаний к его назначению необходим индивидуальный подбор больных с учетом комплекса благоприятных прогностических факторов.


Основаниями для монотерапии ИФН могут служить:

■ молодой возраст на момент заражения (до 40 лет).

■ женский пол.

■ отсутствие избыточной массы тела, повышенного уровня железа и γ–ГТП в сыворотке крови.

■ повышение уровня АЛТ.

■ наличие умеренной степени активности процесса и минимального фиброза по данным биопсии печени.

■ низкий уровень вирусной нагрузки и не 1–й генотип HCV.


Отсутствие этих факторов может рассматриваться как показание к назначению комбинированной терапии.


Применяется ИФН в стандартной дозе 3 млн ME 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно в течение 12 мес при условии исчезновения РНК HCV через 3 мес от начала лечения. В случае сохранения РНК HCV через 3 мес терапии схему лечения изменяют ввиду ее низкой эффективности.

(обратно)

ИФН с рибавирином

Рекомендованной к применению комбинированной терапией является сочетание ИФН с рибавирином.


Рибавирин – аналог гуанозина, тормозит синтез вирусных РНК и ДНК за счет ингибирования инозинмонофосфата дегидрогеназы. Отмечен благоприятный иммуномодулирующий эффект препарата, по–видимому, за счет снижения активности противовирусных цитоминов.


ИФН с рибавирином показан:

■ пациентам, у которых выявлены неблагоприятные прогностические факторы для монотерапии ИФН и которые не лечились ранее препаратами ИФН.

■ пациентам, у которых произошел рецидив болезни после прекращения лечения ИФН, а также при отсутствии ответа на монотерапию ИФН.


Противопоказания к лечению рибавирином приведены в табл. 14.


Таблица 14. Противопоказания к лечению рибавирином.


Абсолютные

■ Тяжелые заболевания сердца

■ Почечная недостаточность в терминальной стадии

■ Анемия

■ Гемоглобинопатии

■ Беременность

■ Несоблюдение контрацепции во время лечения.


Относительные

■ Неконтролируемая артериальная гипертензия

■ Пожилой возраст.


К побочным эффектам относятся гемолитическая анемия и повышение уровня непрямого билирубина сыворотки крови; повышение содержания мочевой кислоты; кашель, тошнота, сухость во рту.


Интерферон назначают в «стандартных» дозах; суточная доза рибавирина составляет 1000–1200 мг в зависимости от массы тела. Рибавирин принимается в 2 приема в капсулах по 200 мг.


Используются препараты ребетол фирмы «Шеринг–Плау», веро–рибавирин фирмы «Верофарм».


Согласительная конференция Европейской ассоциации по изучению печени (1999) рекомендует больным с впервые установленным диагнозом ХГС и показаниями к лечению ИФН и рибавирином следующую длительность курсов:

■ при генотипах 2 и 3 – в течение 6 мес.

■ при генотипе 1 и низком уровне виремии – 6 мес.

■ при генотипе 1 и высоком уровне виремии – 12 мес.


Для обеспечения безопасности комбинированной терапии ИФН и рибавирином клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, а также с исследованием уровня билирубина следует проводить на 2–й, 4–й и 8–й неделях лечения и далее ежемесячно. При подъеме уровня билирубина > 5 мг% дозу рибавирина уменьшают на 50% на 1–2 нед с последующим постепенным переходом на полную дозу.


Беременность должна быть исключена весь период лечения и спустя 4–6 мес после его окончания.


Стойкий положительный ответ при комбинированном лечении ИФН с рибавирином наблюдается в 40–60% случаев, что значительно превосходит эффект монотерапии ИФН.

(обратно)

Новые возможности в лечении ХГС

Новые возможности в лечении ХГС открываются с появлением пегилированного α–ИФН.


Пегилированные ИФН по сравнению с короткоживущими α–ИФН обладают длительной стабильной концентрацией в организме, большим периодом «эффективной» полужизни, что позволяет вводить их 1 раз в неделю.


Использование молекулы полиэтиленгликоля обеспечивает баланс между более длительным периодом полувыведения и максимальной противовирусной активностью. Очевидным преимуществом пегилированных ИФН является возможность их использования при циррозе печени, так как препараты не требуют для полноценного выведения высокосохранной почечной гемоперфузии.


Для монотерапии доза ПЭГ–ИФН–α составляет 180 мкг, ПЭГ–ИФН–α2b – от 0,5 до 1,5 мкг/кг. Для комбинированной терапии доза ПЭГ–ИФН–α – 180 мкг, ПЭГ–ИФН–α2b – от 0,5 до 1,5 мкг/кг; рибавирин назначают в дозе более 10,6 мг/кг (800, 1000, 1200 мг в день при массе тела менее 65, 65–85 и более 85 кг соответственно).


По результатам проведенных исследований монотерапия больных ХГС препаратами ПЭГ–ИФН оказалась значительно более эффективной, чем короткоживущими ИФН. Использование ПЭГ–ИФН–α (пегасиса) в дозе 180 мкг позволило добиться стойкого терапевтического ответа в 39% случаев. Преимущества пегасиса особенно очевидны при проведении лечения в «сложной» для терапии категории больных с 1b–генотипом HCV; стойкий ответ был получен у 28% больных. ПЭГ–ИФН–α2b (ПегИнтрон) при назначении в аналогичном режиме оказался эффективен в 14% случаев.


Данные о комбинированном лечении пегилированными ИФН, применявшимися в сочетании с рибавирином, дают особенно обнадеживающие результаты [Di Biscieglie A. et al., 2000].


Установлено, что у больных с иным, чем 1b генотипом HCV, эффективность лечения при использовании ПегИнтрона (в дозе 1,5 мкг/кг) + рибавирин и пегасиса (180 мкг) + рибавирин была одинаковой. Стойкий ответ был получен соответственно в 75 и 76% наблюдений, однако в группе больных с 1b генотипом HCV с высокой вирусной нагрузкой пегасис превосходил ПегИнтрон: стойкий ответ был получен у 41 и 30% пациентов соответственно.


Первичное лечение ИФН–α2b в комбинации с ребетолом в течение 12 мес 1530 пациентов хроническим гепатитом С четко показало преимущества комбинированной терапии. При этом обращает внимание, что оптимизация лечения с адаптацией доз препаратов к массе тела значительно повышает устойчивый вирусологический ответ и эффективность ответа в группе больных с 1b генотипом HCV [Manns М. et al., 2001].


В соответствии с рекомендациями Второй Согласительной конференции (Париж, 2002) продолжительность лечения зависит от генотипа HCV. У больных, инфицированных HCV 1–го генотипа, у которых через 12 нед от начала лечения HCV РНК в сыворотке крови отсутствует или уровень вирусной нагрузки снизился на 2 log, длительность лечения составляет 48 нед.


При HCV 2–го или 3–го генотипа комбинированная терапия проводится в течении 24 нед.


Исследования по подбору оптимальной дозы ПЭГ–ИФН и рибавирина продолжаются. Так, например, эффективность ПЭГ–ИФН–α2b в дозах 1 и 1,5 мкг/кг в неделю по данным вирусологического ответа одинакова, а увеличение дозы препарата может повышать риск нежелательных побочных эффектов. Доза рибавирина (более 10,6 мг/кг в неделю) для некоторых пациентов может оказаться избыточной. Оптимальный выбор дозы и продолжительности лечения зависят от начальной вирусной нагрузки и генотипа HCV.


Оценка эффективности лечения. Биохимический контроль состоит в определении активности аминотрансфераз – нормализация или снижение их активности как в период лечения, так и после его завершения является биохимическим критерием эффективности.


Вирусологический контроль. Оценку вирусологического ответа (клиренс РНК HCV) независимо от генотипа HCV следует проводить в момент окончания лечения и через 6 мес. Отсутствие HCV РНК, выявленное с помощью ПЦР, через 6 мес после завершения лечения свидетельствует о стойком вирусологическом ответе.


Показанием к количественному определению РНК HCV служит наличие HCV 1–го генотипа: снижение вирусной нагрузки через 12 нед от начала терапии является благоприятным фактором стойкого вирусологического ответа.


Контроль гистологической картины при получении стойкого вирусологического ответа не проводят. При отсутствии ответа биопсию проводят только в том случае, если ее результаты могут повлиять на дальнейшую тактику ведения больных.


Таким образом, введение пегилированных препаратов α–ИФН в практику комбинированной терапии хронического гепатита С открывает новые возможности лечения, значительно увеличивая его эффективность.


Большое значение имеет правильный подбор больных и оптимизация доз используемых препаратов.

(обратно)

Другие препараты

Амиксин рекомендуется Российским консенсусом по гепатиту С (сентябрь 2000 г.) при отсутствии эффекта от ИФН–терапии или у больных с противопоказаниями к ее проведению.


Препарат назначают в дозе 125 мг – первые 2 дня, затем 125 мг через день, всего 20 таблеток, затем по 1 таблетке в неделю на протяжении 10–20 нед. При сохранении РНК HCV в сыворотке крови возможно повторение курса лечения.


Мониторинг эффективности и безопасности терапии проводится так же, как и при назначении ИФН.


Урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Использование урсофалька в лечении ХГС показано при наличии холестаза. Сочетание с ИФН не увеличивает эффективность интерферона в отношении элиминации HCV, но может способствовать уменьшению частоты биохимических рецидивов заболевания. Положительный эффект обусловлен, по–видимому, потенцированием действия ИФН за счет недавно открытого иммуномодулирующего влияния УДХК.


Вторая Согласительная конференция (Париж, 2002) пришла к выводу, что другие способы лечения, кроме противовирусной терапии, неэффективны.


Вакцинация. Пациентам с HCV–инфекцией рекомендуется вакцинация против гепатита В, так как прогноз больных с коинфекцией HCV значительно хуже.

(обратно)

Лечение внепеченочных проявлений HBV– и HCV–инфекций

Внепеченочные проявления наблюдаются в сочетании с хроническим вирусным гепатитом В и С; терапия их представляет значительные трудности и носит индивидуальный характер.


Общими ориентирами могут служить патогенетические механизмы развития внепеченочных осложнений [Крель П.Е., Апросина З.Г., 2002]. При внепеченочных проявлениях иммунокомплексного генеза применяется Этиотропная терапия интерфероном. Для достижения стойкой ремиссии может потребоваться длительная поддерживающая терапия. У больных ХВГС используется комбинированная терапия ИФН и рибавирином.


У больных HBV– и HCV–индуцированным гломерулонефритом возможно достижение ремиссии процесса в почках после стойкой элиминации вируса на фоне ИФН–терапии.


Однако тяжелое поражение почек при отсутствии эффекта ИФН может служить показанием к лечению глюкокортикостероидами. C.Trepo, L.Guillevin (2001) сочетали длительную ИФН–терапию вирусиндуцированного узелкового периартериита с сеансами плазмафереза. Короткие курсы преднизолона применялись авторами лишь при наличии угрожающих жизни осложнений узелкового периартериита.


П.Е. Крель, З.Г. Апросина на основании собственных данных лечения 14 больных HBV–индуцированным узелковым периартериитом считают наиболее эффективным проведение короткого курса преднизолонотерапии перед назначением ИФН. Преднизолон снимает в этих случаях наиболее яркие иммунные реакции, а его отмена создает благоприятную почву для последующей терапии ИФН.


Преобладание в патогенезе внепеченочных проявлений гиперчувствительности замедленного типа, сочетающейся с иммунокомплексными реакциями, не поддающихся ИФН, заставляет прибегать к иммуносупрессивной терапии.


Больные ХГС с нормальным уровнем АЛТ составляют 10–20% инфицированных HCV.


Постоянно нормальный уровень аминотрансфераз связан с иммунной толерантностью к вирусу.


Большинству больных свойственно мягкое течение заболевания, без признаков прогрессирования. Неспецифические гистологические изменения и хронический гепатит с минимальной активностью выявляются у 80–85% больных, у остальных наблюдается активный гепатит.


Для решения вопроса о терапии необходима пункционная биопсия печени.


Противовирусное лечение больных ХГС с нормальным уровнем аминотранфераз и морфологически мало активным процессом не рекомендуется Международной конференцией по изучению гепатита С (Париж, 1999). Рекомендовано обследование этих больных каждые 4–6 мес.


Наблюдение за пациентами, которым лечение не проводят. Биопсию печени назначают только тем больным, у которых в течение 5 лет наблюдения регистрируется повышение активности аминотрансфераз или установлены факторы, способствующие быстрому прогрессированию фиброза.


Больные циррозом печени. Учитывая возможность декомпенсации цирроза и развития гепатоцеллюлярной карциномы, необходим постоянный контроль за состоянием больных. Для исключения развития гепатоцеллюлярной карциномы каждые 6 мес рекомендуется определять уровень α–фетопротеина и проводить УЗИ органов брюшной полости. Это исследование особенно важно при наличии факторов риска гепатоцеллюлярной карциномы: возраст старше 50 лет, мужской пол, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, повышенный уровень α–фетопротеина. Для выявления варикозно–расширенных вен каждые 4 года проводится эзофагогастродуоденоскопия.

(обратно)

Побочные эффекты

У большинства больных на фоне применения ИФН отмечается лихорадка до 38–39°С, нередко в сочетании с гриппоподобным синдромом (flulike syndrome), включающим головную боль, боль в глазных яблоках, мышцах, суставах. Выраженность этих явлений уменьшается на фоне длительного лечения. Примерно у половины больных наблюдаются умеренная нормохромная анемия, лейко– и тромбоцитопения. Возможны тошнота, снижение аппетита, диарея, депрессия или раздражительность, снижение либидо. Описано возникновение себорейной экземы, крапивницы, папулезного дерматита, васкулитов, трофических изменений кожи (см. ниже).


Побочные эффекты интерферона:

часто наблюдаемые:

• лихорадка, гриппоподобный синдром.

• анорексия.

• диарея.

• тошнота.

• миалгия.

• головная боль.

• тромбоцитопения.

• гранулоцитопения.

• гипертензия.

• гипотензия.

• рвота.

• артралгии.

менее часто наблюдаемые:

• нарушение сознания.

• головокружения.

• временная сыпь.

• депрессия.

• судороги икроножных мышц.

• герпетические высыпания.

редко наблюдаемые:

• носовые кровотечения.

• фурункулез.

• дерматит, изменения кожи.


У некоторых больных развивается дисфункция щитовидной железы, протекающая по типу аутоиммунного тиреоидита. Характерен кратковременный период гипертиреоза, сменяющийся затем гипотиреозом, что сопровождается повышением уровня сывороточных антител к тиреоглобулину. Наличие аутоиммунных сдвигов у таких больных позволяет предположить, что ИФН 1–го типа, подобно γ–ИФН, могут вызывать аномальную экспрессию антигенов HLA на клетках щитовидной железы, что приводит к презентации тиреоидных антигенов иммунокомпетентным клеткам с последующей активацией аутореактивных Т–киллеров. Наблюдается также появление аутоантител к гладкой мускулатуре, париетальным клеткам желудка, ядерным компонентам. Следовательно, ИФН можно рассматривать как потенциальный индуктор аутоиммунных процессов, поэтому рекомендуется исследование содержания сывороточных аутоантител перед началом терапии и осторожное назначение ИФН при их наличии.

(обратно)

Лекарственная терапия вне фазы репликации

Больным хроническим вирусным гепатитом вне фазы репликации вируса следует рекомендовать облегченный режим с ограничением физических и нервных нагрузок. Важно обеспечить 8–9–часовой сон и спокойную обстановку.


Лекарственная терапия. Вне фазы репликации вируса терапевтическая тактика существенно менее активна. В большинстве случаев наличие вирусной инфекции в покоящемся состоянии не сопровождается выраженной активностью воспалительного процесса в печени. В этой ситуации, особенно при наличии синдрома цитолиза, целесообразно курсовое применение препаратов, улучшающих метаболизм гепатоцитов, таких как легалон, эссенциале, гептрал; последний особенно показан при синдроме внутрипеченочного холестаза.


Легалон (силимарин) представляет собой смесь 3 основных изомерных соединений – силибинина, силикристина и силидианина. В препарате легалон их соотношение составляет 3:1:1. Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и лечебному эффекту.


Механизм действия. Легалон и его главный изомер силибинин дают три биологических эффекта: мембранный, антиоксидантный и метаболический. Силибинин стабилизирует мембраны клеток печени. Препарат способен улавливать свободные радикалы и прерывать цикл перекисного окисления липидов, способствуя тем самым сохранению глутатиона, играющего важную роль при детоксикации различных веществ в печени. Легалон улавливает свободные радикалы и уменьшает выработку ацетальдегида, оказывая двойной положительный эффект при алкогольной болезни [Подымова С.Д., 1996].


Дозы препарата 210–420 мг/сут, длительность приема 4–6 нед.


К препаратам, улучшающим обмен печеночных клеток, относятся витамины В1, В6, В12, α–липоевая кислота.


Лечебная доза витамина В] при приеме внутрь составляет 0,01–0,02 г 3 раза в день; внутримышечно вводят 1 мл 5% раствора тиамина хлорида или 6% раствора тиамина бромида. Курс лечения 14–20 инъекций.


Лечебная доза витамина В6 составляет при приеме внутрь 0,025 г/сут; внутримышечно вводят 1 мл 5% раствора. Курс лечения 14–20 инъекций.


Лечебная доза витамина В12 50 мкг и фолиевой кислоты 5 мг 3 раза в день. Витамин В12 плохо всасывается при приеме внутрь. Внутримышечно вводят 100 мкг (т.е. 1 мл 0,01% раствора витамина). Курс лечения 14–20 инъекций.


Вводить в одном шприце растворы витаминов В12, В1 и В6 не рекомендуется, так как содержащийся в молекуле витамина В12 ион кобальта способствует разрушению других витаминов. Кроме того, совместное введение может усиливать аллергические реакции.


а–липоевая кислота (синонимы – бирлитион, тиоктовая, липоновая кислоты). В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что α–липоевая кислота (берлитион) и ее восстановленная форма обладают выраженным антиоксидантным эффектом, направленным на непосредственную инактивацию радикалов и восстановление эндогенных систем защиты от радикалов. α–липоевая кислота несколько десятилетий применяется при хроническом гепатите как препарат, обладающий гепатопротективным эффектом, заметно улучшающий функциональное состояние печени.


Препарат назначают внутрь после еды по 300 мг 1–2 раза в день. Курс лечения 30–40 дней.


Учитывая важную роль иммунопатологических процессов в патогенезе вирусных гепатитов, практически всегда имеющиеся нарушения иммунного статуса у этих больных (особенно в звене клеточного иммунитета), обоснованно назначение иммуномодуляторов. В клинической практике применяются препараты тимуса (Т–активин, тималин, тимозин и др.). Использовать лекарственные средства этой группы следует под контролем иммунологических показателей. Имеются данные об уменьшении выраженности цитолиза, иммуновоспалительной активности наряду с нормализацией иммунного статуса при лечении указанными препаратами.

(обратно) (обратно) (обратно)

Глава 13. Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит(АИГ) – хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся иммунными и аутоиммунными особенностями с наличием значительных титров циркулирующих тканевых «аутоантител», гипергаммаглобулинемией, перипортальным воспалением и по крайней мере ступенчатыми некрозами при исследовании биоптатов печени.


Термин «аутоиммунный гепатит» был избран нами ранее [Подымова С.Д., 1984, 1993] и рекомендуется в современной классификации как подчеркивающий своеобразие патогенеза и клинических особенностей болезни, ассоциированных с яркими внепеченочными проявлениями.


К антигенам–мишеням, ответственным за формирование аутоиммунного гепатита, относят печеночно–специфический протеин, антиген печеночно–почечных микросом и асиалогликопротеиновый рецептор.


Генетические факторы. Характерна тесная связь с антигенами HLA, участвующими в иммунорегуляторных процессах, отмечается высокая частота HLA аллелей A1, В8, DR3 и DR4 .


HLA–DR3 – позитивным больным свойственно тяжелое течение заболевания, большое число рецидивов после прекращения лечения. Аутоиммунный гепатит с HLA–DR4 преимущественно распространен в Японии и странах Юго–Восточной Азии, течение заболевания характеризуется частыми системными проявлениями, хорошим ответом на иммуносупрессивную терапию.

Классификация

Выделяют два типа аутоиммунного гепатита в зависимости от выявляемых антител.


Аутоиммунный гепатит 1–го типа – наиболее часто встречающаяся форма (85% всех случаев АИГ), она сопряжена с сероположительными реакциями на антитела к гладкой мускулатуре в титрах 1:40 и более и/или антинуклеарными антителами гомогенного типа. Вероятность установления этого типа возрастает, если наряду с антителами к гладкой мускулатуре обнаруживают более специфичные антиактиновые антитела (ААА), особенно анти–Р–актин. В большинстве клинических лабораторий ААА не определяются, вместе с тем считается, что при титре SMA > 1:320 антитела к актину присутствуют в сыворотке пациентов. Кроме того, выявляются антинейтрофильные цитоплазматические антитела β–типа (β–ANCA), обычно характерные для первичного склерозирующего холангита. Как правило, они встречаются вместе с антиактиновыми антителами.


У 10% пациентов с аутоиммунным гепатитом 1–го типа присутствуют антитела к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen antibody, SLA). Эти аутоантитела реагируют с цитокератинами 8 и 18 в цитоплазме гепатоцитов. Когда впервые были описаны антитела к SLA, было предложено выделять отдельную форму аутоиммунного гепатита, так называемый аутоиммунный гепатит 3–го типа. Дальнейшие исследования, однако, показали, что у 75% больных выявляются также ANA и SMA и что анти–SLA являются неспецифическим маркером 1–го типа аутоиммунного гепатита.


Циркулирующие антитела к специфическому асиалогликопротеиновому рецептору печени (ASGP–R) часто обнаруживаются у больных аутоиммунным гепатитом из Европы, США, Азии.


Аутоантигеном при аутоиммунном гепатите 1–го типа служит печеночно–специфический протеин, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является асиалогликопротеиновый рецептор.


Антитела к гладкой мускулатуре и антинуклеарные антитела, вероятно, не отражают первичные иммунные реакции на специфические аутоантигены и не служат показателем ключевых патогенетических механизмов.


Аутоиммунный гепатит 2–го типа с антителами к печеночно–почечным микросомам (anti–liver–kidney microsome, анти–LKM1) встречается преимущественно у детей в возрасте от 2 до 14 лет; взрослые составляют 20% от общего числа пациентов в странах Европы и 4% в США. Часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями – витилиго, инсулинзависимый сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит.


Аутоиммунный гепатит 2–го типа имеет специфический аутоантиген – печеночно–микросомальный фермент – цитохром P450–2–D6, что позволяет рассматривать этот тип аутоиммунного гепатита в отдельной подгруппе. Белок P450–2–D6 экспрессируется на поверхности мембран гепатоцитов и распознается с помощью анти–LKM1.


Наряду с анти–LKM1 выявляются антитела к антигену цитозоля клеток печени (анти–LC1); иногда АИГ 2–го типа может проявляться только наличием анти–LC1.


Для АИГ 2–го типа не характерно наличие антител LKM2, имеющихся при гепатите, вызванном тикринофеном, и LKM3, наблюдающихся при хроническом вирусном гепатите D.


Сопутствующие иммунологические расстройства у больных аутоиммунным гепатитом 2–го типа встречаются чаще, чем при 1–м типе, менее выражена гипергаммаглобулинемия; часто обнаруживают низкий уровень IgA. Неорганоспецифические антитела, включая антитиреоидные, антимикросомальные, антиостровковые (к панкреатическим островкам) и др., выявляются у 1/3 больных. Имеются данные о более быстром прогрессировании в цирроз печени.


Патогенез аутоиммунного гепатита изложен в главе 11.

(обратно)

Перекрестные синдромы

К этим формам относятся заболевания, при которых наряду с гистологическими и клиническими особенностями, свойственными АИГ, присутствуют признаки, типичные для первичного билиарного цирроза (ПБЦ), аутоиммунной холангиопатии (АИХ), первичного склерозирующего холангита (ПСХ).


Перекрестный синдром АИГ/ПБЦ наряду с ANA и SMA характеризуется наличием антимитохондриальных антител, направленных против ферментов семейства 2–оксаацидодегидрогеназ.


Перекрестному синдрому АИГ/АИХ свойственно сочетание АИГ с аутоиммунной холангиопатией, также известной как аутоиммунный холангит. При аутоиммунной холангиопатии гистологические признаки ПБЦ сочетаются с отсутствием антимитохондриальных антител при наличии циркулирующих ANA и/или SMA [Ben–Ari Z. et al., 1993; Sherlock S., 1998].


Некоторые авторы обозначают это заболевание как АМА–негативный ПБЦ. При этом синдроме обнаруживаются антитела к карбоангидразе – анти–СА–II [Gordon S. et al., 1995]. Однако специфичность их вызывает сомнения, так как их обнаруживают при других заболеваниях, сопровождающихся дуктулопеническим синдромом – ПБЦ и ПСХ.


Перекрест между АИГ и первичным склерозирующим холангитом наблюдается преимущественно в педиатрической практике, но описаны случаи заболевания и у взрослых. При выраженной клинической картине наряду с гистологическими признаками АИГ выявляют фиброзные изменения желчных протоков и биохимический синдром холестаза. Серологические маркеры: ANA, SMA и β–ANCA в сыворотке.

(обратно)

Морфологическая характеристика

Важные признаки хронического аутоиммунного гепатита – выраженная инфильтрация в портальной и перипортальной зоне и вовлечение в процесс паренхиматозных клеток в перипортальной зоне – в равной мере присущи и хроническому вирусному гепатиту. Обнаруживают расширение портальных полей с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих пестрый клеточный состав. Это лимфомакрофагальные элементы, плазматические клетки (рис. 73).

Рис. 73. Аутоиммунный гепатит. Интенсивная инфильтрация портального тракта лимфомакрофагальными, плазматическими клетками.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.


Отличительной чертой этой формы гепатита служит выявление большого количества плазматических клеток на ранней стадии болезни. Во всех портальных полях присутствуют Фибробласты и фиброциты, отмечается склероз – от незначительного до выраженного. Во внутридольковой строме располагаются множественные или отдельные клеточные скопления такого же состава, как и в портальных трактах (рис. 74): картина лобулярного гепатита, образование розеток; видно также много мелких пролифератов звездчатых ретикулоэндотелиоцитов.


Всегда нарушается целостность пограничной пластинки, выявляются ступенчатые некрозы, при высокой степени активности процесса – центропортальные мостовидные некрозы.


В зоне инфильтратов между печеночными балками заметна сеть коллагеновых волокон, чаще толстых и лишь в отдельных наблюдениях тонких, нежных. Воспалительные клетки внутри долек часто окружают группу дистрофических паренхиматозных клеток. Другие изменения, наблюдавшиеся нечасто в активной и неактивной стадии, заключаются в канальцевой и псевдоканальцевой пролиферации желчных протоков, стазе желчи.

Рис. 74. В различных частях долек мелкие скопления лимфомакрофагальных элементов с разрушением единичных гепатоцитов.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.


В ряде случаев несколько нарушена дольковая структура. Возможно формирование цирроза печени макро– и микронодулярного типов. В наших наблюдениях цирроз не свидетельствовал о неактивной стадии болезни. Формирование цирроза выявлено у больных с незатухающей активностью процесса и злокачественным течением на протяжении первого, а также второго года болезни.


Гепатоциты весьма разнообразны по форме и объему. Часто обнаруживаются большие баллонообразные клетки, вакуольная дистрофия гепатоцитов; их ядра различаются по размерам и окраске. Также выявляются очаговые некрозы гепатоцитов. Тяжесть дистрофических изменений варьирует даже в пределах одной дольки. Регенерация часто наблюдается в периферической зоне в форме бинуклеаров или иногда гигантских многоядерных гепатоцитов.


При гистохимическом исследовании вакуолизированные клетки не содержат гликогена, обеднены РНК. В пунктате печени с зернистой дистрофией гепатоциты густо заполнены гранулами гликогена; резко выражена пиронинофилия.

(обратно)

Клиническая картина

АИГ относится к редким заболеваниям: в Европе и Северной Америке заболеваемость составляет от 50 до 200 случаев на 1 млн населения, что соответствует частоте других аутоиммунных заболеваний. На АИГ приходится до 20% всех хронических гепатитов в Европе и Северной Америке. В азиатских и африканских странах заболеваемость АИГ ниже.


Заболевание обычно развивается у девушек и молодых женщин в возрасте от 12 до 25 лет, реже у женщин в период менопаузы. Это отличает аутоиммунный гепатит от первичного билиарного цирроза, алкогольных поражений печени и гемохроматоза, при которых пик заболеваемости приходится на людей 50–60 лет.


Соотношение женщин и мужчин 8 и более к 1. Под нашим наблюдением находились 30 женщин с хроническим аутоиммунным гепатитом в возрасте от 11 до 52 лет и двое мужчин в возрасте 14 и 42 лет, при этом 12 больных к началу заболевания были моложе 20 лет.


Начало аутоиммунного гепатита. У ряда больных начальные симптомы неотличимы от таковых при ОВГ. Периоды слабости, анорексии, окраски мочи в темный цвет предшествуют интенсивной желтухе с повышением уровня билирубина от 100 до 300 мкмоль/л (6–17 мг%) и аминотрансфераз более чем в 10 раз, что являлось причиной госпитализации с диагнозом «острый вирусный гепатит». Только у 1 больной уровень билирубина не превышал 20,5 мкмоль/л, и начало заболевания расценивалось как безжелтушная форма ОВГ. Однако в противоположность острому гепатиту болезнь прогрессировала, и в течение ближайших 1–6 мес начинали проявляться симптомы аутоиммунного гепатита.


Другой вариант начала аутоиммунного гепатита характеризуется внепеченочными проявлениями, лихорадкой, причем заболевание на протяжении 1–5 лет ошибочно расценивается как системная красная волчанка, ревматизм, ревматоидный полиартрит, миокардит и др. Так, у одного из наблюдавшихся нами больных, 14–летнего С., заболевание началось с интенсивной боли в коленных суставах, пяточных костях, а через 2 мес появились геморрагические высыпания на голенях. Только через 6 мес были обнаружены иктеричность склер, увеличение печени и селезенки. В другом наблюдении в течение 3 лет у больной выявляли субфебрилитет, тахикардию, увеличение СОЭ до 50 мм/ч, послужившие поводом для ошибочного диагноза тиреотоксикоза и специфической терапии.


Диагностическое значение отдельных клинических симптомов при аутоиммунном и остром вирусном гепатите представлено в табл. 15.


Таблица 15. Сравнительная частота клинических данных при аутоиммунном и остром вирусном гепатитах.

Показатель Аутоиммунный гепатит Острый вирусный гепатит
Возраст 10–30 лет 50% 90%
Пол Женщин 80% Поровну
Внезапное начало 70% Редко
Анорексия Месяцы Недели
Желтуха Умеренная Интенсивная
Сосудистые звездочки Часто Очень редко
Лихорадка Недели Дни
Спленомегалия 20–30% 5%
Рецидивы гепатита В большинстве случаев Редко
Холестаз 10–25% 5–10%
Кома 30% Редко
Портальная гипертензия 20–40% Редко
Выздоровление полное Никогда или очень редко 90–98%
Клиническая картина в развернутой стадии аутоиммунного гепатита многообразна: медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, боль в животе, нерезкий кожный зуд и геморрагические высыпания, гепатомегалия. Отдельные проявления этого симптомокомплекса достигают различной интенсивности.


Лихорадка часто сочеталась с артралгиями и была у всех наблюдаемых нами больных, причем у большинства из них температура достигала фебрильных цифр. У некоторых больных повышение температуры от 37,5 до 39°С, сочетавшееся с увеличением СОЭ от 40 до 60 мм/ч, преобладало в клинической картине, и заболевание печени вначале не диагностировалось. Галопирующее течение болезни с лихорадкой и резко выраженной диспротеинемией вынуждало проводить дифференциальную диагностику с раком печени.


Артралгии – один из самых частых и постоянных внепеченочных признаков болезни при аутоиммунном гепатите. Вовлекаются преимущественно крупные суставы верхних и нижних конечностей, в отдельных случаях суставы позвоночника. Конфигурация суставов изменяется преимущественно в результате периартикулярного воспаления и сухожильно–мышечного синдрома.


Рецидивирующая пурпура – наиболее частое поражение кожи. Она характеризуется геморрагическими экзантемами в виде резко очерченных точек или пятен, не исчезающих при надавливании. Пурпура часто оставляет после себя коричневато–бурую пигментацию. В отдельных случаях наблюдаются волчаночная эритема, узловатая эритема, псориаз, очаговая склеродермия. У всех больных отмечаются эндокринные нарушения: аменорея, угри и ярко выраженные стрии на животе и бедрах, Гирсутизм.


Желтуха у больных аутоиммунным гепатитом перемежающаяся, заметно усиливается в периоды обострения. Часты сосудистые звездочки, гиперемия ладоней, выраженная в разной степени. Печень увеличена у большинства больных, болезненна при пальпации, консистенция умеренно плотная. Преходящую спленомегалию выявляют лишь у отдельных больных, асцит наблюдается очень редко, в периоды резко выраженной активности процесса. Несмотря на многочисленные клинические симптомы, больные часто сохраняют хорошее общее самочувствие.


Аутоиммунный гепатит является системным заболеванием с поражением кожи, серозных оболочек и ряда внутренних органов: плевритом, фиброзирующим альвеолитом, миокардитом, перикардитом, язвенным колитом, гломерулонефритом, иридоциклитом, синдромом Шегрена; описаны поражения щитовидной железы, вторичная аменорея, синдром Кушинга, диабет, генерализованная лимфаденопатия, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром, различные легочные и неврологические нарушения. Вместе с тем названные поражения редко преобладают в клинической картине, наиболее серьезные из них, в том числе гломерулонефрит, чаще развиваются в терминальной стадии болезни.


Приведем наблюдение, демонстрирующее системность поражения при хроническом аутоиммунном гепатите. Однако указанный пример показывает ведущее значение поражения печени в клинической картине болезни.

У больной К., 11 лет, после очередного ОРЗ температура тела осталась повышенной до 37,5–38°С; выявлено увеличение СОЭ до 40–50 мм/ч. Только через 4 мес появились резкая слабость, сонливость. Обнаружено нерезкое повышение уровня билирубина. Больная госпитализирована с диагнозом ОВГ. В стационаре при лечении диетой и витаминами самочувствие девочки улучшилось, температура понизилась, хотя СОЭ и осадочные пробы оставались резко измененными.

Через 2 мес возобновилась лихорадка, появились носовые кровотечения, интенсивная желтуха, увеличилась печень. Диагноз: рецидив ОВГ. Вскоре присоединились мучительные артралгии, кожные высыпания по типу крапивницы. УФО суставов вызвало резкое ухудшение состояния, лейкопению, увеличение СОЭ до 72 мм/ч.

При обследовании в детской клинике ММА через 13 мес от начала заболевания: девочка повышенного питания, наблюдаются желтуха, сосудистые звездочки, стоматит, умеренная гепатомегалия. Рентгенологически на фоне усиленного легочного рисунка видны нежные, слабо контурированные очаговые тени в обоих легких, в левом реберно–диафрагмальном синусе большой выпот. В анализах крови – гипохромная анемия, в моче – умеренная протеинурия. LE–клетки не обнаружены. Антинуклеарные антитела положительны в разведении 1:16. В пунктате печени обнаружены признаки хронического гепатита с выраженными дистрофическими изменениями, очаговыми и мостовидными некрозами гепатоцитов.

Заподозрена системная красная волчанка и начато лечение преднизолоном с временным положительным эффектом. Однако на протяжении последующих 9 мес наблюдалось 5 рецидивов желтухи с лихорадкой, гипербилирубинемией от 119,7 до 205,2 мкмоль/л (реакция прямая), гипергаммаглобулинемией (общий белок 110 г/л, γ–глобулины 45%), резким повышением уровня аминотрансфераз сыворотки крови. Каждое последующее обострение было более продолжительным, а светлые промежутки сокращались.

В последующем присоединились язвенный стоматит, фурункулез подбородка, височной области, волосистой части головы, паховой области. Обнаружены LE–клетки. В конце декабря нарастали явления хронической печеночной недостаточности, развился геморрагический синдром, прогрессировал фурункулез. Больная умерла через 2 года от начала заболевания при явлениях легочно–сердечной недостаточности на фоне присоединившейся двусторонней пневмонии.

При патологоанатомическом исследовании: цирроз печени смешанного типа. Геморрагический синдром – множественные петехии кожи. Атрофия коры надпочечников. Спленомегалия (масса селезенки 450 г), гиперплазия пульпы селезенки, паренхиматозная дистрофия миокарда и почек.

Приведенное наблюдение свидетельствует о многообразии клинических проявлений аутоиммунного гепатита. Лихорадка долгие месяцы была единственным симптомом заболевания. В последующем артралгии, гепатомегалия, поражение легких и плевры, фурункулез, геморрагический синдром потребовали дифференциальной диагностики с системной красной волчанкой. Многократные эпизоды печеночной недостаточности были обусловлены некрозами гепатоцитов и формированием цирроза печени.


Следующий клинический пример показывает необычное сочетание аутоиммунного гепатита с геморрагической пурпурой, эозинофилией, внутрисосудистым гемолизом и, по–видимому, может служить дополнительным доказательством того, что иммунные механизмы играют важную роль в патогенезе аутоиммунного гепатита.

У больной Б., 14 лет, 2 года назад перенесшей «острый вирусный гепатит», наблюдалось 3 обострения болезни с желтухой, болью в области печени, появлением геморрагической пурпуры на щеках, резким повышением активности АЛТ и АСТ сыворотки крови. При обследовании в клинике наряду с яркой геморрагической пурпурой на щеках и увеличением печени выявлены эозинофилия в периферической крови (до 22%), повышение уровня билирубина до 52,6 мкмоль/л – его непрямая фракция составляла 37,9 мкмоль/л; осмотическая резистентность эритроцитов снижена, ретикулоцитоз 25%, продолжительность жизни эритроцитов уменьшена (полупериод распада эритроцитов, меченных 51Cr, составил 10). В пунктате печени картина ХАГ. Обращает внимание преобладание плазматических клеток в воспалительных инфильтратах. В иммунном статусе выявлены антитела к гладкой мускулатуре в титре 1:260 и эритроцитам, повышение уровня IgG.

Печеночная энцефалопатия наблюдалась у больных аутоиммунным гепатитом только в терминальной стадии, но у некоторых пациентов, особенно в периоды обострения, отмечены эпизоды обратимой «малой» недостаточности печени.

(обратно)

Особенности течения

У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение болезни от первых симптомов до летального исхода. Обострения проявляются желтухой, анорексией, болью в животе, лихорадкой, геморрагическим синдромом, гепатомегалией, иногда спленомегалией и другими симптомами.


При диспансерном наблюдении за 25 больными сроком от 3 до 18 лет мы отметили непрерывно рецидивирующее течение у 12 больных. Шестеро из них умерли соответственно через 10, 12, 20 мес, 2,5, 5 и 8 лет после появления клинических симптомов при явлениях печеночной недостаточности. У 3 больных печеночная кома была спровоцирована кровотечением из расширенных вен пищевода и желудка. Шестеро других больных живы, причем через 2–3 года у 5 больныхсформировался цирроз печени. У 4 больных макронодулярным циррозом имеется выраженная печеночно–клеточная недостаточность с энцефалопатией и асцитом. Улучшения самочувствия очень кратковременны и прямо зависят от дозы глюкокортикоидов. Лишь у 1 больной из этой группы остается высокоактивный хронический гепатит.


У 13 больных аутоиммунным гепатитом клиническая ремиссия получена через 1.5–4 года после первых проявлений. Стабилизация процесса со слабой или умеренной активностью наблюдалась у 10 пациенток, переход в неактивную стадию – у 3. У 9 из этих больных обнаружены признаки перехода в цирроз печени.

У больной Ч., 52 лет, заболевание впервые проявилось чрезвычайно интенсивной желтухой (уровень билирубина достигал 290,7 мкмоль/л), мучительным кожным зудом. В течение месяца находилась в стационаре с диагнозом ОВГ. При выписке оставалась увеличенной печень, была гипербилирубинемия. Через 2 нед температура тела повысилась до 38°С, возобновилась боль в области печени, усилилась желтуха, появились множественные сосудистые звездочки, интенсивная боль в суставах.

При поступлении в клинику через 16 мес от начала заболевания объективный статус следующий: больная повышенного питания (рост 159 см, масса тела 84,9 кг). Лицо и ладони гиперемированы, кожные покровы и склеры слегка желтушны. На лице, груди, шее, спине много ярких сосудистых звездочек. Печень выступает на 7 см из–под реберной дуги, плотная, с заостренным краем, болезненная при пальпации. Селезенка не увеличена.

В анализах крови – умеренная анемия (гемоглобин 90 г/л), резко увеличенная СОЭ (54 мм/ч). При биохимическом исследовании: гиперпротеинемия (общий белок 93,5 г/л), альбумины 35,8%, γ–глобулины 42,2%, тимоловая проба 14,4 ед., АЛТ 141 ед., АСТ 138 ед., билирубин 34,5 мкмоль/л, прямая фракция 22,6 мкмоль/л, непрямая – 11,9 мкмоль/л, бромсульфалеиновая проба 11%.

В крови найдены LE–клетки. На 3–й сутки определялось выраженное бластообразование лимфоцитов – 85% (норма 20–39%).

Иммунный статус: титр комплемента 24 ед., иммунные глобулины: IgA 7,95 г/л, IgM 14,8 г/л, IgG 21,6 г/л. Прямая и непрямая реакция Кумбса положительна. Антитела к лейкоцитам и тромбоцитам не обнаружены.

Биопсия печени: препарат представлен в основном полями соединительной ткани, инфильтрированной гистиоцитарными элементами, среди которых большое количество плазматических клеток. Имеется сближение триад. Паренхима представлена единичными ложными дольками и группами гепатоцитов, разделенных инфильтратами, имеющими такой же характер, как и в портальных полях. Цитоплазма гепатоцитов часто вакуолизирована, почти не содержит гликогена и РНК. Много крупных двуядерных гепатоцитов.

Начато лечение преднизолоном в дозе 30 мг/сут. Однако ряд побочных явлений (повышение АД, тахикардия, нарушение сна, плаксивость, глюкозурия) вынудили перейти на поддерживающую дозу преднизолона 5 мг/сут н сочетании с делагилом (50 мг). За время пребывания в клинике дважды были необъяснимые повышения температуры тела до 38–39°С, державшиеся 2–3 дня.

При выписке из стационара через 2 мес оставались нерезкая боль в области печени, кожный зуд, множественные сосудистые звездочки. Исчезли артралгии, уровень билирубина сыворотки крови понизился до 13,9 мкмоль/л. Общий белок 80,6 г/л, γ–глобулины 34,5%, тимоловая проба 11,7 ед., АЛТ 107 ед., АСТ 126 ед.

В течение последующих 6 мес периодически беспокоили слабость, утомляемость, кожный зуд. Ввиду этого все время продолжала принимать делагил и преднизолон.

Через 2 года от начала заболевания наступила клиническая и биохимическая ремиссия: самочувствие хорошее, внепеченочные знаки исчезли, печень выступает на 3–4 см из–под реберной дуги, умеренно плотная, безболезненная; билирубин 4,95 мкмоль/л, реакция непрямая, общий белок 70 г/л, γ–глобулины 24%, тимоловая проба 2,4 ед., АЛТ 16 ед., АСТ 38 ед. В течение 4 последующих лет наблюдения клинико–лабораторные данные не менялись.

Это наблюдение показывает благоприятное течение аутоиммунного гепатита у пожилой женщины в менопаузе. То, что в течение 16 мес (до начала лечения преднизолоном и делагилом) заболевание заметно прогрессировало, позволяет считать ремиссию результатом проводимой терапии.


У большинства больных клиническая ремиссия сопровождается улучшением, но не нормализацией биохимических показателей. Повторные обострения у больных аутоиммунным гепатитом большой давности протекают легче, с менее яркой симптоматикой и меньшими отклонениями биохимических показателей. Повторные обострения купируются значительно быстрее, чем первые. В соответствии с этим в первый острый период болезни больные нуждаются в длительном стационарном лечении. У наблюдаемых нами больных сроки первой госпитализации колебались от 4 до 14 мес с небольшими перерывами. Повторные госпитализации были значительно короче и не превышали 2 мес.

Больная Б., 53 лет, находится под нашим наблюдением в течение 18 лет. Гинекологический анамнез: менструации с 13 лет, с 1966 г. нерегулярные, с 1967 г. прекратились. Замужем с 18 лет, имеет 2 детей. Накануне заболевания (в июне 1966 г.) произведен медицинский аборт.

В июле 1966 г. температура тела повысилась до субфебрильных цифр, появились боль в горле, диспепсические явления. В начале августа развилась желтушность кожи и склер. Больная госпитализирована с диагнозом вирусный гепатит, хотя увеличения печени и селезенки не обнаруживали. Вскоре появились сильнейшая боль в суставах, диспротеинемия, резко увеличенная СОЭ. Состояние несколько улучшилось после лечения глюкокортикоидами. Уменьшение их дозы вновь привело к усилению желтухи, болей в области печени, артралгиям, лихорадке, резко выраженной диспротеинемии (альбумины 28%, γ–глобулины 50%). В клинику направлена 11.09.67 г. с диагнозом: системная красная волчанка.

Больная повышенного питания (рост 160 см, масса тела 88 кг), кожа и видимые слизистые оболочки желтушны, сосудистые звездочки на лице, груди, спине. Печень выступает на 7 см из–под реберной дуги, мягкой консистенции, болезненная. Селезенка не увеличена. В крови – умеренная анемия (гемоглобин 100 г/л), лейкопения; СОЭ 51 мм/ч. Билирубин сыворотки крови 188,2 мкмоль/л, реакция прямая; прямой билирубин 179,5 мкмоль/л, непрямой – 8 мкмоль/л; общий белок 93,5 г/л, альбумины 39,5%, γ–глобулины 40,7%, тимоловая проба 20,8 ед. Активность АЛТ 153 ед., АСТ 202 ед.

Антинуклеарный фактор в сыворотке положителен в разведении 1:16. Обнаружены LE–клетки. Реакция Кумбса отрицательная, лейкоцитарные и тромбоцитарные антитела не обнаружены.

В моче белок 0,33 г/л, лейкоциты 10–25 в поле зрения, эритроциты 20–35 в поле зрения.

В пунктате печени от 26.09.97 г.: небольшие участки печеночной ткани, в которой дольковое строение определить не удается. Печеночные клетки довольно крупные, заметна гибель отдельных гепатоцитов. В отдельных желчных капиллярах видны округлые сгустки желтоватого цвета (желчные тромбы). Жир при окраске Суданом III не выявляется. Выраженная активация «мезенхимальных» элементов: пролифераты звездчатых эндотелиоцитов, много мелких очаговых инфильтратов, имеющих пестрый клеточный состав: гистиоциты и моноциты, лимфоидные и плазматические клетки (последние преобладают), сегментоядерные лейкоциты (в небольшом количестве), Фибробласты, макрофаги с желтоватым пигментом. По ходу инфильтратов видны толстые коллагеновые волокна.

С сентября 1967 г. по февраль 1968 г. принимала преднизолон до 40 мг/сут, но оставались интенсивная желтуха, кожный зуд, боль в области печени, артралгии. После выписки из стационара в течение 2 лет продолжала прием преднизолона в дозе 20–15–10 мг/сут. С августа 1969 г. по январь 1970 г. наступила полная клиническая ремиссия. Однако при поступлении в клинику в январе 1970 г. имелись желтушность склер, темная моча, выраженная боль в суставах. Активность АЛТ 176 ед., АСТ 138 ед., общий белок 84,9 г/л, альбумины 39%, γ–глобулины 38%.

Обнаружены LE–клетки, значительные отклонения в содержании иммуноглобулинов: IgA 8,7 г/л (норма 3,7 г/л), IgM 17,7 г/л (норма 5,67 г/л), IgG 19,04 г/л (норма 7,87 г/л).

Все эти данные свидетельствовали о начавшемся обострении. Предположение подтвердилось, так как на фоне приема 10 мг преднизолона и 2 таблеток делагила значительно возросла активность аминотрансфераз (АЛТ 289 ед., АСТ 276 ед.), тимоловая проба повысилась до 12 ед. Увеличение дозы преднизолона до 15 мг привело к снижению активности аминотрансфераз. Амбулаторно преднизолонотерапия была продолжена еще 42 мес.

При повторном обследовании в клинике в январе 1971 г. больная предъявляла жалобы на слабость, утомляемость. Печень пальпировалась у края реберной дуги, селезенка не увеличена. В анализах крови – гемоглобин 120 г/л, СОЭ 29 мм/ч, общий белок 80 г/л, альбумины 52%, γ–глобулины 22%, тимоловая проба 7,5 ед., АЛТ 145 ед., АСТ 106 ед., бромсульфалеиновая проба 30%. Обнаружены единичные LE–клетки. Больная получала преднизолон в дозе 5–10 мг. В последние 2 мес продолжала прием преднизолона в тех же дозах, а затем принимала делагил по 1 таблетке в день (0,25 г). Самочувствие удовлетворительное, работает парикмахером, ремиссия продолжается до настоящего времени.

Однако уровень иммуноглобулинов остается резко повышенным (IgM 18,84 г/л, IgG 16,14 г/л).

Приведенное наблюдение представляет несомненный интерес с точки зрения длительности (18 лет) аутоиммунного гепатита у молодой женщины и возможностей его коррекции глюкокортикоидами и делагилом. Активная фаза заболевания со значительными нарушениями функции печени и симптомами холестаза протекала с яркими внепеченочными проявлениями и вовлечением почек. Она продолжалась 3 года и сменилась клинической ремиссией лишь после 2 лет массивной непрерывной терапии преднизолоном. Новый рецидив болезни в январе–мае 1970 г. был значительно легче – внепеченочные проявления ограниченные, нарушение функции печени, как и иммунная реакция, мягче. Последующая терапия, сочетающая преднизолон и делагил, позволила сократить дозу преднизолона и добиться ремиссии на протяжении 14 лет. Значительно улучшились лабораторные показатели: нормализовались содержание альбуминов, γ–глобулинов, уровень тимоловой пробы, хотя и оставалась незначительно повышенной активность аминотрансфераз.

(обратно)

Функциональное состояние печени

У всех больных в периоды обострения аутоиммунного гепатита выявляют повышение уровня билирубина, аминотрансфераз, а также нарушение белкового обмена. Менее выражены изменения этих показателей у большинства больных в стадии ремиссии. Содержание билирубина в сыворотке у наблюдаемых больных не превышало 188 мкмоль/л и чаще всего повышалось до 85,5 мкмоль/л. Гипергаммаглобулинемия в периоды обострения достигала высоких цифр (от 35 до 48,7%).


В литературе широко обсуждалось диагностическое повышение уровня γ–глобулинов для аутоиммунного гепатита. О большой значимости показателя свидетельствует одно из старых названий этой формы гепатита – «прогрессирующий гипергаммаглобулинемический гепатит». Справедливо ограничить значение этого показателя в связи с тем, что и другие болезни печени могут сопровождаться гипергаммаглобулинемией. Более того, у некоторых больных аутоиммунным гепатитом наблюдается умеренное повышение уровня сывороточных γ–глобулинов. Гипоальбуминемия (ниже 25 г/л), снижение протромбинового индекса наблюдаются в периоды выраженной активности процесса и не свидетельствуют о формировании цирроза. Активность аминотрансфераз повышается значительно больше, чем при других формах хронического гепатита; у большинства больных превосходит норму в 7–12 раз. У отдельных пациентов повышение активности ферментов соответствует развитию некрозов в печени, но четкого параллелизма между тяжестью болезни и активностью аминотрансфераз не обнаруживается. Уровень АЛТ обычно повышается больше, чем АСТ, поэтому коэффициент Де Ритиса меньше единицы.


Наиболее ярко выраженные изменения биохимических показателей наблюдаются в начале болезни и в периоды обострения. У отдельных больных в периоды ремиссии биохимические показатели немного отклоняются от нормальных цифр. Тромбоцитопения с уменьшением числа тромбоцитов ниже 100•109/л и лейкопенией ниже 4•109/л наблюдается у некоторых больных на поздней стадии болезни, когда развиваются портальная гипертензия и гиперспленизм, но возможна и в прецирротической стадии.


Анемия обычно смешанная – гемолитическая и перераспределительная, о чем свидетельствуют результаты прямой пробы Кумбса и показателей обмена железа.


У наблюдаемых нами больных в 50% случаев были обнаружены LE–клетки и антинуклеарный фактор в разведении сыворотки 1:32. У некоторых больных антинуклеарный фактор выявляется при отрицательной реакции на LE–клетки. Выше приводится разделение аутоиммунного гепатита в зависимости от выявляемых антител. Отмечается также неожиданно высокая частота обнаружения противокоревых антител и персистирующей нуклеиновой кислоты вируса кори в мононуклеарах периферической крови у больных аутоиммунным гепатитом.


Собственный опыт изучения гладкомышечных антител (совместно с E.Л. Насоновым) позволил прийти к заключению, что обнаружение их в высоком титре (1:160, 1:320 и выше) патогномонично для аутоиммунного гепатита. Важно подчеркнуть их отсутствие при системной красной волчанке, невысокий титр при алкогольных поражениях печени. Определение гладкомышечных антител имеет существенное значение для дифференциальной диагностики аутоиммунного гепатита с этими заболеваниями.


Отмечаются положительные результаты различных неспецифических иммуносерологических реакций, а также наличие антител к вирусам краснухи, кори и цитомегаловируса, бактериям (Escherichia coli, Bacteroides, Salmonella).

(обратно)

Диагноз

Международной группой по изучению АИГ предложены диагностические критерии и балльная система диагностики этого заболевания, представленная F. Alvares и соавт. (1999) (табл. 16).


Таблица 16. Балльная система диагностики аутоиммунного гепатита.

Параметр Баллы
Женский пол +2
Соотношение ЩФ/АСТ(или АЛТ)
3 и больше –2
Меньше 3 +2
Параметр Баллы
Концентрация γ–uлобулинов или IgG
Выше нормы в 2 раза и больше +3
Выше нормы в 1,5–2 раза +2
Выше нормы в 1,5 раза и меньше + 1
Титр ANA, SMA или анти–LKM1
Больше 1:80 +3
1:80 +2
1:40 + 1
Наличие AMА –4
Вирусные маркеры
HBsAg или анти–HAV IgM –3
HCV RNA и другие гепатотропные вирусы –3
Анти–HCV по данным RIBA –2
Все указанные анализы негативные +3
Применение гепатотоксичных препаратов
Да –4
Нет + 1
Гемотрансфузии в анамнезе
Да –2
Нет + 1
Употребление алкоголя
Меньше 25 г в день +2
Больше 60 г в день –2
Гистологические признаки
Лобулярный гепатит + мостовидные некрозы +3
Только ступенчатые некрозы +2
Розетки + 1
Значительное количество плазматических клеток + 1
Отсутствие указанных признаков –5
Поражение желчных протоков –3
Признаки заболевания печени другой этиологии –3
Другие аутоиммунные болезни +2
Факультативные дополнительные показатели, выявление других антител +2
HLA B8 –DR3 или DR4 + 1
Ответ на лечение ГКС
Полный +2
Частичный 0
Отсутствие –2
Обострение –3
Сумма баллов, определяющая диагноз
До лечения После лечения
Определенный >15 Определенный >17
Вероятный 10–15 Вероятный 2–17
Выделены диагноз «определенного АИГ» и «вероятного АИГ».


Диагностические критерии «определенного АИГ»:

■ отсутствие гемотрансфузий в анамнезе, недавнего приема гепатотоксических лекарств, злоупотребления алкоголем, сывороточных маркеров вирусов гепатита А, В и С

■ повышение уровня γ–глобулинов и IgG более чем в 1,5 раза по сравнению с нормой

■ повышение титров ANA, SMA или анти–LKM 1 > 1:80 у взрослых и >1:40 у детей

■ значительное преобладание повышения активности АЛТ, АСТ над повышением ЩФ.


Диагноз «вероятного АИГ» ставится, когда клинические и лабораторные признаки недостаточны для определенного диагноза, например в анамнезе имеется употребление алкоголя, уровень γ–глобулинов и титры антител имеют более низкие значения.


Следует подчеркнуть, что гистологические признаки определенного и вероятного АИГ одинаковы.


Поясним некоторые параметры балльной системы. Если, несмотря на отсутствие маркеров вирусов гепатита А, В и С, вирусная этиология заболевания все же предполагается, то необходимо проведение тестов на другие гепатотропные вирусы – цитомегаловирус и вирус Эпштейна–Барр.


Изменения в желчных протоках, рассматриваемые в гистологических параметрах, относятся к морфологическим изменениям, типичным для ПБЦ или ПСХ: гранулематозный холангит, выраженный концентрический перидуктальный фиброз при наличии дуктулопении.


Другие аутоиммунные заболевания рассматриваются в анамнезе у пациента или его близких родственников (мать, отец, сын, дочь).


Дополнительные баллы за наличие других аутоантител или генов HLA DR3 или DR4 даются только больным, у которых в сыворотке отсутствуют ANA, SMA, LKM1 . К другим аутоантителам относятся лишь значимые для диагностики АИГ, например β–ANCA, анти–SLA, анти–ASGP–R.


При оценке ответа на лечение в балльной системе термин «обострение» подразумевает наличие рецидива у больных с полным начальным ответом при снижении дозы или после отмены иммуносупрессивных препаратов.


Несмотря на то что число диагностических признаков довольно велико, распознавание аутоиммунного гепатита может представлять значительные трудности. Последние связаны прежде всего с отсутствием у ряда больных ANA, SMA и LKM1 . В этих случаях имеет значение исключение четких этиологических факторов заболевания печени при наличии других аутоиммунных заболеваний в анамнезе больного или у ближайших родственников, выраженная гипергаммаглобулинемия и изолированное повышение IgG в сочетании с синдромом цитолиза и характерными гистологическими изменениями в биоптате печени.

(обратно)

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводится с группой заболеваний с известной этиологией. Для исключения острого или хронического вирусного гепатита исследуют серологические маркеры вирусов А, В, С.: анти–HAV IgM; HBsAg, анти–НВс IgM, HBV ДНК; анти–HCV, HCV РНК; нуклеиновые кислоты вируса Эпштейна–Барр и цитомегаловируса. Исследование антител к HCV должно проводиться иммуноферментативным методом 2–го поколения и рекомбинантного иммуноблоттинга для исключения ложноположительных результатов на фоне гипергаммаглобулинемии.


При разграничении хронического вирусного гепатита с наличием ANA и SMA с АИГ следует учитывать, что при вирусных поражениях их титр обычно не превышает 1:80, кроме того, β–ANCA обычно не выявляются.


В редких случаях HCV–инфекция и аутоиммунный гепатит сосуществуют. Эти пациенты могут иметь диагностические критерии, соответствующие АИГ, и положительные результаты на РНК HCV.


Указанные сочетания расцениваются как вирусный гепатит С с аутоиммунным компонентом [Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2001] или их рассматривают как синдромы перекреста АИГ и хронического вирусного гепатита С.


В клинической практике важно проведение дифференциальной диагностики с болезнью Вильсона–Коновалова, особенно у больных моложе 40 лет; гемохроматозом; α1–антитрипсиновой недостаточностью.

(обратно)

Прогноз

На материале собственных наблюдений и по данным других авторов, при аутоиммунном гепатите частота перехода в цирроз печени выше, а прогноз серьезнее, чем у больных хроническим вирусным гепатитом.


Небезынтересно отметить, что более чем у половины наблюдаемых больных формирование цирроза проходило латентно на фоне стабилизации процесса. Смертность выше у больных с гепатитоподобным началом, стойким холестазом, асцитом, эпизодами печеночной энцефалопатии и мостовидными некрозами в пунктатах печени. Из собственных наблюдений и данных литературы следует, что наибольшая смертность приходится на ранний (наиболее активный) период болезни. У больных, переживших критический период, прогноз значительно лучше.


Больные с невыявленным диагнозом и соответственно не получавшие лечения преднизолоном в 50% случаев имеют продолжительность жизни до 5 лет. При использовании современных схем лечения иммуносупрессантами 10–летняя выживаемость составляет 80–90%.


Общая продолжительность жизни колеблется индивидуально, в среднем от 10 до 15 лет.


Среди наблюдаемых нами больных в ряде случаев продолжительность жизни более 15 лет после появления клинической симптоматики. У одной из них заболевание печени протекало с яркими внепеченочными проявлениями, свидетельствовавшими об аутоиммунных нарушениях. Симптомам поражения печени предшествовали миокардит и тиреотоксикоз.


В первой пункционной биопсии печени выявлена картина ХАГ с лимфоцитарной и плазматической инфильтрацией, проникающей за пределы портальных трактов и занимающей половину печеночных долек. В течение 4 лет проводилась терапия преднизолоном, закончившаяся клинической и биохимической ремиссией. Однако при повторной пункционной биопсии печени оставалась умеренная активность воспалительного процесса. Через полгода после отмены преднизолона возобновились артралгии, субфебрилитет, геморрагический синдром, выраженная гипергаммаглобулинемия, появился синдром внутри печеночного холестаза. В последующие 7 лет наблюдения у больной на фоне выраженных печеночно–клеточных повреждений наблюдалось развитие билиарного цирроза печени.


При развитии печеночной недостаточности показана трансплантация печени.

(обратно)

Лечение больных аутоиммунным гепатитом

Многолетний клинический опыт использования глюкокортикостероидов (ГКС) и данные о патогенезе заболевания позволяют считать их препаратами выбора для лечения больных аутоиммунным гепатитом.


Преднизолон обладает широким спектром действия, влияет на все виды обмена веществ, дает ярко выраженный противовоспалительный эффект.


Снижение активности патологического процесса под влиянием преднизолона обусловлено не только его прямым иммуносупрессивным действием на К–клетки. Решающее значение имеет, по–видимому, индуцирующее влияние препарата на супрессорную активность Т–лимфоцитов, что способствует снижению распознавания и пролиферации иммуноцитов, сенсибилизированных к аутоантигену и ингибиции реакций иммунитета. К. Nouri и соавт. (1982), добавляя преднизолон, отметили восстановление функции Т–супрессоров in vitro у больных аутоиммунным ХАГ и отсутствие этого эффекта при вирусных поражениях. Иммунорегулирующее действие преднизолона проявляется при назначении высокой дозы препарата.


В клинических исследованиях при лечении преднизолоном выявлено снижение частоты и интенсивности иммунопатологических реакций, направленных против собственных антигенов ткани печени. Установлено снижение частоты и степени сенсибилизации лимфоцитов к специфическому печеночному липопротеину, нарушение выработки цитокинов, участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток.


Азатиоприн. Принципиально возможны два механизма влияния азатиоприна на иммунный ответ: подавление активно пролиферирующего клона иммунокомпетентных клеток и элиминации специфических воспалительных клеток. Имеются доказательства важной роли и того, и другого механизма.


Отмечено влияние азатиоприна на первичный и вторичный иммунный ответ у экспериментальных животных и человека. Азатиоприн понижает уровень В–лимфоцитов, IgG и Т–лимфоцитов, обладающих хелперной активностью.


Недостаточный эффект лечения азатиоприном связывают с нарушением активации препарата или ускорением его разрушения при болезнях печени. Преднизолон может способствовать активации азатиоприна. Последний может быть неэффективным в дозе 100 мг, но дает терапевтический эффект даже в дозе 50 мг, если его назначать вместе с преднизолоном. В настоящее время предпочитают комбинированное применение азатиоприна с преднизолоном при аутоиммунном гепатите.


Необходимость лечения АИГ определяется в первую очередь тяжелым клиническим течением болезни, биохимическими, иммунологическими и гистологическими признаками активности патологического процесса. Особое внимание уделяют значительно повышенному уровню аминотрансфераз в сыворотке крови, γ–глобулинов, IgG, высоким титрам антител к гладкой мускулатуре. Гистологическими критериями активности служат резко выраженная гистолимфоплазмоцитарная инфильтрация в портальных трактах с проникновением внутрь долек, наличие ступенчатых некрозов паренхимы с нарушением пограничной пластинки. Обнаружение в пунктатах ткани печени мостовидных или мультилобулярных некрозов независимо от клинических и биохимических признаков является показанием к терапии глюкокортикостероидами.


Показания к лечению АИГ могут быть обобщены следующим образом (табл. 17).


Таблица 17. Показания к лечению аутоиммунного гепатита.


Абсолютные

■ Выраженные симптомы

■ Неуклонное прогрессирование

■ АСТ > 10 норм

■ АСТ > 5 норм + γ–глобулины > 2 норм

■ Мостовидные или/и мультилобулярные некрозы.


Относительные

■ Симптомы умеренно выраженные или отсутствуют

■ АСТ – 3–9 норм

■ АСТ > 5 норм + γ–глобулины < 2 норм

■ Перипортальный гепатит.


Лечение не проводится

■ Бессистемное течение с небольшими лабораторными изменениями

■ АСТ < 3 норм

■ Выраженная цитопения

■ Портальный гепатит

■ Неактивный цирроз

■ Декомпенсированный цирроз с кровотечением из вен пищевода в анамнезе.


При назначении ГКС больным аутоиммунным гепатитом используют одну из двух схем: монотерапия преднизолоном и комбинированная терапия преднизолоном с азатиоприном.


Для лечения тяжелой формы АИГ с выраженной активностью процесса (10–кратное повышение активности АСТ или АЛТ, мостовидные и/или мультилобулярные некрозы в ткани печени) используются следующие схемы (табл. 18).


Таблица 18. Схема лечения аутоиммунного гепатита.


Преднизолон, суточная доза

Преднизолон 60 мг – 1–я неделя 40 мг – 2–я неделя 30 мг – 3–я и 4–я недели 20 мг – поддерживающая доза.


Преднизолон и азатиоприн, суточная доза

Преднизолон 50 мг – 1–я неделя 20 м г – 2–я неделя 15 мг – 3–я и 4–я недели 10 мг – поддерживающая доза

Азатиоприн 50 мг постоянно после 1–й недели.


Контроль уровня билирубина, γ–глобулинов и активности АСТ проводится на 3, 6, 9 и 10–й неделях лечения, затем каждые 6 мес в течение года, далее 1 раз в год.


При средней степени активности начальная суточная доза преднизолона составляет 30–40 мг. Длительность 4–10 нед с последующим снижением до поддерживающей дозы 15–10 мг; 2–я схема: ежесуточно преднизолон в дозе 15–20 мг сочетают с азатиоприном в дозе 50–100 мг. Поддерживающая доза преднизолона 5–10 мг, азатиоприна – 25–50 мг при комбинированной терапии.


Дозу препарата уменьшают медленно под контролем биохимических показателей активности на 2,5 мг преднизолона каждые 1–2 нед до поддерживающей дозы. Поддерживающую дозу больной принимает до достижения полной клинико–лабораторной и гистологической ремиссии. Если при попытке снижения дозы появляются признаки рецидива заболевания, то дозу вновь увеличивают. Гормональная терапия поддерживающими дозами должна быть длительной – от 6 мес до 2 лет, а у ряда больных аутоиммунным гепатитом – до 4 лет или в течение всей жизни. При достижении поддерживающей дозы преднизолона целесообразна альтернирующая терапия, т.е. прием препарата через день в двойной дозе, что может предотвращать недостаточность надпочечников.


При назначении других гормональных препаратов можно пользоваться следующим эквивалентом: 5 мг преднизолона (1 таблетка) = 4 мг триамцинолона (1 таблетка) = 4 мг метилпреднизолона (1 таблетка) = 0,75 мг дексаметазона (1,5 таблетки).


При выборе дозы ГКС целесообразно учитывать уровень альбумина в сыворотке крови. Отмечена тесная связь между частотой побочных эффектов ГКС и уровнем сывороточного белка. При содержании альбумина менее 25 г/л побочные эффекты развиваются в 2 раза чаще от той же дозы препарата. Это объясняется тем, что обычно более 55% гормонального препарата в крови связано с альбумином. При гипоальбуминемии большая часть его остается свободной.


Контроль уровня билирубина, γ–глобулинов и активности АСТ проводится на 3, 6, 9 и 10–й неделях лечения, затем каждые 6 мес в течение года, далее 1 раз в год.


Побочные эффекты ГКС хорошо известны. С увеличением дозы препарата и длительности лечения возрастает риск изъязвлений пищеварительного тракта, стероидного диабета, остеопороза, синдрома Кушинга, пониженной сопротивляемости инфекциям. При быстром снижении суточной дозы ГКС, особенно в конце продолжительных курсов, возможно развитие синдрома отмены. Предполагают, что синдром отмены связан с развитием недостаточности коры надпочечников и нарушением аутоиммунных реакций. По нашим наблюдениям, существенное значение для предупреждения синдрома отмены, как и других побочных эффектов ГКС, имеет их комбинация с азатиоприном, позволяющая использовать меньшие дозы ГКС.


Абсолютные противопоказания к применению ГКС при аутоиммунном гепатите отсутствуют.


Относительными противопоказаниями служат выраженная почечная недостаточность, очаговая инфекция, сахарный диабет, язвенная болезнь, злокачественная гипертония, постменопауза, остеопороз.


Обе схемы лечения одинаково эффективны, однако частота осложнений при сочетанном применении преднизолона с азатиоприном в 4 раза меньше, чем при использовании только преднизолона. При таком сочетании косметические дефекты развиваются у большинства больных к 2–летнему сроку лечения. Более тяжелые осложнения развиваются в 50%, а по нашим данным, в 20% случаев спустя 5 лет от начала терапии.


Противопоказания к назначению азатиоприна: лейкопения, беременность, злокачественная опухоль.


Особенно следует отметить угнетающее влияние азатиоприна на костный мозг. Частота цитопении при приеме терапевтических доз составляет 11% случаев. Однако в отличие от циклофосфамида и метотрексата азатиоприн никогда не вызывает генерализованной депрессии костномозгового кроветворения. В начале лечения часто уменьшается число лейкоцитов, особенно нейтрофилов. При снижении лейкоцитов до 4,0–3,0•109/л дозу уменьшают, а при 3,0–2,0•109/л препарат отменяют и назначают стимуляторы лейкопоэза. Кроме того, при лечении азатиоприном наблюдаются кожные сыпи, желудочно–кишечные расстройства. Азатиоприн может оказывать гепатотоксическое действие, выражающееся преходящей тошнотой, потерей аппетита, небольшим повышением уровня билирубина. Однако по сравнению с другими иммуносупрессантами гепатотоксический эффект азатиоприна выражен значительно слабее. Сочетание азатиоприна с преднизолоном, по нашим наблюдениям, уменьшает токсический эффект азатиоприна.


Имеются указания, что длительное применение иммуносупрессантов может способствовать возникновению злокачественных новообразований в основном лимфопролиферативного типа. Онкогенное действие иммуносупрессантов, в частности азатиоприна, продемонстрировано на ряде экспериментальных моделей.


Клиническое улучшение, по нашим наблюдениям, развивается у большинства больных в первые недели лечения, биохимическая ремиссия – У 3/4 больных к концу первого года. Гистологическая ремиссия с переходом в хронический гепатит с минимальной или слабовыраженной активностью развивается позже и отмечается у 2/3 больных спустя 2 года.


Если не снизилась или не нормализовалась активность аминотрансфераз у больных аутоиммунным гепатитом, то и ожидать хороших результатов биопсии не следует. У половины больных, реагировавших на лечение, рецидив развивается в пределах 6 мес после прекращения терапии. Цирроз печени развивается при лечении без полной ремиссии, а иногда даже после успешного лечения, сопровождающегося клинико–лабораторной ремиссией. Терапия азатиоприном в сочетании с преднизолоном наиболее перспективна в ранние сроки болезни.


Терапевтические неудачи при аутоиммунном гепатите наблюдаются у 20% больных, у 15–20% наступает улучшение без полной ремиссии, и больные нуждаются в продолжении поддерживающей терапии.


Отсутствие эффекта при применении ГКС можно объяснить недостаточными начальными дозами препарата.


Лечение верифицированной HCV–инфекции с выраженным аутоиммунным компонентом требует нестандартного подхода. При возможном преобладании аутоиммунных нарушений, по данным биопсии печени, высоком индексе гистологической активности, высоком уровне γ–глобулинов и IgG, высоких титрах SMA и ANA рекомендуется назначение иммуносупрессантов. Имеются предложения о назначении кортикостероидов при титрах ANA и SMA более 1:320 [Gzaja А., 1998].


При преобладании признаков вирусной инфекции рекомендуется назначение интерферона. Длительность лечения 3–6 мес; отрицательный эффект на лечение требует пересмотреть терапию.


Если преобладающий компонент определить трудно, то рекомендуется начинать лечение с иммунодепрессантов (преднизолон 20 мг/сут или преднизолон 10 мг + азатиоприн 50 мг/сут на протяжении 3–6 мес).


Тактика лечения индивидуальная, при этом один из важных ориентиров – титры аутоантител; первоначально назначение иммуносупрессантов с последующим применением интерферона.


Урсодезоксихолевая кислота, обладающая цитопротективным и иммуномодулирующим действием, может применяться при АИГ средней степени активности в комплексе с преднизолоном и/или азатиоприном, что позволяет снизить дозы и уменьшить побочные эффекты этих препаратов.


Пересадка печени показана при неэффективности иммуносупрессивной терапии у больных с тяжелыми формами АИГ, выраженных побочных эффектах терапии (остеопороз, артериальная гипертензия, эрозивно–язвенное поражение пищеварительного тракта, диабет, лейкопения), а также в далеко зашедшей стадии болезни при наличии декомпенсированного цирроза печени.


Больные аутоиммунным гепатитом подлежат диспансерному наблюдению, которое предусматривает контроль за правильным режимом с ограничением физических и эмоциональных нагрузок, трудоустройство с учетом клинической формы заболевания и характера производственной деятельности.


Большинство больных в стадии ремиссии сохраняют ограниченную трудоспособность, могут продолжать учебу.


Медикаментозная терапия включает поддерживающие курсы иммуносупрессивных препаратов не только при выраженной, но и при умеренной и слабовыраженной степени активности процесса.


Контрольные осмотры и лабораторное обследование проводят каждые 4–6 мес, а при продолжении иммуносупрессивной терапии – 1–2 раза в месяц.


Появление признаков рецидива (желтуха, системные проявления, повышение активности аминотрансфераз, гипербилирубинемия, гипергаммаглобулинемия) указывает на необходимость возобновления терапии по приведенным схемам в стационарных условиях.


Проблема беременности и родов у больных аутоиммунным гепатитом представлена в главе 36; см. раздел «Хронические заболевания печени и беременность».

(обратно) (обратно)

Глава 14. Неспецифический реактивный гепатит

Неспецифический реактивный гепатит – вторичный гепатит, при большом числе заболеваний имеющий синдромное значение. Неспецифический реактивный гепатит отражает реакцию печеночной ткани на внепеченочное заболевание или очаговое заболевание печени.


Неспецифический реактивный гепатит характеризуется тождественными умеренно выраженными морфологическими изменениями печени при различных заболеваниях. Клинические и лабораторные показатели нерезко изменены, течение доброкачественное, возможна полная обратимость изменений печени при устранении вызвавшего их основного заболевания.


Термин «неспецифический реактивный гепатит» был предложен в 50–х годах F.Schaffner и Н.Popper, которые описали воспалительные изменения печени при заболеваниях желудочно–кишечного тракта.

Этиология.

Неспецифический реактивный гепатит вызывается рядом эндогенных и экзогенных факторов и представляет одно из распространенных повреждений печени. Причинами реактивного гепатита являются заболевания желудочно–кишечного тракта – язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, демпинг–синдром и другие пострезекционные синдромы, рак желудка, заболевания желчного пузыря, неспецифический язвенный колит, панкреатит; такие общие заболевания, как системная красная волчанка, ревматизм, ревматоидный артрит, узелковый периартериит, синдром Шегрена, склеродермия, дерматомиозит, гемолитические анемии; болезни эндокринных желез – тиреотоксикоз, сахарный диабет.


Реактивные изменения печени могут наблюдаться при острых и хронических инфекционных заболеваниях, вызываемых бактериями, вирусами, риккетсиями, лептоспирами, гельминтами, токсических повреждениях, ожогах, после операций, при гранулематозах.


А.С. Логинов, Ю.Е. Блок (1987) подчеркивают возможность развития неспецифического реактивного гепатита у больных злокачественными опухолями различной локализации еще до метастазирования в печень. Клинически в этих случаях обнаруживают умеренную гепатомегалию, умеренное повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, повышение уровняα2–глобулинов, нерезкую диспротеинемию.


Неспецифический реактивный гепатит может выявляться как начальная клинико–морфологическая стадия поражения печени под влиянием экзогенных повреждающих факторов: наркомании, лекарственных, токсических повреждений.

(обратно)

Патогенез

Cвязан с нарушением обезвреживающей функции печени по отношению к разнообразным антигенам и токсинам, поступающим с током крови через воротную вену или печеночную артерию.


Гистологическая картина характеризуется полиморфизмом гепатоцитов, белковой (гидропической, баллонной) и жировой дистрофией, которая имеет очаговый характер. В различных отделах печеночных долек встречаются мелкие очаговые некрозы, окруженные инфильтратами из макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов.


В зависимости от локализации воспалительных изменений в различных структурах печени выделяют лобулярный и портальный гистологический вариант неспецифического реактивного гепатита. Для лобулярного варианта характерны очаговые и сливные некрозы паренхимы, расположенные вокруг центральной вены, в участках некроза аргирофильная строма разрушена, видны скопления макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов. Портальные тракты отечны, инфильтрация их ничтожна, отмечается очаговый или диффузный склероз (рис. 75).


Портальный неспецифический реактивный гепатит характеризуется преимущественно отеком и расширением портальных трактов с гистиолимфоцитарной инфильтрацией и небольшой примесью нейтрофилов. Гепатоциты в состоянии белковой и жировой дистрофии, отмечаются некрозы отдельных гепатоцитов. Исходя из гистологического критерия активности воспалительного процесса, оба эти варианта следует отнести к хроническому гепатиту с минимальной активностью (персистирующему). В отдельных случаях описаны развитие перипортальной инфильтрации портальных трактов и выявление признаков ХАГ на фоне длительно существующего основного заболевания [Дрозд Т.Н. и др., 1989]. Эти данные не меняют основной клинической сущности неспецифического реактивного гепатита как доброкачественно текущего заболевания.

Рис. 75. Хронический неспецифическая реактивный гепатит. Скопление лимфомакрофагальных элементов в центральной части дольки.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 250.

(обратно)

Клиническое течение  

Клиническое течение неспецифического гепатита у большинства больных бессимптомное. Иногда отмечаются слабость, тяжесть и нерезкая боль в правом подреберье. Наблюдаются умеренное увеличение печени, в ряде случаев болезненность при пальпации. Функциональные пробы чаще не изменены; возможны незначительная гипербилирубинемия, нарушение выделениябромсульфалеина, повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, нерезкая диспротеинемия.

(обратно)

Диагноз  

Диагноз неспецифического реактивного гепатита основывается на клинико–морфологических данных. Большое значение имеет не только диагностика основного заболевания, синдромом которого является неспецифический реактивный гепатит, но и исключение маркеров первичного гепатита. Неспецифический реактивный гепатит в подавляющем числе случаев имеет гистологическую картину хронического персистирующего гепатита, поэтому его приходится дифференцировать от гепатита вирусной, алкогольной и лекарственной этиологии. Необходимо исключение маркеров вирусного и алкогольного поражения печени. При хроническом гепатите лекарственной этиологии выявляют жировую дистрофию гепатоцитов, холестаз в перипортальных отделах дольки.

(обратно)

Прогноз  

Прогноз благоприятный, морфологические изменения в печени не обнаруживают тенденции к прогрессированию. Однако неспецифический реактивный гепатит подготавливает фон для неблагоприятного течения ОВГ, может иметь значение в формировании цирроза печени смешанной этиологии.

(обратно)

Лечение  

Лечение состоит в терапии основного заболевания.

(обратно) (обратно)

Глава 15. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит.

Жировой гепатоз (жировая инфильтрация, стеатоз печени, жировая дистрофия печени, жировая печень) – самостоятельное заболевание или синдром, обусловленный жировой дистрофией печеночных клеток. Характеризуется патологическим внутри– и(или) внеклеточным отложением жировых капель. Токсичны агенты, вызывающие жировую дистрофию печени, могут обусловить также развитие некротически–воспалительных изменений гепатоцитов. Морфологическим критерием жирового гепатоза является содержание триглицеридов в печени свыше 10% сухой массы. Если более половины гепатоцитов содержат жировые капли, превышающие по величине клеточное ядро, то содержание жира в печени выше 25%.


Отдельные клинические статистические данные свидетельствуют о значительном распространении жирового гепатоза.


Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – самостоятельная нозологическая единица, для которой характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите; однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени. Термин «неалкогольный» подчеркивает обособленность этой нозологической единицы от алкогольной болезни.


Основной причиной развития стеатогепатита считают повышенное содержание в печени свободных жирных кислот. Хотя НАСГ чаще всего протекает доброкачественно и бессимптомно, в ряде случаев развиваются цирроз печени, портальная гипертензия и печеночная недостаточность.


Впервые обозначение «неалкогольный стеатогепатит» введено Н.Ludwig и соавт. в 1980 г. По существу оно близко к стеатозу печени с мезенхимальной реакцией, используемому Н.Thaler, С.Д. Подымовой в 60–70–х годах прошлого века.


Частота выявления НАСГ среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет 7–9% в Западной Европе и 1,2% в Японии. Алкогольный гепатит диагностируется в 10–15 раз чаще [Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., 2000]. До 10% от общего числа больных, ежегодно выявляемых с хроническим гепатитом в США, относятся к НАСГ.

Этиология

Этиология жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита многофакторна. Выделяют первичное и вторичное заболевание.


Как причины первичного жирового гепатоза и НАСГ рассматриваются:

■ ожирение.

■ сахарный диабет II типа.

■ гиперлипидемия.


Сахарный диабет II типа в рамках метаболического синдрома с избыточной массой тела, гиперинсулинемией, гиперлипидемией часто приводит к жировому гепатозу.


Гиперлипидемия характеризуется повышением холестерина или триглицеридов или их сочетанием.


Вторичный жировой гепатоз и НАСГ вызывают:

■ лекарственные препараты с гепатотоксическим потенциалом: амиодарон, глюкокортикостероиды, синтетические эстрогены, тамоксифен, пергексилина малеат, метотрексат, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные средства (см. также главу 9).

■ синдром мальабсорбции, развивающийся при наложении илеоеюнального анастомоза, билиарно–панкреатической стомы, гастропластики по поводу ожирения, расширенной резекции тонкой кишки.

■ хронические заболевания желудочно–кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания, особенно хронический панкреатит, неспецифический язвенный колит.

■ быстрое похудание.

■ длительное (свыше 2 нед) парентеральное питание, не сбалансированное по содержанию углеводов и жиров.

■ синдром избыточного бактериального обсеменения кишечника (на фоне дивертикулеза тонкой кишки).

■ абеталипопротеинемия.

■ липодистрофия конечностей.

■ болезнь Вебера–Крисчена.

■ болезнь Вильсона–Коновалова.


Хронические истощающие заболевания (рак и др.), а также застойная сердечная недостаточность, легочные заболевания, хроническая дыхательная недостаточность сопровождаются жировым гепатозом. Е.М. Тареев (1948) первым из отечественных клиницистов подробно описал жировую дистрофию печени при тяжелых гнойных процессах.


Жировая дистрофия печени развивается при ишемической болезни сердца гипертонической болезни, а также поздней кожной порфирии, псориазе, подагре, хронических инфекционных заболеваниях, диффузных заболеваниях соединительной ткани.

(обратно)

Патогенез

Патогенез жирового гепатоза и особенно НАСГ изучен недостаточно. Принято считать, что жировой гепатоз предшествует НАСГ. Развитие жирового гепатоза – собственно накопление липидов (триглицеридов) может быть следствием:

■ увеличения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень.

снижения скорости β–окисления СЖК в митохондриях печени.

■ повышенного синтеза жирных кислот в митохондриях печени.


Наряду с этим происходит затруднение удаления жира из печени вследствие снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности и удаления триглицеридов в их составе.


Инсулин подавляет окисление свободных жирных кислот, повышая таким образом уровень токсичных свободных жирных кислот в печени. При ожирении количество свободных жирных кислот выше не только в жировой ткани, но и в крови; кроме того, эти больные резистентны к инсулину.


Следующий этап болезни – формирование стеатогепатита. Оно сопровождается воспалительно–некротическими изменениями в печени. В основе их развития независимо от этиологии стеатоза лежат универсальные механизмы. СЖК являются высокоактивным субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). Основанием рассматривать ПОЛ как универсальный патогенетический механизм НАСГ служит тот факт, что эффектами ПОЛ можно объяснить основную часть наблюдаемых при стеатогепатите гистологических изменений. ПОЛ с повреждением мембран приводит к некрозу клеток и формированию гигантских митохондрий. Альдегиды – продукты ПОЛ (4–гидроксиноненал и малондиальдегид) – способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Маллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов.


Ряд авторов полагают, что наличия окисляемого жира в печени достаточно, чтобы явиться триггером каскада ПОЛ. Однако у многих больных стеатоз печени никогда не прогрессирует до стадии развития некротически–воспалительных изменений и фиброза. Ввиду этого возникает предположение, что, помимо стеатоза («первого толчка»), для развития стеатогепатита требуется наличие некоторых других факторов («второго толчка»). К факторам, вызывающим второй толчок, может быть отнесен прием некоторых медикаментов.


Согласно результатам проведенных исследований, «второй толчок» является источником свободных радикалов, способных вызывать окислительный стресс. К таким препаратам в первую очередь относятся катионные амплифильные амины – амиодарон, пергексилин и коронаролитическое средство 4,4'–диэтиламиноэтоксигексестрол (ДЭАЭГ); их применение обычно сопровождается развитием стеатогепатита. Амиодарон и пергексилин накапливаются в митохондриях и не только подавляют окисление жирных кислот (вызывая стеатоз печени, «первый толчок»), но и нарушают перенос электронов в дыхательной цепи.


Последнее, по–видимому, способствует продукции супероксид–анионов, вызывающих реакции ПОЛ, подготавливая тем самым почву для «второго толчка», приводящего к повреждению печени и развитию стеатогепатита. Berson и соавт. установлено, что все 3 препарата повышают продукцию реактивных промежуточных форм кислорода изолированными митохондриями и 5–10–кратно усиливают интенсивность ПОЛ in vivo.


Другими источниками окислительного стресса, приводящими к развитию стеатогепатита, может служить повышенная выработка цитохрома Р450–2–Е1, эндотоксины и цитокины [Карнейро де Мура М., 2001].


У пациентов с НАСГ и на животных моделях продемонстрирована повышенная экспрессия цитохрома P450(CYP)–2–E1. Возможными медиаторами индукции цитохрома у пациентов, не употребляющих алкоголь, являются кетоны и/или жирные кислоты, влиянием которых можно объяснить повышение активности CYP–2–E1 на фоне диеты с высоким содержанием жиров. При отсутствии указаний на прием алкоголя CYP–2–E1 способен генерировать свободные радикалы из эндогенно вырабатываемых кетонов, альдегидов и пищевых N–нитрозаминов.


Эндотоксины и цитокины, выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов, включая фактор некроза опухоли–α(TNF–а) и некоторые TNF–индуцибельные цитокины, такие как интерлейкины (IL)–6 и –8, также вовлечены в патогенез алкогольного стеатогепатита и последующего развития цирроза. Некоторые данные свидетельствуют о роли этих цитокинов в прогрессировании поражения печени при НАСГ. Лечение метронидазолом улучшает течение заболевания, развившегося после наложения илеоеюнального анастомоза и при других ситуациях (например, при длительном тотальном парентеральном питании), что подтверждает важное значение эндотоксемии и эндотоксининдуцируемых цитокинов в патогенезе НАСГ. Более того, исследования на мышах с генетически обусловленным ожирением показывают, что на фоне развивающегося у этих животных стеатоза печени они весьма чувствительны к эндотоксинопосредованному повреждению печени.


По–видимому, самый ранний признак развития фиброза – активация липоцитов печени (известных также как клетки Ито) в субэндотелиальном пространстве Диссе, вызываемая рядом факторов, в том числе влиянием продуктов перекисного окисления липидов. Это приводит к пролиферации липоцитов и запуску каскада процессов образования фиброзной ткани.

(обратно)

Морфологическая характеристика

Принято выделять различные формы жировой дистрофии печени в зависимости от величины жировых капель и их локализации. Внутри печеночной клетки жировые капли могут располагаться перисинусоидально или перибилиарно (физиологическое ожирение) и диффузно. Форма отложения жира в дольке зависит от состояния жирового обмена в центральных и периферических функциональных полях печеночной клетки.


Выделяют 4 гистологические формы жировой дистрофии:

■ очаговую диссеминированную, не проявляющуюся клинически.

■ выраженную диссеминированную.

■ зональную (в различных отделах дольки).

■ диффузную.


Мы располагаем данными гистологического исследования печени у 74 больных с жировым гепатозом неалкогольной этиологии. Семи больным пункция выполнена дважды, двум – трижды и двум – четырежды, таким образом, всего изучен 91 пунктат.


Жировая дистрофия гепатоцитов была основной в морфологической картине. Остальные изменения отступали на второй план.


При характеристике жировой дистрофии мы исходили из интенсивности ожирения, величины жировых капель, выраженности воспалительных и склеротических изменений в портальных трактах.

■ Нулевая степень – мелкие капли жира захватывают отдельные группы печеночных клеток.

■ I степень – умеренно выраженное очаговое средне– и крупнокапельное ожирение печеночных клеток.

■ II степень – умеренно выраженное диффузное мелко–, средне–, крупнокапельное, преимущественно внутриклеточное ожирение.

■ III степень – выраженное диффузное крупнокапельное ожирение с внеклеточным ожирением и образованием жировых кист.


Воспалительные и склеротические изменения в соединительной ткани классифицировали следующим образом; нулевая степень – отсутствие воспалительных изменений внутри долек, интактные портальные тракты; I степень – очаговые лимфоидные и гистиоцитарные изменения в синусоидах, очаговая пролиферация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов; II степень – нерезко выраженное утолщение портальных трактов за счет склероза, очаговой гистиолимфоидной инфильтрации; III степень – выраженное утолщение отдельных портальных трактов, отдельные широкие прослойки соединительной ткани с тяжами фибробластов, очаговыми гистиоцитарными, лейкоцитарными инфильтратами.


Больные с жировой дистрофией I–II–III степени и фиброзом I–II степени были отнесены в группу жирового гепатоза без воспалительной реакции (1–я группа, 54 больных), больные с жировой дистрофией II–III степени и фиброзом III степени – в группу жирового гепатоза с воспалительной реакцией (2–я группа, 20 больных).


С современных позиций больные 2–й группы по морфологическим критериям соответствуют неалкогольному стеатогепатиту.


У большинства больных (67 пунктатов из 74) установлено диффузное ожирение, при котором печеночные клетки во всех отделах долек заполнены каплями жира. Очаговое ожирение гепатоцитов имелось только у больных 1–й группы. Диффузное ожирение в зависимости от преобладания капель той или иной величины было мелкозернистым (пылевидным), мелкокапельным, крупнокапельным и смешанным с мелкими и крупными жировыми вакуолями (рис. 76). В случаях смешанного и крупнокапельного ожирения в паренхиме появляются также жировые кисты. При диффузной жировой инфильтрации чаще всего наблюдается смешанное, мелко–, крупнокапельное ожирение. Что касается мелко– и крупнокапельного ожирения, то «чистое» крупнокапельное чаще встречалось у больных 1–й группы, а «чистое» мелкокапельное – у больных 2–й группы.


Другие дистрофические изменения (помимо ожирения) выражены слабо. В некоторых пунктатах видны небольшие группы клеток с кариопикнозом. Капель жира в таких клетках нет. Изредка встречаются клетки с вакуолизированными ядрами, у отдельных больных наблюдалась нерезко выраженная очаговая белковая дистрофия (мелковакуолизированная зернистая цитоплазма печеночных клеток).


Для жировой печени при диабете II типа характерна вакуолизация ядер гепатоцитов (рис. 77).


Жировая дистрофия гепатоцитов нередко сопровождается активацией регенераторных процессов в паренхиме, выражавшейся в появлении гепатоцитов с большими ядрами и крупными пиронинофильными ядрышками, а также увеличении числа многоядерных клеток.


У больных НАСГ выявлялись фокальные центролобулярные некрозы, гиалиновые тельца Маллори. У половины больных наблюдалась баллонная дистрофия гепатоцитов.


Клеточная инфильтрация и фиброз. Внутри долек иногда видны тяжи фибробластов, тонкие сеточки из коллагеновых волокон и узкие фиброзные прослойки. Некоторые из этих разрастаний соединительной ткани располагаются вблизи зоны интенсивной жировой инфильтрации. В отдельных местах встречаются мелкие пролифераты звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Изредка в синусоидах в небольшом количестве заметны лимфоидные и гистиоцитарные элементы.

Рис. 77. Жировая дистрофия печени. Вакуолизация ядер гепатоцитов.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 320.


Портальные тракты склерозированы, несколько утолщены, воспалительная реакция выражается в появлении мелких очаговых скоплений гистиоцитарных и лимфоидных элементов. Во 2–й группе НАСГ склероз портальных полей наблюдался во всех биоптатах, а воспалительная реакция – в 2 раза чаще, чем в 1–й группе. Существенно отличалась интенсивность этих изменений. При жировом гепатозе были склерозированы единичные портальные тракты с незначительной гистиолимфоидной инфильтрацией. У больных НАСГ отдельные портальные тракты заметно утолщены, среди клеток инфильтратов портальных полей встречаются сегментоядерные лейкоциты, скопления лейкоцитов найдены внутри долек. Воспалительная инфильтрация внутри долек преобладала над портальными изменениями.


Выраженность фиброза может варьировать от минимальных периваскулярных очагов до появления плотной рубцовой ткани и фиброзных септ. НАСГ вначале проявляется перивенулярным повреждением, но при тяжелом течении заболевания поражение может распространяться на портальные тракты, что приводит к образованию мостовидных некрозов и фиброзных септ с последующим развитием цирроза печени.

Рис. 78. Жировой гепатоз. Ожирение печени. Концентрация гликогена в узком ободке цитоплазмы вокруг жировых вакуолей. ШИК–реакция. Ув. 400.


При гистохимическом исследовании пунктатов больных жировым гепатозом обнаружено следующее. Печеночные клетки после извлечения из них капель жира при заливке в парафин нередко напоминают богатые гликогеном светлые клетки. Они выглядят набухшими, их цитоплазма вакуолизирована, балочное строение определяется неотчетливо. Пиронинофильный материал (РНК) содержится в участках цитоплазмы, окружающих жировые вакуоли. ШИК–положительные гранулы гликогена, исчезающие после обработки диастазой, также находятся между каплями жира, в клетках с крупными жировыми вакуолями эти гранулы заметны лишь в узкой периферической зоне цитоплазмы (рис. 78).


Концентрация гликогена в клетках с каплями жира не ниже, чем в клетках, свободных от жировых включений. Однако в целом содержание гликогена в ожиревших клетках снижено, поскольку капли жира как бы вытесняют гликоген из цитоплазмы. Активность окислительных ферментов установлена только в зоне цитоплазмы, окружающей жировые вакуоли. Именно здесь появляются синие гранулы диформазана, концентрация которых не ниже, чем в соседних клетках без признаков ожирения. Это служит показателем известной «жизнеспособности» ожиревших клеток.


Электронно–микроскопическое исследование. Наиболее характерны липиды различного рода: одни выглядят как вакуоли, заполненные однородным мелкозернистым веществом, другие имеют грядообразный вид, третьи представляют собой «оптически пустые» или содержащие отдельные мелкие хлопьевидные структуры образования. Наряду с описанными жировыми вакуолями встречается значительное количество сегросом, содержащих структуры типа миелиновых телец, образованных концентрическими слоями фосфолипидов. В формировании миелиновых телец участвуют лизосомы через стадию сегросом. Клетка не остается «равнодушной» к липидам, она пытается их лизировать, расщепить до более мелких фрагментов. В большинстве гепатоцитов преобладает гладкая эндоплазматическая сеть. Вместе с тем встречаются фрагменты эргастоплазмы, особенно на билиарном полюсе гепатоцита, содержащие зернистую эндоплазматическую сеть. Отдельные желчные канальцы расширены, микроворсинки частично укорочены. Накопление гликогена в виде характерных зерен, иногда занимающих значительную часть цитоплазмы, указывает на сохранение функциональной активности гепатоцитов.

(обратно)

Клиническая картина

Заболевание встречается значительно чаще у женщин. Среди наблюдавшихся нами больных с жировым гепатозом и НАСГ женщин в 2 раза больше, чем мужчин. Наиболее часто заболевание диагностируется в среднем и пожилом возрасте.


Клинические проявления жирового гепатоза ограничиваются незначительным или умеренным увеличением печени, которая иногда бывает чувствительной при пальпации. Функциональные пробы печени обычно нормальные. Только в случаях острого жирового гепатоза при беременности или синдроме Рея может развертываться картина печеночной недостаточности с энцефалопатией (см. главу 35).


Симптоматика жирового гепатоза обычно бедная, чаще тождественна неспецифическому реактивному гепатиту.


При анализе частоты различных клинических симптомов у 74 больных жировым гепатозом и НАСГ были получены следующие результаты.


Боль в правом подреберье постоянная, тупая, ноющая, наблюдалась у 63 больных. Диспепсические расстройства (чувство тяжести в эпигастрии, тошнота, рвота, неустойчивый стул) – у 44 больных, но у большинства больных их можно объяснить сопутствующими заболеваниями.


Астеновегетативные расстройства (утомляемость, слабость, головная боль) наблюдались у 28 больных.


Индекс массы тела оказался повышенным у 45% больных.


Увеличение печени – наиболее постоянный клинический симптом (у 61 больного). Она умеренной плотности, с гладкой поверхностью, закругленным и острым краем, умеренно болезненная при пальпации. Выраженная болезненность отмечается лишь в отдельных случаях. Значительно большее увеличение печени наблюдается у больных НАСГ. Так, в группе больных жировым гепатозом у 22 человек печень выступала более чем на 3 см из–под реберной дуги, у 19 – от 1 до 3 см, у остальных 13 больных она пальпировалась у края реберной дуги. У всех больных НАСГ печень выступала на 5–7 см из–под реберной дуги, а у 3 больных даже более чем на 7 см.


Увеличение селезенки выявлено в 14 наблюдениях, Чаще у больных с неалкогольным стеатогепатитом.


Сосудистые звездочки и «печеночные» ладони обнаружены у 10 больных.


Иктеричность склер выявлена у 18 больных, но выраженной желтухи не было ни у одного больного.

(обратно)

Функциональные нарушения печени

Функциональные нарушения печени незначительны и часто не улавливаются обычными биохимическими пробами. Характерны уробилиногенурия, замедленная ретенция бромсульфалеина, гипертриглицеридемия. Активность АЛТ незначительно повышена у больных жировым гепатозом и превышает норму в 1,5–2,5 раза при НАСГ; более чем у половины больных повышены активность АСТ, а также уровень γ–глутамилтранспептидазы. У 1/3 больных отмечается изменение тимоловой пробы, повышение уровняα2–, β– и γ–глобулинов.


Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия) обнаруживаются у 1/5 больных.


У больных, страдающих ожирением, сахарным диабетом II типа, гиперлипидемией (II–β и IV типов) нарушения липидного обмена выявляются в большинстве наблюдений.


Задержка выделения бромсульфалеина во многих случаях жирового гепатоза была единственным показателем нарушения функциональной активности печени; задержка ретенции наблюдалась у 32 из 53 больных, т.е. чаще, чем отклонение любой другой функциональной пробы печени.


Бенгальский розовый, меченный 131I, по метаболизму и выделению сходна с бромсульфалеином. Результаты радионуклидного исследования поглотительной и экскреторной функции печени у 45 больных жировым гепатозом с бенгальским розовым, меченным 131I, приведены в табл. 19.


Таблица 19. Показатели (M+m) поглотительной и экскреторной функции печени с бенгальским розовым, меченным 131I.

Диагноз Показатель васкуляризации, имп/с Полупериод клиренса, мин Время максимального поглощения, мин Полупериод экскреции, ч
Жировой гепатоз 1342+74,3 30+2,4 56±9,9 4,6±0,5
Контрольная группа 1493+20,0 13±1,0 25±1,5 1,5±0,4
Обнаружены отчетливое снижение поглощения и замедление экскреции краски. Показатели васкуляризации хотя и отличались от контрольной группы, но достоверность разницы была недостаточно высокой. Полученные результаты представляют интерес для клинического понимания нарушений метаболизма и выделения бромсульфалеина.


Известно, что после проникновения бромсульфалеина в перисинусоидальное пространство Диссе происходит его накопление в печеночной клетке.


Неизмененный показатель васкуляризации позволяет предположить нормальную скорость тока жидкости с бромсульфалеином через пространство Диссе. Следовательно, у больных жировым гепатозом показатели бромсульфалеиновой пробы зависят преимущественно от функционального состояния гепатоцита.

(обратно)

Диагноз

Жировую дистрофию печени четко диагностируют при УЗИ (рис. 79) и с помощью компьютерной томографии печени. Анамнез и установление причин метаболических нарушений наряду с пальпаторно определяемой гепатомегалией в большинстве случаев позволяют заподозрить жировую дистрофию печени. Нарушения гликемического профиля, триглицеридемия, повышение уровня холестерина оказывают существенную помощь в диагностике.


Неалкогольный стеатогепатит специфических клинико–биохимических признаков не имеет. Оценка степени воспаления и фиброза с помощью ультразвукового исследования печени затруднена и ненадежна.


Ввиду этого основу диагностики НАСГ составляют данные пункционной биопсии печени.


Диагноз НАСГ основывается на совокупности трех признаков:

■ гистологической характеристике (наиболее существенно наличие стеатоза и повреждения печени, сходного с поражением алкогольного генеза).

■ отсутствии злоупотребления алкоголем.

■ данных соответствующих исследований, позволяющих исключить другие хронические заболевания печени.


При диагностике НАСГ необходимо проводить активный поиск других причин нарушения функции печени. Тщательно собранный анамнез часто позволяет заподозрить алкогольное или лекарственное поражение печени. Следует провести ряд лабораторных исследований, в том числе серологическое исследование для выявления вирусных гепатитов, изучение обмена железа и генетическое тестирование для разграничения с идиопатическим (наследственным) гемохроматозом, определение уровня церулоплазмина, уровня и фенотипа α1–антитрипсина, антимитохондриальных и антиядерных антител, поскольку эти исследования позволяют обнаружить другие потенциальные причины заболевания печени.


Пункционная биопсия печени необходима для разграничения жирового гепатоза и НАСГ с хроническим вирусным гепатитом С, неспецифическим реактивным гепатитом, гранулематозом. Целесообразность ее проведения бесспорна для определения прогноза НАСГ, который зависит от выраженности гистологических изменений, а развитие цирроза сопровождается высокой опасностью нарастания печеночной недостаточности.


Микровезикулярный стеатоз следует выделить особо. Это редкая патология, сопровождающаяся тяжелым, нередко угрожающим жизни поражением печени.


Гистологическая картина имеет характерные особенности: гепатоциты увеличены в размерах, цитоплазма их светлая, обнаруживают характерно окрашенные микровезикулы. При ультраструктурном исследовании выявляют значительные повреждения митохондрий.


Этиология заболевания различная. Наиболее частая причина – острая жировая печень беременных, синдром Рея. Кроме того, микровезикулярный стеатоз может быть результатом медикаментозных повреждений при применении больших доз тетрациклина внутривенно, особенно у беременных, при лечении эпилепсии у детей вальпроевой кислотой, а также при использовании пирпрофена и, возможно, салицилатов. Микровезикулярный стеатоз наблюдается также при различных инфекционных заболеваниях (желтая лихорадка, дельта–гепатит), нарушениях липидного обмена. Имеются отдельные наблюдения массивного микровезикулярного стеатоза при болезни Вильсона–Коновалова. Клинические особенности и прогноз микровезикулярного стеатоза при синдроме Рея и острой жировой печени беременных изложены в соответствующих главах.

(обратно)

Прогноз

Прогноз при неосложненной жировой дистрофии благоприятный. Через несколько недель после устранения причин патологическое отложение жира из печени исчезает. Работоспособность у этих больных обычно сохранена. Резко выраженная жировая дистрофия печени снижает ее устойчивость к инфекциям, оперативным вмешательствам, наркозу. При продолжающемся воздействии гепатотоксических факторов (гиперлипидемия, метаболические нарушения) возможно прогрессирование воспалительных изменений с развитием хронического гепатита и микронодулярного цирроза печени.


Частота прогрессирования воспалительных изменений и фиброза печени в течение 4 лет, по данным различных авторов, колеблется от 5 до 38%, развитие цирроза печени наблюдается у 0–15% больных.


Результаты пяти исследований, охватывающих 10–летний период наблюдения пациентов с морфологически доказанным НАСГ, установили прогрессирование фиброза печени и развитие цирроза за этот промежуток времени у 20–40% пациентов. Эти данные указывают на то, что НАСГ может выступать в роли относительно частой причины криптогенного цирроза.


Значимые факторы риска развития фиброза печени при НАСГ:

■ пожилой возраст.

■ значительно повышенный индекс массы тела.

■ повышенный уровень АЛТ, глюкозы, триглицеридов в сыворотке крови.

■ повышенные показатели окислительного стресса (малонового диальдегида, глутатиона).


В результате длительного диспансерного наблюдения 39 больных жировым гепатозом и НАСГ стабилизацию процесса мы определили у 34 человек. На фоне диетических ограничений, устранения различных вредностей самочувствие оставалось вполне удовлетворительным, сохранялась работоспособность. Однако периодически больные жаловались на повышенную утомляемость, особенно в периоды перегрузок (экзамены, продолжительная напряженная работа и т.д.).


Развитие цирроза печени установлено у 5 больных. При повторных биопсиях у этих больных в печени на фоне жировой дистрофии обнаружена картина развивающегося микронодулярного цирроза. У 3 из них повторные пункции печени проводили через 1,5 года. Одному больному пункция выполнена трижды с интервалом 4,5 года, начальные признаки цирроза обнаружены только при последней биопсии. Другой больной перенес 4 пункции на протяжении 6 лет, гемохроматоз как синдром перегрузки железом, и начальные признаки цирроза определены через 3 года, в последующие 3 года морфологических признаков прогрессирования цирроза не обнаружено.

Рис. 80. Прогрессирование гемохроматоза печени у больного К.

а – первый пунктат. Умеренное накопление пигмента на фоне жирового гепатоза. Ув. 400; б – второй пунктат. Усиленное накопление пигмента, начальная стадия цирроза. Ув. 200; в – третий пунктат (спустя 30 мес после первой биопсии). Обильное отложение пигмента, выраженные склеротические изменения.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 70.

Больной К., 44 лет, поступил в клинику с жалобами на чувство тяжести в правом подреберье, быструю утомляемость. В течение нескольких лет работал на Дальнем Востоке и Крайнем Севере, содержание белков и витаминов в пище было недостаточным. В этот же период перенес малярию.

При обследовании печень выступала на 5 см из–под реберной дуги, плотная, с заостренным краем, селезенка не увеличена, функциональные пробы печени не изменены, в пунктате печени выявлено умеренное накопление пигмента на фоне мелко–, крупнокапельного диффузного ожирения печеночных клеток (рис. 80, а).

После 14 внутривенных капельных введений холина хлорида состояние больного значительно улучшилось, печень сократилась на 3 см, стала мягче. При повторной пункции печени через 1 мес жировой дистрофии не выявлено. Отмечались усиленное накопление пигмента, фиброзные прослойки с разрастанием мелких желчных протоков, фибробластами, небольшим количеством лейкоцитов (рис. 80, б).

Ежегодно в стационаре получал холина хлорид. Обращало на себя внимание значительное увеличение печени: она выступала на 13 см из–под реберной дуги.

В анализах крови: гемоглобин 101 г/л, лейкоцитов 7,2•109/л; СОЭ 5 мм/ч. При функциональном исследовании выявлена гиперпротеинемия (общий белок 91,4 г/л), альбумины 46,5%, глобулины: а1 4,5%,α2 13,4%, β 13,4%, у 22,2%; холестерин 3,77 ммоль/л, α–липопротеиды 17,0%, β–липопротеиды 83%, коэффициент α/β – 4,9. Все другие функциональные пробы не изменены.

В пунктате печени через 3 года проследить дольковое строение не удается. В отдельных срезах видны участки паренхимы, имеющие круглые очертания (напоминают ложные дольки), разделенные широкими, грубыми фиброзными прослойками. Балочное строение не нарушено, гепатоциты с ядрами средних размеров, цитоплазма многих клеток густо заполнена довольно крупными коричневыми гранулами (рис. 80, в). Пигмент заполняет почти всю цитоплазму, после реакции Перлса он окрашен в голубоватые и темно–зеленые тона. Отложение пигмента неравномерное, в некоторых местах он расположен преимущественно вокруг центральных вен и соединительнотканных прослоек, в других участках пигментом заняты почти все гепатоциты. Пигмент найден также в немногих звездчатых ретикулоэндотелиоцитах. В фиброзных прослойках видны Фибробласты, изолированные гепатоциты и макрофаги с описанным выше пигментом. Он содержится также в эпителии немногих пролиферирующих желчных протоков. При окраске Суданом III обнаружены участки мелкокапельной жировой инфильтрации.

При электронно–микроскопическом исследовании в цитоплазме печеночных клеток выявлено нарушение элементов эндоплазматической сети. Митохондрии в различном состоянии: многие имеют обычное строение, встречаются набухшие митохондрии с разрушением крист и просветлением матрикса. Отмечено большое количество крупных, диаметром от 0,5 до 2 мкм вакуолей, ограниченных частично разрушенной одноконтурной мембраной. Эти образования содержат электронно–плотное вещество в виде мелких гранул или крупных конгломератов. Сопоставлением этих наблюдений с данными реакции Перлса установлено, что это вещество является гемосидерином. В непосредственной близости от описанных вакуолей встречается много лизосом. При изучении серии фотографий можно констатировать последовательное накопление в лизосомах аналогичного вещества. Видны отдельные лизосомы, содержащие небольшое его количество, а другие им нафаршированы. Не исключено, что крупные вакуоли, заполненные гемосидерином, представляют собой увеличенные и распадающиеся лизосомы.

После курса витаминотерапии (витамины В1, В6) и инъекций прогепара состояние больного значительно улучшилось, но печень осталась прежних размеров и плотности. В течение последующих 3 лет особой динамики не отмечалось: размеры печени прежние; функциональные пробы не изменены, бромсульфалеиновая проба 4%. В пунктате печени выявлена картина цирроза печени и вторичного гемохроматоза, который был расценен как синдром перегрузки железом. Генетическое тестирование в тот период еще не было разработано.

A. Propst и соавт. (1995) сравнили выживаемость больных при алкогольном гепатите и НАСГ с помощью кривых выживаемости Каплана–Мейера. Авторы обнаружили, что при алкогольном гепатите вероятность 5– и 10–летнего выживания составляет соответственно 38 и 15%, а при НАСГ – 67 и 59%. Они также показали, что ожидаемая продолжительность жизни у больных с НАСГ не ниже, чем у здоровых лиц соответствующего возраста и пола.

(обратно)

Лечение

Режим для больных жировым гепатозом не предусматривает ограничения физических нагрузок. Легкие физические упражнения увеличивают энергетические затраты и ведут к уменьшению жировой дистрофии печени. Работоспособность больных с неосложненной жировой дистрофией обычно сохранена.


Необходимо прежде всего исключить факторы, вызывающие жировой гепатоз.


Диета имеет существенное, а в ряде случаев ведущее значение в лечении больных жировым гепатозом. Назначают диету № 5 с содержанием животных белков до 100–120 г/сут, ограниченным количеством животных жиров, обогащенную липотропными факторами (творог, гречневая, пшеничная, овсяная крупы), витаминами и микроэлементами.


Показаны препараты, обладающие мембраностабилизирующим эффектом и антиоксидантным действием: α–липоевая кислота, липамид, эссенциале, хофитол.


а–Липоевая кислота (берлитион) является метаболическим стимулятором и антиоксидантом; применяется в дозе 300 мг (1 таблетка) 1–2 раза в день 1–2 мес.


Липамид назначают по 0,025 г 3 раза в день, курс лечения 30–40 дней. Рекомендуются повторные курсы 1–2 раза в год.


Эссенциале оказывает нормализующее действие на метаболизм липидов и на дезинтоксикационную функцию печени. Под влиянием эссенциале восстанавливается состав клеточных мембран в результате действия входящих в его состав эссенциальных фосфолипидов.


Пути воздействия эссенциале на разрушенные мембраны гепатоцитов могут быть представлены следующим образом (схема 4).


Схема 4. Механизм действия эссенциале на мембраны гепатоцитов.

Ослабление выраженности оксидантного стресса и антифибротический эффект эссенциале показан в экспериментальных исследованиях С. Lieber (2000).


Эссенциале–форте назначают по 1–2 капсулы 3 раза в день перед едой или во время еды в сочетании с двухнедельным внутривенным введением 2–4 ампул эссенциале по 5 мл (1 ампула содержит 250 мг эссенциальных фосфолипидов). Курс лечения 20–40 дней.


Хофитол – экстракт из свежих листьев артишока полевого, обладает антиоксидантными свойствами, стабилизирует мембраны гепатоцитов. Кроме того, хофитол снижает уровень холестерина за счет холеретического действия и торможения биосинтеза холестерина.


Назначают в дозе 10 мл внутривенно струйно в течение 7–10 дней, затем 2 таблетки (каждая 200 мг) 3 раза в день перед едой в течение 10 дней. Возможен прием хофитола только в таблетках в дозе 6 таблеток в сутки в течение 2–3 нед.


Урсодезоксихолевую кислоту применяют в дозе 13–15 мг/кг в день от 2 до 12 мес. В пилотных исследованиях отмечено снижение активности трансаминаз и уменьшение стеатоза печени; влияние препарата на развитие фиброза и прогноз заболевания нуждается в дальнейшем изучении.


Витамин Е. Способность препарата понижать окислительный стресс послужила основанием для использования у больных с неалкогольным стеатогепатитом. В двойном слепом рандомизированном исследовании [Daryani N.E. et al., 2002] было получено статистически значимое снижение активности АЛТ у 81,8% пациентов с НАСГ через 6 мес приема витамина Е в дозе 800 МЕ/сут, а при контрольном исследовании биоптатов печени у большинства больных наблюдалось снижение воспалительной реакции. Таким образом, можно ожидать, что витамин Е окажется перспективным препаратом в лечении НАСГ.


Липофарм (по 6 драже в сутки), липостабил (3 капсулы в сутки) показаны больным жировым гепатозом с выраженными нарушениями жирового обмена (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипопротеинемия).

(обратно) (обратно)

Глава 16. Пигментные гепатозы

Пигментные гепатозы (доброкачественные гипербилирубинемии) – заболевания, связанные с наследственным нарушением обмена билирубина, проявляющиеся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.


Заболевание описано A. Gilbert, P. Lereboullet еще в 1901 г. Авторы наблюдали перемежающуюся желтуху у молодых людей без признаков гемолиза, закупорки желчных путей и поражения печени, обозначив ее «простой семейной холемией». Е. Meulengracht (1938) предложил термин «ювенильная Интермитирующая желтуха». В дальнейшем это нарушение пигментного обмена с повышением содержания непрямого билирубина было описано под различными названиями – семейная негемолитическая желтуха [Dameshek W., Singer К., 1941], конституционная дисфункция печени [Comfort M.W., 1945, и др.], доброкачественная гипербилирубинемия [Kalk Н., 1947, и др.], функциональная гипербилирубинемия [Siede W., 1957], ретенционные желтухи [Popper Н., Schaffner F., 1961]. Подчеркивая «печеночный» генез гипербилирубинемий, А.Ф. Блюгер, Э.З. Крупникова (1975) предложили называть их «хроническим доброкачественным пигментным гепатозом».


В 1952 г. была описана врожденная хроническая негемолитическая желтуха с повышением уровня несвязанного билирубина у новорожденных. Эта форма желтухи получила название синдрома Криглера–Найяра.


При клиническом анализе больших эпидемий вирусного гепатита военных и послевоенных лет у ряда лиц как единственное постгепатитное осложнение была отмечена гипербилирубинемия с непрямой реакцией ван ден Берга. В европейских странах термин «постгепатитная гипербилирубинемия» быстро вошел в клиническую практику. Американские авторы отнеслись скептически к принятию «постгепатитной гипербилирубинемии», считая ееконституциональной формой, обусловленной генетическим дефектом, которая проявляется только после вирусного гепатита. В настоящее время постгепатитная гипербилирубинемия рассматривается как синдром Жильбера, впервые выявленный после перенесенного ОВГ.


В 1954 г. T.N. Dubin, G.D. Johnson, Н. Sprinz и R. Nelson описали особую форму гипербилирубинемии, которая отличалась от известных ранее разновидностей доброкачественной гипербилирубинемии более высоким уровнем билирубина сыворотки крови с прямой реакцией ван ден Берга. При лапароскопии отмечаются зеленовато–коричневая окраска печени и нормальный желчный пузырь. С помощью гистологического исследования выявляют отложение в печеночных клетках крупнозернистого коричневого пигмента. По своим физическим свойствам и гистохимическим реакциям пигмент аналогичен липофусцину.


В 1948 г. А.В. Rotor, L. Manahan, A. Forentin описали вариант семейной негемолитической желтухи при повышении уровня билирубина сыворотки крови с прямой реакцией ван ден Берга и нормальной морфологической картиной печени. Подобное состояние известно под названием синдрома Ротора, хотя многие считают его лишь вариантом болезни Дабина–Джонсона.


Следовательно, термин «пигментный гепатоз» стал собирательным понятием, включающим различные нарушения выделения билирубина. Нами используется этот термин для обозначения данной группы желтух в связи с тем, что он отражает основную морфологическую особенность болезни.

Морфологическая характеристика

При всех формах пигментных гепатозов печень сохраняет гистологическое строение, близкое к норме, каких–либо признаков диспротеиноза, некроза печеночных клеток, как правило, нет.


При исследовании нами пунктатов печени 70 больных (в 3 случаях пункция проводилась повторно) с разными формами гипербилирубинемии не выявлено грубых морфологических изменений.


Накопление липофусцина. Обращает на себя внимание частое и довольно значительное накопление в печеночных клетках по ходу желчных капилляров мелкого золотистого и желтовато–коричневого пигмента. Пигмент концентрируется преимущественно в центре долек, а в случае особенно большого накопления его можно видеть в промежуточных и периферических отделах долек. У молодых людей количество липофусцина в печеночных клетках в норме по данным пункционной биопсии сравнительно невелико. Частое накопление пылевидного золотистого коричневого пигмента отмечают при гипербилирубинемии типа синдрома Жильбера. При синдроме Дабина–Джонсона характерно накопление в центре долек более грубых зерен темно–коричневого пигмента. При всех формах гипербилирубинемий пигмент обнаруживает сходные гистохимические свойства, характерные для хромолипоидов – липофусцинов. Он непостоянно и довольно слабо окрашивается Суданом III, принимая оранжевый оттенок. При этой окраске выявляется больше пигмента, чем при окраске гематоксилином и эозином. Пигмент окрашивается черным Суданом в парафиновых срезах, что свидетельствует о присутствии в нем фосфолипидов. Кроме того, он восстанавливает феррицианид в феррацианид (положительный тест Шморля). Приобретение некоторыми гранулами пигмента красноватого оттенка может указывать на присутствие высокомолекулярных ненасыщенных жирных кислот. Пигмент обнаруживает также яркую коричнево–красную первичную люминесценцию. ШИК–реакция и реакция тетразониевого сочетания отрицательны. Активность окислительных ферментов в центре долек, где происходит максимальное накопление пигмента, понижается. Продукт реакции диформазан скапливается лишь в участках цитоплазмы, свободных от пигмента, в зернах пигмента ферменты не выявляются. Следовательно, усиленное образование пигмента, возможно, является результатом аутооксидации металлофлавопротеидов (ферментов типа сукцинатдегидрогеназы) с их превращением в липофусцин. Этот процесс может служить одним из источников энергии в клетке, т.е. является одним из приспособительных механизмов.

Рис. 81. Пигментный гепатоз. Активность кислой фосфатазы в зоне желчных капилляров. Метод Гомори. Ув. 200.


В стенках синусоидов установлена умеренная реакция на щелочную фосфатазу. Активность фермента заметна только в синусоидах, окружающих центральные вены, а также расположенных вблизи портальных трактов. В печеночных клетках активность фермента отсутствует. При реакции на кислую фосфатазу активность фермента оказалась более высокой в центре долек, чем на периферии, там, где концентрируются гранулы липофусцина (рис. 81).


Накопление липофусцина нередко сочетается со своеобразной мелкокапельной (мелкозернистой) жировой дистрофией. Наши данные позволяют считать, что эти капельки жира, образующиеся при распаде клеточных ультраструктур (митохондрий), в дальнейшем превращаются в зерна липофусцина. Таким образом, пылевидное ожирение можно рассматривать как стадию образования липофусцина. Об этом свидетельствуют общность гистохимических свойств пигмента и мелких капелек жира, а также нередкое сочетание отложения липофусцина и мелкокапельного ожирения. Пигмент и капли жира располагаются вместе в зоне желчных капилляров. Обращает на себя внимание то, что в пунктатах печени с наибольшим отложением пигмента жировая дистрофия или отсутствует, или бывает очаговой. Вместе с тем можно предполагать, что отсутствие липофусцина, изредка наблюдаемое при гипербилирубинемии, может быть временным состоянием, сменяющимся его интенсивным накоплением.

Рис. 82. Пигментный гепатоз. Билиарный полюс гепатоцита. Уменьшение количества микроворсинок (показано стрелками).

Ув. 24 000.


При электронно–микроскопическом исследовании выявляют наряду с патологически нарушенными клетками почти неизмененные гепатоциты. Наиболее выраженные изменения характеризуются разрежением цитоплазмы; она выглядит оптически прозрачной с большим количеством крупных вакуолей диаметром до 1,5–2 мкм. Эндоплазматическая сеть представлена везикулярными фрагментами, среди которых можно различить отдельные структуры, образованные зернистыми мембранами.


Митохондрии плотные, кристы выделяются нечетко. Часто в митохондриях встречают отложение плотного глыбчатого материала, по–видимому, кальциевых солей. В цитоплазме много лизосом, они часто формируются в обширные конгломераты с образованием сегросом или глыбок плотного вещества типа липофусцина. На синусоидальном и билиарном полюсе гепатоцита уменьшено количество микроворсинок (рис. 82). Ядро округлой формы, хроматин разрежен, вместе с тем четко контурируется ядрышко.


В других клетках изменения цитоплазмы, митохондрий и эндоплазматической сети выражены меньше, элементы зернистой эндоплазматической сети не изменены. Отмечается большое скопление лизосом в различных стадиях трансформации (вторичные лизосомы, сегросомы, остаточные тельца). В таких клетках синусоидальный полюс сохраняет свою структуру с множеством микроворсинок. Наконец, встречаются клетки преимущественно с накоплением в цитоплазме больших количеств гликогена. Среди этих клеток наблюдаются как бы переходные формы от сравнительно мало измененных до клеток с вакуолизированной цитоплазмой и формированием сегросом.


В отличие от хронического гепатита признаков развития соединительной ткани, коллагенизации найти не удается, иногда в пространстве Диссе отмечается некоторое уплотнение основного вещества, однако волокнистых образований не обнаруживают.

(обратно)

Клиническая картина

Пигментные гепатозы имеют семейный характер и обусловлены недостаточностью ферментов, ответственных за захват, конъюгацию или экскрецию билирубина. Гипербилирубинемия вызвана преимущественно нарушением одной из фаз внутрипеченочного обмена билирубина. Основными заболеваниями являются синдромы Жильбера, Криглера–Найяра, Дабина–Джонсона и Ротора. Среди наблюдавшихся нами 70 больных синдром Жильбера был диагностирован у 52, постгепатитная гипербилирубинемия – у 14, синдром Ротора – у 3, синдром Дабина–Джонсона – у одного больного.

(обратно)

Синдром Жильбера

Синдром Жильбера развивается вследствие генетически обусловленного понижения захвата и конъюгации билирубина. Наблюдается у 1–5% населения, наследуется по аутосомно–доминантному типу.


В основе синдрома Жильбера лежит генетический дефект – наличие на промоторном участке гена, кодирующего УДФ–глюкуронилтрансферазу, дополнительного динуклеотида ТА.


Возраст. Заболевание выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет, обычно всю жизнь. Средний возраст наблюдаемых нами больных 25 лет. Большинство были в третьем и втором десятилетиях жизни.


Пол. По данным литературы, соотношение мужчин и женщин 10:1. Из 70 наблюдаемых больных мужчин было 59, женщин – 11.


Профессия. Среди пациентов довольно часто встречаются врачи, студенты–медики, инженеры.


Желтуха. Основным симптомом болезни служит иктеричность склер, в то время как желтушное окрашивание кожи имеется только у отдельных больных. При этом характерна матово–желтушная кожа, особенно лица. В некоторых случаях наблюдается частичное окрашивание ладоней, стоп, подмышечных областей, носогубного треугольника. Часто сохраняется нормальный цвет кожи при повышенном уровне билирубина сыворотки (холемия без желтухи). Ксантелазмы век, а также пигментация лица и рассеянные пигментные пятна на коже отмечаются лишь у отдельных больных. Согласно описанию Жильбера, при наиболее типичном течении болезни отмечается триада: печеночная маска, ксантелазмы век и желтый цвет кожи. Некоторые авторы описывают крапивницу, повышенную чувствительность к холоду и феномен «гусиной кожи».


Желтушность склер и кожи обычно впервые выявляется в детском или юношеском возрасте, редко бывает постоянной и обычно имеет перемежающийся характер, обострение часто провоцируется различными факторами и их комбинацией. Возникновению (или усилению) желтушности склер и кожи могут способствовать нервное переутомление или сильное физическое напряжение; у 1/3 больных – обострение инфекции в желчных путях или непереносимость лекарств. В числе других факторов, усиливающих желтушность, следует назвать простудные заболевания, различные операции, погрешности в диете, прием алкоголя.


Боль или чувство тяжести в правом подреберье наблюдаются часто, особенно в периоды обострений.


Диспепсические явления отмечаются в половине случаев, они выражаются в тошноте, отсутствии аппетита, отрыжке, нарушении стула (запоры или понос), метеоризме. У отдельных больных периоды ухудшения состояния начинаются с гастроинтестинального криза или появления диареи с желчным стулом.


Астеновегетативные расстройства: депрессия, неспособность концентрировать внимание, быстрая утомляемость, слабость, головокружение, потливость, плохой сон, неприятные ощущения в области сердца – наблюдаются почти постоянно. У 9% больных заболевание протекает бессимптомно и выявляется случайно при медицинском обследовании.


Увеличение печени наблюдается у 1/4 больных, у большинства из них печень выступает на 1–2 см из–под правого подреберья по срединно–ключичной линии, в отдельных случаях – на 3–4 см, консистенция ее мягкая, пальпация безболезненная.


Инфекция в желчных путях отмечается у 21% больных. Определяется небольшая чувствительность в области желчного пузыря при пальпации, а при дуоденальном зондировании увеличение содержания билирубина в порциях желчи В и С и большое количество имбибированных лейкоцитов в порции С, у 50% больных имбибированные лейкоциты на слизи определяют одновременно в порциях В и С, в отдельных случаях выявляют лямблиоз. При внутривенной холецистографии у отдельных больных, страдающих гипербилирубинемией 20–25 лет, выявлено большое число пигментных конкрементов в желчном пузыре при хорошей сократительной функции последнего.


Увеличение гемоглобина свыше 160 г/л и числа эритроцитов выявлено у 1/3 наблюдаемых больных гипербилирубинемией, у большинства из них в сочетании с высокой кислотностью желудочного сока. В этих же случаях отмечено уменьшение СОЭ.


Значительное содержание гемоглобина, возможно, обусловлено избыточным уровнем билирубина в крови и тканях, который синтезируется в гемоглобин. У 15% больных наблюдается ретикулоцитоз в пределах 10–18%, у 12% – незначительно сниженная осмотическая резистентность эритроцитов, хотя остальные признаки гемолиза отсутствуют (увеличение количества микроцитов, появление микросфероцитов, положительная проба Кумбса). Продолжительность жизни эритроцитов при исследовании с 51Cr у больных гипербилирубинемией колеблется в пределах нормальных цифр. Заслуживает внимания исследование клиренса меченного 14С билирубина. Показано, что незначительное повышение продукции билирубина у больных гипербилирубинемией не дает оснований для искусственного выделения их из группы гипербилирубинемий, так как ведущим является основной дефект конъюгации билирубина.


Функциональные пробы печени. Повышение уровня билирубина сыворотки крови при синдроме Жильбера характеризуется изолированной непрямой гипербилирубинемией или преобладанием непрямой фракции при раздельном определении. При этом билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в кале и моче не изменено.


Белковые осадочные пробы, содержание протромбина не изменяются. Лишь при электрофоретическом исследовании белков сыворотки крови у больных с сопутствующей инфекцией в желчных путях наблюдается незначительное повышение уровня α2–глобулинов и у отдельных больных – нерезкая гипергаммаглобулинемия.


Самым чувствительным наряду с билирубином оказалось исследование поглотительной и выделительной функции печени с бенгальским розовым, меченным 131I. Получено удлинение полупериода клиренса в среднем 28 мин против 13 мин в контрольной группе и времени максимального поглощения (56 мин против 25 мин в норме), а также замедление экскреции краски (4,2 ч против 1.5 ч в норме).


Показатели кровообращения печени существенно не отличались от контрольной группы.


Проба с бромсульфалеином, проведенная у 46 больных с синдромом Жильбера и постгепатитной гипербилирубинемией, позволила выявить незначительную задержку выделения у 9 больных, преимущественно при постгепатитной форме. Антипириновая проба, проба с нагрузкой галактозой обычно не изменены.


Ферменты. Преходящее субнормальное повышение активности АЛТ и АСТ, орнитин–карбамилтрансферазы, ЛДГ–5 у больных гипербилирубинемией не имеет диагностического значения и не противоречит диагнозу синдрома Жильбера. Вместе с тем изучение активности ЛДГ–5 в ткани печени позволяет считать транзиторные изменения активности фермента в сыворотке неслучайными. В ткани печени во всех случаях получено снижение активности ЛДГ–5 (средняя величина 55% при условной норме 71,9%). Следует отметить, что снижение активности ЛДГ–5 в ткани печени выражено значительно меньше, чем у больных хроническими гепатитами и жировым гепатозом. Обнаруженное снижение активности печеночной фракции ЛДГ в пунктате печени параллельно с повышением ее активности в сыворотке крови может рассматриваться как биохимическое выражение сдвигов в клеточном метаболизме, ведущем к нарушению проницаемости мембран гепатоцита.


Синдром Жильбера, впервые выявленный после перенесенного ОВГ, обозначается как постгепатитная гипербилирубинемия. При раздельном определении билирубина сыворотки у большинства больных постгепатитной гипербилирубинемией выявлялся только непрямой билирубин или преобладала непрямая фракция, но в 1/3 случаев преобладала прямая фракция.


У большинства больных уровень билирубина сыворотки крови стал нарастать в конце желтушного периода или в период реконвалесценции. У других уровень билирубина вновь повысился через несколько недель или месяцев после «выздоровления» и установления нормального уровня. В связи с этим в ряде случаев был ошибочно заподозрен рецидив вирусного гепатита.


В пунктатах печени больных постгепатитной гипербилирубинемией выявлялись изменения, которые можно связать с перенесенным ранее гепатитом. Это небольшие узелки из гистиоцитарных элементов, мелкие скопления звездчатых эндотелиоцитов, в том числе отдельные клетки типа моноцитов, умеренный склероз некоторых портальных трактов. Отмечают также коллагенизацию ретикулиновых волокон и легкий перипортальный фиброз.

(обратно)

Синдром Криглера–Найяра

Синдром Криглера–Найяра – врожденная хроническая негемолитическая желтуха с повышением уровня несвязанного билирубина у новорожденных. Механизм желтухи при синдроме Криглера–Найяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин вследствие дефицита глюкуронилтрансферазы. Синдром Криглера–Найяра имеет две генетически гетерогенные формы.


У больных с первой формой синдрома Криглера–Найяра заболевание передается по аутосомно–рецессивному типу. Характерна интенсивная в большинстве случаев ядерная желтуха с повышением уровня непрямого билирубина сыворотки крови в 15–50 раз выше нормы. Гипербилирубинемия, как правило, развивается в течение первых дней или даже часов после рождения и длится всю жизнь, в желчи обнаруживают лишь следы билирубина. Фенобарбитал концентрацию билирубина не уменьшает.


Симптомы поражения ЦНС появляются в младенческом возрасте, а в ряде случаев в первые дни после рождения: мышечная гипертония, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги. Больные отстают в психическом и физическом развитии.


При биохимическом исследовании может быть нерезко повышена активность отдельных ферментов сыворотки крови. Билирубинурия отсутствует. Количество уробилиновых тел в моче и кале невелико. Гемолитические показатели не изменены. Холецистография дает нормальные результаты.


При второй форме синдрома Криглера–Найяра заболевание передается по аутосомно–доминантному типу и сопровождается более слабой желтухой с 5–20–кратным повышением непрямой фракции билирубина сыворотки крови. Желчь окрашена, в кале выявляют значительное количество уробилиногена. Уменьшение концентрации билирубина сыворотки достигается применением фенобарбитала. Высокий уровень циркулирующего несвязанного билирубина у взрослых только в очень немногих случаях вызывает неврологические повреждения.

(обратно)

Синдромы Дабина–Джонсона и Ротора

Заболевания представляют наследственные доброкачественно текущие конъюгированные гипербилирубинемии. Предполагают аутосомно–доминантный тип наследования. Основным звеном патогенеза является нарушение экскреции пигмента из гепатоцитов, приводящее к регургитации билирубина.


Синдром Дабина–Джонсона чаще встречается у мужчин, заболевание выявляют в молодом возрасте, в отдельных случаях с рождения. Клиническая симптоматика более ярко выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Отмечаются повышенная утомляемость, плохой аппетит, боль в правом подреберье, вплоть до колик, понос. Желтуха у наблюдавшихся нами больных была постоянной и сопровождалась нерезким кожным зудом. Диспепсические кризы возникали чаще, самочувствие нарушено постоянно. В двух наблюдениях диспепсическим явлениям предшествовал 2–3–дневный продромальный период с легкой гиперемией зева, субфебрильной температурой. Печень нормальных размеров или выступает на 1–2 см из–под реберной дуги.


Печень этих больных не может адекватно экскретировать билирубин, бромсульфалеин и контрастные препараты, используемые для холецистографии. Следствием этого является отклонение от нормы показателей билирубина, бромсульфалеиновой пробы и активности щелочной фосфатазы, а также частое отсутствие тени желчного пузыря при холецистографии.


При раздельном исследовании фракции билирубина определяется только прямой билирубин или преобладает его фракция. В соответствии с этим при синдроме Дабина–Джонсона наблюдается билирубинурия.


Синдром Дабина–Джонсона можно отличить от других форм гипербилирубинемии по повышению концентрации бромсульфалеина в крови через 2 ч после начала исследования. С нарушением экскреции бромсульфалеина в желчные канальцы согласуется также удлинение полупериода выведения бенгальского розового, меченного 131I (до 7 ч). Копропорфирины в моче отчетливо повышены, 50–80% составляет изомер I типа.


Особенностью этого синдрома является необычный цвет печени при лапароскопии: от зелено–серого до коричнево–черного. При гистологическом исследовании пунктатов обнаруживают значительное количество перибилиарно расположенного темного пигмента, что является характерным признаком синдрома. Описана неодинаковая степень метаболизма и экскреции различных субстратов при синдроме Дабина–Джонсона. В связи с этим могут наблюдаться больные с нерезко измененными показателями бромсульфалеиновой пробы или положительными данными холецистографии, или незначительным количеством пигмента в гепатоцитах.


Патогенез синдрома Ротора аналогичен таковому при синдроме Дабина–Джонсона, но при синдроме Ротора дефект экскреции менее выражен. Ввиду этого при наличии многих сходных клинических признаков и нарушений пигментного обмена отсутствуют характерные нарушения экскреторной функции при проведении бромсульфалеиновой пробы; оральная холецистография дает положительные результаты. Общее количество копропорфиринов в моче нормальное или незначительно повышено, 80% составляет изомер I типа.


При исследовании пунктатов печени накопления темного пигмента не выявляют. В изученных биоптатах многие печеночные клетки содержали мелкие и средние капли жира. Мелкие капли обычно локализуются по ходу желчных капилляров. В остальном структура печени не была изменена. Приведем наблюдение.

Больной С., 18 лет, по словам матери, страдает желтухой с раннего детства. С 2–летнего возраста появилась приступообразная боль в животе, больше в правом подреберье, сопровождавшаяся усилением желтухи, диспепсическими явлениями и увеличением печени. При осмотре – интенсивная желтуха кожи и склер. Печень и селезенка не увеличены. В анализах крови: эритроцитов 5,59•1012/л, гемоглобин 164 г/л; СОЭ 5 мм/ч. Общий билирубин сыворотки по Ендрассику 136,1 мкмоль/л (7,96 мг%), реакция прямая, при раздельном определении: прямой – 103,6 мкмоль/л (6,06 мг%), непрямой – 32,5 мкмоль/л (1,9 мг%); холестерин 9,44 мкмоль/л (363 мг%). Уробилин в суточном количестве мочи 30 мг, стеркобилин в суточном количестве кала 318 мг. Диаметр и осмотическая резистентность эритроцитов в пределах нормы. В порции С дуоденального содержимого обнаружено до 20–25 имбибированных лейкоцитов. На холецистограмме определяется нормальный желчный пузырь. При исследовании с бенгальским розовым, меченным 131I, умеренно снижена поглотительная функция и резко – выделительная. В пунктате печени архитектоника не нарушена. В цитоплазме печеночных клеток обнаружены мелкие и средние капли жира. Мелкие капли склонны к локализации по ходу желчных капилляров.

Таким образом, значительная длительность желтухи, преобладание прямой фракции билирубина, отсутствие пигмента при гистологическом исследовании, достаточное заполнение желчного пузыря позволили диагностировать гипербилирубинемию Ротора.

(обратно)

Дифференциальная диагностика

О трудностях разграничения пигментных гепатозов с другими заболеваниями печени свидетельствует тот факт, что у большинства наблюдаемых нами больных во время первой госпитализации в другие лечебные учреждения были диагностированы хронический гепатит или гемолитическая желтуха, в ряде случаев предполагался, но был отвергнут в инфекционных стационарах ОВГ. Наибольшее число диагностических ошибок было допущено в разграничении синдрома Жильбера с хроническим гепатитом. Примером может служить следующее наблюдение.

Больной Ж., 28 лет, инженер, поступил в клинику с жалобами на желтушность склер, усиливающуюся после физических переутомлений, переохлаждений, перегреваний. Отмечал также повышенную утомляемость, раздражительность, постоянное чувство тяжести в правом подреберье. 6 лет назад во время работы на целине окружающие заметили у больного желтушность склер. При обследовании обнаружено повышение уровня билирубина до 30,8 мкмоль/л (1,8 мг%) с непрямой реакцией. Больного госпитализировали с диагнозом: хронический гепатит.

В последующем периодически отмечалось усиление желтушности склер после переутомлений, погрешностей в диете; повторно лечился в стационаре (антибиотиками, глюкокортикостероидами) и в санаториях, однако уровень билирубина все время оставался повышенным, самочувствие не улучшалось. В течение 2 последних лет отмечает тяжесть в правом подреберье. В клинику направлен с диагнозом: хронический гепатит. Больной астенического телосложения (рост 182 см, масса тела 73,5 кг), желтушность склер; печень пальпируется у края реберной дуги, мягкая, безболезненная. Селезенка не пальпируется. В анализе крови: эритроцитов 4,8•1012/л, гемоглобин 133 г/л, лейкоцитов 7,3•109/л; СОЭ 4 мм/ч. Билирубин сыворотки 42,1 мкмоль/л (2,46 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении: прямой – следы, непрямой – 41 мкмоль/л (2,4 мг%). Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена, их диаметр нормальный. Содержание уробилина в суточном количестве мочи 37,8 мг (норма по Адлеру 20–30 мг), содержание стеркобилина в суточном количестве кала 273 мг (норма 200–300 мг). Ретикулоциты 0,7%. Все функциональные пробы печени без отклонений от нормы. Кислотность желудочного сока нормальная. Анализ желчи без отклонений от нормы.

Пунктат печени содержал несколько долек печени с прилегающей стромой, в них обнаружены нежные зерна пигмента, очаговое средне– и мелкокапельное ожирение печеночных клеток.

Обследованы отец и брат больного. У отца уровень билирубина 42,4 мкмоль/л (2,48 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении: прямой – следы, непрямой – 41,5 мкмоль/л (2,42 мг%). У брата больного билирубин 31,6 мкмоль/л (1,85 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении: прямой – 7,3 мкмоль/л (0,43 мг%), непрямой – 24,3 мкмоль/л (1,42 мг%).

Через 3 года при осмотре годовалого сына больного обнаружена отчетливая желтушность склер, а в возрасте 11 лет уровень билирубина сыворотки крови у него составил 32,5 мкмоль/л (1,9 мг%), реакция непрямая, в 20–летнем возрасте у него после значительной физической нагрузки появилась боль в правом подреберье, уровень билирубина повысился до 45 мкмоль/л (2,6 мг%).

Таким образом, у больного на протяжении 6 лет наблюдались желтушность склер и гипербилирубинемия при неизмененных функциональных пробах. Однако недостаточно полно собранный анамнез (особенно семейный), недооценка зависимости гипербилирубинемии от таких провоцирующих моментов, как переохлаждение и физическое переутомление, приводили к ошибочным диагнозам «вирусный гепатит», «хронический гепатит». Это в свою очередь способствовало неправильной терапии антибиотиками и глюкокортикостероидами, которая не давала эффекта. Диагностика у больного доброкачественной гипербилирубинемии (синдрома Жильбера) позволила ограничиться лишь диетотерапией и советами по режиму труда и отдыха, что привело к улучшению состояния и последующей ремиссии. Хорошо прослеживается семейный характер болезни.


Диагноз синдрома Жильбера основывается на выявлении нерезко выраженной хронической или интермиттирующей желтушности склер и кожных покровов, гипербилирубинемии с повышением преимущественно или исключительно непрямой фракции. При этом билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в кале и моче не изменено, выраженные признаки гемолиза нехарактерны. Дифференциальный диагноз необходимо проводить в первую очередь с гемолитическими желтухами, преимущественно наследственным микросфероцитозом. При разграничении их следует принимать во внимание, что первые клинические признаки синдрома Жильбера чаще всего появляются в юношеском возрасте, а при гемолитической желтухе значительно чаще наблюдаются в возрасте до 10 лет; для наследственного микросфероцитоза характерны спленомегалия и умеренная анемия, обычно не имеющие места при синдроме Жильбера; уровень повышения билирубина при синдроме Жильбера обычно ниже, чем при гемолитической желтухе.


Важно учитывать следующие признаки последней: понижение осмотической резистентности и значительное ускорение продолжительности жизни эритроцитов, изменение их морфологии, ретикулоцитоз и повышение экскреции уробилиновых тел. В сложных случаях, особенно при разграничении синдрома Жильбера с хроническим гепатитом, используют пункционную биопсию печени и исследование специфических маркеров вирусов гепатита.


Дифференциальный диагноз при синдроме Криглера–Найяра проводится с двумя типами желтух, наиболее часто встречающимися у новорожденных. Первый тип обусловлен нарушением глюкуронидизации билирубина. Это физиологическая желтуха новорожденных и желтуха недоношенных детей, при которой желтушное окрашивание появляется на 2–3–й день жизни, достигает максимума к 4–5–му дню и проходит в течение 7–10 дней без врачебного вмешательства. В отличие от синдрома Криглера–Найяра первого типа уровень повышения билирубина значительно ниже, превышает норму в 5–10 раз и не сопровождается симптомами повреждения ЦИС. Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люси–Дрисколла) связана с наличием ингибиторов конъюгации билирубина материнского происхождения в сыворотке крови ребенка. Желтуха может быть чрезвычайно интенсивной, ядерного характера и приводить к смерти. При благоприятном течении выздоровление наступает через 1–2 мес. У отдельных больных фактор, тормозящий конъюгацию билирубина, содержится в молоке матери. Длительность этой формы желтухи 1–2 мес, гипербилирубинемия достигает значительной степени и исчезает по прекращении кормления. При желтухах этого типа вопросы диагностики решаются на основании оценки тяжести течения и длительности желтухи.


Таблица 20. Дифференциальные признаки гипербилирубинемий.

Показатель Гипербилирубинемия
Жильбера Криглера–Найяра
Начало заболевания В подростковом и молодом возрасте В период новорожденности
Окраска кожных покровов Легкая желтушность Интенсивная желтушность
Боль в области печени Редко Редко
Билирубин сыворотки:
прямой _ _
непрямой + +
Билирубинурия _ _
Бромсульфалеиновая проба Норма Норма
Холецистография оральная Нормальная Нормальная
Морфологические данные Норма или жировая дистрофия различной степени, отложение пигмента Норма или незначительная жировая дистрофия
Второй тип желтух, с которым разграничивают синдром Криглера–Найяра, представляют желтухи новорожденных, обусловленные усиленным гемолизом различного генеза – изоиммунизации матери вследствие несовместимости групп крови матери и ребенка, наследственным микросфероцитозом, недостаточностью ферментов эритроцитов и т.д. Дифференциальный диагноз проводится на основании выявления признаков повышенного гемолиза (анемия, ретикулоцитоз, укорочение продолжительности жизни эритроцитов и др.) наряду с признаками названных заболеваний (несовместимость групп крови матери и ребенка, изменение морфологии и ферментов эритроцитов).


Диагноз синдрома Дабина–Джонсона основывается на выявлении следующих патогномоничных симптомов и лабораторных данных: хроническая или интермиттирующая желтуха, обусловленная преимущественным повышением уровня связанного (прямого) билирубина в сыворотке крови, позднее повторное повышение содержания бромсульфалеина при проведении бромсульфалеиновой пробы при неизмененных или малоизмененных других функциональных пробах печени. Критериями достоверного диагноза служат данные пункционной биопсии печени, выявляющие при синдроме Дабина–Джонсона отложения крупнозернистого меланиноподобного пигмента темно–коричневого цвета. Дифференциальный диагноз проводят с хроническим гепатитом, особенно с холестатическим компонентом, первичным билиарным циррозом. Вопросы дифференциального диагноза решаются с помощью определения вирусных маркеров, антител к митохондриям и пункционной биопсии печени.

Гипербилирубинемия
постгепатитная Дабина–Джонсона Ротора
В любом возрасте В подростковом и молодом возрасте В детском и подростковом возрасте
Легкая желтушность Умеренная желтушность
Часто ноющая Часто коликообразная
+ _ +
+
_ +
Норма или замедленный клиренс Позднее повторное повышение содержания конъюгированной краски в крови Повышенная задержка в крови через 45 мин
Нормальная Отрицательная Нормальная
Остаточные воспалительные изменения Наличие темно–коричневого пигмента Норма
Синдром Ротора диагностируют при наличии хронической или интермиттирующей желтухи, обусловленной преимущественным повышением уровня связанного билирубина в сыворотке крови при незначительном и непостоянном нарушении функции печени, не связанном с обменом билирубина, нормальных показателях гистологической картины при пункционной биопсии печени. Дифференциальный диагноз – см. Синдром Дабина–Джонсона.


Дифференциально–диагностические признаки различных форм пигментных гепатозов приведены в табл. 20.

(обратно)

Прогноз

Прогноз при первом типе синдрома Криглера–Найяра плохой. Большинство больных умирают в младенческом или детском возрасте вследствие ядерной желтухи или интеркуррентных заболеваний. При втором типе синдрома больные достигают зрелого возраста, неврологические нарушения не выражены. Прогноз при синдромах Жильбера, Дабина–Джонсона, Ротора благоприятный. Из 70 наблюдаемых больных давность заболевания до 10 лет у 30 человек, от 15 до 20 лет – у 27, более 20 лет – у 13 человек. В литературе описаны больные доброкачественной гипербилирубинемией в возрасте 70–80 лет, которые наблюдались с этим диагнозом несколько десятков лет.


Из 43 больных, наблюдавшихся нами диспансерно от 5 до 15 лет и получивших профилактические курсы витаминотерапии и желчегонных препаратов, 15 не имели обострений. У остальных больных обострения возникали через 1–10 лет. Провоцирующими факторами являлись значительные физические и психические перегрузки, простудные заболевания, обострения инфекции в желчных путях. Вне периодов ухудшения все больные сохраняли хорошую работоспособность.

(обратно)

Лечение

Режим у больных доброкачественной гипербилирубинемией должен быть облегченный. Запрещается работа со значительной физической и психической нагрузкой. Следует исключить алкоголь, резко ограничить употребление лекарств, инсоляцию. В периоды ремиссии лицам без сопутствующих заболеваний желудочно–кишечного тракта допустимо назначение диеты № 15, но без жирных сортов мяса и консервов, при строгом соблюдении режима в период обострений. При сопутствующих заболеваниях желчного пузыря показана диета № 5.


Витаминотерапия (витамины группы В) проводится 20–дневным курсом 1–2 раза в год парентерально.


При наличии инфекции в желчном пузыре рекомендуются желчегонные препараты, лечебные дуоденальные зондирования и короткие курсы терапии антибиотиками широкого спектра действия. Можно применять легален 210 мг в сутки, курс лечения 14–30 дней. При выявлении сопутствующего хронического тонзиллита хороший эффект дает санация миндалин.


Доказана способность многих лекарств индуцировать синтез микросомальных ферментов и особенно ферментов, осуществляющих конъюгацию. Такими лекарствами являются фенобарбитал и зиксорин. В эксперименте они увеличивают содержание глюкуронилтрансферазы. В период обострения синдрома Жильбера и синдрома Криглера–Найяра второго типа рекомендуется назначение фенобарбитала или зиксорина в дозе 30–180 мг/сут в течение 2–4 нед. Больным с синдромом Криглера–Найяра первого типа рекомендуется терапия с использованием ламп дневного света, солнечного света, введение раствора альбуминов, обменные гемотрансфузии. Лечение больных с синдромом Дабина–Джонсона и Ротора не разработано. Специальное курортное лечение пигментных гепатозов не показано, тепловые процедуры на область печени вредны.

(обратно) (обратно)

Глава 17. Цирроз печени

Цирроз печени – хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание с выраженными в различной степени признаками функциональной недостаточности печени и портальной гипертензии.


Согласно морфологическому определению, цирроз печени рассматривается как необратимый диффузный процесс, который характеризуется наличием паренхиматозных узелков, окруженных фиброзными септами. Это приводит к перестройке печеночной архитектоники и сосудистой системы печени с развитием внутрипеченочных анастомозов.


Для правильного понимания цирроза важно подчеркнуть диффузность процесса, т.е. вовлечение всего органа, хотя степень поражения долей может быть разной. К циррозам не относится узелковая гиперплазия печени без фиброза, наблюдаемая при синдроме Фелти. При врожденном фиброзе печени возможен как диффузный фиброз, так и очаговая гиперплазия, но их нельзя рассматривать как цирроз, поскольку дольковая структура сохранена и, следовательно, отсутствует первый и основной признак цирроза – диффузная нодулярная перестройка органа.


Многие авторы важнейшей чертой цирроза считают перестройку сосудистой архитектоники. Так, Н. Popper (1977) предлагает определять цирроз как результат патологической перестройки дольковой архитектоники. По его мнению, наиболее характерными признаками цирроза являются паренхиматозные узлы и перегородки, соединяющие портальный канал с центральным.


Узелки цирротической печени не имеют нормальной дольковой структуры и окружены фиброзной тканью. Их часто называют «регенераторными», однако восстановления нормальной ткани печени в них не происходит. Кроме того, узелки могут быть образованы как регенерировавшими, так и сохранившимися гепатоцитами. Некоторые узелки могут содержать портальные тракты и эфферентные вены, неправильно расположенные по отношению друг к другу. В развитии цирротических узлов принимают участие несколько механизмов: возобновление роста после некроза, расчленение долек в результате фиброза и изменение структуры вследствие сосудистой перестройки. Темпы развития фиброза и цирротических узлов неодинаковы при различных хронических заболеваниях печени. Например, при длительной закупорке желчных протоков и гемохроматозе структура паренхимы изменяется незначительно и узлы формируются позднее. При алкогольном и вирусном циррозе структура долек нарушается уже на ранней стадии.


Существовало много разногласий относительно определения и классификации циррозов. Одним из крайних взглядов было предложение отказаться от термина «цирроз» ввиду того, что им обозначают форму хронического воспаления печени, для которой в других органах специального названия не существует. Однако термин «цирроз печени» прошел испытание временем.


Диагноз «цирроз» имеет важное значение, так как он связан с серьезными клиническими и прогностическими факторами, отличными от таковых при хроническом гепатите и фиброзе печени. Большинство исследователей считают цирроз необратимым состоянием, а случаи обратного его развития немногочисленны, отмечены при гемохроматозе и раннем устранении нарушенного оттока желчи при формировании вторичного билиарного цирроза.


Статистические данные о распространенности цирроза печени в разных странах немногочисленны и неполны. Частота хронического гепатита и цирроза печени в европейских странах увеличивается.


Смертность от цирроза печени, по данным ВОЗ, в Европе за последние 20 лет возросла и достигла 10 на 100 000 в Болгарии, Финляндии, Нидерландах, Норвегии и Англии. В Дании, Греции, Швейцарии смертность выше и колеблется между 10 и 20 на 100 000, а во Франции, Португалии, Австрии, Италии, Люксембурге и Испании она превышает 20 на 100 000. В США за последние 15 лет смертность от цирроза печени и его осложнений увеличилась больше, чем от какого–либо другого заболевания, а общая смертность от цирроза печени определяется как 14,8 на 100 000. В Японии смертность от цирроза печени составляет 13,6 на 100 000.


В экономически развитых странах цирроз печени входит в число шести основных причин смерти у лиц в возрасте 35–64 лет. В США цирроз печени по частоте занимает 4–е место среди причинсмерти у лиц старше 40 лет, в Германии – 10–е место среди населения в целом. Смертность от цирроза печени имеет стойкую тенденцию к росту.

Классификация

Многолетние разногласия, касающиеся классификации циррозов, обусловлены частым несоответствием между этиологическими и морфологическими типами циррозов. Очевидно, что морфологические и этиологические классификации призваны дополнять, а не исключать одна другую. Один и тот же морфологический тип цирроза может быть вызван разными причинными факторами, а одна и та же причина может привести к различным морфологическим изменениям.


Предложенные ранее классификации циррозов часто не содержали четко обоснованных морфологических критериев и надежных маркеров, позволяющих судить об этиологии и патогенезе болезни. Гаванская классификация, принятая V Панамериканским конгрессом гастроэнтерологов в 1956 г., не лишена этих недостатков. Согласно этой классификации, выделяют следующие клинико–морфологические типы цирроза печени: постнекротический, портальный, билиарный (с обтурацией внепеченочных желчных путей или без нее) и смешанный.


Требованиям современной гепатологии не отвечают обозначения двух основных форм цирроза. Термин «постнекротический цирроз» подразумевает, что причиной цирроза служит некроз паренхимы, но известно, что этот процесс свойствен всем формам цирроза. Термин «портальный цирроз» также достаточно нечеткий, его чаще всего применяли для характеристики алкогольного цирроза. Между тем начальные изменения при алкогольном циррозе развиваются не в портальных трактах, а вблизи центральных вен, в этих участках возникает фиброз, завершающийся впоследствии формированием мелких узелков. Истинным портальным может считаться только первичный билиарный цирроз, при котором и начальные изменения, и патогенез связаны с деструкцией желчных протоков и фиброзом в портальных трактах.


Следовательно, термины «постнекротический» и «портальный» цирроз характеризуют общие морфогенетические пути развития цирроза. Эти представления важны, однако включение их в Международную классификацию болезней X пересмотра представляется неоправданным, оно ведет к ненужной путанице.


Полная характеристика цирроза у отдельных больных должна отвечать двум основным клиническим задачам – определению прогноза заболевания и оптимальному лечению. Этому требованию удовлетворяет классификация с учетом морфологических и этиологических признаков цирроза, стадии развития, активности и осложнений болезни. Гаванская классификация, несмотря на присущие ей недостатки, два десятилетия широко применялась в клинической практике именно потому, что отвечала таким запросам клиницистов, как характеристика фазы и стадии болезни, выраженности портальной гипертензии.


В 1974 г. Всемирная ассоциация по изучению болезней печени (Акапулько), а в 1978 г. ВОЗ рекомендовали простую морфологическую классификацию, основанную на минимуме критериев, согласно которой выделяют мелкоузловую (микронодулярную), крупноузловую (макронодулярную), неполную септальную и смешанную формы.


Основное требование новой классификации циррозов, изложенное в современной номенклатуре и диагностических критериях болезней печени [Leevy С.М. et al., 1994] и итоговых рекомендациях Международной рабочей группы, поддержанных Всемирным конгрессом гастроэнтерологов в Лос–Анджелесе (1994), – это включение этиологической составляющей в диагноз цирроза во всех возможных случаях. Так, например, термины «цирроз печени, развившийся после гепатита С», или «криптогенный цирроз печени» вполне приемлемы. Такой морфологический термин, как «микронодулярный цирроз», можно применять, если сделаны указания на его этиологию.


Этиологическая классификация основывается на известных причинах цирроза печени.


Этиологическая классификация цирроза печени

Вирусы гепатитов (В, С, D)

Алкоголь

Метаболические нарушения

• Наследственный гемохроматоз (перегрузка железом)

• Болезнь Вильсона–Коновалова (перегрузка медью)

• Недостаточность α1–антитрипсина

• Кистозный фиброз (муковисцидоз)

• Наследственная геморрагическая телеангиэктазия

• Другие врожденные нарушения (галактоземия, гликогенозы, тирозинемия, порфирии)

Заболевания желчных путей

• Внепеченочная обструкция желчных путей

• Внутрипеченочная обструкция желчных путей:

► первичный билиарный цирроз.

► первичный склерозирующий холангит

• Холангиопатии у детей

Нарушение венозного оттока из печени

• Синдром Бадда–Киари

• Веноокклюзионная болезнь

• Тяжелая правожелудочковая сердечная недостаточность

Лекарства, токсины, химикаты (например, метотрексат, амиодарон)

Иммунные нарушения

• Аутоиммунный гепатит

• Болезнь «трансплантат против хозяина»

Разные причины

• Другие инфекции (например, шистосомоз)

• Саркоидоз

• Неалкогольный стеатогепатит

• Еюноилеальное шунтирование при ожирении

• Криптогенный цирроз.


Клиническая оценка стадии и степени тяжести цирроза основывается на критериях выраженности портальной гипертензии и печеночной недостаточности. Очень важно, что имеются разработанные клинические шкалы, помогающие оценить степень тяжести цирроза. Основной из них является диагностический комплекс A. Child, модифицированный R.H. Pugh: различным уровням сывороточного билирубина, альбумина и протромбинового времени, а также печеночной энцефалопатии и асциту придают определенные числовые значения (табл. 21).


Таблица 21. Определение степени тяжести цирроза.

Цифровой эквивалент Билирубин, мг/100 мл Альбумин, г/100 мл Протромбиновое время, с Печеночная энцефалопатия Асцит
1 < 2 > 3,5 1–4 Нет Нет
2 2–3 2,7–3,5 CDI I–II Ненапряженный, легко контролируемый
3 > 3 <2,8 >6 III–IV Напряженный, трудноконтролируемый
Примечание. Класс:

■ А – от 5 до 6

■ В – от 7 до 9

■ С > 9 (10–15).


Этот способ оценки тяжести заболевания печени и состояния больного широко используют во всех гепатологических клиниках.


Определение класса цирроза имеет значение для оценки прогноза заболевания.


Результаты такой оценки высоко коррелируют с показателями выживаемости больных и результатами трансплантации печени.


В зависимости от активности процесса, под которой подразумевают выраженность воспалительной реакции, все циррозы делят на активные и неактивные.

(обратно)

Морфологическая характеристика

Мелкоузловая (микронодулярная) форма – узлы одинакового размера, диаметром около 1–3 мм. Эта в какой–то степени произвольная величина выбрана для того, чтобы избежать искусственного отнесения большинства случаев цирроза к крупноузловой форме. Такие ложные дольки представляют часть печеночных ацинусов, они не содержат портальных трактов и центральных вен.


Важно подчеркнуть такой признак, как сочетание узлов указанного диаметра с перегородками одинаковой ширины.


Печень при мелкоузловой форме цирроза часто нормальных размеров или даже увеличена, особенно при выраженной жировой дистрофии. Эта морфологическая форма цирроза часто наблюдается при алкоголизме, обструкции желчных протоков, нарушенном оттоке венозной крови, гемохроматозе, индийском детском циррозе. Большинство исследователей отмечают, что мелкоузловая форма характерна для ранней стадии болезни, а крупные узлы появляются на более поздних стадиях.


Крупноузловая (макронодулярная) форма – узлы разной величины, намного больше 3 мм в диаметре. Некоторые узлы достигают 5 см. Неправильной формы перегородки варьируют по ширине, часто бывают широкими и выглядят как рубцы, они могут включать несколько участков портального тракта. Размеры печени могут быть нормальными, резко увеличенными, но бывают и уменьшенными, особенно при грубых рубцах.


Ширина фиброзных септ не коррелирует с размерами узелков. Мелкие узелки могут располагаться среди широких полей соединительной ткани, а крупные могут окружать сравнительно узкие септы. Ввиду этого термины «макронодулярный» и «микронодулярный» цирроз не являются синонимами «постнекротического» и «портального». При наличии рубцов, содержащих остатки трех и более портальных трактов, можно говорить о «макро– или микронодулярном» циррозе с выраженным постнекротическим компонентом.

Рис. 83. Формирующийся монолобулярный цирроз печени Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.


В дополнение к этим формам различают неполный септальный цирроз. При нем черты регенерации в узлах не очень видны, между крупными узлами имеется тонкая, иногда неполная, перегородка, связывающая участки портальных трактов, некоторые из них заканчиваются слепо, не соединяют центральный и портальный каналы и не образуют типичные псевдодольки.


Эту форму ряд авторов рассматривают как один из вариантов крупноузлового цирроза. В ранних классификациях она называлась «постгепатитным циррозом».


Смешанную форму, или крупно– и мелкоузловой цирроз, диагностируют тогда, когда количество мелких и крупных узлов приблизительно одинаково. Несовершенство морфологического разделения доказывается частым выявлением смешанного крупно– и мелкоузлового цирроза.


Кроме того, микроскопически выделяют монолобулярную, мультилобулярную и мономультилобулярную (смешанную) формы. Микронодулярные узелки состоят из части одной дольки – монолобулярные псевдодольки (рис. 83), при макронодулярной форме цирроза ложные дольки включают остатки многих долек – мультилобулярные псевдодольки (рис. 84). При мономультилобулярном циррозе количество моно– и мультилобулярных долек приблизительно одинаково. Часто каждой макроскопической форме соответствует определенная микроскопическая форма. Так, мелкоузловой цирроз является монолобулярным, крупноузловой – мультилобулярным, мелкокрупноузловой – мономультилобулярным.

Рис. 84. Сближенные деформированные триады, лимфоидная инфильтрация в широком поле соединительной ткани.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 80.


Рассмотренные формы представляют собой не различные болезни, а стадии развития одного заболевания. Тем не менее подразделение форм цирроза по морфологическим признакам дает возможность эпидемиологического изучения морфологических типов и позволяет сопоставить их с этиологическими факторами.

(обратно)

Этиология

Этиологическая характеристика дается на основании эпидемиологических, клинических, биохимических, а также серологических и иммунологических критериев.


Гистологическое исследование может представить ценную информацию об этиологии цирроза, если не противопоказано проведение пункционной биопсии (например, при наличии дефектов коагуляции).


Вирусный гепатит. Этиологическая роль вирусного гепатита В, С, D в развитии цирроза печени убедительно доказана в работах отечественных и зарубежных ученых. Хорошо известны случаи непосредственного перехода ОВГ в цирроз с обширным некрозом паренхимы печени и медленного развития цирроза при ХГ вирусной этиологии. Е.М. Тареев (1970) отводил вирусному гепатиту в этиологии цирроза печени ту же роль, которую играет ревматизм в развитии пороков сердца. Главная роль в развитии вирусного цирроза печени принадлежит хроническому вирусному гепатиту с умеренной и выраженной активностью процесса. Если ранее предполагалось, что основная масса вирусных циррозов связана с HBV–инфекцией, то широкое применение методик для выявления HCV–инфекции показало главенствующее значение в развитии цирроза HCV–инфекции. По данным ряда зарубежных авторов, основанным на анализе больших групп больных, вирусный гепатит расценивается как этиологический фактор у 10–23,5% больных циррозом.


Разногласия относительно частоты циррозов вирусной этиологии объясняются преобладанием в ряде стран, в частности во Франции, Австрии, Швейцарии, США, циррозов алкогольной этиологии, а также трудностью регистрации безжелтушных и скрытых форм острого гепатита.


Заслуживает внимания высокая частота хронической интоксикации алкоголем у больных вирусными циррозами. По данным А.И. Хазанова (2002), 12,4% среди наблюдавшихся им больных циррозом печени имели вирусно–алкогольную природу заболевания. Течение вирусно–алкогольных циррозов в целом тяжелее изолированных вирусных циррозов.


Алкоголизм считают одной из основных причин цирроза печени. Доказательством этого служит четкое увеличение смертности от цирроза печени на фоне возрастающего потребления алкоголя, а также установление степени токсического действия различных доз алкоголя на клетки печени. По данным W.K. Leebach и соавт. (1967), ежедневный прием 80–160 г этанола всегда опасен и приводит к развитию цирроза печени.


Циррозогенная доза (Пенквино I) 80–160 г этанола для мужчин и 60–110 г для женщин при длительном употреблении вызывает развитие цирроза у 7–10% больных; в то же время доза (Пенквино II) 160 г и более этанола для мужчин и более 110 г для женщин приводит к циррозу 10–18% больных. Генетическими особенностями объясняется развитие у других больных на фоне этих токсических доз этанола алкогольной энцефалопатии, миокардиопатии.


Однако количественный и временной предел потребления алкоголя является индивидуальным. Отмечается тенденция к увеличению числа больных алкогольным циррозом печени среди женщин и лиц молодого возраста.


Генетически обусловленные нарушения обмена веществ. В настоящее время причинная связь между циррозом печени (ЦП) и α1–антитрипсиновой недостаточностью описана не только у детей, но и у взрослых гомозиготных носителей. Цирроз или печеночный фиброз обнаружены более чем у половины больных с гомозиготной формой α1–антитрипсиновой недостаточности. α1–антитрипсин представляет собой гликопротеин, синтезируемый только в печени, который ингибирует трипсин, эластазу, коллагеназу, химотрипсин и плазмин. Выделено 24 аллеля гена α1–антитрипсина, наследуемых кодоминантно. Фенотипы обозначаются буквами Pi (protease inhibitor) с добавлением буквы, отражающей электрофоретическую подвижность (F – быстрый, М – средний, S – замедленный, Z – сверхзамедленный). Только ген PiZ ассоциируется с заболеванием печени. Фенотип PiZZ – гомозиготное состояние, которое наиболее часто ассоциируется с заболеваниями легких и печени, фенотипы PiSZ и PiFZ – гетерозиготное состояние – с циррозом печени.


В зависимости от частоты гена PiZ и частоты фенотипа PiZZ, при которых функция α1–антитрипсина нарушена больше, холестаз встречается у 15–30% обследованных детей; 10–15% детей с фенотипом PiZZ заболевают циррозом печени в раннем возрасте.


У детей, имеющих только биохимические признаки поражения печени, прогноз обычно хороший, однако в пожилом возрасте им угрожает наряду с эмфиземой легких развитие цирроза или рака печени в 10–15% случаев.


Характерно снижение концентрации α1–антитрипсина и α1–глобулина сыворотки крови.


Печень больных с гомозиготной α1–антитрипсиновой недостаточностью содержит отложения α1–антитрипсина, которые обнаруживаются иммунофлюоресцентными методами; при этом цирроза может и не быть. Примечательно присутствие многих сферических гиалиновых ШИК–положительных антител в цитоплазме гепатоцитов на периферии долек. Механизм образования цирроза, как и эмфиземы легких, при α1–антитрипсиновой недостаточности неизвестен. Остается невыясненным, случайно отложение α1–антитрипсина на периферии псевдодолек или оно обусловлено предшествующим некрозом. В пользу последнего предположения свидетельствует то, что многие клетки, содержащие α1–антитрипсиновые антитела, подвергаются дистрофическим изменениям. Очевидно, недостаточность α1–антитрипсина в сыворотке крови и отложение его в гепатоцитах делают печень особенно чувствительной к повреждению другими веществами, например алкоголем. Патогенетически имеющийся дефект затрудняет синтез и транспортировку белков. Патологическая слизь, возможно, вызывает обструкцию билиарного тракта так же, как панкреатических ходов. Наиболее часто развивается билиарный цирроз.


Галактоземия. Врожденное отсутствие галактозо–1–фосфат–уридилтрансферазы – редкое нарушение, проявляющееся галактоземией. Заболевание ведет к раннему детскому циррозу. В печени обнаруживают выраженную жировую дистрофию, активную регенерацию и часто крупноузловой цирроз. Клиническая картина включает в себя асцит и симптомы портальной гипертензии. Патогенез цирроза этого типа неясен, неизвестно, обусловлен ли он накоплением галактозо–1–фосфата в тканях.


Болезни накопления гликогена. Недостаточность амило–1,6–гликозидазы служит причиной болезни накопления гликогена, особенно гликогеноза IV типа, и вызывает цирроз печени у детей раннего возраста.


К заболеваниям нарушения обмена веществ с генетической отягощенностью относятся гемохроматоз и болезнь Вильсона – Коновалова. Установлена высокодостоверная связь гемохроматоза с определенными антигенами гистосовместимости – HLA А3, В14, причем относительный риск развития этого заболевания у лиц с антигенами гистосовместимости А3, В14 достигает 90%.


К наследственным семейным циррозам неизвестной природы относится цирроз при врожденной геморрагической телеангиэктазии (болезнь Рандю–Ослера–Вебера). При этом циррозе рубцовая ткань печени содержит расширенные сосуды.


Химические вещества и медикаменты. Прямое гепатотоксическое действие оказывают четыреххлористый углерод, диметилнитросолин, метотрексат, растительные яды и др. Лекарственный цирроз печени может развиться в результате острого лекарственного гепатита с субмассивными и мелкоочаговыми некрозами или быть исходом ХАГ лекарственной этиологии. Из лекарственных средств гепатотоксическим свойством обладают метилдофа, изониазид, ПАСК, ипразид, препараты, содержащие мышьяк, индерал в больших дозах, цитостатики.


Цирроз печени, развившийся на фоне лечения метотрексатом, часто не имеет ярких клинических проявлений, хотя возможны симптомы печеночно–клеточной недостаточности и портальной гипертензии. Характерны высокие цифры аминотрансфераз при нерезком повышении уровня билирубина. При морфологическом исследовании печеночные некрозы необширны и встречаются нечасто, выявляют активную регенерацию и обширную инфильтрацию портальных полей.


Механизм патогенного действия метотрексата до конца неясен. Предполагают, что он может быть частью его терапевтического воздействия. В частности, метотрексат вызывает блокаду редуктазы дегидрофолиевой кислоты, препятствуя переходу фолиевой кислоты в активную форму. Этот метаболический блок может замедлять синтез нуклеиновых кислот, ряда аминокислот и косвенно протеинов. Следствием этого является повреждение органелл и плазменных мембран печеночных клеток. Дети особенно подвержены развитию цирроза этого типа.


Другие лекарственные средства (некоторые алкалоиды пирролизидина с боковыми цепями аллила, α1–метилдопа) могут вызвать тяжелый гепатит, но редко приводят к циррозу печени. В отдельных случаях у больных, перенесших массивный или субмассивный некроз, может развиться крупноузловой цирроз.


Обструкция внепеченочных желчных ходов. Любой процесс, нарушающий проходимость крупных внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков, может стать причиной вторичного билиарного цирроза печени.


Чаще вторичный билиарный цирроз развивается при желчнокаменной болезни, послеоперационных стриктурах внепеченочных желчных протоков, реже – при опухолях, кистах внутрипеченочных желчных протоков, первичном склерозирующем холангите, у детей – при врожденной билиарной атрезии и кисте общего желчного протока. Наиболее благоприятным фоном для развития цирроза печени является неполная обструкция желчного протока. Формирование цирроза печени происходит в среднем в течение 3–18 мес после нарушения проходимости.


Застойный цирроз. Длительный венозный застой в печени может вести к циррозу, и наиболее частой причиной является застойная сердечная недостаточность (особенно при недостаточности трехстворчатого клапана). Реже причиной становится констриктивный перикардит и очень редко – окклюзия печеночных вен.


В развитии сердечного цирроза играют роль и венозный ретроградный застой, и уменьшение сердечного выброса. Снижение сердечного выброса приводит к уменьшению перфузионного давления крови, поступающей в печень. Насыщение крови кислородом, наиболее выраженное в перипортальных областях, быстро падает при приближении к центральной части печеночной дольки, которая является наиболее чувствительной к метаболическим нарушениям. Кроме того, повышенное центральное венозное давление, свойственное сердечной недостаточности, передается в печеночные вены, усиливая препятствие току крови к центральной части печеночной .дольки. Локализованная центральная гипоксия приводит к атрофии и некрозу печеночных клеток.


Далее активный некроз стимулирует коллагенообразование, развивается регенераторная активность, образуются соединительнотканные септы между центральными венами. На поздних этапах застойный цирроз теряет специфические особенности в связи с регенерацией желчных протоков, развитием портального фиброза и регенераторных узлов. Таким образом, застойный цирроз является следствием центролобулярной гипоксии.


Причиной цирроза печени может быть неалкогольный стеатогепатит, а также алиментарный дисбаланс, возникающий при наложении еюноилеального анастомоза, который применяют для лечения ожирения.


Циррозы неизвестной этиологии, по данным разных авторов, составляют от 12 до 40%. К ним относят аутоиммунный, криптогенный, первичный билиарный циррозы, цирроз печени у детей в Индии в возрасте от 6 мес до 5 лет. Криптогенный цирроз может быть исходом острого вирусного гепатита неизвестного пока типа или аутоиммунного гепатита с неуточненными маркерами. Часть криптогенных циррозов имеет алкогольную этиологию, так как имеется достаточное число больных, упорно скрывающих злоупотребление алкоголем.


Отвергнуты в качестве самостоятельной причины цирроза печени приобретенный сифилис, малярия, другие хронические инфекции и интоксикации, алиментарный дисбаланс (кроме обусловленного еюноилеальным анастомозом), которые могут лишь способствовать развитию болезни. Не доказано развитие цирроза печени при шистосомозе. Отрицается существование спленогенных циррозов – в этих случаях речь идет о циррозе печени иной этиологии, в клинической картине которого на первый план выступает спленомегалия.


Роль наследственности в развитии циррозов печени. Убедительных данных о влиянии наследственности на развитие циррозов печени нет, но в литературе имеются сообщения о семейных циррозах. Уже W.C. Maddrey и F.L. Iber выявили алкогольные циррозы у 8 пар братьев и некоторых отцов и сыновей в течение 15–летнего периода наблюдения; 1–2% больных алкогольным циррозом имели братьев, страдавших тем же заболеванием. Это указывает на генетическую предрасположенность у этих больных. Далеко не у всех злоупотребляющих алкоголем развивается цирроз; очевидно, от него предохраняет генетически обусловленная сопротивляемость.


Алкогольное поражение печени наиболее часто связывается с антигенами системы HLA–A2, –В8, –В13, –В27, –В37, –DW3, –DWR3 . У больных алкогольным гепатитом и циррозом печени имеет место более частое выявление антигена HLA–B8 (40%) по сравнению со здоровыми лицами (22%). У больных алкогольным циррозом печени частота выявления антигена HLA–B40 составила 48%, а у здоровых лиц – 8,03%.

(обратно)

Клиническая картина

Цирроз печени характеризуется множеством специфических симптомов, они чрезвычайно разнообразны в зависимости от этиологии, стадии болезни и активности процесса. Тем самым создается своеобразие клинической картины и определяется сложность диагностики у каждого больного. Яркая клиническая симптоматика, по данным больших медицинских статистик, свойственна большинству больных циррозом печени: до 60% из них обращаются к врачам по поводу симптомов болезни, требующих лечения. Однако у 20% больных цирроз протекает латентно и его обнаруживают случайно во время осмотра по поводу другого заболевания или профилактического обследования. Наконец, существует группа больных (до 20%), у которых диагноз цирроза устанавливают лишь после смерти.


Начальные клинические проявления. Сложность ранней диагностики циррозов печени в большей степени обусловлена неяркостью жалоб и объективных симптомов у ряда больных. Часто в начальной стадии компенсированного цирроза печени отмечаются лишь метеоризм, боль и чувство тяжести в верхней половине живота, похудание, астенизация, снижение работоспособности. При осмотре выявляют увеличение печени с уплотнением и деформацией ее поверхности (последняя часто не улавливается при мелкоузловой форме цирроза), край печени заострен. В начальной стадии обычно отмечается равномерное нерезкое увеличение обеих долей печени, в последующем часто преобладает увеличение левой доли. Портальная гипертензия на начальной стадии проявляется умеренной спленомегалией.


Симптоматика развернутой стадии. Цирроз печени – сложное системное заболевание, при котором нарушается функция многих органов, в связи с чем разнообразны проявления в рамках одной морфологической и этиологической формы.


Плохое самочувствие, быстрая утомляемость, слабость, отсутствие аппетита, похудание, уменьшение мышечной массы, а также боль в животе отмечаются у большинства больных. Наши наблюдения показывают, что боль или тяжесть в животе, преимущественно в области правого подреберья, наряду с увеличением печени и селезенки являются одними из ранних и вместе с тем стойких симптомов при различных морфологических и этиологических типах цирроза печени.


Увеличение печени и селезенки сопровождает цирроз печени всех видов.


Увеличение селезенки обусловлено выраженным венозным застоем, диффузным фиброзом красной пульпы, значительным количеством артериовенозных шунтов, способствующих еще большему нарушению портальной гемодинамики.


Консистенция обоих органов при циррозе достаточно плотная, величина колеблется в зависимости от стадии болезни и не всегда отражает тяжесть процесса. При далеко зашедшем циррозе с выраженной печеночно–клеточной недостаточностью печень уменьшается.


В периоды обострений печень и селезенка становятся болезненными при пальпации, что совпадает с появлением «сосудистых звездочек», «печеночных» ладоней, гинекомастии, желтухи, преимущественно печеночно–клеточного типа.


Гепатолиенальный синдром при циррозе печени часто сопровождается гиперспленизмом, характеризующимся снижением в крови форменных элементов (лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией) и увеличением клеточных элементов в костном мозге. Изменения лейкопоэза характеризуются снижением как процентного, так и абсолютного числа миелоидных элементов костного мозга, особенно зрелых нейтрофилов. У ряда больных это сочетается с лейкопенией, нейтро– и лимфоцитопенией и у всех больных – с нарушением функциональных свойств лейкоцитов.


В периферической крови отмечается не только тромбоцитопения, но и низкая адгезивность тромбоцитов. Эти изменения являются одной из основных причин развития при циррозе геморрагического синдрома.


Анемия при циррозе печени наблюдается часто, патогенез ее может быть различным. Микроцитарная железодефицитная анемия бывает при желудочно–кишечных кровотечениях. Важно ее диагностировать при незначительных, но длительных кровопотерях, сопровождающих язвы в желудочно–кишечном тракте, портальную гипертензионную гастропатию, и геморроидальных геморрагиях. Макроцитарная анемия может развиться вследствие нарушения обмена витамина В[2 и фолиевой кислоты при поражении печени.


Гемолитическая анемия наблюдается значительно чаще, чем распознается. В ряде случаев активный селезеночный гемолиз компенсируется путем активного гемопоэза и не проявляется анемией, однако ретикулоцитоз, гипербилирубинемия с непрямой реакцией или повышенный уровень ЛДГ сыворотки указывают на активный гемолиз. Укорочение жизни эритроцитов выявляется с помощью 51Cr у большинства больных циррозом, что свидетельствует о большой частоте повышенного гемолиза.


Один из основных симптомов цирроза – желтуха, обусловленная неспособностью печеночных клеток осуществлять метаболизм билирубина, уровень которого в сыворотке крови отражает степень повреждения клеток печени, а также может служить показателем гемолиза. Однако цирроз печени, сопровождающийся тяжелыми некрозами паренхимы, иногда протекает и без желтухи. Отмечаются и другие кожные симптомы. К ним относятся единичные или множественные телеангиэктазии, представляющие собой кожные артериовенозные анастомозы, «печеночные» ладони и др.


Повышение температуры тела наблюдается при выраженной активности и декомпенсации цирроза от нескольких дней до нескольких недель. Повышение температуры, возникающее при некрозе гепатоцитов, часто сопровождается интенсивной желтухой, повышением активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы сыворотки крови, лейкоцитозом. Повышение температуры тела связывают с прохождением через печень кишечных бактериальных пирогенов, которые она неспособна обезвредить, продолжающимся некрозом гепатоцитов или гепатоцеллюлярной карциномой. Лихорадка не поддается лечению антибиотиками и проходит только при улучшении функции печени.


Одним из часто встречающихся симптомов при циррозе печени является варикозное расширение вен пищевода, желудка, кишечника, в том числе двенадцатиперстной кишки, кровотечение из которых в связи с частотой смертельных исходов служит наиболее серьезным осложнением цирроза печени. Другие венозные коллатеральные сосуды, включая мезентериальные расширения, выявляемые только при ангиографическом исследовании или оперативном вмешательстве, могут стать источником сильных кровотечений с летальным исходом. Кровотечения возможны и из геморроидальных вен, однако они наблюдаются значительно реже и менее интенсивны.


При циррозе печени может наблюдаться рефлюкс–эзофагит, возникающий вследствие повышенного внутрибрюшного давления при асците и проявляющийся отрыжкой воздухом, срыгиванием желудочным содержимым, иногда изжогой. У больных с массивным асцитом рефлюкс–эзофагит часто исчезает после удаления жидкости. При наличии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы или недостаточности кардии рефлюкс–эзофагит становится постоянным.


Недостаточность кардии приводит к выпадению расширенных вен пищевода и при забрасывании желудочного сока содействует варикозным кровотечениям. Эзофагит может способствовать эрозированию слизистой оболочки в области расширенных вен. В отдельных случаях выявляют эрозии и множественные язвы на слизистой оболочке нижней трети пищевода и кардиального отдела желудка.


Хронический гастрит довольно часто наблюдается при циррозе печени и обусловлен воздействием токсичных продуктов и рядом факторов, возникающих при портальной гипертензии. Клинически поражение желудка проявляется тупой болью в эпигастральной области, усиливающейся при приеме пищи, и разнообразными диспепсическими расстройствами (анорексия, тошнота и др.), которые отмечаются у 13–68% больных. Наиболее часто при эндоскопическом исследовании определяют гипертрофический и поверхностный гастрит. Особо следует отметить гастрит у больных алкогольным циррозом, который является следствием скорее алкоголизма, чем цирроза. Этот гастрит может сопровождаться кровоточащими эрозиями.


Язвы желудочно–кишечного тракта. У больных циррозом печени значительно увеличивается частота эрозивных и язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки выявляют у 10–18% больных циррозом.


Наиболее часто язвы наблюдаются у больных циррозом после наложения портокавальных анастомозов. Эти данные привели к предположению, что гистамин, образующийся при декарбоксилировании гистидазы, не распадается в печени, минуя ее через шунты, и стимулирует избыточное выделение хлористоводородной кислоты желудком. Подобный механизм язвообразования подтверждается у экспериментальных животных. Однако его нельзя полностью перенести на человека, так как частота язв у больных циррозом, оперированных с наложением портокавальных анастомозов и неоперированных, не имеет статистически достоверных различий.


Обычно язва желудка и двенадцатиперстной кишки протекает атипично, без характерного болевого синдрома. Кровотечение часто оказывается первым симптомом язвы гастродуоденальной системы у больных циррозом. Патологические изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки зависят прежде всего от выраженности портальной гипертензии и печеночно–клеточной недостаточности, что нашло свое выражение в выделении в последние годы такого осложнения цирроза печени, как портальная гипертензионная гастропатия (см. Осложнения цирроза печени).


Гепатопанкреатический синдром. Как правило, при циррозе печени поражается и поджелудочная железа, что можно объяснить общностью кровообращения, лимфообращения, гормональной регуляции, а также общими путями оттока желчи и сока поджелудочной железы. Сочетанное поражение печени и поджелудочной железы является также результатом воздействия общих этиологических факторов. Поражение поджелудочной железы у больных циррозом печени часто протекает по типу панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью (стеаторея, слабость, похудание) и гипергликемией.


При исследовании панкреатической внешней секреции со стимуляторами секретином и панкреозимином отмечаются снижение объема секреции, повышение концентрации ферментов при нормальном содержании бикарбонатов. В терминальной стадии цирроза печени возможно развитие острого некроза поджелудочной железы с болью в верхней половине живота и шоком.


Поражение кишечника. Нарушение функциональной способности печени и портальная гипертензия у больных циррозом, а также сопутствующие изменения желудка и поджелудочной железы нарушают всасывание веществ кишечной стенкой. Синдром недостаточности всасывания обусловлен нарушением эмульгирования жиров из–за ограниченного поступления в кишечник желчных кислот и размножением патогенной микрофлоры в тонком кишечнике, в частности колиформных бактерий, выделяющих эндотоксин. Нарушение транспорта между кишечником и кровью приводит к пониженному всасыванию различных аминокислот, увеличению экскреции с калом энтерокиназы и щелочной фосфатазы, к повышению всасывания железа и меди. Клинически поражение кишечника проявляется вздутием, урчанием в животе, ноющей болью около пупка и в нижней части живота, в отдельных случаях болезненна пальпация поперечной ободочной кишки. У ряда больных отмечается диарея со стеатореей и нарушением всасывания жирорастворимых витаминов, похуданием. При функциональных исследованиях выявляют усиление активности условно–патогенной микрофлоры. Функциональная недостаточность кишечника проявляется дефицитом витаминов С и группы В.


Сердечно–сосудистая система. Давно отмечена взаимосвязь между поражением печени и изменениями сердечно–сосудистой системы, однако механизм этой взаимосвязи оставался неясным. Использование хроматографического и радионуклидных методов позволило обнаружить при сформированных циррозах печени достоверное повышение минутного и ударного объемов сердца, сердечного индекса, объема циркулирующей крови. Более значительное увеличение ударного объема сердца и других гемодинамических показателей отмечается при прогрессировании патологического процесса и развитии печеночной недостаточности.


Клиническими проявлениями гиперкинетического типа кровообращения у больных циррозом служат быстрый полный пульс, увеличение пульсового давления, усиление верхушечного толчка, систолический шум над верхушкой, теплая сухая кожа. Давление в правом предсердии повышается, что ведет к развитию правожелудочковой недостаточности. В этой группе больных наиболее часто выявляют артериовенозные анастомозы.


У больных циррозом печени наблюдаются изменения сократительной функции миокарда и гемодинамические нарушения, однако обычно без сердечной недостаточности. Только в отдельных случаях встречается ослабление функции самой сердечной мышцы, вследствие чего она не может обеспечить высокий минутный объем в соответствии с условиями периферической гемодинамики, и начинается снижение минутного объема до «нормы». Это состояние уже можно назвать истинной сердечной недостаточностью.


Эндокринная система. Цирроз печени сопровождается многообразными эндокринными нарушениями. Большинство из них выражено нерезко, некоторые (гинекомастия, тестикулярная атрофия) могут быть отчетливо видны. Сахарный диабет наблюдается у больных циррозом печени в 3–4 раза чаще, чем в популяции. У мужчин с циррозом печени наблюдают нарушение половой функции, гипогонадизм, феминизацию. При активном и декомпенсированном циррозе у женщин отмечают дисменорею, аменорею и бесплодие. Экспериментальные исследования подтвердили важную роль печени в регуляции метаболизма и активности гормонов.


Установлено, что диабетические нарушения углеводного обмена развивались у 50% больных циррозом печени. Снижение толерантности к глюкозе у больных хроническими заболеваниями печени сочетается с повышением уровня иммунореактивного инсулина натощак и в различные сроки после нагрузки глюкозой. У больных хроническим гепатитом и циррозом, сохраняющих нормальную толерантность к глюкозе, уровни иммунореактивного инсулина в сыворотке крови были достоверно выше, чем у лиц контрольной группы. Следовательно, гиперинсулинемия предшествует повышению уровня сахара в крови. Кроме того, снижается чувствительность периферических тканей к инсулину, нарушаются фиксация и синтез гликогена в печени. Таким образом, гиперинсулинемия у больных циррозом компенсаторная, она отражает усиленную секрецию гормона вследствие уменьшения периферической чувствительности к нему.


Современные данные о повышении уровня инсулина крови у больных циррозом печени не согласуются с укоренившимися представлениями о ведущей роли поджелудочной железы в этиологии сахарного диабета у этих больных. Причиной гипергликемии является повышение активности основных гормональных антагонистов инсулина, в частности повышение уровня гормона роста в крови, что снижает чувствительность к инсулину. Правда, дальнейшее прогрессирование процесса в печени утяжеляет сахарный диабет и относительно снижает уровень иммунореактивного инсулина. Снижение секреции инсулина вызывается прогрессирующим фиброзом поджелудочной железы.


При декомпенсированном циррозе печени часто нарушаются либидо и потенция, появляется гинекомастия, изменяется оволосение туловища. У больных гепатитом и циррозом печени повышается уровень тестостерона в крови за счет связанной, т. е. гормонально–неактивной, его фракции. В декомпенсированной стадии цирроза снижается концентрация тестостерона, а уровень глобулина, связывающего половые гормоны, нарастает. Образование этого глобулина стимулирует продукцию эстрогенов.


Повышение продукции эстрадиола служит важным патогенетическим звеном гипогонадизма и феминизации у больных циррозом. Изучение циркуляции эстрогенов при хронических заболеваниях печени позволило опровергнуть устоявшиеся представления о нарушении инактивации эстрогенов как основной причине повышения их уровня в сыворотке крови. Исследования с эстрадиолом 14С показали, что их выведение не изменено. Отрицательные результаты проб с хорионическим гонадотропином и синактеном заставляют усомниться в тестикулярном или надпочечниковом происхождении эстрогенов. Наиболее вероятной причиной гиперэстрогенемии являются усиление периферического превращения андрогенов в эстрогены. Развитию гипогонадизма и феминизации способствует также гиперпролактинемия.


Нарушение функционального состояния надпочечников, выражающееся в заметном гиперальдостеронизме, остается одной из важнейших причин развития асцита у больных циррозом. Неблагоприятное действие альдостерона на водно–солевой обмен усугубляется тем, что уровень прогестерона, обладающего антиальдостероновым свойством, в этих случаях не повышается. Установлено отчетливое влияние снижения концентрации альбумина на содержание в сыворотке крови гормона роста, пролактина, иммунореактивного инсулина у больных циррозом печени, что позволяет считать одной из важных причин эндокринных расстройств нарушение белоксинтезирующей функции печени.


Центральная нервная система. При циррозе печени всегда отмечаются психические расстройства, обусловленные длительной интоксикацией ЦНС и развитием токсическойэнцефалопатии. Тип психических нарушений зависит от вида цирроза, длительности и стадии процесса, а также от особенностей его клинических проявлений (наличие желтухи, асцита, желудочно–кишечного кровотечения). Чаще всего при циррозе печени наблюдается астения, которая может быть первым клиническим симптомом болезни.


Особенностью астенического синдрома являются выраженные вегетативные расстройства в виде потливости, гиперемии кожи, приступов тахикардии. Типичны для цирроза печени нарушение сна, нередко с периодами сонливости днем, а также парестезии в руках и ногах (чувство онемения, «ползания мурашек»), тремор пальцев рук, судороги икроножных мышц. Бессонница может усугубляться мучительным кожным зудом, усиливающимся в ночное время. При утяжелении состояния отмечаются адинамия, вялость, безразличие к окружающему, сонливость. Постепенно снижается память, развиваются инертность мышления, склонность к детализации. На этом фоне при нарастании интоксикации возможны пароксизмальные расстройства в виде вегетативных кризов. В процессе болезни не только обостряются характерологические, но и появляются личностные особенности, такие как обидчивость, подозрительность, пунктуальность, требование к себе особого внимания, ворчливость, склонность к конфликтам и истерическим формам реагирования – дрожь в теле, «ком в горле», потливость, тахикардия.


Психические нарушения при циррозе печени на ранних этапах следует дифференцировать от невротических расстройств (учитывается глубина астенических расстройств, однообразие и выраженность вегетативных нарушений, значительная физическая слабость, особенно в утренние часы, постепенное нарастание явлений психоорганического синдрома), а также от органических заболеваний головного мозга.

(обратно)

Течение цирроза

Течение болезни обычно хроническое, прогрессирующее. Сроки развития циррозов печени различной этиологии неодинаковы. Так, при наложении еюноилеального анастомоза, врожденной атрезии желчные путей процесс развивается в течение нескольких месяцев. Вирусный цирроз С может формироваться от нескольких лет до нескольких десятилетий; алкогольный и первичный билиарный – в течение 5–15 лет. Обострения чередуются с периодами улучшения состояния больных. Обострения могут быть вызваны интеркуррентными заболеваниями, злоупотреблением алкоголем, нарушением режима и др. В ряде случаев наблюдаются длительные ремиссии и стабилизация процесса.


Течение цирроза определяется активностью патологического процесса в печени, выраженностью печеночно–клеточной недостаточности и портальной гипертензии.


Активность цирроза – наиболее существенный фактор в определении качества жизни и выборе лечебных мероприятий.


Клинические признаки. При обострении цирроза заметно ухудшается состояние больных, уменьшаются адаптационные возможности, что находит отражение в комплексе астеновегетативных расстройств. Характерны боль в области печени, желтуха, кожный зуд, а также многочисленные «сосудистые звездочки» и другие внепеченочные знаки, повышение температуры тела (табл. 22).


Таблица 22. Клинические признаки активности цирроза.

Признак Стадия цирроза печени
активная (23 больных) неактивная (25 больных)
Нарастание диспепсических явлений 5 7
Боль в области печени 21 1
Усиление или появление кожного зуда 12 2
Появление или усиление желтухи 20 2
Усиление выраженности внепеченочных сосудистых знаков 17
Астеновегетативные симптомы 22 8
Повышение температуры тела 11
Основные биохимические показатели воспалительно–некротической активности цирроза печени – конъюгированная гипербилирубинемия, повышение показателей тимоловой пробы и гипергаммаглобулинемия. Для оценки активности в начальной и развернутой стадиях цирроза имеет значение резкое повышение АЛТ и АСТ. Однако в терминальной стадии эти ферменты нельзя использовать как показатель активности процесса, поскольку их значения у большинства больных находятся в пределах нормы или нерезко повышены. Это связано с нарушением (снижением) синтеза этих ферментов в дистрофической стадии цирроза.


Дополнительным критерием активности цирроза служит отклонение иммунологических показателей: повышение уровня иммуноглобулинов всех классов, выявление антител к различным компонентам печеночной клетки, снижение комплементарной активности, угнетение бластной трансформации лимфоцитов, угнетение реакции торможения миграции лейкоцитов.


Морфологические признаки активности циррозов выражаются в преобладании деструктивных процессов – появлении большого количества ступенчатых некрозов, больших участков некроза, резко выраженной гидропической дистрофии, фигур розеток, большого количества очаговых скоплений гистиолимфоидных инфильтратов в различных участках узлов регенератов.

Рис. 85. Цирроз печени вирусной этиологии. Соединительнотканные прослойки обильно инфильтрированы лимфомакрофагальными элементами. Инфильтраты проникают в паренхиму.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.


Отмечаются и другие признаки активности процесса: утолщение трабекул вследствие регенерации печеночных клеток, разрастание соединительной ткани между узлами и внутри них, а также воспалительная клеточная реакция с нарушением целости пограничной пластинки (рис. 85).


При изучении пунктатов печени у больных циррозами нами установлено, что в отдельных случаях при минимальных признаках активности возможна известная стабилизация цирротического процесса.


Декомпенсация цирроза определяется на основании признаков печеночно–клеточной недостаточности и(или) осложнении портальной гипертензии.


Печеночно–клеточная недостаточность (паренхиматозная декомпенсация) является следствием уменьшения массы функционирующих клеток печени со снижением ее синтетической и обезвреживающей функции, нарушением микроциркуляции.


Паренхиматозная (метаболическая) декомпенсация характеризуется (см. главу 2):

■ желтухой.

■ печеночной энцефалопатией.

■ асцитом, отеками.

■ геморрагическим синдромом.


Портальная (сосудистая) декомпенсация проявляется:

■ гиперспленизмом.

■ венозными коллатералями.

■ портальной гипертензионной гастропатией.

■ портосистемной энцефалопатией.

■ асцитом.


Сравнительная частота основных симптомов при компенсированных и декомпенсированных циррозах печени приведена в табл. 23.


Таблица 23. Частота основных симптомов при компенсированных и декомпенсированных циррозах печени.

Симптом Цирроз
компенсированный (38 больных) декомпенсированный (53 больных)
Желтуха 10 28
Геморрагический диатез:
носовые кровотечения 8 32
желудочно–кишечные кровотечения 2 6
кровотечения из варикозно–расширенных вен пищевода 6
Асцит 44
Отеки 12
Повышение температуры тела 21
Энцефалопатия 40
Декомпенсация хронических заболеваний печени в большинстве случаев связана с активным процессом в печени. Этим объясняется совпадение ряда клинических симптомов и биохимических показателей, характеризующих активность и декомпенсацию заболеваний печени.


Для клинической практики важно, что активизация процесса вызывает нарастание печеночно–клеточной недостаточности и портальной гипертензии.


К сопутствующим заболеваниям при циррозе печени относятся желчнокаменная болезнь, сахарный диабет, язвенная болезнь, чаще двенадцатиперстной кишки.


Частота сопутствующей циррозу желчнокаменной болезни возрастает до 29,4% при сравнении с 12,8% в популяции. Сердечно–сосудистые заболевания у больных циррозом печени чрезвычайно редки. Развитие инфаркта миокарда наблюдается в 4 раза реже, чем в популяции. Нарушения липидного обмена у больных циррозом часто оказывают протективный эффект по отношению к атеросклерозу.

(обратно)

Клинические особенности вирусного цирроза

Вирусный цирроз бывает у людей всех возрастов, но значительно чаще в молодом и среднем возрасте; среди больных преобладают мужчины.


Вирусный цирроз может стать непосредственным исходом ОВГ и проявляться спустя 2–15 лет после острого гепатита. Выделяют два варианта вирусного цирроза: ранний, развивающийся в течение первого года после острого гепатита, и поздний, развивающийся после длительного латентного периода. Промежуточным вариантом можно считать цирроз после длительного, клинически доброкачественно протекающего хронического гепатита, вызванного вирусом В или С. В большинстве случаев развивается макронодулярный цирроз печени.


Независимо от варианта развития клиническая картина в периоды обострений по симптоматике напоминает острую фазу вирусного гепатита: желтуха, астеновегетативный, диспепсический синдромы, лихорадка. Желтуха при вирусном циррозе умеренная, но стойкая, гипербилирубинемия сохраняется, несмотря на проводимую терапию.


Функциональная недостаточность печени при этой форме цирроза появляется рано и совпадает с периодами обострения процесса. Расширенные вены пищевода, геморрагии наблюдаются в стадии сформировавшегося вирусного цирроза значительно чаще, чем при алкогольной форме. Асцит появляется на поздних этапах болезни и реже, чем при алкогольном циррозе. У большинства больных обнаруживают спленомегалию с гиперспленизмом.


Из лабораторных данных характерен высокий уровень белка плазмы, гипопротеинемия наблюдается лишь в конечной стадии. Значительно уменьшено содержание альбуминов и резко повышен уровень глобулиновых фракций, особенно γ–глобулинов. Осадочные пробы изменяются, как и при других видах цирроза, но при вирусном циррозе достигает гораздо более высоких значений тимоловая проба. Уровень общего холестерина, холестерин–эстеров, протромбина, мукополисахаридов сыворотки крови обычно понижен. В развернутой стадии болезни высоких цифр достигают аминотрансферазы сыворотки, резко меняется активность специфических печеночных ферментов.

Больной В., 16 лет, поступил в клинику с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, кровоточивость десен, желтушность кожных покровов.

В сентябре 1993 г. (3 года назад) впервые появилась желтушность кожи; при обследовании выявлено увеличение печени и селезенки: печень выступала на 5 см, селезенка на 4 см из–под реберной дуги, резко повышены цифры аминотрансфераз – АЛТ в 9 раз, ACT в 7 раз; тимоловая проба 16 ед., билирубин превосходил норму в 2 раза; наблюдалась умеренная тромбоцитопения. HBsAg – отрицательный, анти–HAV – отрицательные, анти–HCV – отрицательные. Проводилась терапия бифитеролом, вифероном в свечах, однако активность аминотрансфераз оставалась повышенной в 8–9 раз. Было заподозрено хроническое заболевание печени. В ноябре 1993 г. произведена пункционная биопсия печени, при гистологическом исследовании выявлено формирование мелкоузлового цирроза печени. Состояние оставалось удовлетворительным до июня 1994 г., но активность трансаминаз превышала норму в 5–6 раз. В июне 1994 г. появились выраженная слабость, сонливость днем, усилилась желтуха. В анализах крови: билирубин превышал норму в 7 раз, реакция прямая, активность АЛТ повышена в 11 раз, АСТ в 10 раз, тимоловая проба 16 ед. Явления печеночно–клеточной недостаточности были купированы инъекционным введением преднизолона, отмена преднизолона сопровождалась резким ухудшением состояния, поэтому терапия преднизолоном была продолжена до конца декабря 1994 г., когда был начат 1–й курс лечения гептралом в дозе 400 мг в/в. После парентерального курса лечения гептралом улучшилось общее самочувствие, нормализовались цифры билирубина; АЛТ, АСТ оставались повышенными в 6–7 раз. В течение 1995 г. проведены еще 2 курса терапии гептралом с незначительным положительным эффектом. В декабре 1995 г. появились спонтанные десневые кровотечения, усилились слабость, желтуха.

При поступлении в клинику кожные покровы и склеры желтушны, единичные сосудистые звездочки на коже кистей, верхней половины груди, спины, печеночные ладони. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Печень выступает на 3 см из–под края реберной дуги, край заострен, консистенция уплотнена. Селезенка выступает на 6 см из–под края реберной дуги, плотная.

В анализах крови выявлена анемия (эритроциты – 3,3•1012/л), лейкопения (2,2•109/л), тромбоцитопения (2,2–1,8•109/л); СОЭ 46–56 мм/ч, АЛТ превышает норму в 9 раз, АСТ в 10 раз, ХЭ 863 ME; протромбин 64%; билирубин превышает норму в 3 раза, реакция прямая; общий белок 10,2 г/л, альбумины 3,3 г/л, γ–глобулины 60%.

Маркеры гепатитов: все маркеры гепатита В, включая ДНК HBV, отрицательные, анти–HCV – положительные, РНК HCV – положительная.

УЗИ: печень умеренно увеличена за счет обеих долей 152 x 86 мм, квадратная доля 30 мм, контуры ровные, структура умеренно диффузно уплотнена. Внутри– и внепеченочные желчные протоки не расширены. Селезенка 173 x 80 мм. Воротная вена 12,5 мм, селезеночная вена в области ворот 11 мм, извитая, в области поджелудочной железы 7 мм. Свободной жидкости в брюшной полости нет.

ЭГДС: по правой стенке пищевода в нижней трети одна расширенная вена до 0,4 см. Слизистая оболочка пищевода гиперемирована и отечна в нижней трети, там же видны множественные красные плоские эрозии. Слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки гиперемировапа.

Клинический диагноз: хронический гепатит С, активный с переходом в цирроз печени. Начальные явления портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода, спленомегалия). Гиперспленизм (лейкопения, тромбоцитопения, эритроцитопения). Эрозивный эзофагит, хронический гастродуоденит в стадии обострения.

В клинике проведено лечение: диета № 5, дробное питание, обволакивающая терапия – алмагель, мегалак; аминокапроновая кислота, дицимон, омез 20 мг на ночь.

С 10.01.96 г. в течение 14 нед проведен курс инъекций интрона А в дозе 2 ME 3 раза в неделю, затем 3 ME 3 раза в неделю, далее вновь 2 ME 3 раза в неделю и 1 ME 3 раза в неделю. В дни инъекций интропа А спустя 4–5 ч после инъекции появлялся гриппоподобный синдром с повышением температуры до 38–38,8°С. Кроме того, отмечалось нарастание цитопенического синдрома, учащение десневых и носовых кровотечений, появление энцефалопатии, что заставило перейти па меньшие дозы препарата, к лечению был добавлен урсофальк в дозе 500 мг в сутки.

Состояние больного улучшилось: уменьшился астенический синдром; при объективном исследовании и при УЗИ уменьшились размеры печени и селезенки. Через 2 мес от начала интерферонотерапии РНК HCV отрицательная, однако существенной динамики в других биохимических показателях не отмечалось.

Выписан с рекомендацией принимать урсофальк в дозе 500 мг. Через 7 мес после выписки: самочувствие больного вполне удовлетворительное, носовые и десневые кровотечения прекратились, уменьшилось количество сосудистых «звездочек», снизилась СОЭ до 20 мм/ч. Через 5,5 мес после окончания терапии интерфероном вновь стала положительной РНК HCV. От повторной терапии интерфероном больной отказался, рекомендовано увеличить дозу урсофалька.

В приведенном наблюдении у 16–летнего больного давность вирусной инфекции измеряется значительным сроком, ее первые клинические проявления появились на стадии формирующегося цирроза печени 3 года назад.


При 4–месячном лечении в клинике обращают внимание упорный геморрагический синдром, слабость, печеночно–клеточная недостаточность на фоне выраженной активности процесса (уровень аминотрансфераз превышал норму в 7–10 раз, γ–глобулины – 60%) и репликации вируса гепатита С.


Учитывая молодой возраст больного, несмотря на наличие факторов, предвещавших неблагоприятный эффект противовирусной терапии, лечение интерфероном проведено в течение 14 нед. Получен отчетливый положительный эффект терапии: через 8 нед от начала терапии РНК HCV стала отрицательной, значительно улучшились клинические показатели – исчезли слабость, раздражительность, уменьшились размеры печени и селезенки, однако активность аминотрансфераз оставалась высокой. Наличие выраженной тромбоцитопении и лейкопении, плохая индивидуальная переносимость интерферона не позволяли увеличить его дозу; к лечению был добавлен урсофальк.


В последующем была осуществлена успешная трансплантация печени.


Течение вирусного цирроза бывает непрерывно прогрессирующим и медленно прогрессирующим с периодами длительной стабилизации.


В развернутой стадии вирусных циррозов с системными проявлениями обнаруживают разнообразные кожные высыпания, серозиты, аменорею, гипоплазию половых органов, Гирсутизм, симптомы сахарного диабета. Заболевание сопровождается желтухой, лихорадкой, болью в животе, сосудистыми звездочками, увеличением печени и селезенки с явлениями гиперспленизма. Переход в терминальную стадию знаменуется усилением печеночно–клеточной недостаточности, развитием асцита, присоединением бактериальной инфекции. У большинства больных причиной смерти становится печеночная кома, реже – осложнения портальной гипертензии.

(обратно)

Клинические особенности алкогольного цирроза

Алкогольный цирроз развивается приблизительно у ^ лиц, страдающих алкоголизмом в сроки от 5 до 20 лет. Чаще заболевают мужчины. Среди 400 больных циррозами алкогольную этиологию заболевания мы установили у 33,5% больных. Цирроз формируется быстро и протекает наиболее злокачественно при сочетании алкоголизма и вирусного гепатита в прошлом.


Установить алкогольный цирроз только на основании анамнестических данных трудно, так как многие больные скрывают свое пристрастие к алкоголю. Существенное значение имеют неврологические и соматические проявления алкоголизма. Сочетание этих признаков позволяет воссоздать характерный «облик алкоголика». Лицо одутловатое, с покрасневшей кожей, мелкими телеангиэктазиями, багровым «носом пьяницы», мелкими капельками пота; тремор век, губ, языка; отечные веки с цианотичным оттенком и утолщенным краем, сосуды склер расширены и цианотичны. При исследовании в щелевой лампе сосуды глаза расширены, извиты, цианотичны, на глазном дне при отсутствии патологических изменений артерий выражено полнокровие вен сетчатки. У таких больных видны следы бытовых травм (ожоги, синяки, переломы).


Начальная стадия алкогольного цирроза чаще всего бессимптомная, однако при осмотре выявляют увеличение печени, часто значительное.


В развернутой стадии преобладают диспепсические жалобы – потеря аппетита, рвота, понос. Диспепсический синдром обусловлен сопутствующим алкогольным гастритом и панкреатитом, иногда его причиной становится присоединившийся острый алкогольный гепатит. Алкогольную этиологию панкреатитов подтверждает выявление кальцинатов в поджелудочной железе. Печень становится более плотной. У ряда больных увеличение печени преобладает в клинической картине болезни или является ведущим симптомом.


Огромная печень при неувеличенной селезенке позволяет ошибочно заподозрить гепатому.

У больной Ш., 34 лет, продавца, впервые обратившейся в поликлинику по поводу резкой слабости и увеличения живота, были обнаружены гепатомегалия и асцит. Госпитализирована с подозрением на рак печени. При тщательном расспросе удалось выяснить, что больная 10 лет злоупотребляет алкоголем, периодически отмечались повышения температуры тела. Печень значительно увеличена, выступает на 12 см из–под реберной дуги, плотная, болезненная при пальпации; селезенка не пальпируется. На сцинтиграмме получено изображение диффузно увеличенной печени, особенно левой доли, на фоне неравномерного распределения коллоида определяется обширный участок сниженного накопления в области печеночных ворот, визуально трудно отличимый от опухолевого процесса (рис. 86).

Произведена лапароскопия с прицельной биопсией печени, обнаружен крупноузловой цирроз печени (рис. 87).

Рис. 87. Цирроз печени алкогольной этиологии, крупноузловой активный. Выраженная лимфомакрофагальная инфильтрация прослоек соединительной ткани, проникновение клеточного инфильтрата в паренхиму.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.


Селезенка увеличивается позднее, чем при вирусном циррозе, у большинства больных даже в развернутой стадии болезни она не увеличена. Асцит наблюдается значительно раньше, чем при вирусном циррозе. По нашим данным, он встречался у 77% больных в стадии сформировавшегося цирроза. У ряда больных асцит является причиной первого обращения к врачу.


Быстро развивающийся асцит на фоне нераспознанного алкогольного цирроза вызывает значительные диагностические затруднения и требует разграничения с опухолями брюшной полости и печени. Примером может служить следующее наблюдение.

У больного А., 50 лет, ветеринарного врача, выявлено увеличение печени и назначены грязевые аппликации на эту область. В течение следующего полугодия больной похудел на 15 кг, развился массивный асцит, периодически возникала острая боль в эпигастральной области и правом подреберье. Трижды обследовался в разных стационарах с подозрением на опухоль брюшной полости, гепатому. При консультации больного в клинике удалось выяснить, что он в течение 10 лет злоупотреблял алкоголем. Объективно: больной пониженного питания, тургор кожи снижен. Наблюдаются асцит, пупочная грыжа. Печень и селезенку пальпировать на удается из–за асцита. В анализе крови СОЭ повышена до 30 мм/ч. Функциональные пробы печени и ферменты без отклонения от нормы. При рентгенологическом исследовании выявлено нерезкое расширение вен в дистальной трети пищевода.

При сканировании печени подозрение на очаговое поражение в области III, V, VI сегментов. С помощью УЗИ выявлено диффузное уплотнение печени с очагами до 6–7 мм, поверхность печени неровная.

Целиакография: на серии ангиограмм определяется анатомический вариант кровоснабжения печени. Правая печеночная и левая желудочная артерии отходят одним стволом. Левая печеночная артерия отходит также самостоятельно от чревной артерии, печень резко уменьшена. Внутриорганный артериальный рисунок печени обеднен и представлен тонкими извитыми сегментарными и субсегментарными артериями. Селезеночная артерия расширена. Селезенка увеличена, ее внутриорганный артериальный рисунок обогащен. В паренхиматозную фазу исследования контрастирование печени ослаблено и неравномерно, контуры неровные. В брюшной полости свободная жидкость.

Заключение: ангиографическая картина хронического диффузного поражения печени – цирроза. Асцит.

В клинике больному проводилось лечение: диета № 5, верошпирон по 50 мг 3 раза в день, витамин В12 по 200 мкг внутримышечно в течение 15 дней, фуросемид 40 мг 1 раз в 3 дня, 0,5 мл 0,06% раствора коргликона и 10 мл панангина внутривенно в течение 10 дней, оротат калия по 1 г 3 раза в день, липамид 0,05 г 3 раза в день.

Диурез стал положительным, окружность живота уменьшилась на 13 см, исчезли слабость и боль в правом подреберье.

Приведенное наблюдение показывает трудности в диагностике алкогольного цирроза, проявляющегося асцитом, при неизмененных функциональных пробах печени. Сканирование печени дало ложноположительные результаты о наличии очагового заболевания. Диагностические затруднения устранила только ангиография печени.


Значительно раньше, чем при вирусном циррозе печени, присоединяются дистрофические явления, признаки гиповитаминоза, недостаточность экскреторной функции поджелудочной железы, нарушение всасывания в кишечнике и резкое похудание. Цирроз печени при алкоголизме часто сочетается с полиневритом, миопатией, атрофией мышц, контрактурой Дюпюитрена, увеличением околоушных желез, выпадением волос, атрофией яичек, что обусловлено воздействием хронической алкогольной интоксикации на многие органы и системы. При алкоголизме наблюдаются поражение почек, сердца, умеренная артериальная гипертензия, поэтому протекающий на этом фоне алкогольный цирроз печени часто не сразу занимает главенствующее место в клинической симптоматике.

У больной Б., 38 лет, 2 года назад после простудного заболевания появились лихорадка, симптомы резко выраженной полирадикулонейропатии (не могла держать ложку); больная похудела. При обследовании выявлены анемия, тромбоцитопения, резкое повышение СОЭ, увеличение печени. Диагностирован узелковый периартериит, проводилось лечение глюкокортикостероидами (60 мг/сут с последующим снижением дозы), хлорбутином. Через полгода после отмены преднизолона вновь увеличились слабость, мышечные боли, появилась субфебрильная температура. Больная была госпитализирована. При осмотре выявлены желтушность склер, сосудистые звездочки на груди, плечах, увеличение печени па 7 см, увеличение селезенки, остаточные явления полирадикулонейропатии. В крови снижение уровня гемоглобина до 80 г/л, увеличение СОЭ до 57 мм/ч. Общий белок 67 г/л, альбумины 40%; γ–глобулины 26%, билирубин 39,3 мкмоль/л (2,3 мг%), реакция прямая; диагностирован цирроз печени. Терапия эссенциале и преднизолоном в дозе 15 мг/сут привела к улучшению. Следующее ухудшение через 1,5 года (субфебрильная температура, боль в правом подреберье и диспепсические явления). При осмотре наряду с множественными сосудистыми звездочками выявлена гиперемия лица. Печень выступает на 9 см из–под реберной дуги, селезенка у края реберной дуги. Дрожание рук, остаточные явления полирадикулоневрита. В крови наряду с анемией выявлен лейкоцитоз до 10•109/л; нейтрофилов 14%; СОЭ 57 мм/ч. Гипоальбуминемия и гипергаммаглобулинемия усилились по сравнению с данными при предыдущей госпитализации, активность АЛТ в 4 раза превосходит норму. При сканировании с 198Au в обычных условиях определяются только увеличенная селезенка с большим накоплением коллоида. При сканировании области печени в специальных условиях (при повышенной чувствительности аппарата) получено изображение резко увеличенной печени с диффузно–очаговым снижением накопления препарата во всех отделах.

Значительное улучшение состояния достигнуто при лечении эссенциале внутривенно и внутрь.

Таким образом, полиморфизм симптомов, а главное резко выраженный периферический полиневрит, миалгии, мышечные атрофии, транзиторная артериальная гипертензия стали поводом для ошибочного диагноза узелкового периартериита. Только динамическое наблюдение позволило выявить прогрессирование печеночной патологии и обнаружить ряд признаков, характерных для алкогольного цирроза печени (выраженная гепатомегалия при незначительном увеличении селезенки, нейтрофильный лейкоцитоз). Тщательный целенаправленный расспрос больной и родственников подтвердил, что желтуха, повышение температуры тела, резкая слабость и потеря аппетита совпадали с алкогольными эксцессами.


Клиническая картина «обострений» алкогольных циррозов определяется острым алкогольным гепатитом, присоединяющимся на фоне продолжающегося пьянства.


При алкогольном циррозе чаще, чем при вирусном, наблюдается боль в правом подреберье, в верхних отделах живота, которая становится причиной первого обращения к врачу. Интенсивная боль в эпигастральной области и изменение лабораторных показателей – лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, повышение активности АЛТ, глутаматдегидрогеназы, γ–глутамилтранспептидазы, диспротеинемия и повышение содержания IgG обусловлены сопутствующим острым алкогольным гепатитом.


Желтуха у больных алкогольными циррозами может быть обусловлена внутрипеченочным холестазом и сочетаться с кожным зудом, повышением уровня холестерина и щелочной фосфатазы. Диагностические трудности возникают при быстром развитии интенсивной подпеченочной желтухи, вызванной сопутствующим панкреатитом.

У больного К., 54 лет, после употребления алкоголя и жирной пищи появились боль в левом подреберье, рвота, повышение температуры тела до 38°С, озноб, резкая слабость. В течение 3 дней находился под наблюдением хирурга с диагнозом: холецистит? На 3–й день отмечены желтушность кожи, обесцвеченный кал, направлен на консультацию и госпитализирован.

В течение последних 9 лет больной постоянно и сильно пил. Впервые приступ боли в животе возник в 1974 г. после употребления алкоголя, сопровождался желтухой и повышением температуры тела; боль прошла самостоятельно.

Больной повышенного питания (рост 164 см, масса тела 78 кг), выраженная желтушность кожных покровов (кожа «шафранового цвета»), склер, твердого неба. Расширение подкожных вен передней брюшной стенки, грудной клетки. Температура 37,6°С. Определяется свободная жидкость в брюшной полости, окружность живота 100 см. При пальпации живота выраженная болезненность в проекции поджелудочной железы. Печень выступает на 10 см из–под реберной дуги, умеренно плотная, безболезненная, край заострен. Селезенка плотной консистенции, выступает из–под реберной дуги на 7 см.

В крови: эритроцитов 4,2•1012/л, гемоглобин 125 г/л, лейкоцитов 4•109/л, формула не изменена, тромбоцитов 129•109/л; СОЭ 24 мм/ч. Гликемия натощак 11,8 ммоль/л (215 мг%), общий билирубин 598,5 мкмоль/л (35 мг%), прямая фракция 461,7 мкмоль/л (26 мг%). ЩФ 135 ед. (норма 85 ед.), γ–глутамилтранспептидаза 520 ЕД (норма до 28 ЕД), АЛТ 74 ед., АСТ 167 ед., снижение холинэстеразы до 1900 ЕД (норма 2100–4100 ЕД), тимоловая проба 4,8 ед., общий белок 68 г/л, альбумины 38%, глобулины: α1 – 8%,α2 – 12%, β – 19%, γ – 23%. Австралийский антиген, α–фетопротеин не обнаружены. Протромбиновый индекс 80%. Амилаза крови превышает норму в 2 раза. Кал обесцвечен. Реакция на желчные пигменты слабоположительная. Уровень IgA повышен до 8,5 г/л.

С помощью эхографии поджелудочной железы выявлено увеличение ее головки с картиной отека и перипроцесса.

На сцинтиграмме с "Те (рис. 88) получено изображение огромной печени и селезенки. Распределение препарата очень неравномерное, со значительным уменьшением в нижнем отделе правой доли и по нижнему краю, что вынудило заподозрить рак на фоне цирроза.

В связи с быстро развившейся интенсивной желтухой и данными сканирования, указывающими на возможность новообразования в печени, было решено провести ангиографическое исследование. На ангиограмме хроническое диффузное поражение печени (цирроз печени), портальная гипертензия.

Лечение: внутривенные введения реополиглюкина, гемодеза, маннита; верошпирон, другие мочегонные, антибиотики тетрациклинового ряда.

Через 3 нед значительно уменьшилась желтуха (уровень билирубина снизился до 256,5 мкмоль/л), исчезла боль; по данным УЗИ, уменьшилась головка поджелудочной железы. В последующем больной получал липамид, фолиевую кислоту, витамин В12 парентерально. При обследовании через 2 мес общее состояние удовлетворительное, значительно уменьшилась печень (выступает на 3–4 см из–под реберной дуги), понизились интенсивность желтухи – билирубин 119,7 мкмоль/л (7 мг%), активность γ–глутамилтранспептидазы до 102 ME, АСТ до 96 ед., АЛТ нормализовалась.

Таким образом, развитие интенсивной желтухи в приведенном наблюдении было обусловлено не только алкогольным циррозом, а в первую очередь алкогольным панкреатитом с отеком головки поджелудочной железы и нарушением ее инкреторной функции.


Терминальная стадия алкогольного цирроза, как правило, характеризуется крайним истощением больных, развитием тяжелой печеночно–клеточной недостаточности с желтухой, геморрагическим синдромом, лихорадкой. Асцит приобретает постоянный характер и плохо поддается терапии. Серьезное осложнение алкогольного цирроза – кровотечение из варикозно–расширенных вен пищевода, после которого часто развивается печеночная кома. В терминальной стадии возможно развитие гепаторенального синдрома и присоединение пневмонии и перитонита. Лабораторные показатели зависят от активности и стадии цирротического процесса. Функциональные пробы печени обычно изменяются незначительно. Отмечают гиперпротеинемию, умеренную гипергаммаглобулинемию, повышение не более чем в 3–4 раза по сравнению с нормой активности аминотрансфераз. Характерно повышение уровня IgA.


Существенное значение для установления алкогольной природы цирроза может иметь картина периферической крови: при присоединении острого алкогольного гепатита определяют лейкоцитоз до 10•109/л, палочкоядерный сдвиг, иногда вплоть до миелоидной лейкемоидной реакции, анемию.


Анемия – частый признак алкогольного цирроза печени. Причинами анемии, помимо кровопотерь, обусловленных эрозивным гастритом, геморроем, служат токсическое действие алкоголя на костномозговое кроветворение (гипопластический тип), нарушение всасывания, метаболизма и алиментарный дефицит фолиевой кислоты (мегалобластический тип), нарушение обмена пиридоксина и связанная с ним недостаточность синтеза гема (сидероахрестический тип) и в отдельных случаях – повышенный гемолиз эритроцитов. В терминальной стадии алкогольного цирроза развиваются выраженная гипопротеинемия, гипоальбуминемия, резко снижается синтетическая функция печени, возникает тромбоцитопения.


Течение алкогольного цирроза обычно более благоприятное, особенно после прекращения приема алкоголя, налаживания адекватного питания и приема витаминов. В терминальной стадии болезни алкогольный цирроз неуклонно прогрессирует при продолжающемся алкоголизме вследствие рецидивов острого алкогольного гепатита и дальнейшего развития портальной гипертензии.


Пятилетняя выживаемость больных после диагностики алкогольного цирроза в значительной степени зависит от продолжения пьянства. Так, среди продолжающих злоупотреблять алкоголем 4–летняя выживаемость составляет менее 50%, а среди прекративших употребление алкоголя – более 70–75%. Однако даже в далеко зашедшей стадии болезни возможна компенсация тяжелых функциональных нарушений печени. Нельзя не отметить возможную трансформацию алкогольных циррозов в цирроз–рак. Частота развития гепатомы на фоне алкогольных циррозов колеблется от 5 до 15%.

(обратно)

Осложнения

Наиболее тяжелые осложнения цирроза печени.

■ Кровотечение из варикозных вен пищевода или реже желудка, кишечника.

■ Асцит:

• умеренный

• напряженный

• рефрактерный.

■ Портосистемная энцефалопатия.

■ Гепаторенальный синдром.

■ Портальная гипертензивная гастропатия и колопатия.


Нередко, особенно при алкогольном циррозе, наблюдаются инфекционные осложнения – пневмония, спонтанный бактериальный перитонит при асците, сепсис.


Желудочно–кишечные кровотечения наряду с печеночной энцефалопатией – самое частое осложнение цирроза печени (см. также главу 2). Кровотечения исходят из варикозных вен пищевода или желудка или обусловлены портальной гипертензивной гастропатией, реже становятся следствием эрозивного гастрита и эзофагита, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Существенное значение имеют нарушения свертывающей системы крови и резкие повышения давления в системе воротной вены.


По нашим наблюдениям за 150 больными в терминальной стадии цирроза, у 45% были кровотечения из расширенных вен пищевода и желудка, у 34,5% смерть наступила непосредственно после первого кровотечения, у 7,8% больных наблюдались повторные кровотечения в сроки от 1 года до 2 лет. Только у 3,6% больных имелось кровотечение в анамнезе, а смерть наступила от других причин. Энцефалопатия выявлена у 67,2% больных. У большинства из них развилась терминальная печеночно–клеточная недостаточность, послужившая непосредственной причиной смерти, и лишь у нескольких больных со времени появления энцефалопатии до смерти прошло от нескольких месяцев до 1 года. У 1/3 больных, умерших при явлениях печеночной комы, она была спровоцирована кровотечением из расширенных вен пищевода и желудка.


В последнее десятилетие участилось развитие рака печени на фоне цирроза. Мы отметили трансформацию цирроза в рак печени у 29,1% больных. В 75% случаев рак печени был гепатоцеллюлярным и в 25% – холангиоцеллюлярным.


Инфекционные осложнения наблюдаются на фоне гиперспленизма с гранулоцитопенией и метаболических нарушений. Симптомы и течение инфекций атипичные. При появлении упорной лихорадки у больных циррозом следует помнить о возможности развития пневмонии, сепсиса, бактериального эндокардита или в редких случаях – туберкулеза.

(обратно)

Диагноз

Задачи диагностики заключаются не только в выявлении цирроза печени, но и в определении этиологической формы болезни, установлении выраженности печеночно–клеточной недостаточности, активности процесса, степени портальной гипертензии, а также оценке состояния пациента и прогноза.


Диагноз устанавливают на основании анамнеза, клинической картины, данных биохимического исследования крови и инструментального исследования.


Компенсированный цирроз печени характеризуется гепатомегалией и обычно выявляется случайно при обследовании больных по поводу других заболеваний или на вскрытии. В связи с этим ряд исследователей предлагают называть эту форму цирроза печени «латентной». Для верификации диагноза при компенсированных циррозах всегда необходимо инструментальное исследование – лапароскопия, прицельная пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием материала, так как изменения показателей функциональных проб печени в этой стадии неспецифичны.


На стадии субкомпенсации процесса из клинических симптомов ведущее значение при постановке диагноза имеют гепато– и спленомегалия, «сосудистые звездочки» (очень характерны для цирроза, особенно в сочетании с пальмарной эритемой), незначительные носовые кровотечения, метеоризм, повышенная СОЭ.


Из биохимических изменений показательны диспротеинемия с умеренной гипераминотрансфераземией и повышением уровня связанного билирубина сыворотки крови.


Диагностика декомпенсированных циррозов, кроме перечисленных симптомов, основывается на наличии желтухи, асцита и геморрагического диатеза; характерны гипербилирубинемия за счет повышения содержания связанной фракции пигмента, падение содержания альбумина, свертывающих факторов крови (изменение коагулограммы), низкий коэффициент эстерификации холестерина, алкалоз [респираторный и(или) метаболический]. Критериями достоверного диагноза в сомнительных случаях являются данные лапароскопии и прицельной биопсии печени.


Методы визуализации цирроза печени. Ультразвуковое исследование (УЗИ) дает представление о неравномерной и повышенной плотности ткани печени, увеличении селезенки, наличии асцита, расширении желчных протоков. УЗИ позволяет получить информацию о состоянии сосудов портальной системы. Ультразвуковая допплерография позволяет оценить проходимость печеночных и воротной вены.


Регулярное контрольное УЗИ используется для раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы.


Компьютерная томография позволяет выявить изменение величины печени, неровность поверхности, создаваемую узлами, небольшое количество асцитической жидкости.


При внутривенном введении контраста определяют крупные коллатеральные сосуды – достоверные признаки портальной гипертензии.


Магнитно–резонансная томография (МРТ) дает возможность дифференцировать дистрофические изменения от возможной малигнизации, определить коллатеральные сосуды. Магнитно–резонансная холангиография предоставляет достоверную информацию о состоянии билиарного тракта.


Радионуклидное сканирование печени с 99mТс играет существенную роль в диагностике. Выявление диффузного радионуклида в печени с неравномерным его распределением и «сканирующейся селезенки», активно накапливающей радионуклид, свидетельствует в пользу цирроза печени.


Методика проводится наряду с УЗИ, позволяющим оценить сосуды печени.


В последние годы в связи с введением в клиническую практику КТ и МРТ сцинтиграфия выполняется реже.


Основные методы установления портальной гипертензии, в первую очередь варикозных вен пищевода и желудка – эндоскопия, значительно реже – рентгенологическое исследование пищевода. Установление этого синдрома в сочетании с перечисленными признаками цирроза имеет первостепенное значение для диагноза. В этих случаях правомерно диагностировать цирроз без применения других инструментальных методов исследования.


Для цирроза печени характерна внутрипеченочная форма портальной гипертензии. В отдельных случаях портальная гипертензия может иметь смешанный характер, если присоединяется препятствие во внепеченочных отделах сосудов портальной системы. В зависимости от величины портального давления рассматривают две степени портальной гипертензии: I степень – умеренно выраженная (портальное давление 150–300 мм водн.ст.), проявляется метеоризмом, диспепсическими явлениями,спленомегалией; II степень – резко выраженная (портальное давление выше 300 мм водн.ст.), характеризуется видимыми варикозными коллатералями, варикозным расширением вен пищевода, асцитом.


С помощью морфологического исследования печени выявляют патогномоничные признаки цирроза: микроскопически таковыми служат диффузно распространенные псевдодольки, окруженные соединительнотканными септами, макроскопически – диффузно зернистая и(или) бугристая поверхность печени. Кроме того, устанавливают морфологический тип цирроза и степень активности процесса. При слепой пункционной биопсии ввиду ломкости ткани при циррозе в пунктат могут попасть обрывки паренхимы. Этим объясняется, что названный метод в у. случаев дает ложноотрицательные результаты; более информативна прицельная биопсия.


Ангиографические методы исследования (целиакография, гепатовенография) используются для выявления сосудистых коллатералей, тромбоза или окклюзии вен печени, малигнизиции процесса (см. главу 4, рентгенологические исследования печени). Их применяют преимущественно для решения вопроса о хирургическом лечении цирроза.


Распознавание этиологических форм цирроза основывается на данных анамнеза (алкоголизм, вирусный гепатит и др.), особенностях клинической картины, обнаружении характерных для данного этиологического фактора изменений других органов, например алкогольного поражения нервной системы; изменения кожи и поджелудочной железы при гемохроматозе.


Существенное значение придается выявлению специфических маркеров этиологического фактора (табл. 24).


Таблица 24. Маркеры этиологических факторов цирроза печени.

Этиология Лабораторные маркеры
Алкоголь Отсутствуют
HBV Серологические маркеры HBV, HBV–DNA
HCV Серологические маркеры HCV, HCV–RNA
ПБЦ Антимитохондриальные антитела
Высокий уровень IgM
Гистология печени
Аутоиммунный Антинуклеарные антитела
Антитела к гладкой мускулатуре, анти–LKM1
Гемохроматоз Сывороточный ферритин> 1000 нг/мл
Высокий коэффициент насыщения трансферрина железом
Высокий индекс насыщения ткани печени железом
Болезнь Вильсона–Коновалова Снижение сывороточного церулоплазмина
Высокое содержание меди в ткани печени
Дефицит α1–антитрипсина α1–антитрипсин <105 мг%
Определение фенотипа α1–антитрипсина
Биопсия печени
Поздняя кожная форма порфирии Повышенный уровень уропорфиринов в суточной моче
Биопсия печени
Токсины/лекарства Нет
Несмотря на то что при злоупотреблении алкоголем может изменяться ряд лабораторных тестов – ACT, АЛТ, ГГТП, соли мочевой кислоты, триглицериды, углеводно–дефицитный трансферрин, средний размер эритроцитов, ЩФ, однако их отклонения не являются специфичными.


Для выявления алкогольного поражения целесообразно использовать сочетание показателей ГГТП, углеводно–дефицитного трансферрина и среднего размера эритроцитов.


В диагностике этиологических типов цирроза наибольшие трудности представляет разграничение первичного и вторичного билиарного цирроза. Основные отличительные симптомы первого – постепенное начало болезни с зуда без боли и температуры, позднее развитие желтухи, рано появляющаяся высокая активность ЩФ, не соответствующая степени гипербилирубинемии, антитела к митохондриальной фракции и повышение содержания IgM.


При вторичном билиарном циррозе обнаруживают наряду с симптомами цирроза признаки заболевания, которое послужило его причиной. Реже, чем при первичном билиарном циррозе, наблюдаются меланодермия, ксантомы и ксантелазмы, остеопороз.


Во всех неясных случаях необходима визуализация желчных протоков – при помощи МРТ, чрескожной гепатохолангиографии или эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.

(обратно)

Дифференциальный диагноз

В начальной стадии от цирроза печени необходимо отграничивать ХАГ, фиброз печени. Ввиду того что цирроз развивается постепенно, четкое разграничение с хроническим активным гепатитом в ряде случаев невозможно. О переходе патологического процесса в цирротический свидетельствует наличие признаков портальной гипертензии.


Фиброз печени характеризуется избыточным образованием коллагеновой ткани. Как самостоятельное заболевание обычно не сопровождается клинической симптоматикой и функциональными нарушениями. В ряде случаев при врожденном и алкогольном фиброзе печени, шистосомозе, саркоидозе развивается портальная гипертензия, которая приводит к диагностическим трудностям.


Критерий достоверной диагностики – морфологические данные (в отличие от цирроза при фиброзе дольковая архитектоника печени сохраняется).


В развернутой стадии болезни цирроз печени дифференцируют с раком печени. Для рака печени характерны более острое развитие болезни, выраженное прогрессирующее течение, истощение, лихорадка, болевой синдром, лейкоцитоз, анемия, резко повышенная СОЭ. Патогномоничным признаком первичного рака печени и цирроза–рака является положительная реакция Абелева–Татаринова – выявление эмбриональных сывороточных глобулинов (α–фетопротеинов) с помощью реакции преципитации в агаре.


Диагноз подтверждают данные прицельной биопсии, ангиография при холангиоме.


Часто цирроз печени приходится дифференцировать от альвеолярного эхинококкоза печени, констриктивного перикардита, амилоидоза печени.


Иногда проводится дифференциальная диагностика с сублейкемическим миелозом и болезнью Вальденстрема.


При альвеолярном эхинококкозе диагноз ставят на основании реакции латекс–агглютинации, при которой выявляют специфические антитела, в ряде случаев используют лапароскопию.


Констриктивный перикардит (с преимущественной локализацией в области правого желудочка) – один из видов адгезивных перикардитов, представляет собой результат медленного зарастания перикардиальной области фиброзной тканью, что ограничивает диастолическое наполнение сердца и сердечный выброс. Заболевание развивается вследствие хронического туберкулезного поражения сердечной сорочки, травм и ранений в области сердца, гнойных перикардитов. Первые признаки сдавления сердца возникают среди более или менее длительного благополучия и характеризуются ощущением тяжести в правом подреберье, увеличением и уплотнением печени, преимущественно левой доли, чаще безболезненной при пальпации.


Одышка возникает только при физической нагрузке, пульс мягкий, малого наполнения. Типично повышение венозного давления без увеличения сердца.


Для распознавания болезни важно учитывать анамнез и помнить, что при констриктивном перикардите застой в печени предшествует декомпенсации кровообращения. Критерием достоверного диагноза служат данные рентгенокимографии или эхокардиографии.


Сердечный цирроз, формирующийся в развернутой и терминальной стадии констриктивного перикардита, протекает с упорным асцитом, гепатоспленомегалией, но в отличие от других форм цирроза сопровождается высоким венозным давлением, резкой одышкой, набуханием шейных вен, цианозом. Сочетание гипертензии в системе верхней полой вены и застоя в печени и в воротной вене с образованием раннего асцита заставляет заподозрить констриктивный перикардит, а рентгенокимография или эхокардиография – достоверно его распознать.


При сублейкемическом миелозе с доброкачественным течением наблюдается диссоциация между резко выраженной спленомегалией и малоизмененной картиной крови (умеренный нейтрофильный лейкоцитоз с преобладанием зрелых форм). Развитие фиброза печени может приводить к портальной гипертензии, а она традиционно расценивается как «несомненный» признак цирроза. Достоверными диагностическими критериями служат данные, полученные при трепанобиопсии, – выраженная клеточная гиперплазия, обилие мегакариоцитов, разрастание соединительной ткани.


Макроглобулинемия Вальденстрема – парапротеинемический гемобластоз, одна из разновидностей опухоли лимфатической системы, дифференцированные элементы которой представлены М–иммуноглобулинсинтезирующим лимфоцитом. Увеличение печени, селезенки, лимфаденопатия могут быть ведущими симптомами болезни, особенно в начальной стадии. Критерием достоверной диагностики служит морфологическое доказательство лимфопролиферативного процесса (пунктат грудины, селезенки, печени, лимфатических узлов) и выявление моноклоновой гипермакроглобулинемии типа IgM.


Дифференциальная диагностика амилоидоза печени и других болезней накопления, проявляющихся преимущественно гепатолиенальным синдромом, основывается на данных морфологического исследования ткани печени.


Амилоидоз печени – проявление системного заболевания, характеризующегося внеклеточным отложением особого эозинофильного белка – амилоида. Несмотря на возможность белковых сдвигов, особенно α2–глобулинемии и нарушения факторов клеточного иммунитета, единственным критерием достоверного диагноза остаются данные пункционной биопсии печени.


Гемохроматоз – генетически обусловленное заболевание с усиленным всасыванием железа в кишечнике, повышенным содержанием в сыворотке крови и чрезмерным отложением его в печени, поджелудочной железе, ретикулоэндотелии, коже и других тканях. При цирротическом варианте отмечаются гепатолиенальный синдром, диспротеинемия, значительно повышен уровень сыворотки крови, но достоверная диагностика основывается на данных пункционной биопсии печени.


Болезнь Вильсона–Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) – наследственно обусловленная ферментопатия, связанная с нарушением биосинтеза церулоплазмина, ответственного за транспорт меди в организме. При абдоминальной форме болезни гепатолиенальный синдром с быстрым прогрессированием симптомов поражения печени становится ведущим. Критерии достоверной диагностики – снижение уровня сывороточного церулоплазмина, обнаружение кольца Кайзера–Флейшера.


Программа дифференциально–диагностического обследования при заболеваниях, проявляющихся преимущественно гепатолиенальным синдромом, представлена на схеме 5.

(обратно)

Прогноз

Прогноз цирроза зависит от функционального состояния печени, осложнений, его этиологии.


В клиническом аспекте прогноз наилучшим образом определяется классификацией A. Child, R.H. Pugh, которая включает различную степень выраженности асцита, энцефалопатии, гипоальбуминемии, гипербилирубинемии и снижения протромбина.


За последние 10–15 лет благодаря усовершенствованию методов терапии прогноз улучшился.


Цирроз печени принято считать необратимым заболеванием, однако результаты изучения обменных процессов в коллагеновых волокнах позволяют предположить возможность регрессии септ. Известно обратное развитие цирроза при гемохроматозе под влиянием адекватной терапии.


При декомпенсированном циррозе через 3 года остаются в живых 11–40% больных. Прогностически неблагоприятны гипоальбуминемия ниже 30%, снижение активности протромбинового индекса ниже 50%. Продолжительность жизни больных с асцитом редко превышает 3–5 лет. Летальность при развитии печеночной комы 80–100%, при осложнении перитонитом – 50%.


Схема 5. Программа дифференциальном диагностики у больных с увеличением печени и селезенки.

Биохимические исследования (билирубин, холестерин, общий белок и электрофорез белков сыворотки, тимоловая проба, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза).


Прогноз вирусного цирроза В: 5–летняя выживаемость составляет около 55%, а в случаях бессимптомного неактивного течения может превышать 70%.


Причинами смерти обычно являются печеночная недостаточность (80%) и/или гепатоцеллюлярная карцинома (40%). Персистирующая репликация вируса – наличие ДНК HBV в сыворотке – является важным фактором риска, так как ассоциирована с прогрессированием заболевания.


Развитие печеночной недостаточности без репликации вируса наблюдается редко.


Прогноз обычно ухудшается при присоединении HDV–инфекции.


При наличии сывороточных маркеров вирусной репликации (ДНК HBV и/или HBeAg) возможно реинфицирование после трансплантации печени.


Вирусный цирроз С. Прогноз неопределенный. Прогрессирование происходит медленно. К прогностическим маркерам можно отнести различную степень прогрессирования при инфекции разными генотипами HCV. Может наблюдаться гепатоцеллюлярная карцинома.


Алкогольный цирроз. Средний срок выживаемости после установления диагноза составляет 5 лет, абстиненция продлевает выживаемость на ранних стадиях у больных без кровотечения из варикозно–расширенных вен и резистентного асцита.


Персистирующая гипербилирубинемия, гипоальбуминемия и гипопротромбинемия обусловливают плохой прогноз. Возможно развитие гепатоцеллюлярной карциномы.


При отсутствии противопоказаний и воздержании от алкоголя может рассматриваться вопрос о трансплантации печени.


Трудоспособность больных циррозом на ранней стадии ограничена, при декомпенсированных и активных формах, присоединении осложнений в большинстве случаев утрачивается (инвалидность II и I группы).


Профилактика цирроза печени состоит в устранении или ограничении действия этиологических факторов, своевременном распознавании и лечении острых и хронических заболеваний печени и поражений желчных путей. При циррозе важно задержать прогрессирование болезни и обеспечить профилактику осложнений.


Важнейшим лечебно–профилактическим мероприятием у больных циррозом печени является защита от повторной вирусной инфекции, алкогольной и лекарственной интоксикации.

(обратно)

Лечение

Режим и лечебные мероприятия у больных циррозом печени определяются этиологическими факторами, функциональной характеристикой, которая включает стадию цирроза и степень его компенсации, активностью воспалительно–некротического процесса, осложнениями и сопутствующими заболеваниями.


Режим должен быть всегда щадящим; физическую нагрузку ограничивают. При активности и декомпенсации процесса показан постельный режим.


Физическая нагрузка отрицательно влияет на течение цирроза печени. Физиологической предпосылкой благоприятного воздействия постельного режима является усиление кровоснабжения печени в горизонтальном положении; особенно увеличивается энтеропортальный кровоток, что способствует активности регенераторных процессов.


При всех формах цирроза печени необходимо полное исключение алкогольных напитков, контактов с гепатотоксическими веществами; показана психотерапия.


Диета. Назначают полноценное сбалансированное 4–5–разовое питание по типу диеты 5. Не следует налагать излишних запретов при компенсированном циррозе, например при отсутствии портосистемной энцефалопатии можно назначать физиологическое количество белка. При энцефалопатии белок ограничивают до уровня, при котором не появляются симптомы аммиачной интоксикации. Поваренную соль ограничивают, при асците назначают диету с содержанием натрия менее 2 г/день.


Необходимо максимально ограничить симптоматическую медикаментозную терапию и исключить средства, действующие на ЦНС, транквилизаторы, снотворные препараты. Не показаны печеночные экстракты, физиотерапевтические и тепловые процедуры на область печени, бальнеологические методы лечения, минеральные воды, лечебное голодание.


Больные в неактивной компенсированной стадии цирроза в медикаментозной терапии не нуждаются.


Препараты, улучшающие обмен печеночных клеток, включают витамины (витамин В6, рутин, рибофлавин, фолиевая кислота, витамин В12), α–липоевую кислоту, эссенциале, легален. Гептрал, урсофальк используют при синдроме холестаза.


Эти препараты применяют при субкомпенсированном и декомпенсированном циррозе, а также у больных с компенсированным процессом при сопутствующих инфекционных заболеваниях, эмоциональных перегрузках. Витамины применяют в тех же дозах, что и у больных хроническим гепатитом. Доза α–липоевой кислоты, эссенциале зависит от выраженности печеночно–клеточной недостаточности.


В субкомпенсированной стадии цирроза липоевую кислоту и липамид назначают внутрь после еды по 0,025 г (1 таблетка) 4 раза в день. Курс лечения 45–60 дней.


Препарат берлитион, содержащий 300 мг α–липоевой кислоты в таблетке, назначают по 1 таблетке 1–2 раза в день после еды в течение 1–2 мес.


Эссенциале назначают по 1–2 капсулы (1 капсула эссенциале–форте содержит 300 мг эссенциальных фосфолипидов) 3 раза в день во время еды, курс лечения 30–40 дней.


В активной и декомпенсированной стадиях цирроза терапию эссенциале нужно начинать с комбинированного парентерального введения препарата и назначения капсул внутрь. Эссенциале назначают по 1–2 капсулы 3 раза в день одновременно с внутривенным капельным введением 10–20 мл (1 ампула содержит 1000 мл эссенциальных фосфолипидов) 1–2 раза в сутки на изотоническом растворе глюкозы. Курс комбинированного лечения от 3 нед до 2 мес. По мере исчезновения явлений печеночно–клеточной недостаточности переходят к назначению только капсул внутрь. Общая продолжительность курса 3–6 мес. Препарат не оказывает существенного влияния на активность патологического процесса.


В субкомпенсированной и декомпенсированной стадиях цирроза, особенно алкогольной этиологии, хороший эффект оказывает легалон в дозе 210–420 мг в сутки, курсами 3–6 мес.


Явления печеночно–клеточной недостаточности, прекоматозное состояние или выраженный холестатический синдром служат показанием к проведению дезинтоксикационной терапии 5% раствором глюкозы по 200–500 мл в день с витаминами С, В6, кокарбоксилазой и растворами глюконата кальция, а также назначению гемодеза в дозе 200–300 мл, на курс 5–12 трансфузий.


При отечно–асцитическом синдроме на фоне гипопротеинемии и гипоальбуминемии показано применение нативной концентрированной плазмы и 20% раствора альбумина (см. Лечение асцита).


Этиотропная терапия циррозов ограничена.


Вирусные циррозы. Больным компенсированным вирусным циррозом В с положительной реакцией на ДНК HBV, независимо от выявления HBeAg, рекомендовано лечение обычными дозами интерферона (см. главу 12, лечение гепатита В) или ламивудина.


Больным декомпенсированным циррозом в стадии репликации может проводиться лечение ламивудином. Вопрос об оптимальных параметрах этих больных для успешного лечения и времени его начала изучается.


Противовирусная терапия показана при компенсированном циррозе С в стадии репликации с целью получения стойкого вирусологического ответа, стабилизации процесса и предотвращения осложнений, прежде всего гепатоцеллюлярной карциномы.


При отсутствии вирусологического ответа после первичного курса, но при наличии биохимического ответа может быть проведено поддерживающее лечение интерфероном (Согласительная конференция по гепатиту С, Париж 2002). Эффективность такой тактики нуждается в дальнейшем клиническом изучении.


Больным с декомпенсированным циррозом С противовирусное лечение не показано.


Глюкокортикоидные препараты назначают в активной стадии аутоиммунного цирроза, а также при выраженном гиперспленизме. Однако даже у этих больных применение глюкокортикоидов в терминальной стадии цирроза не показано из–за опасности инфекционных осложнений, изъязвлений желудочно–кишечного тракта, остеопороза, катаболических реакций, приводящих к почечной недостаточности.


В лечении алкогольного цирроза печени применяют повторные курсы эссенциале внутривенно по 10–14 инъекций и пероральный прием 3–4 капсул в день 1–2 мес, антиоксидантные препараты. Наиболее важны профилактика и лечение осложнений (см. главу 2).


Лечение асцита. Впервые выявленный асцит всегда служит показанием к госпитализации. В стационаре определяют роль факторов, виновных в возникновении асцита у больного: печеночно–клеточной недостаточности и портальной гипертензии, провоцирующих моментов. Наряду с подробным исследованием функционального состояния печени измеряют диурез, определяют концентрацию калия, натрия, кальция, хлоридов в сыворотке крови и моче, клубочковую фильтрацию, кислотно–основное состояние.


При асците наиболее благоприятен постельный режим.


Диета предусматривает ограничение поваренной соли. Бессолевая диета является основой терапии отечно–асцитического синдрома. В клинической практике назначают одну из малосолевых диет, содержащую хлорида натрия 1–2 г/сут. При достижении спонтанного диуреза постепенно увеличивают содержание натрия в диете до 2,5 г. В ряде случаев рекомендуют диету № 7а с периодическим назначением диеты с большим содержанием соли.


Поступление белка должно быть на уровне 1–1,5 г/кг массы тела в сутки, а максимальная граница – 50 г/сут уменьшается только при наличии портосистемной энцефалопатии (см. главу 2 «Лечение портосистемной энцефалопатий»).


Количества жира резко ограничивают только у больных с симптоматической стеатореей, вызванной сопутствующим алкогольным панкреатитом или нарушением моторики и биохимического состава желчи при билиарном циррозе.


Медикаментозная тактика и хирургическое лечение портальной гипертензии, асцита изложены в главе 2.


Лечение печеночной энцефалопатии и комы при циррозе печени см. главу 2.

(обратно)

Хирургическое лечение циррозов печени

Основным показанием к оперативному лечению является

■ выраженная портальная гипертензия с варикозно–расширенными венами пищевода у перенесших кровотечение

■ с варикозно–расширенными венами пищевода без кровотечения, если выявляется резко расширенная венечная вена желудка, особенно при сочетании с высокой портальной гипертензией

■ гиперспленизм с указанием в анамнезе на пищеводное кровотечение или при угрозе его развития (контрастирование венечной вены желудка, особенно широкого диаметра на спленопортограмме в сочетании с высокой портальной гипертензией).


В этих случаях применяют различные виды портокавальных анастомозов: мезентерико–кавальный анастомоз, сплено–ренальный анастомоз в сочетании со спленэктомией или без нее.


Установив показания к операции у больных циррозами, не менее важно решить, позволяет ли функциональное состояние печени проводить хирургическое вмешательство. Известно, что радикальная операция может представлять риск в плане развития печеночной недостаточности в послеоперационном периоде или шунтовой комы в отдаленные сроки после операции. Для выполнения плановой операции необходимы достаточная сохранность функции печени, отсутствие проявлений энцефалопатии и неактивная фаза патологического процесса по данным клинических, биохимических и морфологических исследований.


Противопоказаниями к оперативному лечению у больных циррозом печени служат также прогрессирующая желтуха и возраст старше 55 лет.


У больных циррозом печени с выраженным гиперспленизмом и с указанием на пищеводно–желудочное кровотечение или при его угрозе, особенно если портальное давление выше 350 мм водн.ст., при удовлетворительном состоянии больного и относительно сохранных функциональных пробах операцией выбора можно считать наложение спленоренального анастомоза с удалением селезенки или портокавального анастомоза в сочетании с артериализацией печени путем одновременного наложения артериовенозного спленоумбиликального анастомоза.


При маловыраженных явлениях гиперспленизма и многочисленных сосудистых сращениях накладывают спленоренальный анастомоз бок в бок без удаления селезенки в сочетании с перевязкой селезеночной артерии. Появление асцита у больных циррозом печени с варикозно–расширенными венами пищевода и кровотечениями в анамнезе указывает на необходимость менее травматичной операции, т.е. наложения спленоренального анастомоза бок в бок с сохранением селезенки. Оперативное вмешательство проводится в тех случаях, когда асцит имеет преходящий характер, а больной – моложе 50 лет.


Как непосредственные, так и отдаленные результаты прямого портокавального шунтирования либо спленоренального анастомоза значительно лучше у больных с подпеченочной формой портальной гипертензии, чем с внутрипеченочной формой у больных с циррозом печени [Ерамишанцев А.К. и др., 1995].


Основным недостатком операций по декомпрессии портальной системы при циррозе печени является портосистемная энцефалопатия. Поэтому в последнее десятилетие при портокавальном шунтировании получили распространение парциальные сосудистые анастомозы (ПКА); основная их идея – ограничить диаметр создаваемого портокавального соустья (в пределах 8–10 мм) и сохранить остаточный кровоток в печени. Спленоренальный шунт осуществляется в двух вариантах: Н–типа или «бок в бок» без спленэктомии.


Наибольшую сложность представляет выбор операции при уже развившемся кровотечении из вен пищевода. Массивная кровопотеря может привести к печеночной недостаточности вследствие гипоксемии; чем продолжительнее кровотечение, тем больше связанная с ним угроза печеночной комы. При профузном кровотечении, не купирующемся консервативно, больному немедленно производят гастротомию с прошиванием и перевязкой ВРВ дистального отдела пищевода и проксимального отдела желудка через покрывающую их слизистую оболочку.


Рецидивы кровотечения при данном способе (у больных циррозом печени) достигают 30–40%. В последние годы за рубежом широко распространена методика чрезжелудочного прошивания пищеводно–абдоминального отдела механическим швом с помощью сшивающих аппаратов типа КЦ и СПТУ. Данная методика менее травматична и сопровождается значительно меньшей частотой рецидивов кровотечения. Однако она не применяется при кровотечении из варикозно–расширенных вен кардиального отдела желудка.


Значительно изменилась оценка показаний и эффективности спленэктомии у больных циррозом печени [Ерамишанцев А.К., 2001].


Круг показаний к операции резко сузился.


Селезенку удаляют в следующих случаях:

при сегментарной портальной гипертензии, когда основным проявлением болезни стали профузные кровотечения из ВРВ желудка в результате непроходимости селезеночной вены.

■ наличии артериовенозной фистулы между селезеночной артерией и селезеночной веной, т.е. когда портальная гипертензия обусловлена нагрузкой объемом крови.

наличии инфантилизма у подростков с циррозом печени, когда удаление резко увеличенной селезенки ведет к нормализации физических параметров.


Редким показанием к операции может явиться выраженная гемолитическая анемия.


Гиперспленизм не рассматривается как настоятельное показание к спленэктомии, так как повышение числа лейкоцитов и тромбоцитов не влияет на течение портальной гипертензии.


Спленэктомия исключает в последующем наложение того или иного сосудистого анастомоза из–за обширных сращений и возможных тромбозов магистральных стволов воротной системы. Положительный эффект спленэктомии в начальной стадии цирроза с выраженным гиперспленизмом в основном обусловлен перераспределением крови в чревной артерии в сторону печеночной артерии, если она функционально способна взять на себя дополнительное количество крови. Отрицательный эффект спленэктомии наблюдается при органическом стенозе печеночной артерии, и в этих условиях перевязка селезеночной артерии не компенсируется притоком крови по печеночной артерии.


Трансъюгулярный интрапеченочный портосистемный стент–шунт (ТИПШ) в последние годы получил широкое распространение. Данная процедура состоит в соединении внутрипеченочного ответвления портальной вены и печеночной вены. Шунт устанавливается под рентгеновским контролем, создавая внутрипеченочный канал, разгружающий портальное кровообращение. ТИПШ физиологически подобен хирургическому шунту бок в бок, успех операции при правильном проведении до 90%, а остановки кровотечения удастся добиться в 90–95%.


Осложнения операции – повторные кровотечения и/или печеночная энцефалопатия.


Очевидна недостаточная эффективность даже самых сложных сосудистых операций. Хорошо известные регенераторные возможности печени обусловили новое направление в хирургии печени, призванное усилить регенерацию прецирротической и цирротической печени. Наибольшее распространение получили частичные резекции печени. Частичная резекция левой доли печени может применяться самостоятельно, например на начальной стадии цирроза печени с рецидивами желтухи и умеренной портальной гипертензией, или производиться дополнительно вместе с основным оперативным вмешательством – наложением портокавального или спленоренального анастомоза при выраженной портальной гипертензии.


Используется также поверхностная электрокоагуляция печени во время операции, чтобы стимулировать регенерацию коагулированными гепатоцитами. Применявшиеся ранее артериализирующие операции (наложение артериовенозного анастомоза с воротной веной, перевязка селезеночной артерии, периартериальная неврэктомия общей печеночной артерии) в настоящее время практически оставлены.


Трансплантация печени при циррозе рассматривается в главе 2 («Лечение портальной гипертензии, асцита, спонтанного бактериального перитонита, ГРС») и в главе «Трансплантация печени».

(обратно) (обратно)

Глава 18. Первичный билиарный цирроз

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) – хроническое гранулематозное деструктивное воспалительное заболевание междольковых и септальных желчных протоков аутоиммунной природы, приводящее к развитию длительного холестаза и на поздних стадиях к формированию цирроза.


Распространенность болезни невелика: 19–150 больных на 1 млн взрослого населения, заболеваемость от 4 до 15 случаев на 1 млн человек. Удельный вес ПБЦ составляет 6–12% среди всех циррозов печени. Данные последних лет свидетельствуют о заметном росте заболеваемости ПБЦ в развитых странах.

Этиология. Патогенез

Этиология ПБЦ неизвестна. В настоящее время может считаться установленной неинфекционная природа заболевания. Описаны случаи семейных заболеваний, но частота их невелика – 1–7%.


Отмечена слабая связь между ПБЦ и антигенами гистосовместимости HLA, DR8, DR3, DR4, DR2 и геном DQB1 . Характерна неоднотипность экспрессии антигенов гистосовместимости в различных географических регионах.


Высказывается мнение об этиологическом значении иммунопатологических особенностей организма – недостаточности иммуносупрессорной системы, которая может служить и маркером генетической предрасположенности.


Патогенез. Ведущее значение в патогенезе ПБЦ имеют аутоиммунные клеточные реакции. Аутоиммунные заболевания печени характеризуются наличием специфических аутоантител. Для ПБЦ характерным является наличие антимитохондриальных антител (АМА), специфичных для комплексов дегидрогеназ 2–оксокислот, расположенных на внутренней мембране митохондрий. Наиболее часто (95–100%) при ПБЦ обнаруживаются аутоантитела к Е2–компоненту пируватдегидрогеназного комплекса (PDC–E2).


В течение длительного времени считалось, что наличие АМА – это лишь сопутствующий признак, но после того как Gershwin и Mackay обнаружили аутоантиген, проведенные исследования выявили специфичность действия АМА, и их роль в патогенезе заболевания была раскрыта. Эти антитела подавляют активность комплекса PDC–E2, выступающего в роли иммунодоминантной мишени. АМА представляют собой IgG3 и IgM и обнаруживаются в сыворотке и желчи больных. Описаны соответствующие эпитопы В–клеток. Корреляции между количеством АМА и стадией заболевания на обнаружено, однако показана зависимость между активностью процесса и уровнем ПБЦ–специфичных В–клеток в сыворотке крови.


Центральной мишенью для развития воспалительной реакции и иммунного ответа являются желчные протоки. АМА связываются с апикальной мембраной эпителиальных клеток желчных протоков, на поверхности которых находятся белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II. Можно предположить, что патологическая экспрессия аутоантигена происходит раньше, чем формируется иммунный ответ с экспрессией на поверхности клеток белков класса II. Дальнейшая экспрессия происходит на поздних стадиях развития заболевания, наличие активированных Т–клеток связано с протекающим некровоспалительным процессом в желчных протоках. Важно отметить, что молекулы адгезии, усиливающие иммунный ответ, обнаружены на клетках билиарного эпителия и на лимфоцитах.


Основную роль в непосредственном повреждении внутрипеченочных желчных протоков играют Т–лимфоциты. В печени и периферической крови больных обнаруживаются CD4–положительные РОС–Е2–специфичные Т–хелперы – как Тх1 –, так и Тх2 –популяции. Имеются данные, что в печени больных ПБЦ Тх1 –клетки преобладают, ими стимулируется клеточный иммунный ответ посредством продукции ИЛ–2 и γ–ИНФ.


Ответ на вопрос, каким образом комплексы PDC–E2, являющиеся пептидами самого организма, могут вызвать иммунный ответ, дает теория молекулярной мимикрии.


Основным механизмом гибели клеток желчного эпителия служит апоптоз, который осуществляют как Тх1, несущие Fas–лиганд, так и Секретируемые этой клеточной субпопуляцией цитокины [Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2001].

(обратно)

Морфологическая характеристика

Макроскопически печень несколько увеличена, зеленоватого цвета, на поздних стадиях с мелкогранулярной поверхностью. В воротах печени портальные лимфатические узлы увеличены.


В настоящее время принята классификация, согласно которой выделяют 4 стадии ПБЦ:

■ хронический негнойный деструктивный холангит – дуктальная стадия.

■ пролиферация желчных протоков и перидуктальный фиброз – дуктуллярная стадия.

■ фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени.

■ цирроз печени.

Рис. 89. Первичный билиарный цирроз. Сформированный лимфоидный фолликул среди клеток инфильтрата портального тракта.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.


Хронический негнойный деструктивный холангит (1–я стадия) характеризуется воспалением и деструкцией преимущественно междольковых и септальных желчных протоков. Расширенные портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и эозинофильными лейкоцитами. Среди клеток инфильтратов портальных трактов встречаются сформированные лимфоидные фолликулы (рис. 89). Инфильтрат портальных трактов не распространяется в паренхиму, неглубоко в дольки могут проникать отдельные лимфоциты или группы клеток. Инфильтраты видны в стенках некоторых внутридольковых желчных протоков (рис. 90).

Рис. 90. Микрофото пунктата печени больной первичным билиарным циррозом.

а – обильная лимфомакрофагальная инфильтрация с примесью сегментоядерных лейкоцитов вокруг желчных протоков. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200; б – внедрение клеток инфильтрата в стенку протока и разрушение эпителия (показано стрелкой). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.

Рис. 91. Первичный билиарный цирроз. Гранулемоподобные скопления клеток в портальном тракте вокруг желчного протока.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 250.


Целостность базальной мембраны пораженных желчных протоков нарушена. С помощью электронно–микроскопического исследования печени при ПБЦ выявляют многослойность базальных мембран разрушающихся желчных протоков, в них появляются очаги разрежения и электронно–плотные депозиты, напоминающие иммунные комплексы.


Эпителий других желчных протоков может пролиферировать. Изменения паренхимы долек представлены расширением желчных капилляров печеночных пластинок, число микроворсинок на билиарном полюсе гепатоцитов уменьшено.


Нередко около пораженных желчных протоков обнаруживают гранулемы – гранулематозный холангит. Гранулемы построены из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток и в большинстве случаев хорошо различимы в препаратах (рис. 91). Иногда гранулемы могут находиться и в печеночной паренхиме без связи с портальными трактами. Гранулемы выявляют преимущественно в начале болезни, они могут служить одним из прогностических признаков ПБЦ.


Гистологические признаки холестаза в этой стадии обычно не обнаруживаются.

Рис. 92. Первичный билиарный цирроз. Желчный проток с пролиферацией эпителия, единичными макрофагальными элементами вокруг.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.


Пролиферация холангиол и перидуктальный фиброз (2–я стадия) развиваются вслед за деструкцией междольковых и септальных протоков. В портальных трактах наряду с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и разрушающимися желчными протоками появляются очаги пролиферации билиарного эпителия (рис. 92). Пролиферирующие холангиолы с клетками инфильтрата распространяются в перипортальные отделы долек.


Инфильтрат по ходу пролиферирующих холангиол содержит много нейтрофилов и макрофагов. Количество междольковых и септальных желчных протоков по мере их деструкции уменьшается. Появляется характерный диагностический признак ПБЦ – «пустые» портальные тракты, воспалительные инфильтраты которых не содержат желчных протоков (рис. 93). Вокруг сохранившихся желчных протоков разрастается соединительная ткань (фиброзный холангит). В связи с редукцией желчных протоков в печени развивается холестаз; в перипортальных гепатоцитах обнаруживают орсеиноположительные гранулемы, в которых содержатся медь в комплексе с белком и желчный пигмент (рис. 94). В ряде наблюдений отмечаются перипортальные скопления липофагов и единичные тельца Маллори. В отличие от алкогольных поражений печени лейкоцитарная инфильтрация вокруг телец Маллори при ПБЦ отсутствует.

Рис. 93. Первичный билиарный цирроз. «Пустые» портальные тракты, воспалительные инфильтраты не содержат желчных протоков.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 250.


По мере исчезновения желчных протоков число гранулем в печени уменьшается, многие из них подвергаются фиброзу. Поражается большинство портальных трактов, в одних – изменения, характерные для 1–й стадии, в других – для 1–й и 2–й стадий ПБЦ; в ряде портальных трактов выявляют только пролиферирующие холангиолы, воспалительные инфильтраты и разрастание соединительной ткани.


Воспалительные изменения паренхимы выражены умеренно в виде ступенчатых некрозов единичных гепатоцитов.


Фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени (3–я стадия) характеризуется появлением соединительнотканных тяжей, отходящих от портальных трактов и соединяющих между собой соседние тракты (портопортальные септы) и центральные вены с портальными трактами (портоцентральные септы). По ним распространяется воспалительный инфильтрат в пролиферирующие желчные протоки, пролиферация протоков снижается. Прогрессирует редукция междольковых и септальных желчных протоков. Это ведет к усилению холестаза. Во много раз увеличивается содержание меди в биоптатах печени.

Рис. 94. Первичный билиарный цирроз. Орсеиноположительные включения в цитоплазму гепатоцитов.

Окраска орсеином по Шиката. Ув. 400.


Усиливаются клеточная инфильтрация паренхимы и некрозы гепатоцитов, в портальных трактах нарастает фиброз, формируются монолобулярные ложные дольки.


Цирроз печени (4–я стадия) характеризуется всеми признаками монолобулярного цирроза. В портальной строме отсутствуют желчные протоки мелкого и среднего калибра, выявляют очаговую пролиферацию холангиол, периферический и центролобулярный холестаз, накопление в гепатоцитахорсеиноположительных включений.

(обратно)

Клиническая картина

Заболевание встречается преимущественно у женщин, чаще в возрасте старше 35 лет. Отличительная особенность ПБЦ – относительно редкая заболеваемость мужчин (10–15% в общей заболеваемости ПБЦ). Средний возраст больных 53 года, примерно одинаковый для женщин и мужчин.


Кожный зуд – наиболее характерный начальный симптом ПБЦ, наблюдающийся у большинства больных.


Вначале он имеет перемежающийся характер, затем становится постоянным, усиливается после теплой ванны и ночью. Кожный зуд сочетается с желтушным окрашиванием кожи и склер, но часто он предшествует желтухе, иногда за несколько месяцев и даже лет. У ряда наблюдавшихся нами больных в течение 2–6 лет развилась лишь легкая желтушность склер без окрашивания кожных покровов. Кожный зуд, не сопровождающийся желтухой, часто приводит к диагностическим ошибкам, обрекая больных на долгое и безуспешное лечение от «кожных заболеваний».


Темно–коричневая пигментация кожи вначале в области лопаток, а затем диффузная у большинства больных (55%) наблюдается на начальных стадиях болезни. Ее связывают с отложением меланина. У мужчин на начальных стадиях болезни патологическая пигментация встречается менее часто.


Желтуха холестатического типа, медленно нарастающая, выявляется как ранний симптом заболевания менее чем у половины больных. Четкого параллелизма между окрашиванием кожных покровов и зудом почти нет. Желтуха, появляющаяся в момент установления диагноза и быстро нарастающая, может рассматриваться как прогностически неблагоприятный симптом, указывающий на быстрое прогрессирование болезни.


Ксантелазмы на ранних стадиях определяются у 20–30% больных. Их образование прямо зависит от уровня и длительности гиперхолестеринемии. При увеличении содержания холестерина в сыворотке крови выше 12 ммоль/л (450 мг%) ксантелазмы возникают уже через 2–3 мес; гиперхолестеринемия выше 7,8 ммоль/л (300 мг%) приводит к развитию ксантелазм через 1 год. Снижение уровня холестерина у ряда больных сопровождается исчезновением ксантелазм.


Внепеченочные знаки – «печеночные» ладони, сосудистые звездочки имеются лишь у отдельных больных; они всегда единичные. У большинства наблюдающихся мужчин выявляли гинекомастию.


Гепатомегалия обычно незначительная, выявляется у большинства больных. Печень выступает на 1,5–3 см из–под реберной дуги, плотная, с гладким краем. Размеры печени могут варьировать: у ряда больных в периоды ремиссии она значительно уменьшается и пальпируется у края реберной дуги.


Спленомегалия наблюдается у половины больных, у некоторых она преходящая и зависит от фазы обострения или ремиссии, не сочетается с явлениями гиперспленизма.


На ранних стадиях деминерализации костей проявляется болью в пояснице, ребрах, суставах.


Начальными признаками болезни могут служить такие неспецифические симптомы, как боль в области правого подреберья, в ряде случаев с лихорадкой; повышенная СОЭ; боль в суставах и мышцах, а также диспепсический, кожный синдромы, васкулит, склеродермия.


У 20% больных на начальных стадиях заболевание может протекать без клинической симптоматики, при этом ЩФ часто повышена; всегда выявляются АМА в титре 1:40 и выше, в биоптатах печени обнаруживаются изменения, характерные для ПБЦ.


Развернутая стадия ПБЦ характеризуется прогрессирующим ухудшением состояния больных, нарастанием желтухи, иногда повышением температуры до субфебрильных, а затем фебрильных цифр, истощением, вплоть до кахексии, из–за нарушения всасывания в кишечнике.


Зуд кожи в терминальной стадии болезни у ряда больных ослабевает, а при прогрессирующей печеночно–клеточной недостаточности исчезает. Пигментированная кожа утолщается, грубеет, особенно на ладонях и стопах, в далеко зашедшей стадии определяется плотный отек кожи, как при склеродермии.


При гистологическом исследовании кожи выявляют гиперкератоз и отложение меланина в клетках базального слоя. Часто наблюдаются сходные с витилиго очаги депигментации, папулезная и везикулярная сыпь, корочки на месте вскрытия пузырьков. Нарушение секреции желчи ведет к атрофии ворсинок тонкой кишки и развитию синдрома мальабсорбции. Нарушается всасывание жирорастворимых витаминов A, D, Е, К и кальция. С прогрессированием холестаза наблюдаются стеаторея, остеопороз, а затем остеомаляция, ксерофтальмия и геморрагический синдром. Появляются хрупкость тел позвонков, кифозы и патологические переломы. В лопатках, ребрах, костях таза, шейке бедра обнаруживают симметричные зоны остеопороза. Разрушение твердой пластинки зубов приводит к расшатыванию и выпадению их. Печень становится огромной, занимает все правое и левое подреберье. Селезенка увеличивается, но у ряда больных не пальпируется. Развиваются признаки портальной гипертензии, в частности варикозно расширяются вены пищевода и желудка. Печеночно–клеточную недостаточность могут провоцировать осложнения билиарного цирроза: переломы костей, кровотечения из варикозных вен пищевода, желудочно–кишечные кровотечения.


К поздним осложнениям ПБЦ следует отнести развитие холангиокарциномы, значительно чаще наблюдающейся у мужчин, чем у женщин. Возможно также образование камней в желчном пузыре.

(обратно)

Системные проявления

Для билиарного цирроза закономерна системность поражений, наиболее ярко проявляющаяся изменением экзокринных желез: слезных, слюнных, поджелудочной железы, а также почек (тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит) и сосудов (васкулит) различных органов.


Синдром Шегрена при целенаправленном обследовании выявляют у 70–100% больных билиарным циррозом. Целенаправленное исследование для выявления синдрома Шегрена включает осмотр роговицы и конъюнктивы в щелевой лампе, сиалографию, биопсию слюнных желез. Вовлечение слезных и слюнных желез при синдроме Шегрена наиболее часто проявляется сухим кератоконъюнктивитом, ксеростомией, снижением слезоотделения при пробе Ширмера, рецидивирующим паротитом и сухостью кожи. Генерализация процесса сопровождается вовлечением слизистых оболочек носа, глотки, гортани, трахеи и бронхов, желудочно–кишечного и мочеполового трактов. Поражение глаз может долго существовать без вовлечения слюнных желез и наоборот. Поскольку проявления синдрома Шегрена малозначительны по сравнению с кожным зудом и желтухой, этот синдром остается нераспознанным у многих больных билиарным циррозом.


В патогенезе синдрома Шегрена при ПБЦ показана роль клеточного иммунитета при использовании антигена эпителия слюнных желез и антигена белковой фракции слюны человека.


Методом непрямой иммунофлюоресценции выявляют антинуклеарные антитела и антитела к антигенам слюнных желез (реагирующие прежде всего с клетками выводных протоков, но не с собственно железистой тканью). Установлено сходство антигенной структуры выводных протоков слюнных желез и внутрипеченочных желчных протоков.


Проявлением полигландулярного синдрома служит секреторная недостаточность поджелудочной железы, с чем связана стеаторея. В возникновении полигландулярного синдрома играют роль как циркулирующие в крови иммунные комплексы, содержащие IgM, так и перекрестные иммунные реакции, связанные с общностью тканевых антигенов ряда органов, в частности антигенов желчных протоков, слюнных желез, почек.


Характерны поражения желудочно–кишечного тракта, проявляющиеся дуоденитом и папиллитом. При рентгенологическом исследовании желудочно–кишечного тракта наиболее частыми признаками служат бульбостаз, гипотония и гипокинезия тонкой кишки. Функциональные изменения двенадцатиперстной и тонкой кишок обусловлены нарушением поступления желчи в кишечник.


Изменения костей проявляются резорбцией костной ткани с системным остеопорозом, остеомаляцией.


Легочный синдром, наблюдающийся у больных билиарным циррозом, скорее рентгенологический, чем клинический, и характеризуется картиной диффузного пневмосклероза с деформацией легочного рисунка из–за дополнительных тяжистых, петлистых и ячеистых тканей по интерстициальному типу и фиброзирующего альвеолита. Как правило, больные билиарным циррозом не имеют заболеваний легких в анамнезе, поэтому можно предполагать, что раннее избыточное развитие соединительной ткани связано с билиарным циррозом.


Эндокринные нарушения у большинства больных касаются функции яичников (аменорея, дисменорея). У многих женщин болезнь развивается в менопаузе, после родов или аборта. Возможны недостаточность гипоталамуса, гипофункция коры надпочечников.


Приводим наблюдение ПБЦ с развитием полигландулярной недостаточности и склеродермоподобного синдрома.

Больная Р., 51 года, поступила с жалобами на постоянный кожный зуд, темно–бурую диффузную пигментацию кожи, похудание, выпадение волос, общую слабость; 16 лет назад обнаружен эозинофильный легочный инфильтрат; в возрасте 48 лет удалена аденома левой доли щитовидной железы.

В возрасте 46 лет с началом менопаузы появились упорный кожный зуд, постепенное потемнение кожи. Позже развилась иктеричность склер; без видимых причин, при хорошем аппетите похудела на 26 кг. В это время отмечала обильный стул, иногда понос. Определены увеличение печени, повышение уровня билирубина и другие признаки холестаза, а также явления атрофического проктосигмоидита. Обследована эндокринологом с подозрением на плюригландулярную недостаточность, однако существенных изменений гормонального профиля не выявлено. В последнее время отмечает выпадение волос, изменение ногтей.

При осмотре отмечалась выраженная кахексия: рост 154 см, масса тела 35 кг. Кожные покровы диффузно гиперпигментированы с участками фолликулярного гиперкератоза. Кожа утолщена, имеются следы расчесов. Слизистые оболочки иктеричны без пигментации. Небольшая гиперпигментация старых послеоперационных рубцов, ногти на руках значительно утолщены, ломкие, желтоватого цвета, ногтевое ложе возле них отечно и гиперемировано. Подкожная клетчатка практически отсутствует. Отеки век. Асцита нет. В левой аксиллярной области несколько увеличены лимфатические узлы, они плотные, безболезненные. Незначительно выражены явления сгибательной контрактуры межфаланговых суставов рук в результате стягивания кожи, остальные суставы не изменены, мышцы заметно гипотрофичны. Постоянный лающий сухой кашель.

Грудная клетка эмфизематозна, в нижних отделах обоих легких определяется шум трения плевры. Границы сердца в пределах нормы, тоны сердца ясные, шумов нет. Пульс 66 в минуту, АД 110/70 мм рт.ст., с периодическим повышением до 160/100 мм рт.ст. Аппетит сохранен, иногда повышен, глотание не нарушено, дисфагии нет. Пальпация живота безболезненная. Кал обесцвечен. Печень увеличена, нижний край выступает на 6 см из–под реберной дуги, умеренно плотная, ровная, безболезненная. Правая доля печени в виде языка достигает гребешка подвздошной кости. Селезенка не увеличена, ее нижний полюс не пальпируется. В крови: эритроцитов 3,64•1012/л, гемоглобин 119 г/л, лейкоцитов 7,9•109/л, плазматические клетки 1:200; СОЭ 56 мм/ч. Билирубин 100,9 мкмоль/л (5,9 мг%), преобладание непрямого, холестерин 13 ммоль/л (500 мг%), ЩФ 21 ед. Липопротеиды: а – 1%, β – 99%; триглицериды 1,66 ммоль/л (151 мг%). Общий белок 70 г/л, альбумины 43%; глобулины: α1 – 6,5%, α2 – 9,7%, β – 16,1%, γ – 24,7%, АЛТ 72 ед., АСТ 83 ед., протромбиновый индекс 107%, тимоловая проба 10,7 ед., фибриноген 25,7 мкмоль/л (672 мг%), железо 5 мкмоль/л (28 мг%), глюкоза 4,44 ммоль/л (80 мг%), мочевина 2,5 ммоль/л (15 мг%), креатинин 0,08 ммоль/л (0,9 мг%). Иммуноглобулины: А – 2,7 г/л, М – 0,75 г/л, G – 7,6 г/л. Выявляются антимитохондриальные антитела. Титр комплемента 39,9. Латекс–тест отрицательный, LE–клетки и α–фетопротеин не обнаружены. Антител к ДНК нет. Функция щитовидной железы с 131I: через 2 ч – 13,3%, через 24 ч – 26,4%. Суммарные 17–ОКС мочи – 8 мг/сут, 17–КС – 5,8 мг/сут. Уровень 11–ОКС плазмы 0,8 мкмоль/л (29,3 мг%), через 2 ч после введения 25 ЕД АКТГ – 0,7 мкмоль/л (27,9 мкг%), через 4 ч – 8,5 мкмоль/л (31 мкг%). Внешняя секреция поджелудочной железы при исследовании с секретином не изменена. Натрий плазмы 122 ммоль/л, калий 3,4 ммоль/л. Патологические грибы при посеве ногтей не обнаружены. При биопсии кожи – повышенное содержание меланина; явлений гемосидероза, ксантоматоза, типичных для склеродермии изменений не обнаружено. При биопсии десны амилоид не выявлен. При рентгеноскопии в легких интенсивно выражены явления эмфиземы, достаточная экскурсия диафрагмы, синусы свободны, корни несколько расширены. Сердце не изменено. Пищевод без изменений. Патологии желудка и двенадцатиперстной кишки не выявлено, спастические явления в толстой кишке. При сканировании печени с 198Au размеры увеличены, диффузно равномерно накапливается радионуклид, селезенка не сканируется.

Больная консультирована в Институте эндокринологии. Заключение: объяснить сопутствующую билиарному циррозу кахексию, множественные трофические нарушения первичной эндокринной патологией не представляется возможным. По–видимому, имеют место вторичные поражения гипоталамуса, гипофункция коры надпочечников.

В приведенном наблюдении ПБЦ сопровождается полигландулярной недостаточностью (гипофункция коры надпочечников, яичников, Диэнцефальная патология). Сопутствующая билиарному циррозу кахексия, множественные трофические нарушения вторичны. Обращают на себя внимание склеродермоподобный синдром, пневмосклероз, заставлявшие проводить дифференциальную диагностику с системными заболеваниями соединительной ткани. При терапии преднизолоном не только уменьшились признаки холестаза (исчез кожный зуд, уровень билирубина понизился до 37,6 мкмоль/л), но и выявлена положительная динамика эндокринных изменений – больная прибавила 7 кг, у нее исчезла слабость.

(обратно)

Сопутствующие заболевания

ПБЦ сочетается с другими хроническими заболеваниями, преимущественно аутоиммунной природы, – склеродермией, ревматоидным артритом, тиреоидитом Хашимото, миастенией, целиакией взрослых, поперечным миелитом. Сочетанные аутоиммунные расстройства у женщин, естественно, встречаются чаще, чем у мужчин. Частота инсулинзависимого сахарного диабета у мужчин выше, чем у женщин.


Склеродермия. Сочетание ПБЦ со склеродермией, по данным разных авторов, колеблется от 3 до 18%. В ряде случаев клинические проявления склеродермии соответствуют CREST–синдрому (кальциноз, синдром Рейно, дисфункция пищевода, склеродактилия, телеангиэктазии). Первым симптомом обычно является синдром Рейно, который чаще всего доминирует в клинической картине. В патологический процесс вовлекаются кожа, слизистые оболочки, суставы, мускулатура. При сочетании склеродермии и ПБЦ клинически выраженные поражения внутренних органов обычно отсутствуют, что определяет доброкачественное течение заболевания.


В крови обычно определяют антинуклеарные антитела и ревматоидный фактор.


Системная красная волчанка. Описана связь системной красной волчанки с ПБЦ. Характерно разнообразие и тяжесть проявлений: кожный, суставной, мышечный синдромы, лимфаденопатия, полисерозит, поражение почек, легких, сердца, нервной системы, гемоцитопении. Прогрессирование заболеваний обычно ведет к смерти больных через 3–7 лет после появления первых симптомов. Смерть может наступить как в результате осложнений поражения печени (печеночная кожа, кровотечение из варикозно–расширенных вен пищевода), так и системной патологии (сердечно–сосудистая, почечная недостаточность).


Гистологически выявляют диффузную лимфоидную инфильтрацию и склероз стромы многих органов. В крови обнаруживают LE–клетки и антитела к нативной ДНК.


Ревматоидный артрит. Частота ревматоидного артрита у больных ПБЦ составляет до 10%. Поражаются в основном межфаланговые, лучезапястные, коленные, голеностопные суставы. Основными симптомами являются болезненность и отечность суставов, нарушение подвижности в них, генерализованная лимфаденопатия, атрофия мускулатуры в области пораженных суставов. При рентгенологическом исследовании выявляют остеопороз костей вовлеченных суставов, сужение межсуставных щелей, узуры суставных поверхностей. Ревматоидный фактор определяется в сыворотке, суставной жидкости, а также с помощью реакции иммунофлюоресценции в области лимфоидной инфильтрации синовиальной оболочки.


Поражение щитовидной железы, по данным разных авторов, при ПБЦ наблюдается в 18–32% случаев. У подавляющего большинства больных наблюдается либо клиническая картина гипотиреоза, либо в той или иной степени выраженное снижение уровня тиреоидных гормонов в крови, не сопровождающееся клиническими проявлениями. При гистологическом исследовании железы у больных ПБЦ часто выявляют картину, характерную для тиреоидита Хашимото. Нами наблюдалось сочетание тиреоидита Хашимото с ПБЦ у 3 женщин в возрасте 48–52 лет. Значительное увеличение и уплотнение щитовидной железы, диффузное и узловатое, появилось у 2 больных на фоне цирроза, а у одной – за 1 год до развития холестаза.


В крови определяют в основном антитиреоглобулиновые и антимикросомальные антитела.


Другие аутоиммунные заболевания также могут сочетаться с ПБЦ: аутоиммунная тромбоцитопения, фиброзирующий альвеолит, пернициозная анемия, саркоидоз, почечный канальцевый ацидоз. Из кожных поражений с предположительно иммунным патогенезом с ПБЦ наиболее часто ассоциируется красный плоский лишай. Кроме того, с аутоиммунной патологией печени могут сочетаться псориаз, дискоидная красная волчанка, пемфигоид, узловатая эритема, геморрагический васкулит, узловатое пруриго.


С развитием иммунодефицитного состояния, особенно в случаях иммуносупрессивной терапии, связывают высокую частоту возникновения злокачественных опухолей внепеченочной локализации у больных ПБЦ. Рак молочной железы выявляют у женщин с ПБЦ в 4,4 раза чаще, чем в общей популяции. В.М. Goudie и соавт. при обследовании 195 больных ПБЦ (171 женщина и 24 мужчины) в 13 случаях обнаружили рак, сочетавшийся с ПБЦ. При этом у 6 из 10 женщин диагностирован рак молочной железы, у остальных – аденокарцинома желудка, плоскоклеточная карцинома шейки матки, рак мочевого пузыря, высокодифференцированная карцинома бронхов, среди мужчин – лимфома Ходжкина, диагностированная через 1 год после установления диагноза ПБЦ, карцинома толстой кишки и низкодифференцированная плоскоклеточная карцинома бронхов.

(обратно)

Лабораторные данные

Уже на ранних стадиях характерно повышение активности ферментов холестаза: ЩФ, лейцинаминопептидазы, γ–глутамилтранспептидазы. Повышение уровня билирубина сыворотки в 1,5–3,5 раза по сравнению с нормой наблюдается позже и медленно нарастает. На поздних стадиях болезни содержание билирубина сыворотки достигает 300–350 ммоль/л. Увеличивается концентрация желчных кислот и содержание меди в сыворотке крови, а уровень железа снижается. Характерна уже в начале болезни выраженная гиперлипидемия с увеличением концентрации холестерина, β–липопротеидов, фосфолипидов и неэстерифицированных жирных кислот. Значения аминотрансфераз сыворотки повышены в 2–3 раза, их активность коррелирует с гистологическими данными.


Особое значение в диагностике ПБЦ придается АМА. В настоящее время известны антитела к 9 антигенам внутренней и внешней митохондриальной мембраны. Из них с ПБЦ связаны анти–М2, –М4, –М8, –М9 . Остальные антитела ассоциированы с другими заболеваниями: анти–М1 – с сифилисом, анти–М5 – с заболеваниями соединительной ткани, анти–М3 – с лекарственным гепатитом, анти–М7 – с миокардитом. Антитела к антигену внутренней мембраны митохондрий М2 обнаруживают почти во всех случаях ПБЦ и считают патогномоничными для этого заболевания. АМА к М4 выявляют при заболевании с чертами как ПБЦ, так и аутоиммунного гепатита (overlap–syndrome), к М8 – при быстропрогрессирующей форме ПБЦ, к М9 – на ранних стадиях ПБЦ.


Титр антимитохондриальных антител часто коррелирует с активностью ПБЦ. АМА могут обнаруживаться на доклинической стадии и не исчезают на протяжении всего периода болезни.


При ПБЦ наблюдаются выраженная гипергаммаглобулинемия, значительное увеличение концентрации IgM, умеренное повышение уровня IgG и IgA, а также содержания циркулирующих иммунных комплексов. Отмечается гетерогенность IgM, циркуляция наряду с 19S–IgM низкомолекулярных 7S–IgM. Антинуклеарные антитела обнаруживают в 20–40%, антитела к гладкой мускулатуре – в 10–50%, антитела к компонентам желчных протоков – в 60% случаев. Также выявляют ревматоидный фактор (РФ).

(обратно)

Диагноз

Необходимо учитывать пол, возраст, наследственность; особенно следует подчеркнуть, что в 1/3 случаев заболевание диагностируется у женщин старше 60 лет. Важнейший клинический симптом – кожный зуд. На ранних стадиях заболевания повышена активность ферментов холестаза, отмечается увеличение СОЭ. Антимитохондриальные антитела класса М2 – специфичный и ценный диагностический тест. При УЗИ, КТ выявляют неизмененные внепеченочные желчные протоки.


Подтверждает диагноз гистологическое исследование биоптата печени, с помощью которого выявляют негнойный деструктивный холангит на ранних стадиях заболевания, позже – формирование билиарного цирроза печени.


Диагностические критерии ПБЦ

■ Интенсивный кожный зуд, клиническое подозрение на основании наличия внепеченочных проявлений (сухой синдром, ревматоидный артрит и др.).

■ Повышение уровня ферментов холестаза в 2–3 раза по сравнению с нормой.

■ Нормальные внепеченочные желчные ходы при УЗИ.

■ Обнаружение антимитохондриальных антител в титре выше 1:40.

■ Повышение уровня IgM в сыворотке крови.

■ Характерные изменения в пунктате печени.


Диагноз ПБЦ ставят при наличии 4–го и 6–го критериев или трех–четырех указанных признаков.

(обратно)

Дифференциальный диагноз

ПБЦ необходимо разграничивать с рядом заболеваний, сопровождающихся гепатобилиарной обструкцией или холестазом [Подымова С.Д., 1998].


Важнейшие заболевания, с которыми дифференцируют ПБЦ у взрослых:

■ обструкция внепеченочных желчных ходов: конкременты, стриктуры, опухоли.

■ первичный склерозирующий холангит.

■ карцинома внутрипеченочных желчных путей.

■ аутоиммунный гепатит.

■ холестаз, вызванный медикаментами.

■ хронический вирусный гепатит С.

■ саркоидоз.


В детском и юношеском возрасте ПБЦ отличают от:

■ гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков.

■ холангиодисплазии (врожденный фиброз печени).

■ билиарного цирроза при муковисцидозе.


Наиболее важна дифференциация ПБЦ от обструкции внепеченочных желчных ходов, так как нередко больные ПБЦ подвергаются неоправданной лапаротомии по поводу предполагаемой подпеченочной желтухи, а правильный диагноз ставят лишь после операционной биопсии печени. Кроме того, длительно существующий внепеченочный холестаз без своевременной оперативной декомпрессии желчных путей ведет к развитию вторичного билиарного цирроза печени.


Вторичным билиарным называется цирроз, развивающийся вследствие длительного нарушения оттока желчи на уровне крупных внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков. Причиной вторичного билиарного цирроза служат желчнокаменная болезнь, воспалительные и рубцовые сужения желчевыводящих путей, первичные и метастатические опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны, врожденные пороки развития внепеченочных желчных путей. При формирующемся вторичном билиарном циррозе, как и при ПБЦ, в печени наблюдаются пролиферация холангиол, воспалительная инфильтрация портальных трактов с появлением иногда макрофагальных гранулем. В отличие от ПБЦ характерен центролобулярный холестаз с накоплением желчи в цитоплазме центролобулярных гепатоцитов и в просвете желчных капилляров, деструкция междольковых и мелких желчных протоков отсутствует. В инфильтрате портальных трактов преобладают нейтрофильные лейкоциты.


Внепеченочный холестаз может сочетаться с бактериальной инфекцией в печени. Этот вариант вторичного билиарного цирроза называют холангиогепатитом (холангиогенный гепатит, инфицированный билиарный гепатит); он чаще наблюдается при стриктурах и холелитиазе, чем при опухолях. Наряду с симптомами внутрипеченочного холестаза отмечаются кратковременные повышения температуры тела от 37,5 до 40°С, длящиеся от 2 ч до суток, с ознобами, обильным потоотделением, нерезкой болью в области печени. Морфологической особенностью холангиогенных гепатитов является присутствие в инфильтратах сегментоядерных лейкоцитов, а также в стенках и просвете междольковых желчных протоков (рис. 95).


В отличие от других форм цирроза при вторичном билиарном циррозе дольковое строение в отдельных местах может оставаться нормальным, регенерация выражена относительно мало; развивается перидуктальный фиброз.


Мы располагаем 30 наблюдениями, в которых вторичные симптомы поражения печени становятся ведущими в клинической картине, хотя холестаз по этиологии (конкременты, стриктуры протоков, сфинктерит) был внепеченочным и документировался чрескожной холангиографией, ретроградной панкреатохолангиографией, лапаротомией.


Следующее наблюдение демонстрирует развитие вторичного билиарного цирроза у больного с внепеченочным холестазом, вызванным раком большого дуоденального сосочка.

Рис. 95. Холангиогепатит. Гистиолимфоидная и лейкоцитарная инфильтрация портального тракта. В стенке желчного протока видны лейкоциты.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.

У больного С., 51 года, кожный зуд и желтуха впервые появились 2 года назад. Лечение в течение месяца преднизолоном и витаминами привело к исчезновению симптомов холестаза и нормализации размеров печени. Повторная волна желтухи, сопровождавшаяся кожным зудом, похуданием, резкой слабостью, возникла через год. При обследовании в областной больнице диагностированы холецистит и холангит. В последующие 4 мес усилилась желтуха, резко увеличилась печень (нижняя граница не уровне пупка), отмечались подъемы температуры до 39°С. Неоднократно лечился в стационаре с диагнозом: хронический гепатит прогрессирующего течения.

При поступлении в клинику через 2 года от начала заболевания – легкое желтушное окрашивание кожи и склер, интенсивный кожный зуд, немотивированные повышения температуры тела. Внепеченочных знаков нет. Печень выступала на 4 см из–под реберной дуги. Селезенка пальпировалась у края реберной дуги. В крови: СОЭ 50 мм/ч, билирубин 51,3 мкмоль/л (3 мг%), реакция прямая, ЩФ в 10 раз превосходит норму, при этом белковые осадочные пробы не изменены, незначительно повышен уровень γ–глобулинов, резко повышено содержаниеα2–глобулинов. Показатели иммунного статуса не изменены. Был заподозрен внепеченочный холестаз, в связи с чем произведены дуоденоскопия, а потом лапаротомия. Во время операции выявлен застойный желчный пузырь, резко напряженный, размером 20 x 10 см. Общий желчный проток шириной до 4 см резко напряжен. Произведена холецистэктомия. При операционной холангиографии обнаружены расширение и резкая деформация внутрипеченочных протоков. Контрастное вещество в двенадцатиперстную кишку не поступало, дистальная часть общего желчного протока концентрически сужена, большой дуоденальный сосочек увеличен, с папилломатозными разрастаниями, в центре участок изъязвления. Наложен холедоходуоденоанастомоз.

При исследовании пунктата печени выявлены расширенные желчные капилляры, заполненные желчью; резко выраженный перипортальный склероз, лимфоидные и лейкоцитарные инфильтраты в строме. Имеются участки дискомплексации печеночных клеток.

Для дифференциальной диагностики ПБЦ с обструкцией внепеченочных желчных ходов, первичным склерозирующим холангитом, гипоплазией внутрипеченочных желчных протоков, врожденным фиброзом печени наряду с исследованием антимитохондриальных антител необходима прямая визуализация билиарного дерева (эндоскопическая сонография, ретроградная эндоскопическая или чрескожная чреспеченочная холангиография, а также магнитно–резонансная холангиография (см. главу 4).


Дифференциальный диагноз на ранних стадиях ПБЦ с аутоиммунным гепатитом при отсутствии четкой гистологической картины в 15% случаев вызывает значительные затруднения. Однако обнаружение таких иммунологических феноменов, как антимитохондриальные антитела класса М2, преобладание в сыворотке IgM, а в биоптатах печени превалирование поражения желчных протоков над изменениями паренхимы печени, деструкция междольковых и септальных протоков, дает возможность диагностировать ПБЦ. Такие особенности заболевания, как высокая активность аминотрансфераз, обнаружение антител к гладкой мускулатуре, могут служить ориентирами для выявления аутоиммунного гепатита.


В некоторых случаях ПБЦ приходится разграничивать с хроническим холестазом, вызванным лекарствами. В отличие от ПБЦ лекарственный холестатический гепатит протекает с менее выраженной деструкцией междольковых желчных ходов и нерезкой клеточной инфильтрацией портальных трактов, антимитохондриальные антитела класса М2 отсутствуют, отмена лекарств чаще всего приводит к обратному развитию процесса.


Наибольшие трудности возникают в разграничении ПБЦ с лекарственным холестазом, сопровождающимся маркерами аутоиммунизации. В биоптатах печени в этих случаях часто обнаруживают эпителиоидно–клеточные и гигантоклеточные гранулемы, которые отличаются от ПБЦ большим числом эозинофильных лейкоцитов. После отмены лекарств гранулематозная реакция сменяется фиброзом.

(обратно)

Прогноз

Прогноз зависит от стадии болезни. По данным различных авторов, средняя выживаемость больных при бессимптомном течении заболевания составляет 10–20 лет, при наличии клинических проявлений – 7,5–10 лет.


Среди прогностических моделей продолжительности жизни наиболее часто используется модель клиники Мейо, учитывающая возраст, уровень билирубина, альбуминов сыворотки крови, протромбиновое время и наличие асцита [Dickson E.R. et al., 1989].


Время направления больного на трансплантацию печени определяют, вычитая 1–2 года из числа лет предполагаемой продолжительности жизни.


Терминальная стадия характеризуется нарастающей печеночной недостаточностью, появлением асцита, гепаторенальным синдромом, энцефалопатией. Летальный исход связан чаще всего с кровотечением из варикозно–расширенных вен, печеночной комой, септицемией.

(обратно)

Лечение

Режим и диетотерапия строятся по тем же принципам, что и у больных циррозом печени. При выраженном холестазе с резким уменьшением поступления желчи в кишечник количество жира ограничивают до 40–50 г/сут, преимущественно в виде растительного масла.


Витамины A, D, Е, К назначают для компенсации их эндогенного дефицита, в основном парентерально.


Витамин А (ретинол) вводят в дозе 100 000 ME 1 раз в месяц внутримышечно.


Витамин D в виде эргокальциферола назначают по 3000 МЕ/сут перорально (6 капель масляного раствора при содержании в 1 мл 25 000 ME). При остеомаляции эргокальциферол вводят внутримышечно по 100 000 ME 1 раз в месяц.


Витамин Е (токоферол) применяют внутрь в дозе 300 мг/сут в течение 10–20 дней.


Витамин К (викасол) назначают внутримышечно по 10 мг 1 раз в сутки. Курс лечения 5–10 дней до ликвидации геморрагий с переходом на одну инъекцию в месяц.


Глюконат кальция применяют в комплексе с витамином D в дозе 2–3 г/сут.


Симптоматическое лечение. Холестирамин обладает избирательным сродством к желчным кислотам и при приеме внутрь связывает их в виде прочного комплекса в кишечнике и выводится с фекалиями. Суточная доза препарата 10–16 г/сут (по 1 чайной ложке на стакан воды или сока 3 раза в день) за 40 мин до завтрака, через 40 мин после завтрака и за 40 мин до обеда, т.е. в те часы, когда в кишечник поступает наибольшее количество желчных кислот. Длительность курса подбирается индивидуально – от 1 мес до нескольких лет.


Зуд кожи начинает ослабевать с 6–30–го дня лечения и исчезает полностью спустя 1,5 нед – 2 мес. При полном исчезновении зуда уровень желчных кислот в сыворотке крови достигает нормальных цифр. Часто умеренно снижается содержание холестерина и билирубина сыворотки крови. Желтуха и зуд исчезают или ослабевают лишь во время приема препарата. Наш опыт свидетельствует о нецелесообразности назначения холестирамина при выраженных явлениях печеночно–клеточной недостаточности. Длительное применение, холестирамина может способствовать развитию остеопороза, так как препарат повышает экскрецию кальция с мочой.


Билигнин – отечественный препарат из активированного угля, тормозящий реабсорбцию желчных кислот в кишечнике и оказывающий аналогичное холестирамину (иногда еще более выраженное) противозудное действие. Доза 5–10 г на прием. Назначают 3 раза в сутки за 30–40 мин до еды. Длительность курса 1–3 мес.


В последнее десятилетие для снятия зуда у больных ПБЦ начали применять рифампицин. Препарат повышает активность печеночных микросомальных ферментов, способствуя ускорению сульфоксидации ди– и моногидроксилированных желчных кислот с их последующей элиминацией с мочой. Кроме того, под влиянием рифампицина усиливается метаболизм нежелчнокислотных пруритогенных субстанций.


Рекомендуемая суточная доза рифампицина составляет 10 мг/кг, принимается длительно (месяцы). Зуд исчезает примерно у 80% больных в течение 7–14 дней, у остальных его интенсивность значительно снижается. К побочным эффектам относятся токсический гепатит со значительным повышением активности трансаминаз, разрешающийся после отмены препарата, аллергические реакции, лейкопения.


Метронидазол изменяет метаболизм желчных кислот в кишечнике у больных с холестазом. Рекомендуется пульс–терапия метронидазолом по 250 мг 3 раза в день в течение недели. При возобновлении зуда через 4–6 нед после отмены препарата прибегают к повторному короткому курсу.


Патогенетическое лечение. Успехи в понимании патогенеза привели к попыткам применения различных лекарственных препаратов, обладающих иммуносупрессивными, антивоспалительными, антифибротическими свойствами, а также желчных кислот для терапии больных ПБЦ.


Глюкокортикостероиды (ГКС), назначаемые в дозе 30 мг/день преднизолона в течение 8 нед с постепенным уменьшением дозы до 10 мг/день, приводят к улучшению клинических симптомов – временному ослаблению зуда и/или повышенной утомляемости, снижению активности аминотрансфераз, IgG, но не влияют на уровень билирубина сыворотки. ГКС вызывают снижение воспалительной реакции, по данным гистологии печени. При продолжении плацебоконтролируемых исследований в течение 2 лет существенного влияния на уровень смертности не получено. Вместе с тем после года терапии большой проблемой явилось потенцирование остеопороза.


Таким образом, ГКС имеют потенциальную ценность для терапии ПБЦ, однако сопутствующие побочные эффекты заставляют считать их опасными веществами и длительно не назначать при ПБЦ. Риск развития тяжелого остеопороза может быть снижен при комбинации ГКС с бифосфонатами.


Будезонид представляет ГКС второго поколения с низкой системной активностью, практически не вызывающей побочных эффектов. Изучается эффективность препарата у больных ПБЦ. Можно надеяться, что этот препарат сможет обеспечить все преимущества ГКС, не подвергая дополнительному риску жизнь пациентов.


Циклоспорин А. Крупные европейские обследования 349 больных и последующие наблюдения за ними в течение 6 лет (в среднем 2,5 года) не подтвердили предотвращение гистологического прогрессирования болезни или изменения выживаемости пациентов, получавших этот препарат [Lombard М. et al., 1993]. Высокая частота возникновения побочных эффектов, таких как гипертензия и ухудшение почечной функции, не позволяет использовать препарат для терапии ПБЦ.


Азатиоприн, хлорамбуцил, малотилат, D–пеницилламин ввиду отсутствия отчетливого эффекта на прогрессирование заболевания и наличие серьезных осложнений не могут быть рекомендованы для регулярного использования при ПБЦ.


Метотрексат в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю может давать определенный эффект в отношении клинических симптомов, билирубинемии и активности ЩФ. Однако в рандомизированных контролируемых исследованиях влияния на прогноз заболевания не выявлено. Отмечены выраженные побочные эффекты.


Колхицин. Предпосылкой к применению препарата послужило его противофиброзное и противовоспалительное действие. Доза – 0,6 мг 2 раза в день. Минимальная токсичность препарата привела к тому, что терапевты рекомендуют его для терапии ПБЦ. В ряде случаев колхицин улучшает биохимические показатели. Однако, основываясь на результатах рандомизированных исследований, следует считать, что колхицин не оказывает какого–либо влияния на холестаз, гистологическое прогрессирование или выживаемость больных.


Более эффективное воздействие отмечено при сочетании колхицина с урсодезоксихолевой кислотой или метотрексатом [Bonis P.A.L., Kaplan М., 1999].


К числу наиболее перспективных препаратов в лечении ПБЦ следует отнести урсодезоксихолевую кислоту и гептрал.


Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – лекарственный препарат, прошедший многочисленные исследования эффективности при терапии больных ПБЦ. Из всех препаратов патогенетической терапии он признан наиболее эффективным. Применяемая в дозе 10–15 мг/кг длительностью от 10 мес до 2 лет и более, УДХК способствует вытеснению эндогенных липофобных токсичных желчных кислот на уровне гепатоцитов и билиарного эпителия. Такое замещение эндогенных желчных кислот обусловлено конкуренцией между полярной гидрофильной урсодезоксихолевой кислотой и этими кислотами при их трансэпителиальном переносе в подвздошной кишке. Уменьшение количества потенциально токсичных эндогенных желчных кислот на фоне холестаза сопровождается уменьшением повреждения клеточных мембран. Кроме того, УДХК встраивается в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что ведет к прямому стабилизирующему действию на гепатоциты.


Иммуномодулирующий эффект УДХК осуществляется следующим образом: подавление стимуляции В–лимфоцитов Т–хелперами второго типа путем ингибирования действия интерлейкина–4; подавление непосредственного взаимодействия В–лимфоцитов с Т–хелперами 2; подавление продукции γ–ИФН Т–хелперами 1–го типа и снижение тем самым экспрессии антигенов HLA I и II классов на гепатоцитах и эпителиальных клетках желчных протоков, а также стимуляции макрофагов; подавление стимуляции цитотоксических лимфоцитов Т–хелперами 1–го типа через снижение продукции интерлейкина–2; подавление непосредственного взаимодействия Т–хелперов 1–го типа с цитотоксическими лимфоцитами.


Наконец, положительный эффект УДХК объясняют ее холеретическим действием.


УДХК способствует значительному улучшению функциональных показателей – билирубина, холестерина, IgM ЩФ, γ–ГТ, активности аминотрансфераз, антимитохондриальных антител. У многих больных уменьшается или исчезает кожный зуд. Влияние на морфологические показатели неоднозначно, так как в ряде случаев они могут прогрессировать.


Был проведен комбинированный анализ французских, американских и канадских испытаний, включавший 553 пациента (276 получавших УДХК, 277 – плацебо). Среднее время наблюдений 4 года [Heathcote E.J. et al., 1995]. Результаты анализа показали, что на фоне терапии УДХК значительно дольше не требовалась трансплантация печени. В мультицентровых исследованиях в США наблюдаемая выживаемость после 2 лет терапии УДХК значительно превосходила прогнозируемую [Sherlock S., Dooley J., 1997].


Резистентность к терапии УДХК требует исключения других причин поражения печени, в первую очередь перекрестного синдрома между ПБЦ и аутоиммунным гепатитом.


Во всех проведенных исследованиях было отмечено, что благоприятные эффекты быстро достигаются на ранних стадиях цирроза; УДХК может рассматриваться как препарат выбора при лечении I–III стадии ПБЦ.


Гептрал (S–аденозил–L–метионин, адеметионин) представляет собой природное вещество, входящее в состав тканей организма. Он является инициатором трех важных путей метаболизма в человеческом организме: переметилирования, пересульфурирования и полиаминового синтеза. В этих метаболических реакциях препарат выступает либо как донор метальной группы, либо как индуктор ферментов.


Одним из наиболее важных факторов регулирования функций метаболизма, вовлеченных в процесс образования желчи, являются структура и состав мембраны гепатоцитов. При внутрипеченочном холестазе сниженная вязкость мембраны вследствие избыточного отложения в ней холестерола приводит к нарушению функционирования белковых транспортных систем, локализованных в ней. Адеметионин, участвуя в реакциях трансметилирования, одной из которых является синтез фосфатидилхолинов, повышает подвижность мембран и увеличивает их поляризацию, что в свою очередь ведет к улучшению функционирования транспортных систем желчных кислот, связанных с мембранами гепатоцитов.


Непосредственное участие адеметионина в пересульфурировании способствует образованию глутатиона. Глутатион – наиболее важныйдетоксицирующий агент. Его уменьшение в печени, возникающее при ее хронических заболеваниях, приводит к снижению защищенности гепатоцитов от свободных радикалов, эндогенных и экзогенных веществ. Другой метаболит адеметионина – таурин – также играет важную роль в детоксицирующей функции печени. Таурин вовлечен в процесс конъюгации желчных кислот. Поскольку конъюгирование желчных кислот с таурином способствует увеличению растворимости соединения, снижение содержания таурина ведет к накоплению токсичных желчных кислот в гепатоцитах.


Детоксикация желчных кислот происходит также и путем их непосредственного сульфурирования.


Сульфурированные желчные кислоты способны защитить мембраны клеток от разрушительного действия несульфурированных желчных кислот, которые в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе.


Курс лечения гептралом состоит из 16 внутривенных медленных вливаний по 800 мг адеметионина ежедневно и 16 дней перорального приема адеметионина по 1600 мг (2 таблетки 2 раза в день).


На основании собственного опыта применения гептрала у 32 больных с первичным билиарным циррозом печени (16) и хроническим вирусным гепатитом с синдромом внутрипеченочного холестаза отмечается выраженное положительное действие гептрала на астенический синдром. Симптоматика начинает уменьшаться уже на 7–10–й день лечения и полностью исчезала у половины больных либо существенно уменьшалась у другой половины пациентов к концу курса лечения. Кожный зуд полностью исчез у 22%, уменьшился у трети и остался без изменений у половины больных. При динамическом наблюдении выявлено, что спустя 2–3 нед после завершения курса лечения уменьшение кожного зуда наблюдалось у большинства больных.


Изменение степени выраженности лабораторного синдрома холестаза (снижение показателей общего и прямого билирубина, ЩФ и γ–ГТ в 1,5–2 раза) отмечалось к концу курса.


Следует отметить, что динамика биохимических показателей была статистически значимой только у больных хроническим гепатитом с холестатическим синдромом.


Гептрал оказался значительно более эффективным в начальных стадиях ПБЦ. У 9% исследованных, которыми явились больные с ПБЦ IV стадии, на фоне лечения наблюдалось нарастание активности ЩФ в среднем в 1,3 раза. При динамическом наблюдении за этими больными через месяц после завершения лечения значения ГГТП и ЩФ вернулись к исходным или оказались ниже таковых. Препарат хорошо переносится больными. Изучение отдаленных результатов было проведено у 25% исследуемых в сроки от 2 до 3 мес после окончания курса терапии. У всех больных отмечено сохранение положительного результата клинических и биохимических показателей.


При проведении повторных курсов привыкания к препарату не отмечалось. Выявлено улучшение качества жизни больных. Влияние препарата на отдаленный прогноз требует дальнейшего изучения.


Трансплантация печени является методом выбора для пациентов с прогрессирующим ПБЦ и клинико–лабораторными признаками печеночной декомпенсации. Вместе с тем должен быть определен удачный момент для оперативного вмешательства, так как у больных с терминальной печеночной недостаточностью «большая хирургия» неприемлема. Инвалидизирующая слабость, резистентный кожный зуд, тяжелый остеопороз могут явиться показанием для включения в лист ожидания на более ранних стадиях ПБЦ. Успешная трансплантация может полностью вернуть здоровье на десять лет и более, но иногда возможно возникновение ПБЦ в трансплантированной печени (см. главу 38).

(обратно) (обратно)

Глава 19. Первичный склерозирующий холангит

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) (стенозирующий холангит, семейный крупноочаговый фибросклероз) – хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся негнойным деструктивным воспалением и склерозом внутри– и внепеченочных желчных протоков, с тенденцией к прогрессированию, в конечном счете приводящее к билиарному циррозу, портальной гипертензии и преждевременной смерти от печеночной недостаточности.


Вовлечение только внутрипеченочных протоков достаточно для диагноза ПСХ [Harmatz А., 1994; Vierling J.M., 1994]. Вместе с тем склерозирующий процесс может также наблюдаться в желчном пузыре и протоках поджелудочной железы.


Первые сообщения о склеротическом поражении общего желчного протока относятся к 1924 г. [Delbet].


Традиционно ПСХ считался редким заболеванием (до 1980 г. в английской литературе описано менее 100 случаев). Диагноз ПСХ чаще всего устанавливали на операции или вскрытии. Однако в последнее время стало очевидным, что этот синдром встречается чаще, чем предполагали раньше. Важным этапом в диагностике, а следовательно, и в изучении ПСХ стало внедрение в конце 70–х годов в клиническую практику эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). Например, в клинике Мейо диагноз ПСХ после внедрения ретроградной холангиопанкреатографии стали устанавливать в 2 раза чаще. К сожалению, достоверных данных о распространении рассматриваемого заболевания нет, но сделать это представляется возможным с помощью опосредованных оценок на основании выявления связи ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника, особенно с неспецифическим язвенным колитом (НЯК). Так, частота ПСХ у нескольких сот больных НЯК составила от 2,4 до 5,6% [Vierling J.M., 1994]. С учетом распространенности НЯК в США косвенно оцененная распространенность ПСХ составила от 2 до 7 случаев на 100 000 населения. Приведенные данные согласуются с результатами исследования распространенности ПСХ в Швеции – средний показатель составил 6,3 на 100 000 населения [Olsson R. et al., 1991]. Истинная частота в популяции вероятно выше, так как заболевание не всегда сочетается с НЯК.


Ассоциированные заболевания. Чаще всего (в 50–75% случаев) ПСХ связан с воспалительными заболеваниями кишечника. У большинства больных патология кишечника представлена неспецифическим язвенным колитом, у меньшей части – болезнью Крона. Временные взаимоотношения ПСХ и воспалительных заболеваний кишечника не имеют четкой закономерности. Корреляция между тяжестью поражения кишечника и печени отсутствует [Lazaridis K.N., 1999]. Кроме воспалительных заболеваний кишки, ПСХ ассоциируется с различными аутоиммунными состояниями, включающими тиреоидит Риделя, тимому, системную красную волчанку, узелковый периартериит, ревматоидный артрит, аутоиммунную гемолитическую анемию, системную склеродермию. Также имеются описания сочетания ПСХ со многими заболеваниями: целиакией, ретроперитонеальным фиброзом, бронхоэктатической болезнью, гломерулонефритом, иммунной тромбоцитопенией, поздней кожной порфирией, муковисцидозом, раком желчного пузыря, эозинофилией.


В большинстве случаев встречается несколько ассоциированных болезней. От 25 до 50% всех наблюдений ПСХ протекают изолированно.

Этиология и патогенез

Этиология ПСХ неизвестна. В качестве потенциальных этиологических факторов рассматриваются бактериальные и вирусные инфекции, генетическая предрасположенность. Однако убедительных доказательств роли портальной бактериемии или токсемии не получено. Повышенный титр антител к РЕО–вирусу–III отмечен у 1/3 больных ПСХ, тем не менее доказать присутствие вируса в печени серопозитивных больных не удалось.


Семейная и генетическая предрасположенность. ПСХ обычно представляется как аутоиммунное заболевание, связанное с HLA, высоким титром антител и ассоциированное с другими аутоиммунными заболеваниями.


Определенное значение в патогенезе ПСХ придается наследственным факторам. Имеются описания случаев семейной заболеваемости.


Показана прямая взаимосвязь с гаплотипами HLA–B8 (60–80%), –DR3 (25–70%), –DRw52 (100%), –DR2 (70%). Ассоциация с HLA–DR4, –A1 –DW также имеет место.


Связь ПСХ с язвенным колитом у представителей тех же семей поддерживает концепцию о влиянии генетических факторов. Ассоциация В8 и DR3 с ПСХ, а не с неспецифическим язвенным колитом, доказывается тем, что при последнем эти факторы не повышаются. У HLA–DR3 –позитивных больных с неспецифическим язвенным колитом вероятность развития ПСХ повышается в 10 раз.


Проводилась оценка связи антигенов HLA с прогнозом заболевания. Получены результаты, демонстрирующие снижение средней выживаемости в группе больных ПСХ позитивных по DRw52a по сравнению с больными, негативными по этому антигену. Более быстрое прогрессирование болезни отмечено у пациентов с гаплотипом DR4 . Однако эти данные подтверждаются не всеми авторами, что диктует необходимость продолжения исследований.


Иммунные механизмы. Некоторые особенности ПСХ основываются на иммунных механизмах и включают наличие лимфоцитарной инфильтрации, аутоантител, гипергаммаглобулинемию, повышение IgM, циркулирующие иммунные комплексы.


Клеточный иммунитет. Антитела реагируют с эпителиальными клетками и пролиферирующими желчными дуктулами. При ПСХ билиарные эпителиальные клетки экспрессируют HLA–II класса и ICAM–1–молекулы адгезии, но в малом количестве. Таким образом, презентируются билиарные аутоантигены к CD4+ и к цитотоксическим CD8+, последние, правда, обнаруживаются редко; отношение CD4+/CD8+ всегда повышено. Количество CD4+–клеток в воспалительных инфильтратах портальных трактов снижено по сравнению с ПБЦ и аутоиммунным гепатитом 1–го типа.


Гуморальный иммунитет. Доминирующая роль в патогенезе ПСХ отводится аутоиммунным реакциям. К ним относят:

■ Гипергаммаглобулинемию с преобладанием IgM.

■ Повышение титров аутоантител (ANA, SMA, перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител – pANCA; кишечных антител, антирибосомальных β–антител – ARP).

■ Повышение концентрации циркулирующих сывороточных и билиарных иммунных комплексов.

■ Активацию системы комплемента.


Основываясь на данных последнего десятилетия, pANCA можно рассматривать в качестве маркера ПСХ. Антигены, реагирующие с рANCA, неизвестны. Учитывая неопределенность их места в патогенезе и значительные колебания титра в процессе заболевания, они не могут быть рекомендованы для скрининга ПСХ.


Роль цитокинов в патогенезе ПСХ не установлена.

(обратно)

Особенности морфологических изменений при ПСХ

Фиброзное воспаление в общем желчном протоке, печеночных и внутрипеченочных протоках приводит к стенозу, уменьшению диаметра и утолщению стенок, появляются тубулярное и мешотчатое расширение внутрипеченочных протоков, их трансформация в фиброзные тяжи вплоть до полного исчезновения.


Стеноз может проявляться как на всем протяжении протока, так и в изолированных сегментах. Вовлечение внутрипеченочных протоков наиболее характерно для сегментарного стеноза. Вовлеченные сегменты желчных протоков имеют диффузное фиброзное утолщение в сочетании со смешанными воспалительными инфильтратами подслизистого и субсерозного слоя.


При гистологическом исследовании биоптатов печени изменение мелких внутрипеченочных протоков на ранних стадиях характеризуется склерозирующим холангитом и перихолангитом.


При этом в одних портальных трактах портальная зона отечна и расширена вследствие пролиферации желчных протоков и воспалительной инфильтрации. В других – происходит сдавление просвета мелких протоков за счет концентрического отложения фиброзной ткани в виде «луковичной шелухи», вплоть до их исчезновения.


Гистологические изменения не специфичны, но уменьшение количества желчных протоков, пролиферация канальцев, значительные отложения меди наряду со ступенчатыми некрозами позволяют заподозрить ПСХ и провести ЭРХПГ [Шерлок Ш., Дули Дж., 1999].


Выделяют 4 гистологические стадии ПСХ, имеющие прогностическое значение: I – портальная: портальный гепатит и/или перидуктальный фиброз, воспалительная инфильтрация желчных протоков в пределах портальных трактов; II – перипортальная: распространение фиброза и воспалительной инфильтрации в перипортальном направлении; могут быть ступенчатые некрозы; III – септальная: пролиферация желчных протоков, формирование септального фиброза в паренхиме печени, выраженные изменения желчных протоков, их исчезновение и/или мостовидные некрозы; IV – билиарный цирроз печени.

(обратно)

Клиническая картина

Свыше 60% больных с ПСХ – мужчины. Средний возраст больных 41±14 лет. Описаны случаи ПСХ у детей и подростков, иногда как перекрестного синдрома с аутоиммунным гепатитом. Отмечено развитие заболевания пожилых людей даже в возрасте 8–го и 9–го десятилетий жизни.


Начало заболевания часто бессимптомное, постепенное. Первым проявлением, обнаруживаемым обычно при скрининговом обследовании больных с неспецифическим язвенным колитом, оказывается повышение активности γ–ГТ и щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки. Заболевание может вначале проявляться также повышением активности сывороточных трансаминаз. Даже при бессимптомном течении ПСХ может прогрессировать с развитием цирроза печени и портальной гипертензии, без признаков холестаза. В таких случаях часто диагностируется «криптогенный цирроз».


Иногда заболевание начинается с симптомов холангита: лихорадка, эпизоды сильных абдоминальных болей, утомляемость, уменьшение массы тела и кожный зуд.


В развернутой стадии заболевание характеризуется интермиттирующей или прогрессирующей холестатической желтухой. При объективном обследовании к наиболее частым симптомам могут быть отнесены желтуха, гепатомегалия, частота которой составляет 50–75%, и наблюдающаяся реже спленомегалия; менее характерны гиперпигментация и ксантоматоз. Выявление этих симптомов обычно на 2 года опережает установление диагноза. Постепенно развивается печеночно–клеточная недостаточность и формируется вторичный билиарный цирроз.


При сочетании ПСХ с заболеваниями кишечника симптомы последних дополняют клиническую картину. Заболевания кишечника при ПСХ характеризуются преимущественно тотальным поражением толстой кишки и относительно мягким течением. ПСХ может выявляться раньше или позже, чем воспалительные заболевания кишечника. Корреляция между тяжестью поражения печени и кишечника отсутствует.

(обратно)

Лабораторные исследования

При лабораторном исследовании отмечается повышение уровня ферментов холестаза. Первым и наиболее частым показателем гепатобилиарных нарушений является повышение активности γ–ГТ и ЩФ. Однако даже при наличии клинической симптоматики у больных с диагнозом ПСХ, подтвержденным при холангиографии, могут отмечаться нормальные значения ЩФ [Balasubramaniam К. et al., 1988; Cooper J.F., Brand E.T., 1988]. В случаях незначительного повышения активности γ–ГТ и нормальных показателях ЩФ (они составляют 2–4% у пациентов с ПСХ) рекомендуется исследование ЛАП.


Активность аминотрансфераз сыворотки крови повышена у 90%, причем повышение активности АЛТ во много раз превышает значения АСТ. Выявляют нерезкую гипербилирубинемию и повышение уровня IgM. Иммунологическое тестирование показало, что антимитохондриальные антитела у больных с ПСХ обнаруживаются не более чем у 5% пациентов в низких титрах, антитела к гладкой мускулатуре выявляются в 11% случаев. Уровни циркулирующих иммунных комплексов возрастают у 70% больных с ПСХ. Однако эти данные должны интерпретироваться осторожно, так как методики, применяющиеся для определения иммунных комплексов, не позволяют проводить разграничение между комплексами антиген – антитело и агрегатами иммуноглобулинов. HBsAg, HBeAg и соответствующие антитела не определяются. Тесты, использующиеся для оценки обмена меди (измерение уровня церулоплазмина сыворотки крови, 24–часовое исследование экскреции меди и содержание ее в печени), изменены у большинства пациентов и достигают величин, свойственных болезни Вильсона.


Перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA) выявляются у 65–85% больных ПСХ, сочетающимся и не сочетающимся с НЯК. При этом в случаях ПСХ без заболевания кишечника возможно определение pANCA только у 40% пациентов; pANCA могут выявляться при аутоиммунном гепатите 1–го типа, у 25% здоровых родственников пациентов с ПСХ даже в случае отсутствия pANCA у самого больного.


Следует отметить при этом, что pANCA у больных ПСХ состоят из IgG1 и IgG3, а при аутоиммунном гепатите – из IgG1 . Таким образом, можно сделать вывод о различной антигенной направленности этих антител при разных заболеваниях.


Методы визуализации. Ультразвуковое исследование указывает на утолщение стенок желчных протоков, при компьютерной томографии – минимально расширены участки на протяжении желчных протоков. Диффузная холангиокарцинома характеризуется схожими изменениями.


Магнитно–резонансная холангиография (МРХ) используется на II–III, III–IV стадиях ПСХ. Метод облегчает достоверную оценку внутри– и внепеченочных желчных ходов и дополняет данные ЭРХПГ. В будущем, возможно, станет альтернативным ЭРХПГ диагностическим методом.

(обратно)

Диагностика

Основные диагностические критерии ПСХ приведены в табл. 25 с разделением на подтверждающие и исключающие.


Таблица 25. Критерии диагностики ПСХ.

Признаки Подтверждающие критерии Исключающие критерии
Клинические • Подтвержденные воспалительные заболевания кишечника Иммунодефицитный синдром
• Холестаз Травма или ишемия
Гепатомегалия
Лабораторные • ↑ ЩФ Токсическая желтуха
• ↑ γ–ГТ Иммунодефицитный синдром
• ↑ ЛАП
• ↑ Аминотрансфераз
Повышение билирубина
Холангиография • Диффузный склероз экстрапеченочных желчных протоков с или без воспаления внутрипеченочных протоков Холедохолитиаз
• Нормальные мелкие желчные протоки Врожденные аномалии
Гистология • Пролиферация желчных протоков
• Перидуктальное воспаление
• Перидуктальный фиброз
• Дуктопения
• Облитерирующий фиброзирующий холангит
Серология Наличие рANCA Высокие титры АМА
Диагноз. Окончательный диагноз может быть установлен лишь после рентгенологической визуализации желчных протоков. Решающее значение для диагностики имеют данные эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (рис. 96), которая является методом выбора.


В ряде случаев могут быть использованы результаты чрескожной транспеченочной холангиографии или интраоперационной холангиографии и холедохоскопии. Наиболее общими признаками у больных с ПСХ являются множественные стриктуры, захватывающие как внутри–, так и внепеченочные ходы, равномерно распределенные, короткие и кольцевидные, чередующиеся с участками нормальных или слегка дилатированных протоков – симптом «бус или четок». По мере прогрессирования склероза отмечается контрастирование только центральных ветвей и «обеднение» рисунка мелких протоков. По ходу общего желчного протока могут обнаруживаться выпячивания, напоминающие дивертикулы. В 20% наблюдений поражения могут затрагивать только внепеченочные или только внутрипеченочные протоки. При поражении мелких протоков на холангиограммах изменения отсутствуют.


Значительное расширение желчных протоков, прогрессирующая облитерация на серии холангиограмм позволяют заподозрить развитие холангиокарциномы. Для уточнения диагноза рекомендуется выполнение биопсии печени.


Необходимо подчеркнуть, что стриктуры могут считаться следствием ПСХ после исключения других причин, таких как врожденные аномалии, холедохолитиаз, первичная операционная травма и малигнизация.


Диагностический алгоритм ПСХ приведен в табл. 26.


Таблица 26. Диагностический алгоритм.


Данные, позволяющие заподозрить ПСХ

■ Субъективный дискомфорт

■ Мужчины, 20–45 лет

■ Не курящие

■ Ассоциация с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника

■ Повышение трансаминаз

■ Гепато/спленомегалия.


Обязательные данные

■ Хронический холестаз

■ pANCA+

■ ЭРХПГ/МРХ

■ Биопсия печени.


Дополнительные данные

■ Лабораторные тесты:

• Билирубин ↑

• IgM ↑

• HLA Гаплотипы

• ANA+, SMA+

• Медь сыворотки ↑

• Холинэстераза ↓

• γ–глобулины ↑

• Hb ↓

• Эозинофилия

■ КТ, сонография

(обратно)

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводят с диффузной склерозирующей карциномой, редкой формой первичного рака желчных протоков (менее 10% общего числа), которая может имитировать ПСХ рентгенологически, особенно при вовлечении как внутри–, так и внепеченочных протоков. В этих случаях ценную информацию дает прицельная пункционная или операционная биопсия.


Вторичный склерозирующий холангит, развивающийся как следствие бактериальной инфекции, как правило, возникает на фоне механического препятствия оттоку желчи (камня, стриктуры). Выявляется расширение желчного протока проксимальнее препятствия.


При разграничении ПСХ с первичным билиарным циррозом важно помнить, что ПСХ встречается преимущественно у молодых мужчин с холестатическим биохимическим профилем и воспалительными заболеваниями толстой кишки. В противоположность этому женщины среднего возраста с клинико–биохимическим синдромом холестаза при выявлении антимитохондриальных антител в высоком титре наиболее вероятно должны быть отнесены к больным с ПБЦ (см. Дифференциальный диагноз при первичном билиарном циррозе). В биоптатах печени у больных с ПБЦ преобладают изменения мелких желчных протоков, а при ПСХ – фиброзно–облитерирующий холангит более крупных протоков.

(обратно)

Осложнения

При естественном течении ПСХ прослежено развитие специфических осложнений в виде восходящего бактериального холангита (15–35%), образования камней в желчной системе (22–56%), выраженных стриктур (20–23%), холангиокарциномы (6–18%).


Относительная частота осложнений представлена в табл. 27.


Таблица 27. Осложнения первичного склерозирующего холангита.

Осложнения Относительная частота
Холангиокарцинома +
Выраженные стриктуры ++
Холелитиаз, холедохолитиаз +++
Бактериальный холангит ++
Печеночная недостаточность ++++
Портальная гипертензия ++++
Печеночная остеодистрофия +++
Дефицит жирорастворимых витаминов +++
Панкреатит +
Симптомы бактериального холангита: боль в правом подреберье, желтуха, лихорадка – чаще возникают после операций наложения печеночно–кишечных анастомозов или на фоне других осложнений (камни, опухоль желчных протоков), редко наблюдаются при обычном течении ПСХ.


Холедохолитиаз находят при отсутствии камней в пузыре; он может быть следствием вторичного стаза желчи, обусловленного склеротическим процессом.


Хронический панкреатит развивается на фоне склероза панкреатического протока.


Наибольшие трудности представляет распознавание холангиокарциномы на фоне ПСХ ввиду того, что примерно в 30% случаев развития опухоли на фоне ПСХ каких–либо клинических или лабораторных изменений в течении болезни выявить не удается. Симптомы очевидного ухудшения состояния на фоне развития опухоли (прогрессирование желтухи, боли в правом подреберье, похудание, нарастание уровня сывороточных маркеров холестаза) также не являются специфичными и наблюдаются при других осложнениях, в том числе при развитии выраженных стриктур протоков. Заподозрить холангиокарциному можно при развитии тромбофлебита поверхностных вен. Диагностика основывается на данных холангиографии с цитологическим исследованием желчи и соскоба, а также биопсии желчного протока. Существенное значение имеет исследование онкомаркеров СА 19–9 и канцеро/эмбрионального антигена, которые дают положительные результаты в 86% случаев [Nichols J.C. et al., 1993]. Холангиокарцинома считается фатальным осложнением ПСХ, являющимся противопоказанием к трансплантации печени вследствие высокой частоты рецидивов в пересаженной печени.


Выживаемость в среднем равна 12 мес.

(обратно)

Течение. Прогноз

У большинства больных прогрессирует холестаз, наблюдаются повторные обострения холангита с лихорадкой и формированием вторичного билиарного цирроза, портальной гипертензии, печеночной недостаточности, развитием холангиокарциномы.


Средняя продолжительность жизни, по данным клиники Мейо, при ПСХ с момента постановки диагноза составила 11,9 года [Wiesner R.H. et al., 1989]. Колебания средней продолжительности жизни со времени установления диагноза от 5 до 17 лет. Имеются также данные о более быстром прогрессировании заболевания.


Заболевание прогрессирует независимо от наличия или отсутствия симптомов. У 60–70% больных с отсутствием симптомов в начале заболевания они появляются в течение 7 лет. В дальнейшем у 1/3 больных развивается печеночно–клеточная недостаточность.


Прогноз при поражениях внепеченочных желчных протоков хуже, чем при поражении только внутрипеченочных.


При неспецифическом язвенном колите наличие ПСХ увеличивает риск дисплазии и развитие колоректального рака.


Прогностически значимыми факторами являются возраст, гистологическая стадия поражения печени, спленомегалия, уровень билирубина, ЩФ, гемоглобина, гепатомегалия, сочетание с воспалительными заболеваниями кишечника (табл. 28).


Таблица 28. Прогностически неблагоприятные факторы первичного склерозирующего холангита.

Фактор Мауо, 1989 (174 больных) King’s College, 1991 (126 больных) Multi Centre, 1992 (426 больных) Sweden, 1996 (305 больных)
Возраст + + + +
Уровень билирубина + + +
Спленомегалия + +
Гепатомегалия +
Гистологическая стадия + + + +
Активность ЩФ +
Заболевание кишечника +
Содержание гемоглобина +
В многоцентровом исследовании показано независимое прогностическое значение первых четырех факторов [Dickson E.R. et al., 1992].


Прогностический индекс рассчитывается по формуле: R = 0,535 log билирубин мг/дл + 0,486 гистологическая стадия + 0,041 возраст + 0,705 (при наличии спленомегалии). Прогностический индекс оценивает продолжительность жизни больного и чрезвычайно важен для определения сроков хирургического вмешательства, трансплантации печени.


Имеются сообщения о возможном прогностическом значении гаплотипа HLA DR4, при выявлении которого отмечено более быстрое прогрессирование болезни с развитием терминальной стадии уже в молодом возрасте.

(обратно)

Лечение

Режим и диетические рекомендации те же, что при ПБЦ. Антибиотики применяют при обострениях холангита. При дефиците витаминов А, Е, К, D требуется соответствующая заместительная терапия.


В медикаментозном лечении ПСХ используются средства с противовоспалительным, иммунодепрессивным, антифиброзным и медьэлиминирующим действием, препараты желчных кислот, антибиотики. Оценивая результаты лечения, большинство авторов сходятся во мнении об отсутствии эффективной лекарственной терапии ПСХ.


Проведенные к настоящему времени контролируемые испытания урсодезоксихолевой кислоты, метотрексата, колхицина, D–пеницилламина и циклоспорина А не выявили их влияния на прогрессирование болезни. В ряде неконтролируемых исследований отмечена эффективность приема при ПСХ глюкокортикостероидов (ГКС), в том числе в отношении гистологической картины. В других работах положительное влияние ГКС (в частности, в сочетании с колхицином) на симптомы, течение болезни не выявлено. Приводятся единичные сообщения об улучшении лабораторных показателей и рентгенологической картины ПСХ при использовании назобилиарного лаважа с глюкокортикостероидами. Однако в других исследованиях эффективность данного вида лечения не подтверждена, а у некоторых больных развился билиарный сепсис. Применение азатиоприна, тетрациклина также оказалось неэффективным.


Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), назначаемая как антихолестатическое и иммуномодулирующее средство, изучалась в первом развернутом плацебо–контролируемом исследовании: выявлено значительное улучшение биохимических показателей и снижение активности заболевания по данным гистологического исследования. Несмотря на то что в последующих исследованиях эти результаты не были подтверждены, УДХК применяется при ПСХ для купирования зуда [Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2001]. УДXК в сочетании с преднизолоном и азатиоприном – тройная терапия, может рассматриваться ввиду многообещающего положительного влияния на биохимические, гистологические и холангиографические результаты после 3,5 лет наблюдения [Schramm С. et al., 19991]. Дозы препаратов представлены в табл. 29.


Таблица 29. Консервативное лечение первичного склерозирующего холангита.

1–я схема УДХК 15–20 мг/кг в сутки
2–я схема УДХК 500–750 мг в сутки
Азатиоприн 1,0–1,5 мг/кг
Преднизолон 1,0 мг/кг, с уменьшением до 5–10 мг в сутки
Значительные стриктуры желчных протоков требуют хирургического вмешательства. Общепринятый метод хирургического лечения – бужирование гепатохоледоха с наложением Т–образного дренажа. Длительность последующей клинической ремиссии определяется продолжительностью наложения дренажа. Применяют билатеральную гепатикоеюностомию и(или) искусственное протезирование.


Трансплантация печени признается единственным эффективным методом лечения ПСХ. По данным центров трансплантации печени, у больных ПСХ 1–годичная выживаемость после пересадки составляла от 71 до 89%, 5–летняя – от 57 до 89%, 10–летняя – до 70% случаев [Harrison J., McMaster, 1994]. Снижению выживаемости способствуют случаи нераспознанной холангиокарциномы, воспалительные заболевания кишечника и сопутствующие абдоминальные операции.


Пересадка печени считается показанной при наличии персистирующей желтухи (с повышением уровня билирубина более чем в 5 раз по сравнению с нормой), цирроза печени, а также рецидивирующего бактериального холангита, не контролируемого антибиотиками.


Одним из основных вопросов, обсуждаемых при выборе данного метода лечения, является своевременность выполнения трансплантации печени еще до развития терминальной стадии ПСХ. Ранняя посттрансплантационная выживаемость зависит от сроков выполнения трансплантации и в 2 раза лучше у больных, не нуждающихся перед операцией в интенсивном наблюдении. С целью определения оптимального времени трансплантации печени используется прогностическая модель ПСХ.


Ввиду того что при ПСХ вовлекаются внепеченочные протоки, имеется риск развития холангиокарциномы во внепеченочных протоках реципиента, по мнению ряда авторов, трансплантация предпочтительнее с наложением билиарного анастомоза. Важной проблемой, связанной с пересадкой печени при ПСХ, является развитие стриктур желчных протоков в пересаженной печени – в 16% случаев. В качестве причин этого предполагают инфекцию, ишемию протоков вследствие хронического отторжения или рецидив заболевания.

(обратно) (обратно)

Глава 20. Наследственные метаболические дефекты, ведущие к повреждению печени

Болезни накопления, тезауризмозы – болезни обмена веществ, обусловленные генетическими нарушениями ферментативных функций. Поражение печени часто является ведущим синдромом основного заболевания. С введением чрескожной пункционной биопсии в педиатрию представления о гистологических и гистохимических изменениях печени, связанных с наследственными нарушениями обмена веществ, значительно расширились.


В данной главе рассмотрена патология печени при заболеваниях, связанных с наследственным нарушением обмена углеводов, жиров, белков, желчных кислот, а также других неклассифицируемых нарушениях метаболизма – муковисцидозе, недостаточности α1–антитрипсина. Заболевания, развивающиеся вследствие рассматриваемых метаболических дефектов, наблюдаются преимущественно у новорожденных, в раннем детском и реже в юношеском возрасте.


Классификация наследственных метаболических дефектов, ведущих к повреждениям печени.

Наследственные нарушения обмена углеводов

• Гликогенозы (типы I, III, IV, VI, IX)

• Галактоземия

• Фруктоземия.

Наследственные нарушения обмена жиров

• Липидозы

► Болезнь Гоше

► Болезнь Нимана–Пика

• Холестеринозы.

► Болезнь Хенда–Шюллера–Крисчена

• Семейная гиперлипопротеидемия

• Генерализованный ксантоматоз

► Болезнь Волмана.

Наследственные нарушения белкового обмена

• Тирозинемия

• Недостаточность фермента, активирующего метионин.

Наследственные нарушения обмена желчных кислот

• Прогрессирующий внутрипеченочный холестаз (болезнь Билера)

• Наследственная лимфедема с рецидивирующим холестазом

• Артериопеченочная дисплазия

• Синдром Цельвегера

• ТНСА–синдром.

Наследственные нарушения обмена билирубина.

Наследственные нарушения обмена порфиринов

Наследственные нарушения обмена железа

Наследственные нарушения обмена меди

Нарушения других видов обмена

• Муковисцидоз (кистозный фиброз)

• Недостаточность α1–антитрипсина

• Амилоидоз.


В отдельных главах представлены болезни печени, вызванные нарушениями обмена веществ, имеющие большое значение в клинической практике терапевта, наблюдающиеся преимущественно у взрослых лиц. К ним относятся пигментные гепатозы, порфирии, амилоидоз, гемохроматоз, гепатолентикулярная дегенерация.

Нарушения углеводного обмена

Гликогенозы

Термином «гликогенозы» (болезни накопления гликогена) обозначают наследственные заболевания, в основе которых лежит нарушение биосинтеза гликогена. Гликогенозы передаются по аутосомно–рецессивному или сцепленному с полом типу. Нарушения в обмене гликогена, обусловленные мутациями структурных или регуляторных генов, ответственных за синтез и активность различных ферментов обмена гликогена, приводят к его аномальному накоплению, а часто и к изменению его структуры. Иногда содержание гликогена в тканях уменьшается.


Первая классификация гликогенозов, основанная на выявлении недостаточной активности ферментов, вызывающих нарушения в обмене гликогена, была предложена G. Cori (1954). Автор подчеркнул, что структура гликогена зависит от активности ферментов, участвующих в его превращениях. В настоящее время классификация, основанная на принципах G. Cori, позволяет выделить 12 типов гликогенозов, кроме того, имеются смешанные и неидентифицированные типы [Ghishan F.K., 1996]. Существуют различные формы заболевания, обусловленные различной локализацией ферментного дефекта – печеночная, мышечная, генерализованная. При I, II, IV, VI типах гликогенозов поражение печени является преимущественным.


Клиническая картина гликогеноза не может служить основой для дифференциации различных типов гликогенозов. Диагноз основывается на определении содержания гликогена в биоптатах печени и активности ферментов.

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке).

Гепаторенальная форма болезни накопления гликогена впервые описана von Gierke в 1929 г. Причина заболевания – отсутствие или недостаточность глюкозо–6–фосфатазы, осуществляющей превращение глюкозо–6–фосфата в глюкозу. В результате печень и почки неспособны выделять в кровь свободную глюкозу, невозможно поддержание нормальной гликемии. Концентрация сахара в крови за 2–3 ч голодания снижается до очень низкого, жизненно опасного уровня.


В ткани печени накапливается глюкозо–6–фосфат, активирующий D–форму гликогенсинтетазы, что ведет к накоплению гликогена. Гликоген разлагается в печени посредством гликолиза. Продуктом гликогенолиза становится лактат, а не глюкоза, следствием этого является повышение в крови концентрации молочной кислоты (гиперлактатемия), триглицерида и холестерола (гиперлипидемия). Кроме того, липолиз приводит к мобилизации жира из жировых депо, повышается концентрация свободных жирных кислот в крови, нарастает гиперлипидемия, развивается стеатоз печени. К этим нарушениям обмена присоединяются гиперурикемия, гипофосфатемия.


Симптомы болезни выявляют в раннем детском возрасте. Характерны гепатомегалия, остеопороз, ксантомы. Больные отстают в росте и развитии, но не имеют нарушений в психической сфере. Типичен вид больного: широкое полное лицо, маленький рот, короткие полные конечности, большой живот. Печень достигает огромных размеров, мягкой консистенции. Характерны приступы гипогликемии натощак, в тяжелых случаях содержание в крови глюкозы может достигать 0,55–1,10 ммоль/л (10–20 мг%). Следствием гипогликемии являются судороги, рвота и коллапс по утрам и при больших перерывах между приемами пищи. Часто наблюдаются анемия и лейкопения, лейкоциты насыщены гликогеном. При функциональном исследовании печени отмечаются гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышение концентрации неэстерифицированных жирных кислот.


Гистологическое исследование печени при гликогенозе I типа позволяет выявить крупные гепатоциты, содержащие гликоген и жировые капли. Распределение гликогена по всей клетке равномерное. Часто среди скопления частиц гликогена находят крупные жировые вакуоли, поэтому гепатоциты имеют бледную окраску, в них четко выделяются цитоплазматические мембраны.


Особенность гликогеноза I типа, имеющая важное диагностическое значение, состоит в огромном количестве гликогена в ядрах, что приводит к значительному увеличению их размеров. Кроме того, резко выражен стеатоз, отсутствует сопутствующий фиброз.


При характерной клинической картине диагностике помогает понижение или отсутствие активности глюкозо–6–фосфатазы в биоптате печени. В ряде случаев наряду с отсутствием глюкозо–6–фосфатазы обнаруживают снижение активности амило–1,6–глюкозидазы или фосфорилазы.


Прогноз. В половине случаев болезнь заканчивается смертью в раннем детском возрасте. Причиной смерти являются резкая гипогликемия и связанные с ней нарушения обмена веществ в мозге, ацидоз, сопутствующие инфекции. Ранняя диагностика болезни, правильная диета и терапевтические мероприятия уменьшают тяжесть гликогеноза I типа, и больные достигают зрелого возраста. В литературе описаны взрослые больные гликогенозом, дети которых были здоровы.


Частое сопутствующее заболевание – подагра, в отдельных случаях с развитием подагрической нефропатии. Наблюдаются сердечно–сосудистые осложнения и поражения поджелудочной железы, связанные с гиперлипидемией.


Лечение. Диетотерапия заключается в частых кормлениях, в том числе ночью, с добавкой в пищу глюкозы, большим количеством белка, ограничением жира. Из питания исключаются продукты, содержащие галактозу (цельное и сгущенное молоко) и фруктозу (мед, вишня, черешня, слива), которые способствуют развитию ацидоза. В ряде случаев используют парентеральное кормление больных. Показаны щелочные минеральные воды – боржом, ессентуки № 17 и др.


Довольно успешно используется препарат диазоксид. Длительное (в течение года) применение его приводит к увеличению содержания глюкозы в крови и уменьшению размеров печени, позволяет увеличить промежутки между кормлениями без развития гипогликемии. Как и при гликогенозе III типа, показано использование дилантина. При портальной гипертензии применяют портокавальное шунтирование.

(обратно)

Гликогеноз III типа (болезнь Кори)

Обусловлен недостаточностью или отсутствием амило–1,6–глюкозидазы в печени и мышцах. Нарушение деградации гликогена ведет к образованию полисахарида декстриноподобного строения (патологического гликогена), накапливающегося в гепатоцитах, реже в мышцах. Печеночная форма болезни характеризуется задержкой роста, гепатомегалией, гипогликемией и гиперлипидемией, отсутствием реакции на введение адреналина или глюкагона, умеренным ацидозом и кетонурией, но накопления молочной кислоты и липидов не наблюдается. При вовлечении в процессмускулатуры характерна мышечная слабость, а в пожилом возрасте – прогрессивная миопатия. У небольшого числа больных в возрасте 4–6 лет может развиться спленомегалия. При накоплении гликогена в сердечной мышце наблюдается кардиомегалия. В отличие от болезни Гирке почки не поражаются.


Диагностика основывается на выявлении в биоптатах печени повышенного количества гликогена, снижении или отсутствии активности фермента амило–1,6–гликозидазы. В отличие от гликогеноза I типа отмечается фиброз печени.


Прогноз более благоприятный, чем при болезни Гирке. Возможно значительное улучшение в постпубертатном периоде.


Лечение. Показано частое, богатое белком питание с добавкой крахмала.


В терапии больных при III (и VI) типе гликогеноза применяют дилантин в дозе 50–300 мг в день длительно (до 2 лет). Отмечено значительное уменьшение размеров печени и увеличение содержания глюкозы в крови натощак. Механизм благоприятного воздействия препарата не выяснен.


Хирургическое лечение, заключающееся в наложении портокавальных анастомозов, в ряде случаев дает хороший эффект у больных с I и III типами гликогенозов.

(обратно)

Гликогеноз VI типа (болезнь Херса)

Обусловлен недостаточностью активности фосфорилазы печени. Гепатомегалия выявляется уже на первом году жизни, отмечаются гиперхолестеринемия, повышение содержания нейтральных жиров и повышенная активность аминотрансфераз. Прогноз гликогеноза VI типа благоприятный, так как нарушения в обмене гликогена, вызванные дефектом фосфорилазы, могут компенсироваться путем глюконеогенеза.

(обратно)

Гликогеноз IX типа (болезнь Хага),

Вызываемый отсутствием или резким снижением киназы фосфорилазы в печени, настолько похож по симптоматике на гликогеноз VI типа, что его долго относили к гликогенозу VIa.

(обратно)

Гликогеноз IV типа (амилопектиноз, болезнь Андерсона)

Редкое семейное заболевание, впервые описанное D.H. Anderson в 1952 г., при котором в печени откладывается аномальный полисахарид, сходный по ряду свойств с амилопектином. Причиной гликогеноза IV типа является отсутствие или недостаточность фермента α–1,4–глюкан–6–гликозилтрансферазы. Особенности нарушений генной регуляции синтеза ветвящего фермента при болезни Андерсона изучены недостаточно. Патологический гликоген цитотоксичен, он может откладываться в сердечной и скелетных мышцах, что ведет к миопатии и сердечной недостаточности; описано отложение патологического гликогена в ЦНС и периферических нервах.


Заболевание развивается скрыто и проявляется в течение первого года жизни.


Клиническая картина характеризуется прогрессирующей гепатоспленомегалией, развитием цирроза печени и гипотонией.


Наряду с этим отмечаются плохая прибавка в массе тела, анемия, остеопороз, спастическая кривошея и отставание в общем развитии. В большинстве случаев заболевание протекает без снижения уровня глюкозы в сыворотке крови.


При изучении биоптатов печени накапливающийся в гепатоцитах патологический гликоген образует бесцветные или бледные эозинофильные включения в цитоплазме, которые окружены светлой зоной. В развернутой стадии болезни накапливающееся в гепатоцитах вещество имеет вид гиалина или волокнистое строение. Патологический гликоген интенсивно окрашивается реактивом Шиффа, коллоидным железом и раствором Люголя.


Для диагностики важно, что активность ветвящего фермента отсутствует не только в печени, но и в почках, селезенке, сердечной и скелетной мышцах, лейкоцитах и в культуре фибробластов кожи. Диагноз ставят после исследования активности фермента в кожном эпителии.


Прогноз. Заболевание быстро прогрессирует, и дети умирают в возрасте до 3 лет. Смерть наступает от печеночной недостаточности на фоне цирроза печени или сердечной недостаточности вследствие гликогеноза миокарда.


Лечение. Диета, богатая белками с добавкой крахмала.


Глюкокортикостероиды, стимулирующие активность фосфорилазы и глюкозо–6–фосфатазы, участвующих в превращениях амилопектиноподобного полисахарида, дают благоприятный, но недлительный эффект.

(обратно)

Агликогеноз

Заболевание, обусловленное недостаточностью гликогенсинтетазы. Оно проявляется резко выраженной гипогликемией натощак вследствие неспособности организма поддерживать нормальную концентрацию глюкозы в крови после ночного перерыва в приеме пищи. Наряду с гипогликемией в крови отмечается значительное снижение уровня аминокислот, участвующих в образовании глюкозы, и увеличение содержания кетоновых тел.


Клиническая картина сходна с симптомами гликогеноза I типа, но при гистологическом исследовании в печени выявляется значительное накопление жира и почти полное отсутствие гликогена.


Лечение состоит в частом кормлении пищей с большим содержанием углеводов и белков; показаны глюкокортикостероиды, стимулирующие глюконеогенез.

(обратно) (обратно)

Галактоземия

Галактоземия – наследственное заболевание, обусловленное недостатком в печени и эритроцитах галактозо–1–фосфатуридилтрансферазы, вследствие чего нарушается превращение галактозо–1–фосфата в уридиндифосфогалактозу. Накопление большого количества галактозо–1–фосфата тормозит деятельность многих других ферментных систем и повреждает печень, мышцы, головной мозг, почки, поджелудочную железу. Галактоземия наследуется аутосомно–рецессивно.


Гистологическое исследование в начальных стадиях позволяет обнаружить в печени жировой гепатоз, а затем микронодулярный цирроз.


Клинические проявления болезни возникают после первых кормлений ребенка молоком: рвота, диатез, обезвоживание организма. Характерны желтуха, увеличение печени и селезенки, могут развиться симптомы портальной гипертензии. Нарушения нервной системы заключаются в арефлексии, отставании в психомоторном развитии. В ряде случаев развивается катаракта. Поражение почек проявляется галактозурией, протеинурией, гипераминоацидурией и приводит к ацидозу.


Диагностике помогает обнаружение в моче галактозы химическими или хроматографическими методами. Галактоземию необходимо дифференцировать от других желтух новорожденных.


Прогноз. При тяжелом течении болезни без соответствующей коррекции диеты смерть может наступить в первые месяцы постнатального периода. При более легких формах прогноз благоприятный, но без своевременно начатой диетотерапии возможно выраженное снижение интеллекта. Для благоприятного течения заболевания важны ранняя диагностика и пожизненно проводимая диетотерапия.


Лечение: диета с минимальным содержанием молочного сахара, грудных детей переводят на искусственное вскармливание. Своевременно назначенная диета позволяет избежать катаракты и цирроза печени; психика развивается нормально.

(обратно)

Фруктоземия

Фруктоземия – наследственное заболевание, обусловленное недостатком фруктозо–1–фосфатальдолазы, что ведет к избыточному накоплению фруктозо–1–фосфата в печени, кишечнике, почках.


Клиническая картина. Болезнь выявляется в раннем детском возрасте при употреблении продуктов, содержащих плодовый сахар, и характеризуется анорексией, рвотой, гипогликемией, гепатомегалией, в отдельных случаях увеличением селезенки. Могут наблюдаться симптомы острого поражения печени, геморрагического диатеза, сепсиса, отеки. В возрасте старше 6 мес эти симптомы имеют менее яркий характер. Чаще всего наблюдается увеличение печени, реже асцит или желтуха. Умственное развитие не страдает.


При гистологическом исследовании выявляют стеатоз, портальный или интралобулярный фиброз. При длительном употреблении фруктозы развивается цирроз печени с печеночно–клеточной недостаточностью. Исключение фруктозы из диеты приводит к регенерации печени, цирротические изменения сменяются фиброзом [Лапиш К., 1989].


Диагностическое значение имеют обнаружение фруктозы в моче, пункционная биопсия печени, кишечника. Провокационные тесты с нагрузкой глюкозой больше не применяются.


Лечение, прогноз. Своевременное назначение диеты, не содержащей фруктозы, позволяет приостановить развитие болезни и обеспечить благоприятный трудовой прогноз.

(обратно) (обратно)

Нарушения жирового обмена

Липидозы

У здорового человека сфинголипиды метаболизируются в лизосомах при участии ряда ферментов. Отсутствие или недостаточность лизосомальных ферментов сопровождаются накапливанием в лизосомах клеток продуктов неполного расщепления сфинголипидов. Различают многочисленные формы сфинголипидозов в зависимости от характера ферментного дефекта и веществ, накапливающихся в органах.

Болезнь Гоше

Болезнь Гоше (керазиновый ретикулоэндотелиоз, цереброзидоклеточный липидоз) – редкое семейное заболевание, обусловленное накоплением в ретикулогистиоцитарных клетках глюкоцереброзида. В большинстве случаев болезнь наследуется по аутосомно–рецессивному, в некоторых случаях по доминантному типу. Известны 3 типа болезни Гоше. Классической формой является I тип (хроническая форма), или болезнь Гоше у взрослых; II тип – острая нейропатическая форма и III тип – подострая нейропатическая форма. При последних двух типах болезни в клинической картине преобладают симптомы, связанные с прогрессирующим поражением нервной системы и приводящие к смерти в раннем детском и подростковом возрасте.


В патогенезе болезни существенная роль отводится недостаточному фосфорилированию. Избыточно образующийся лигноцеринсфингозин соединяется с галактозой с образованием керазина. Кроме того, имеет значение отсутствие в ретикулярных клетках церамидглюконидазы или глобазидсинтетазы, что приводит к накоплению церамидглюкозида, типичного липида Гоше.


Для этого липидоза характерно присутствие в селезенке, костном мозге, печени и лимфатических узлах клеток Гоше. Они представляют собой крупные (30–100 мкм в диаметре) ретикулоэндотелиальные клетки, в которых накапливается значительное количество глюкоцереброзида. Цитоплазма их не вакуолизирована, в отличие от других липидозов имеет характерный исчерченный вид, что лучше всего обнаруживается при ШИК–реакции. Исчерченный вид цитоплазмы связан с резким увеличением и удлинением палочковидных лизосом, содержащих накопленный липид. В клетках Гоше выявляют высокую активность кислой фосфатазы.


Острая нейропатическая форма болезни Гоше развивается у детей грудного или раннего возраста.


Дети рождаются нормальными, но вскоре у них обнаруживают отставание в психическом развитии и наступает истощение. Увеличиваются вначале селезенка, затем печень и периферические лимфатические узлы. Острая генерализованная форма болезни имеет злокачественное течение и быстро приводит к смерти. Липиды накапливаются не только в кроветворных органах, но и в нервной системе. Энцефалопатия проявляется в прогрессирующих псевдобульбарных симптомах: повышается мышечный тонус, расстраиваются глотание и дыхание. Причиной смерти в возрасте до 3 лет становится кахексия или интеркуррентная инфекция.


Для подострой (ювенильной) формы болезни Гоше также характерно превалирование неврологической симптоматики.


Хроническая (наиболее доброкачественная) форма болезни Гоше в большинстве случаев проявляется до 30–летнего возраста, частота ее от 1:2000 до 1:20 000. Чаще наблюдается у женщин. В начале болезни единственным симптомом может быть увеличение селезенки, у ряда больных наблюдается гепатоспленомегалия. Функциональные пробы печени не изменены.


Развернутая стадия характеризуется триадой: спленомегалия, анемия, боль в костях. Боль в костях обусловлена деструкцией костного вещества. Клеточные инфильтраты из клеток Гоше приводят к образованию очагов остеолиза, преимущественно в большеберцовой и плечевой, иногда и в других костях. Рентгенологически выявляют одновременно деструктивные и склеротические процессы.


Спленомегалия нарастает постепенно, селезенка иногда достигает громадных размеров и массы 5–8 кг. На срезе органа желтоватые и желто–коричневые включения клеток Гоше придают пульпе «мраморный» рисунок.


Анемия, обычно умеренная, сопровождается другими симптомами гиперспленизма – лейкопенией и тромбоцитопенией. При значительном снижении числа тромбоцитов развивается картина геморрагического диатеза: петехии, экхимозы, носовые кровотечения, кровавая рвота, мелена, метроррагии. Возможно развитие гемолиза.


В терминальной стадии кожа становится желтовато–коричневой, особенно в местах, подвергающихся воздействию света, вследствие присоединения гемохроматоза и меланоза. Прогрессирует поражение костей из–за разрастания клеток Гоше в костном мозге с интенсивными болями, покраснением и припухлостью в области диафизов костей или картиной артрита, развиваются спонтанные переломы. Формируются цирроз печени и портальная гипертензия. Смерть чаще всего наступает от прогрессирующей анемии и интеркуррентных инфекций.


Критерием достоверного диагноза является обнаружение клеток Гоше в пунктатах селезенки, печени, костного мозга.


Лечение. При болезни Гоше I типа применяют инфузии глюкоцереброзидазы, полученной из плаценты человека, что приводит к улучшению состояния больных. Глюкокортикоидные препараты могут уменьшать боль в костях, но не останавливают прогрессирование болезни.


Спленэктомия показана при значительном увеличении селезенки, гиперспленизме и геморрагическом синдроме. Спленэктомия приостанавливает процесс.

(обратно)

Болезнь Нимана–Пика

Болезнь Нимана–Пика (ретикулогистиоцитарный сфингомиелиноз, фосфатидный липидоз) – наследственное заболевание, обусловленное накоплением в клетках ретикулогистиоцитарной системы фосфолипидов, преимущественно сфингомиелина и холестерина. Наследуется по рецессивному типу. В семьях с больными детьми часто имеются кровнородственные браки. Патологический процесс локализуется в селезенке, печени, костном мозге, лимфатических узлах, а также в легких.


Острая форма наблюдается у детей в возрасте от 1 до 9 мес. Характерны рвота, анорексия, истощение, остановка развития; увеличиваются печень, селезенка, появляется асцит. Кожа пигментированная, желтовато–коричневого цвета. В развернутой стадии развиваются моторные и психические нарушения, вплоть до идиотии. Терминальная стадия сопровождается лихорадкой, обусловленной накоплением клеток Нимана–Пика в легких и бронхах, а также поражением нервной системы с демиелинизацией нервных клеток. Смерть наступает на втором году жизни ребенка.


Хроническое течение болезни наблюдается у детей старшего возраста или у взрослых. Первым симптомом обычно является спленомегалия, вслед за ней развиваются изменения в других органах. В отдельных случаях клиническая картина аналогична циррозу печени или фиброзу легких, анемия возникает значительно позже.


Диагноз становится достоверным после выявления клеток Пика в пунктате селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени. Размеры этих клеток меньше, чем клеток Гоше, форма круглая или овальная. Цитоплазма в фиксированном препарате имеет бледную, пенистую структуру в результате растворения липидов. Цитоплазма клеток Пика окрашивается масляным красным, Суданом черным В и другими красителями, в большинстве случаев ШИК–положительна. Ядро небольшое с грубым хроматиновым веществом.


В связи с отложением сфингомиелина в печени может развиться холестаз, иногда присоединяется гигантоклеточный гепатит. Возможно развитие интралобулярного фиброза, формирование цирроза сомнительно.


Течение болезни длительное. Эффективной терапии не существует.

(обратно) (обратно)

Холестеринозы

Болезнь Хенда–Шюллера–Крисчена (гистиоцитоз X, холестериноз). Болезнь, патогенез которой определяется развитием грануляционной ткани с последующим отложением холестерина, вызванным внутриклеточными ферментными нарушениями. Болезнь начинается с образования грануляционной ткани. В гранулематозной тканевой пролиферации вначале участвуют гистиоциты, плазматические клетки, лимфоциты и эозинофилы. Постепенно в гистиоцитах и большинстве других клеток гранулемы накапливается холестерин, и протоплазма приобретает характерный «пенистый» вид.


Заболевание встречается у детей и взрослых и характеризуется триадой симптомов: костными изменениями, несахарным диабетом и экзофтальмом. Грануляционная ткань приводит к деструкции костного вещества, в результате на черепе возникает рисунок, рентгенологически напоминающий географическую карту. Гранулемы, исходящие из основания черепа, сдавливают заднюю долю гипофиза и область турецкого седла, что приводит к несахарному диабету, адипозогенитальному синдрому. Грануляционная ткань, развивающаяся в глазнице, вызывает экзофтальм.


На коже образуются желтые и желтовато–коричневые ксантомы, особенно на шее, на коленях и локтях. Инфильтраты могут возникать в легких, сердце, печени, лимфатических узлах, кишечнике. Наиболее часто гранулематозная пролиферация развивается одновременно в печени, лимфатических узлах, селезенке.


Прогноз неблагоприятный. Грануляционная ткань чувствительна к ионизирующему излучению, глюкокортикоидная терапия дает временное улучшение.

(обратно)

Семейная гиперлипопротеидемия

Семейная гиперлипопротеидемия (эссенциальная гиперлипемия, идиопатический липидоз, гиперхолестеринемический ксантоматоз, гепатомегалическая гиперлипоидемия, болезнь Бюргера–Грютца) представляет собой плазменный липидоз. Заболевание описано в 1932 г. R.A. Burger, Grutz под названием «гепатомегалический липоидоз». Проявляется чаще в среднем возрасте, передается по наследству. Механизм развития идиопатической гиперлипемии остается неясным. Предполагают снижение активности липопротеидлипазы, расщепляющей триглицериды до свободных жирных кислот и глицерина. Определенную роль отводят недостатку белковых акцепторов жирных кислот, замедленному расщеплению хиломикронов, присутствию ингибиторов, недостатку плазменных факторов.


Предложена классификация гиперлипидемий, основанная на данных биохимических исследований, которая с некоторыми дополнениями широко используется в настоящее время [Fredrickson D., Levy R., 1972; Schaefer E., Levy R., 1983; ВОЗ, 1995].

В соответствии с данной классификацией все нарушения липидного обмена разделены на 5 типов. Наиболее характерны изменения, возникающие в тканях и органах при I типе – семейной гиперхиломикронемии.

■ I тип характеризуется гиперхиломикронемией, значительным повышением уровня триглицеридов, умеренным – холестерина. Это аутосомно–рецессивно наследуемое заболевание, обычно выявляется в детстве. Клиническая картина характеризуется гепатоспленомегалией, абдоминальными болями, перемежающимися ксантомами. Плазма крови приобретает вид молока. При гистологическом исследовании в печени, селезенке и костном мозге выявляют липидсодержащие пенистые клетки. В печени липиды откладываются в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах и гепатоцитах, вызывая вакуолизацию их цитоплазмы.

■ II тип отличается повышенным содержанием β–липопротеидов, холестерина при нормальном или незначительно повышенном уровне триглицеридов. Семейный анамнез нередко отягощен, имеются указания на сахарный диабет. Клинические проявления: сухожильный, бугорковый и роговичный ксантоматоз, ксантелазмы, быстро развивающийся атероматоз.

II тип разделяется на два подтипа – А и В. Подтипу В свойственно высокое содержание пре–β–липопротеидов и триглицеридов.

■ III тип представляет собой гиперхолестеринемию с гипертриглицеридемией. Значительно повышен уровень β–липопротеидов. Клиническая картина: ксантоматоз, быстропрогрессирующий атероматоз, сахарный диабет.

■ IV типу свойственны повышение пре–β–липопротеидов, триглицеридов, нормальные или повышенные цифры холестерина. Наряду с ксантоматозом наблюдается гепатоспленомегалия.

■ V тип смешанный, проявляется хиломикронемией, гипертриглицеридемией, повышением уровня пре–β–липопротеидов и умеренным повышением содержания холестерина. Клиническая картина обусловлена симптомами, свойственными всем другим типам гиперлипемий.


Лечение. Правильное назначение диеты и медикаментозных средств возможно лишь после установления типа нарушения липидного обмена. Так, ограничение жиров и энергетической ценности пищи наиболее показано при III и IV типах гиперлипемии, малоэффективно при II типе, I тип гиперлипемии предполагает резкое ограничение жиров. Уменьшение углеводов в питании обычно приводит к снижению концентрации липопротеидов, что особенно важно у больных с IV типом нарушения липидного обмена.


Атромидин (мисклерон, клофибрат) нормализует уровень холестерина, угнетая его синтез. Этот препарат задерживает выход жирных кислот, используемых для синтеза триглицеридов, из жировых депо. Применяют также каталипид, арахиден, полиспонин.


При эссенциальных гиперлипемиях можно назначать линетол, никотиновую кислоту, а также панкреатин.

(обратно)

Генерализованный ксантоматоз (болезнь Волмана)

Заболевание характеризуется накоплением холестеринэстеров и триглицеридов в печени, селезенке, лимфатических узлах и надпочечниках вследствие недостаточности лизосомальной холестеринэстергидролазы и, возможно, кислой липазы.


Заболевание наследуется аутосомно–рецессивно.


Клинические симптомы появляются в первые недели жизни: рвота, тошнота, диарея, выраженная гепатоспленомегалия и в ряде случаев желтуха. Одна из наиболее характерных черт болезни – кальцинация коры надпочечников.


При гистологическом исследовании наблюдается выраженный стеатоз печени, в синусоидах много крупных гистиоцитов с пенистой цитоплазмой, звездчатые ретикулоэндотелиоциты увеличены и вакуолизированы. Портальные тракты расширены с выраженным фиброзом, распространяющимся на перипортальную паренхиму, описано развитие цирроза.


Диагностика основывается на обнаружении типичных пенистых клеток в печени, селезенке и других органах, определении ферментов.


Прогноз неблагоприятный, дети умирают в возрасте до 6 мес. Специфическая терапия отсутствует.

(обратно)

Болезнь накопления холестеринэстеров

Болезнь связана с врожденным лизосомальным ферментным дефектом, по–видимому, α–нафтилацетатэстеразной недостаточностью, что приводит к накоплению холестеринэстеров в печени.


Клинические проявления: гепатомегалия, уже в детском возрасте развивается цирроз печени с осложнениями. У большинства больных повышено содержание атерогенных липопротеидов. При гистологическом исследовании печень имеет оранжево–желтый цвет, в лизосомах гепатоцитов и звездчатых ретикулоэндотелиоцитах накапливаются холестерин и триглицериды. На замороженных срезах они имеют вид больших липидных капель.


Диагностика основывается на выявлении пенистых клеток в перипортальных полях, исследовании липидов, изучении ферментов в культуре фибробластов. В отличие от болезни Волмана обызвествление надпочечников не определяется.


Прогноз определяется особенностями течения цирроза печени. Специфическая терапия отсутствует.

(обратно)

Нарушения аминокислотного обмена

Поражение печени наблюдается при наследственной тирозинемии и недостаточности фермента, активирующего метионин.

Наследственная тирозинемия

Заболевание наследуется по аутосомно–рецессивному типу, чаще встречается у канадских французов. Наследственная тирозинемия связана с недостаточностью или отсутствием ферментов парагидроксифенилпируватоксидазы, синтезирующихся в печени и почках, и тирозинтрансаминазы, которая встречается только в печени. Они играют важную роль в катаболизме фенилаланина путем образования тирозина.


Клиническая картина характеризуется отставанием в развитии, анорексией, рвотой, поносом, гепатоспленомегалией, асцитом, анасаркой, желтухой, кровоточивостью, рахитом.


Выделяют острую и хроническую форму болезни. Больные с острой формой умирают в первые месяцы жизни. Хронические формы медленно прогрессируют с тяжелым поражением печени и почек. В печени развиваются стеатоз, диффузный фиброз, а у старших детей – цирроз с пролиферацией желчных протоков.


При хроматографическом исследовании аминокислот сыворотки крови выявляют гипертирозинемию, в ряде случаев повышение содержания метионина.


Частое осложнение – гигантоклеточная трансформация гепатоцитов, более чем у 1/3 больных с хронической тирозинемией развивается гепатоцеллюлярная карцинома.


Лечение состоит в назначении диеты, бедной фенилаланином и метионином. Показаны большие дозы витамина D (10 000–15 000 ЕД/сут).

(обратно)

Недостаточность фермента, активирующего метионин

Клинические проявления болезни сходны с тирозинемией и характеризуются увеличением печени и селезенки с развитием мелкоузлового цирроза.

(обратно) (обратно)

Наследственные нарушения обмена желчных кислот

Наследственные дефекты в метаболизме желчных кислот, которые ведут к желтухе и холестазу, встречаются редко. Важнейшие из них представлены в данном разделе.

Прогрессирующий внутрипеченочный холестаз (болезнь Билера)

Заболевание обусловлено проникновением желчных кислот и билирубина через мембраны желчных канальцев, наследуется по аутосомно–рецессивному типу. Прогрессирующий внутрипеченочный холестаз проявляется в возрасте от 1 до 10 мес.


Обязательными клиническими симптомами являются зуд и желтуха. Кроме того, наблюдают увеличение печени и селезенки, стеаторею.


Желтуха имеет перемежающийся характер и связана с повторяющимися эпизодами холестаза. Рецидивы холестаза провоцируют респираторные инфекции верхних дыхательных путей. Желтуха сопровождается конъюгированной гипербилирубинемией, темной мочой и светлым стулом. Характерно повышение в сыворотке крови уровня желчных кислот и щелочной фосфатазы, нередко повышена активность аминотрансфераз. Содержание холестерина и липидов сыворотки крови обычно в норме или понижено.


У больных с болезнью Билера имеются нарушения роста, рахит, явления геморрагического диатеза.


При гистологическом исследовании в ранней стадии заболевания печень сохраняет нормальную архитектонику, затем наступает перегруппировка гепатоцитов, образующих тубулярные структуры, псевдоканальцы. Иногда выявляется гиперплазия желчных протоков или их редукция. Холестаз выражен как в желчных канальцах, так и в гепатоцитах. Прогрессирование болезни приводит к классической картине билиарного цирроза.


Прогноз. Больные умирают в возрасте от 2 до 15 лет от осложнений цирроза печени. Описаны отдельные больные с продолжительностью жизни до 25 лет.


На фоне цирроза возможно развитие рака печени.


Лечение то же, что и при билиарном циррозе. Для уменьшения желтухи применяют фенобарбитал, при сильном кожном зуде – холестирамин.

(обратно)

Наследственная лимфедема с рецидивирующим холестазом

В основе заболевания лежат дефекты лимфатических сосудов нижних конечностей и печени, дефекты выделения желчных кислот и билирубина. Предполагают, что заболевание наследуется по аутосомно–рецессивному типу, встречается в Норвегии – «норвежский вариант».


Клиническая картина. Болезнь начинается в первые недели жизни с желтухи, интенсивного зуда, стеатореи. В старшем возрасте присоединяется лимфедема нижних конечностей, которая нарастает с годами.


Болезнь осложняется рахитом, анемией, геморрагиями.


Характерны гипербилирубинемия, повышение уровня холестерина и триглицеридов сыворотки крови, повышение активности щелочной фосфатазы, ферментов цитолиза и замедление ретенции бромсульфалеина.


Гистологическое исследование позволяет выявить выраженный холестаз, гигантоклеточную трансформацию и минимальные некрозы гепатоцитов.


В портальных трактах – слабовыраженный фиброз, желчные протоки обнаруживают с трудом. Только в одном наблюдении с пункционной биопсией в 10–летнем возрасте обнаружен цирроз.


Терапия симптоматическая.


Прогноз может быть благоприятным, но описано развитие печеночной недостаточности и цирроза печени.

(обратно)

Артериопеченочная дисплазия

Заболевание наследуется по аутосомно–доминантному типу.


Клиническая картина. У новорожденных развивается холестаз, который сопровождается зудом и желтухой. Позже, когда желтуха проходит, холестаз и зуд становятся персистирующими.


Больные имеют маленькое треугольное лицо, а также сочетанную кардиоваскулярную, костную патологию, поражение органов зрения, почек, отмечаются нарушения роста.


При биохимическом исследовании в сыворотке крови повышена концентрация билирубина, холестерина, желчных кислот, щелочной фосфатазы и других ферментов холестаза. Обычно после 2–го года жизни снижается концентрация билирубина в сыворотке крови, желтуха проходит, но холестаз остается, при этом внепеченочные желчные протоки проходимы.


При гистологическом исследовании выявляют у новорожденных выраженный холестаз, баллонную дистрофию, иногда гигантоклеточные гепатоциты. Отмечаются уменьшение числа желчных протоков в портальных трактах, умеренный их склероз. У взрослых происходит дальнейшее уменьшение числа желчных протоков в портальных трактах.


Прогноз благоприятный, обычно болезнь протекает в легкой форме без прогрессирования в цирроз, в 10% прослеживается формирование цирроза.

(обратно)

Синдром цельвегера (цереброгепаторенальный синдром)

Заболевание наследуется по аутосомно–рецессивному типу, связано с парциальным нарушением синтеза холевой и дезоксихолевой желчных кислот. В клетках пораженных органов нарушена структура митохондрий и отсутствуют пероксисомы.


Клиническая картина характеризуется тяжелой гипотонией, нарушением роста конечностей, умственной отсталостью, пороками развития сердечно–сосудистой системы, желтухой, спленомегалией, множественными мелкими кистами в корковом слое почек.


Концентрация железа в сыворотке крови и тканях повышена, усилено выделение предшественников холевой и хенодезоксихолевой кислот. Уровень протромбина и тромбопластина резко снижен, повышена активность ферментов цитолиза.


При гистологическом исследовании в печени обнаруживают портальный фиброз, очаговые некрозы, выраженный гемосидероз, преимущественно в ретикулоэндотелиальных клетках. Желчные протоки не изменены. Может развиться цирроз печени.


При электронно–микроскопическом исследовании обнаруживают различные митохондриальные нарушения, пероксисомы отсутствуют.


Лечение симптоматическое.


Прогноз. Летальный исход наступает в течение первого года жизни от печеночной недостаточности и инфекционных осложнений.

(обратно)

ТНСА–синдром

ТНСА–синдром (3а, 7а, 12а–тригидрокси–5–холестан–26–оевой кислоты синдром).


В основе синдрома лежит блокада метаболизма желчной кислоты ТНСА.


У новорожденных развиваются желтуха, быстропрогрессирующий холестаз, увеличение печени и селезенки. В портальных трактах обнаруживают редукцию желчных протоков и разрастание соединительной ткани. Характерны быстрое прогрессирование изменений и развитие цирроза.


В сыворотке крови и желчи в больших количествах определяется ТНСА, которая в норме метаболизируется. Отмечается гипербилирубинемия, содержание холестерина и триглицеридов не повышается.


Прогноз неблагоприятный, летальный исход наступает в течение первых двух лет жизни.


Эффективной терапии не существует.

(обратно) (обратно)

Нарушения других видов обмена веществ

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

Муковисцидоз – заболевание, наследуемое аутосомно–рецессивным путем, при котором все экзокринные железы секретируют мукопротеин высокой вязкости. Застой секрета в выходных канальцах выделительных систем приводит к образованию ретенционных кист, рецидивирующей инфекции, фиброзированию и атрофии пораженного органа. Наиболее выражены поражения поджелудочной железы и легких.


Клинические проявления. Характерны обильный, жидкий стул сразу после отнятия ребенка от груди и воспаление бронхов и легких. Изменения печени характеризуются жировой дистрофией и гемосидерозом. Жировая инфильтрация связана с хроническим недостаточным питанием, а гемосидероз является следствием повышенной кишечной абсорбции железа. Желчные протоки при этом обтурированы слизью, число их увеличено. Локальный билиарный фиброз развивается в 15–20% случаев, мультилобулярный билиарный цирроз – в 4–5%. Функциональное состояние печени долгое время остается компенсированным и лишь на поздней стадии развиваются желтуха и портальная гипертензия. Редко уже в первые недели жизни кистозный фиброз может приводить к обструктивной желтухе.


Диагностика облегчается при поражении муковисцидозом бронхов (бронхоэктазы), поджелудочной железы и наличии холестаза. Важное значение имеют показатели иммунореактивного трипсинового теста, обнаружение в биоптатах печени зернистого эозинофильного содержимого в желчных протоках.


Лечение включает диету, заместительную ферментную терапию, жирорастворимые витамины, профилактику инфекционных осложнений.


Прогноз. Диетотерапия и борьба с инфекциями удлиняют продолжительность жизни, однако до 50% детей умирают в возрасте до 10 лет.

(обратно)

Недостаточность α1–антитрипсина

Состояние, для которого характерно значительное снижение активности сыворотки против трипсина, называется недостаточностью α1–антитрипсина α1–АТ). Следует уточнить, что в настоящее время недостаточностью α1–АТ обозначают снижение ингибитора протеиназы ниже 30% от нормального содержания в сыворотке.


Среди многочисленных вариантов недостаточности α1–АТ клиническое значение имеют только варианты PiZZ и PiO. Наследственное отсутствие α1–глобулина было замечено давно. Установлено также, что он является сильным ингибитором протеаз сыворотки, особенно трипсина.


Гомозиготные носители обнаруживаются с частотой 1:600, частота гетерозиготного носительства около 1:2500.


α1–АТ представляет небольшой по размеру гликопротеин, молекулярная масса которого 55–55 000. Синтез его осуществляется преимущественно в гепатоцитах, но, возможно, и в макрофагах, моноцитах, лимфоцитах, фермент выявляют также в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, эпителии желчных путей, кишечника, в клетках островков поджелудочной железы. Большая часть его обнаруживается в сыворотке и тканевой жидкости. По–видимому, синтез его осуществляется в эндоплазматической сети гепатоцитов, так как при недостаточности α1–АТ в расширенных цистернах эндоплазматической сети накапливается вещество с антигенными свойствами, схожими с α1–АТ. В цитоплазме гепатоцитов при окраске гематоксилином и эозином α1–АТ выявляется в виде ацидофильных шаров, дающих ШИК–положительное окрашивание. Недостаточность α1–АТ является единственной среди болезней накопления, при которой вещество накапливается в эндоплазматической сети, при всех других накопление происходит в лизосомах.


На основании электрофоретической мобильности ингибирующего протеиназу фермента (Pi) различают более 30 его генетических вариантов, которые принято обозначать буквенным индексом после «Pi». Наиболее часто (80%) в популяции выявляется тип PiM. Вариант с наиболее низкой мобильностью обозначают буквой Z.


С клинических позиций наиболее важен вариант PiZ, сопутствующий классической недостаточности α1–АТ. Лица с низким уровнем α1–АТ в плазме являются гомозиготами (PiZZ), гетерозиготам (например, PiMZ) присуща еще более низкая активность α1–АТ. Лиц, у которых выявить активность ингибитора невозможно, обозначают индексами PiO, PiOO, Pi.


α1–AT ингибирует не только трипсин, но и эластазу, коллагеназу, катепсин G, а также протеазы бактериального происхождения. Тормозя протеазы бактериального происхождения и протеолитические ферменты, он предупреждает повреждение тканей этими субстратами.


Клинические проявления в первые 4 мес жизни – гепатит с холестазом или гепатит новорожденных. Холестатический синдром может быть столь выраженным, что напоминает внепеченочную окклюзию желчных протоков. Гепатит новорожденных протекает с некрозами печени различной выраженности, воспалительной инфильтрацией, появлением гигантских гепатоцитов. Процесс может закончиться летально или приостановиться. Описано развитие цирроза печени в возрасте до 2 мес.


Иногда симптомы поражения печени выявляются в 4–5–месячном возрасте и обусловлены уменьшением числа внутрипеченочных желчных протоков. При этом внепеченочные желчные протоки узкие и многочисленные, но полной обструкции их не наблюдается.


Позже, в юношеском возрасте, наблюдается картина ХАГ и цирроза с гепатомегалией, портальной гипертензией, гиперспленизмом, асцитом и энцефалопатией. Иногда цирроз печени развивается в зрелом возрасте, чаще имеет место мелкоузловой цирроз, иногда наблюдается цирроз билиарного типа.


Для диагностики важно указание на длительную желтуху после рождения или гепатит новорожденных, эмфизему в юношеском возрасте. На электрофореграмме белков сыворотки крови обращают внимание отсутствие α1–глобулинов, данные определения содержания α1–АТ в сыворотке. Индикатором повреждения печени служит повышение содержания печеночного изофермента щелочной фосфатазы.


В биоптатах печени: ШИК–положительные включения в перипортальных гепатоцитах, содержащие при иммуногистохимическом исследовании α1–АТ.


Дифференциальный диагноз проводят с холестазом, обусловленным атрезией желчных протоков, хроническим гепатитом, циррозом другой этиологии.


Лечение симптоматическое. При злокачественном течении показана трансплантация печени.

(обратно) (обратно) (обратно) (обратно)

Глава 21. Нарушение обмена железа

Гемохроматоз

Гемохроматоз был впервые описан Труссо в 1871 г. как симптомокомплекс, характеризующийся сахарным диабетом, пигментацией кожи, циррозом печени, связанный с накоплением железа в организме. Термин «гемохроматоз» введен Реклингхаузеном (1890) и отражает одну из особенностей болезни – необычную окраску кожи и органов вследствие отложения в них пигментов кровяного происхождения. Современная концепция гемохроматоза включает многообразные заболевания, которые имеют в основе цирроз или фиброз печени с повышенным отложением железа.


Установлено, что, хотя железо вначале накапливается в паренхиматозных клетках печени, оно может откладываться и в других органах, включая поджелудочную железу, сердце, суставы, гипофиз. В 1935 г. была опубликована монография J.H.Sheldon с анализом 311 наблюдений гемохроматоза, в которой впервые постулируются генетические отклонения в метаболизме железа. R.G.Mac Donald (1964) подтвердил генетическую концепцию гемохроматоза.


Открытие гена гемохроматоза в 1996 г. способствовало пониманию патогенеза и значительно облегчило диагностику гемохроматоза.


В последние годы была продемонстрирована токсичность гемосидерина на клеточном уровне при электронно–микроскопическом исследовании. Не вызывает сомнений, что ряд заболеваний может иметь гистологическую картину, подобную той, которая наблюдается при идиопатическом гемохроматозе.

(обратно)

Классификация

Болезни, связанные с повышенным накоплением железа в печени, включают следующие критерии:

■ цирроз и фиброз печени с первоначальным преимущественным накоплением железа в паренхиматозных клетках, но также с наличием его в звездчатых ретикулоэнцотелиоцитах.

■ отложение железа в других органах, включая поджелудочную железу, сердце, гипофиз.

■ повышенное поглощение железа, что ведет к его адсорбции и накоплению.


Ряд исследователей относят в эту группу и пациентов на ранней стадии болезни, когда имеется отложение железа в паренхиматозных клетках печени, но отсутствуют признаки цирроза и фиброза, если эти лица принадлежат к семьям с наследственным нарушением обмена железа. Выделение и лечениебольных на этой стадии могут иметь решающее значение для предупреждения осложнений гемохроматоза. Имеются убедительные доказательства того, что отложение железа в гепатоцитах токсично, в то время как повышенное отложение железа в зрелых ретикулоэндотелиоцитах вполне доброкачественно.


Несмотря на то что имеются некоторые отклонения от приведенного определения, классификация сидерозов (болезней накопления железа), основанная на принципе преимущественного накопления железа в паренхиматозных или зрелых ретикулоэндотелиальных клетках, является общепризнанной и, по мнению большинства исследователей, – наилучшей.


Классификация нарушений обмена железа и связанных с ними заболеваний и синдромов.


Преимущественное накопление железа в паренхиматозных клетках

■ Идиопатический (наследственный) гемохроматоз.

■ Поражения печени при анемиях, характеризующихся:

• Неэффективным эритропоэзом:

► талассемия.

► пиридоксинчувствительная анемия.

• Гемолизом:

► наследственный сфероцитоз.

► недостаточность глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы.

• Недостаточностью фолиевой кислоты и витамина В12.

■ Цирроз печени с вторичным накоплением железа:

• Алкогольный цирроз.

• Состояние после портосистемного шунтирования.

■ Заболевания печени, связанные с поступлением больших количеств железа:

• Диета.

• Длительное употребление железосодержащих препаратов.


Преимущественное накопление железа в ретикулоэндотелиальных клетках

■ Заболевания печени, связанные с массивными переливаниями крови.

■ Заболевания печени у больных, леченных хроническим гемодиализом.


Термин «гемосидероз» используется для описания лиц с преимущественным накоплением железа в ретикулоэндотелиальной системе. Так как гемосидерозы протекают без документированных случаев цирроза, то в дальнейшем изложении нами будут рассмотрены только нарушения с преимущественным отложением железа в паренхиматозных клетках – гемохроматозы.


Гемохроматоз отличается от гемосидероза тем, что железосодержащий пигмент накапливается в основном в паренхиматозных клетках и накопление пигмента ведет к поражению тканей и органов.


С клинических позиций нам представляется наиболее важным подчеркнуть необходимость выделения идиопатического гемохроматоза как самостоятельной нозологической единицы и вторичного отложения избытка железа, называемого синдромом перегрузки железом [Bacon B.R., 1997].


Основные показатели обмена железа. Содержание железа в организме взрослого человека составляет от 4 до 5 г, более половины этого количества находится в гемоглобине и 15% – в скелетных мышцах как железо, не включенное в гем; 35% железа депонировано в печени, селезенке, костном мозге. Печень является основным органом – депо, содержащим в норме до 500 мг железа. Различные ферменты (каталаза, цитохромы) содержат минимальное количество железа.


Депонирующим железо белком служит ферритин, транспортирующим – трансферрин. При нормальном обмене железо, откладывающееся в гепатоцитах в форме ферритина, в реакции Перлса не выявляется.


Здоровый человек теряет около 1 мг железа в сутки, а женщины во время менструации еще 15–20 мг в месяц. Наибольшие потери железа (около 70%) происходят через желудочно–кишечный тракт, остальное железо теряется с мочой и через кожу. Нормальная диета содержит 10–11 мг железа, из них лишь 1–2 мг усваивается, при железодефицитной анемии поглощение железа повышается до 3 г/сут. Больные с гемохроматозом продолжают адсорбировать повышенные порции железа. Избыточное отложение железа в тканях, прежде всего в паренхиматозных клетках и звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, происходит в форме пигмента гемосидерина. Гемосидерин – пигмент коричнево–желтого цвета, зернистого строения, в норме в ткани печени он не определяется. При микроскопическом исследовании гемосидерин выявляют с помощью реакции Перлса в гепатоцитах перипортальных зон печеночных долек. Местом внутриклеточной локализации гемосидерина являются лизосомы.

(обратно)

Идиопатический гемохроматоз

Идиопатический гемохроматоз (наследственный, первичный гемохроматоз, сидерофилия), прежние названия болезни – бронзовый диабет, пигментный цирроз.


Идиопатический гемохроматоз (ИГХ) – HLA–ассоциированное заболевание с аутосомно–рецессивным типом наследования, обусловленное генетическим дефектом, приводящим к высокому поглощению железа в кишечнике и первичному отложению в паренхиматозных клетках печени и других органов.


Повышенное депонирование железа в гепатоцитах ведет к фиброзу, нарушению архитектоники печени, вплоть до цирроза. В других органах, особенно эндокринных железах, сердце, коже, слизистых оболочках, поджелудочной железе, также обнаруживают морфологические и функциональные изменения, связанные с отложением железа.

Распространенность

Идиопатический гемохроматоз – достаточно распространенное заболевание, частота гомозиготного носительства гена гемохроматоза в общей популяции составляет примерно 1:300. В некоторых этнических группах отмечается большая распространенность гемохроматоза, например кавказские народы.


Частота гетерозиготного носительства среди белого населения 1:10–12.


Заболевание передается аутосомно–рецессивным путем. Установлена четкая связь между идиопатическим гемохроматозом и антигенами гистосовместимости HLA, особенно А3, В14, в Великобритании и Австралии – также с HLA–B7 . Наличие двух гаплотипов HLA у пробанда свидетельствует о высокой степени риска у сибсов, но не у потомства. Для более точного определения риска у родственников важно одновременно исследовать уровень сывороточного ферритина и антигенов гистосовместимости. N.Simon и M.Bourel (1978) установили, что ген, контролирующий содержание железа в организме, расположен на коротком плече 6–й хромосомы в локусе HLA–A3 . Превалирующая мутация – замена цистеина на тирозин в 282–м положении (cys282tyr). Дефект касается HFE–протеина, регулирующего процесс всасывания железа слизистой оболочкой тонкой кишки.


У больных ИГХ всасывание железа резко повышено. В слизистой оболочке тонкой кишки активно экспрессируются трансферриновые рецепторы, и железо в повышенных количествах транспортируется в кровоток. Высокие показатели насыщения сывороточного трансферрина железом характеризуют начальную стадию заболевания и предшествуют повышенному поступлению железа в печень и другие органы.


На более поздних стадиях болезни может иметь место повреждающий эффект железа, не связанного с трансферрином.


Алкоголь и ИГХ. Установлено, что только злоупотребление алкоголем недостаточно для развития гемохроматоза. Вместе с тем алкоголь способен усилить и ускорить повреждение печени у гомозигот по ИГХ. Характерно, что тяжелые повреждения могут развиваться при более низком содержании железа в печени.


Мужчины болеют приблизительно в 10 раз чаще, чем женщины, обычно в возрасте между 40 и 60 годами, женщины – в большинстве случаев после менопаузы.

(обратно)

Морфологические изменения

Кожа и внутренние органы имеют ржаво–бурый или шоколадный цвет. Особенно сильно пигментирована печень. При светооптическом исследовании гепатоциты, особенно перипортальные, переполнены гемосидерином, который дает положительную реакцию Перлса на железо. Гемосидерин выявляют и в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, но в значительно меньших количествах, чем в гепатоцитах (рис. 97, а).


Активность окислительно–восстановительных ферментов установлена преимущественно в молодых регенерирующих клетках, свободных от пигментов. В клетках, загруженных пигментами, активность выражена слабо или отсутствует. Это свидетельствует об угасании жизнедеятельности пораженных клеток. Постепенно количество пигмента в гепатоцитах увеличивается, возникают их некрозы, присоединяется фиброз ткани печени. Гемосидерин появляется в эпителиальных клетках желчных протоков и канальцев, в соединительной ткани.


Фиброзные прослойки рассекают паренхиму на небольшие фрагменты, в некоторых местах видны ложные дольки (рис. 97, б). В исходе процесса развивается картина преимущественно микронодулярного цирроза, который может переходить в макронодулярный. Характерной особенностью цирроза при гемохроматозе являются широкие перегородки из зрелой соединительной ткани, окружающие ложные дольки.


Поджелудочная железа особенно изменяется при гемохроматозе. Помимо значительного отложения пигмента, в ней обнаруживают межуточное воспаление и фиброзные изменения, наступает атрофия островков поджелудочной железы.

Рис. 97. Формирование микронодулярного цирроза печени при гемохроматозе.

а – обильное отложение железосодержащих пигментов в печеночных клетках и звездчатых ретикулоэндотелиоцитах. Реакция Перлса на железо. Ув. 400; б – в прослойках соединительной ткани видны макрофаги с гемосидерином.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.


Изменения в селезенке схожи с выявляемыми при других формах цирроза.


Отложение пигмента наблюдается в селезенке, миокарде, гипофизе, надпочечниках, щитовидной железе, околощитовидных железах, яичниках, синовиальной ткани суставов, коже. В коже пигмент выявляют в кожных макрофагах, фибробластах, увеличивается количество меланина.

(обратно)

Клиническая картина

Начало болезни постепенное, с неспецифическими проявлениями. На протяжении ряда лет преобладают жалобы на выраженную слабость, утомляемость, похудание, снижение половой функции у мужчин. Часто отмечается боль в правом подреберье, суставах в связи с хондрокальцинозом крупных суставов, сухость и атрофические изменения кожи, наблюдается атрофия яичек.


Семейный скрининг и изучение показателей обмена железа способствовали в последнее десятилетие выявлению больных на бессимптомной стадии заболевания, без признаков цирроза печени и диабета, часто с наличием атропатий.


В развернутой стадии болезни гемохроматоз характеризуется классической триадой: пигментацией кожи и слизистых оболочек, циррозом печени и диабетом.


Пигментация (меланодермия) – один из самых частых и ранних симптомов гемохроматоза, по данным разных авторов, наблюдается у 52–94% больных. Бронзовый или дымчатый колорит кожи больше заметен на открытых частях тела (лице, шее, руках), на ранее пигментированных местах, в подмышечных впадинах, на половых органах.


Увеличение печени наблюдается почти у всех больных гемохроматозом. Консистенция печени плотная, поверхность гладкая, в ряде случаев печень болезненна при пальпации. Спленомегалию выявляют у 25–50% больных. Внепеченочные знаки встречаются редко. При функциональном исследовании обнаруживают положительные осадочные пробы и диспротеинемию без заметного цитолиза и холестаза. Выраженные симптомы портальной гипертензии, асцит, печеночно–клеточная недостаточность развиваются в терминальной стадии.


Сахарный диабет наблюдается у 80% больных. Часто он инсулинзависимый, иногда отмечается инсулинорезистентность. Диабет редко осложняется ацидозом и комой.


Эндокринные расстройства. Признаки гипофункции гипофиза, надпочечников, щитовидной железы обнаруживают у У больных. Гипогенитализм проявляется снижением потенции, атрофией яичек, исчезновением волос на туловище, феминизацией, а у женщин – аменореей и бесплодием. Гипокортицизм вызывает резкую слабость, гипотонию, уменьшение выделения 17–КС и 17–ОКС с мочой.


Кардиомиопатия сопровождается увеличением сердца, нарушениями ритма, постепенным развитием сердечной недостаточности, резистентной к лечению гликозидами.


Описаны также сочетания гемохроматоза с артропатией (25–50%), хондрокальцинозом (25–30%), остеопорозом с кальциурией, нервно–психическими расстройствами, туберкулезом, поздней кожной порфирией.


В клинической картине идиопатического гемохроматоза обычно преобладают симптомы поражения печени, значительно реже более ярко выражены симптомы сахарного диабета или поражения сердца.

Больной 3., 43 лет, поступил в клинику с жалобами на боль в правом и левом подреберьях, усиливающуюся при ходьбе, повышение температуры тела до субфебрильных цифр с ознобами, частые носовые кровотечения, резкое похудание (на 14 кг за 2 мес). Три года назад после значительного физического и умственного перенапряжения появились «сосудистые звездочки» на коже верхней половины туловища, носовые кровотечения, потемнели кожные покровы, исчезли волосы на лице.

7 мес назад перенес грипп с высокой температурой, к врачу не обращался. С марта развились сильнейшая слабость, боль в правом подреберье, исчез аппетит. После обильного ужина (креветки с пивом) 22.03 повысилась температура до 39°С с сильным ознобом. Последующие месяцы сохранялась субфебрильная температура. Резкое ухудшение состояния с середины мая – выраженное потемнение кожи, жидкий стул, рвота, отеки, асцит.

При осмотре склеры иктеричны, кожные покровы бронзовые, с аспидным оттенком, темная пигментация ладонных складок и стоп, «сосудистые звездочки» на груди, спине, плечах. Обращает на себя внимание сильное расширение наружных вен живота. Живот вздут, массивный асцит затрудняет пальпацию печени и селезенки. Перкуторно печень выступает на 4 см, селезенка – на 3 см из–под реберной дуги.

Выражена анемия с высоким цветовым показателем, лейкопения; СОЭ 46 мм/ч. При функциональном исследовании печени гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия. Содержание железа в сыворотке 57,2 мкмоль/л (320 мкг%).

При исследовании с двойной сахарной нагрузкой выявлен диабетоидный тип сахарной кривой, диастаза крови повышена в 2 раза.

При специальном исследовании препаратов кожи отмечено избыточное содержание бурого пигмента (меланина) в базофильном слое эпидермиса. В соединительной ткани, окружающей придатки кожи, отмечается скопление бурого пигмента, дающего положительную реакцию Перлса. В течение 1,5 мес в клинике, несмотря на лечение дефероксамином (10% раствор по 10 мл внутривенно капельно в сочетании с липамидом), состояние больного оставалось тяжелым: периодические повышения температуры тела до 38–39°С сопровождались явлениями хронической энцефалопатии. Больной умер от массивного кровотечения из вен пищевода. При патологоанатомическом исследовании подтвержден диагноз идиопатического гемохроматоза со значительным отложением железа во всех паренхиматозных органах.

Приведенное наблюдение иллюстрирует далеко зашедшую стадию идиопатического гемохроматоза. Ведущими в клинической картине явились осложнения цирроза печени: геморрагии из расширенных вен пищевода и желудка, асцит, энцефалопатия.


В следующем наблюдении показательно преобладание симптомов сахарного диабета в клинической картине гемохроматоза.

Больной Е., 55 лет, обследовался в связи с трудностями компенсации сахарного диабета. Два брата больного также страдают сахарным диабетом, имеют темную окраску кожи. Заболел 10 лет назад: возникла жажда – выпивал до 10 л/сут, гликемия достигала 23,14 ммоль/л (417 мг%), глюкозурия – 180 г. Получал инсулин ленте 80 ЕД/сут. В последующие годы при соблюдении диеты доза инсулина уменьшена до 26 ЕД. 4 года назад на фоне утяжеления диабета выявлено увеличение печени, появились «сосудистые звездочки»; 2 последних года врачи обратили внимание на темную окраску кожных покровов.

При поступлении в клинику кожные покровы, особенно на ногах, темного цвета, гиперкератоз ладоней. Волосы на лице и туловище отсутствуют. Множество «сосудистых звездочек» на коже груди. Печень выступает из–под реберного края на 3–4 см, селезенка не пальпируется.

Гемоглобин 162 г/л, эритроцитов 5,6•1012/л, лейкоцитов 7,2•109/л. Формула крови без особенностей. Тромбоцитов 1,27•109/л, общий белок 83 г/л, альбумины 41%, глобулины 59%: α1 – 4%,α2 – 11%, β – 10%, γ – 34%. Холестерин 4,94 ммоль/л (190 мг%), общий билирубин 18,8 мкмоль/л (1,1 мг%), прямой 5,13 мкмоль/л (0,3 мг%), ЛДГ 225 ед., АЛТ 250 ед., холинэстераза 1965 ед., тимоловая проба 9,3 ед., австралийский антиген, α–фетопротеин не обнаружены. Сывороточное железо 52,45 мкмоль/л (293 мкг%). Гликемический профиль – 14,70–23,97–22,09–23,70 ммоль/л (265–432–377–427 мг%). В моче при диурезе 2 л 7,4% сахара.

При УЗИ структура печени диффузно уплотнена. При гистологическом исследовании кусочка кожи отмечается атрофия эпидермиса, в дерме преимущественно вокруг сосудов – лимфомакрофагальная инфильтрация. Гемосидерин содержится в цитоплазме большинства макрофагов, а также в виде глыбок между клетками.

В пунктате печени дольковое строение нарушено, диффузное разрастание соединительной ткани в области портальных трактов и в глубине долек. Прослойки и септы соединительной ткани обильно инфильтрированы гистиолимфомакрофагальными элементами, имеется пролиферация желчных протоков. Печеночная ткань разделена тяжами соединительной ткани на отдельные участки – узлы регенератов приблизительно одинаковой величины. Балочное строение нарушено. Гепатоциты разных размеров, в цитоплазме многих из них большое количество гранул железосодержащего пигмента, встречаются гепатоциты в состоянии гидропической дистрофии, вблизи тяжей соединительной ткани видны ступенчатые некрозы. Положительная реакция Перлса.

Заключение: гемохроматоз, мультилобулярный цирроз печени умеренной активности.

На протяжении 3 мес наряду с инсулинотерапией проводились еженедельные кровопускания по 500 мл, получал липамид по 0,025 г 4–6 раз в день. Состояние значительно улучшилось – уменьшилась пигментация кожных покровов, сократилась печень, снизился уровень железа сыворотки, компенсирован диабет.

Таким образом, в приведенном наблюдении сахарный диабет не только стал первым проявлением идиопатического гемохроматоза, но его симптомы преобладали в клинической картине.

(обратно)

Диагностика

Диагностика гемохроматоза основывается на множественных органных поражениях, случаях заболевания у нескольких членов одной семьи, повышенном содержании железа в сыворотке крови. Диагноз становится очевидным в развернутой стадии болезни при сочетании цирроза и двух или более из перечисленных синдромов: сахарный диабет, кардиомиопатия, гипогонадизм, типичная кожная пигментация, дегенеративная артропатия. В начальной стадии болезни характерные клинические симптомы могут отсутствовать. Диагностическими критериями служат лабораторные данные и исследование биоптата печени.


Лабораторными критериями гемохроматоза служат показатели обмена железа: характерны гиперферремия, повышение насыщения железом транспортного белка – трансферрина (более 50% при норме 16–45%), снижение железосвязывающей способности сыворотки; резко повышается уровень ферритина в сыворотке крови.


Полезную информацию дает компьютерная томография с контрастированием и магнитно–резонансная томография – при гемохроматозе отмечается увеличенная плотность печени.


Диагноз подтверждается выявлением в биоптате печени обильного отложения железа, дающего положительную реакцию Перлса.


Следует подчеркнуть, что гистологическая картина не позволяет четко отграничить идиопатический гемохроматоз от заболеваний, протекающих с синдромом перегрузки железом. Это разграничение может проводиться только на основании количественного определения железа в ткани печени. При спектрофотометрическом исследовании содержание железа у больных идиопатическим гемохроматозом составляет свыше 1,5% от сухой массы печени.


Кроме того, рассчитывают печеночный индекс железа (ПИЖ): ПИЖ = железо печени (мкмоль/г сухого вещества)/возраст больного (годы). ПИЖ более 2 считается значимым для диагностики идиопатического гемохроматоза.


Вместе с открытием гена, ответственного за всасывание железа, надо полагать, что в ближайшем будущем генетическое тестирование займет ведущую роль в диагностике идиопатического гемохроматоза.


Дифференциальный диагноз. Дифференцировать идиопатический гемохроматоз от заболеваний, связанных с повышенным поступлением больших количеств железа, анемий обычно не составляет больших трудностей.


Алкогольные циррозы печени могут иметь симптоматику, сходную с идиопатическим гемохроматозом: пигментацию кожи, диабет, импотенцию, выпадение волос. Повышенное отложение железа в печени обнаруживают более чем у 50% страдающих алкоголизмом, но только у 7% – в значительном количестве, которое вызывает затруднения при гистологическом разграничении с идиопатическим гемохроматозом. Эти же трудности возникают и при изучении показателей кинетики железа. Дифференциальный диагноз проводится на основании данных спектрофотометрии. Содержание железа в биоптате печени при алкогольном циррозе с синдромом гемохроматоза ниже 1,5% от сухой массы печени.


Поздняя кожная порфирия и хронический вирусный гепатит С сопровождаются умеренной перегрузкой железом печени.

(обратно)

Прогноз

Течение болезни длительное, особенно у пожилых людей, своевременно начатая терапия продлевает жизнь на несколько десятилетий. Выживаемость в течение 5 лет у леченых больных гемохроматозом в 2,5–3 раза выше, чем у нелеченых. Наиболее часто смерть наступает вследствие печеночной недостаточности, цирроз печени может вести к пищеводно–желудочным кровотечениям. Частота развития первичного рака печени с прогрессирующей кахексией колеблется от 6 до 42%. Ввиду этого важны контроль содержания α–фетопротеина, эхография печени.


Другие причины летальных исходов – сердечная недостаточность, резистентная к лечению гликозидами, диабетическая кома, интеркуррентные заболевания.

(обратно)

Лечение

Показана полноценная диета, без продуктов, содержащих железо.


Используют кровопускания, способствующие удалению железа из организма. Их проводят 1 раз в неделю по 500 мл под контролем самочувствия больного, картины красной крови, показателей обмена железа и желательно повторных биопсий печени. Кровопускания повторяют с недельными интервалами до развития умеренной анемии. Далее интервалы постепенно увеличивают до 3 мес, продолжая лечение до исчезновения избыточного депонирования железа в печени (уровень ферритина сыворотки менее 50 нг/мл).


Таким образом можно добиться удаления из организма 10–13 г железа в первый год и до 25 г в течение двух лет лечения со значительным улучшением клинической симптоматики. Удаление железа из организма приводит к улучшению самочувствия, уменьшению (исчезновению) пигментации, размеров печени, у ряда больных – к снижению потребности в инсулине.


При идиопатическом и вторичном гемохроматозе применяют дефероксамин (десферал, десферин) по 10 мл 10% раствора внутримышечно или внутривенно капельно. Длительность курса 20–40 дней. Препарат образует комплексное соединение с железом. Одновременно проводят лечение цирроза, сахарного диабета, сердечной недостаточности. Санаторно–курортное лечение противопоказано.


Семейный скрининг. Все родственники больного первой степени родства должны быть обследованы: определены показатели обмена железа сыворотки. Как метод семейного отбора может быть использовано гепотипирование пробанда и его родственников.

(обратно) (обратно) (обратно)

Глава 22. Нарушение обмена меди

Гепатоцеребральная дистрофия (гепатолентикулярная дегенерация)

Гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона–Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация) – редкое наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена меди с накоплением ее в печени и в последующем в других органах. Заболевание протекает с преимущественным поражением печени и ЦИС (чечевичных ядер, подкорки и коры), а также коричнево–зеленой пигментацией края роговицы, поражением почек.

(обратно)

Этиология и патогенез

Гепатоцеребральная дистрофия наследуется по аутосомно–рецессивному типу, опосредуется рецессивным геном, расположенным в 13–й хромосоме. Первоначально ген экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена гепатоцеребральной дистрофии представляет катионтранспортирующий β–тип АТФазного протеина.


Гетерозиготы при болезни Вильсона–Коновалова составляют около 1% клинически здоровых лиц. Они являются носителями патологического аллеля и могут обнаруживать аномалии метаболизма меди.


В потомстве гетерозиготных родителей насчитывается 25% больных детей, 25% здоровых детей и 50% детей гетерозиготных, у которых генотип подобен родительскому. В скрытом гетерозиготном состоянии ген болезни Вильсона–Коновалова распространяется в популяции, не подвергаясь воздействию естественного отбора. Частоту гена болезни Вильсона–Коновалова разные авторы оценивают различно: от 1:200 до 1:500. Частота заболевания 1:200 000, по данным F.G.Renger (1989), может достигать 5,33:200 000. В наблюдениях Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульмана (2001) гепатоцеребральная дистрофия встречается в популяции с частотой 3:100 000; несколько чаще поражаются мужчины.


Частота заболеваний выше при кровнородственных браках. По данным Е.В.Готовцевой (1974), в 80 семьях из 175 обследованных заболевание имело семейный характер, при этом 112 человек происходили из семей, живущих или имевших предков на Украине, в Белоруссии и прилежащих к ним юго–западных и южных районах бывшего СССР.


Болезнь часто встречается среди евреев восточно–европейского происхождения, а также на юге Италии, в Японии, Индии, особенно в тех областях, где распространены браки между родственниками. Выявлена полная конкордантность по болезни Вильсона–Коновалова у однояйцевых близнецов, что свидетельствует об очень высокой пенетрантности гена гепатоцеребральной дистрофии.


С пищей за сутки в организм поступает 2–5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами, которые в ней нуждаются, а экскретируется с желчью.


Включение меди в церулоплазмин (ЦПЛ) происходит в аппарате Гольджи при участии гена гепатоцеребральной дистрофии, который, по–видимому, также принимает участие в лизосомальной экскреции меди.


Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой.


При болезни Вильсона–Коновалова увеличена абсорбция меди в кишечнике, в 95% случаев снижена экскреция меди с желчью.


Снижение экскреции меди связывают с дефицитом или полным отсутствием гена гепатоцеребральной дистрофии, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и последующее выделение лизосомами в желчь. При этом нарушается процесс включения меди в церулоплазмин, что приводит к низкому содержанию ЦПЛ в сыворотке крови, которое имеет диагностическое, но не патогенетическое значение. У 5% больных с несомненной болезнью Вильсона–Коновалова имеется нормальный уровень церулоплазмина в сыворотке крови. Уровень церулоплазмина не всегда коррелирует с длительностью и выраженностью болезни. С помощью биопсии печени у больных гепатолентикулярной дегенерацией с нормальным содержанием церулоплазмина обнаружено избыточное количество меди даже на доклинической стадии. При этом увеличивается содержание в крови и тканях свободной меди, а также выделение ее с мочой.


Свободная медь, накапливающаяся в тканях, блокирует SH–группы многих ферментов. Следствием недостаточного использования меди является депонирование ее в печени, мозге, почках, роговице.


Складывается парадоксальная ситуация: нарушение биологических процессов из–за недостаточного количества меди и накопление меди в тканях с симптоматикой интоксикации металлом.


Церулоплазмин синтезируется исключительно в печени, в цитоплазме гепатоцитов вокруг ядра. В посмертных срезах печени весь церулоплазмин расположен вне клеток. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина, снижая и без того недостаточное его содержание.


Механизмы токсичности меди. Медь является прооксидантом, и ее накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов, которые вызывают повреждение печени и мозга. Эта гипотеза подтверждается снижением содержания в печени антиоксидантов (восстановленного глутатиона и витамина Е); увеличением циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов и снижением уровня витамина Е в плазме больных с болезнью Вильсона–Коновалова и животных с экспериментальной перегрузкой медью.


Митохондрии печени являются потенциальными мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи митохондрий и снижение активности цитохром–С–оксидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи [Ferenci P. et al., 1996]. Повреждающее действие меди связано также с инактивацией ферментов митохондрий головного мозга.


Среди механизмов повреждающего действия меди существенное значение придается блокированию SH–групп. Медь легко соединяется с SH–группами глутатиона и многих ферментов, участвующих в окислительно–восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦИС. Сходное повреждение имеется в печени с включением в митохондрии нерастворимой формы меди.


Желчь – основной физиологический путь экскреции меди из печени. У здорового взрослого с желчью выделяется 1,2–1,7 мг/сут меди, а при болезни Вильсона – Коновалова – 0,6 мг/сут. Известно, что билиарный цирроз или атрезия желчных протоков, а также холестаз любой другой этиологии могут вызвать значительную задержку меди. Важно отметить, что уровень церулоплазмина у этих больных остается нормальным. Некоторые авторы постулируют гипотезу, что генетический дефект при болезни Вильсона–Коновалова обусловлен ослаблением билиарной экскреции меди и, возможно, ответствен за отложение меди в тканях. Патоморфологический механизм нарушения обмена меди нуждается в уточнении.


В начале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют (I стадия), медь накапливается экстрализосомально, в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH–группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов.


Этим объясняется довольно ранний стеатоз гепатоцитов и появление телец Маллори у больных гепатоцеребральной дистрофией.


Во II стадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть ее поступает в кровь. Билиарная экскреция меди понижается, что связано с низкой специфической активностью лизосом. Медь, сконцентрированная в лизосомах, вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму гепатоцитов. В этой стадии наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.


В III стадии болезни усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу печени. Повышенное накопление меди в головном мозге, роговице, дистальных отделах почечных канальцев приводит к развернутой картине болезни с характерными клиническими симптомами.

(обратно)

Клиническая картина

Основными являются симптомы поражения печени и ЦНС. Печень в первую очередь подвергается токсическому воздействию меди. Неврологические проявления болезни чаще всего приходятся на возраст от 11 до 25 лет, а поражение печени у тех же больных имеется в 5–6–летнем возрасте и даже раньше. Поражение печени может долгие годы оставаться бессимптомным или иметь стертую клиническую картину, поэтому заболевание чаше диагностируется лишь при появлении неврологической симптоматики. На начальной стадии болезни изменения в печени неспецифические – мелко– и среднекапельная жировая дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, перипортальный фиброз.


Далее поражение печени при гепатоцеребральной дистрофии протекает как хронический гепатит высокой степени активности с желтухой, высоким уровнем аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. При прогрессировании процесса развивается цирроз печени с портальной гипертензией и печеночной недостаточностью. Болезнь Вильсона–Коновалова может десятилетиями проявляться признаками цирроза печени, часто с указанием на заболевания циррозом печени у других членов семьи.


Правильной диагностике способствуют выявление кольца Кайзера–Флейшера, исследование активности церулоплазмина, биопсия печени.


Фульминантная печеночная недостаточность – редкое и наиболее неблагоприятное проявление гепатоцеребральной дистрофии. Развивается у подростков и молодых пациентов. Клиническая картина аналогична другим этиологическим формам фульминантной печеночной недостаточности. Часто ей сопутствует гемолитическая анемия, связанная с массивным освобождением меди из печени. В отличие от острых вирусных и токсических поражений печени повышение активности аминотрансфераз не столь резко выражено. Повышено содержание меди в сыворотке крови.


При гистологическом исследовании выявляются микровезикулярная жировая дистрофия печени, коагуляционные некрозы гепатоцитов.


Единственным эффективным методом лечения является трансплантация печени.


Существует еще абдоминальная форма Керара, при которой поражение печени преобладает на всем протяжении болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью [Подымова С.Д., Яснова Н.Н., 1983, 1995]. Постоянное наличие больших количеств несвязанной меди в сыворотке крови и повышенное отложение ее не только в печени, но и в других органах, приводят к повреждению головного мозга, роговицы, почек, скелета, гемолизу эритроцитов.


Среди неврологических симптомов следует выделить флексорно–экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва заметного дрожания рук до трясения всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда больных может иметь акцент на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, «порхающий».


Мышечная дистония в большей или меньшей степени отмечается у всех больных. Неврологические симптомы дрожательно–ригидной формы демонстрируют различные сочетания тремора и ригидности. Кроме того, определяют гипомимию, гиперсаливацию, затрудненную монотонную речь, снижение интеллекта. Акинетико–ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагивающим различные группы мышц. В развернутой стадии болезни выявляется характерный гиперкинез по типу «бьющихся крыльев», к которому могут присоединиться интенционный компонент, дизартрия и дисфагия, мозжечковые расстройства, миоклонии. Отмечаются гиперсаливация, макроглоссия, снижение интеллекта. Без специфической терапии нарастание симптоматики приводит к выраженным контрактурам, обездвиженности, грубой деменции.


Поражение почек при гепатоцеребральной дистрофии проявляется периферическими отеками, микрогематурией, незначительной протеинурией, повышением концентрации креатинина сыворотки крови. Как ранний симптом может наблюдаться макро– и микрогематурия. Характерны канальцевые нарушения: аминоацидурия, глюкозурия, фосфатурия, микрогематурия. Наиболее часто в моче обнаруживают треонин, тирозин, лизин, валин, фенилаланин.


Острый внутрисосудистый гемолиз часто осложняет течение болезни Вильсона–Коновалова, у 15% больных могут наблюдаться его клинические проявления. Гемолиз обычно временный, проходит самостоятельно, предшествуя ярким клиническим признакам поражения печени в течение нескольких лет. Дифференцируют его от несфероцитарной, Кумбс–отрицательной гемолитической анемии. Иногда острый гемолиз может наблюдаться одновременно с острой печеночной недостаточностью. Смерть в этих случаях наступает от острой печеночной и почечной недостаточности. Предполагается влияние больших количеств свободной меди в плазме на мембраны эритроцитов и гемоглобин.


При болезни Вильсона–Коновалова может наблюдаться костно–суставной синдром с остеопорозом или остеомаляцией, поражением коленных суставов и позвоночника.


Для иллюстрации различных вариантов течения болезни Вильсона–Коновалова приводим несколько клинических наблюдений.

У больной А., 16 лет, с 12–летнего возраста появилось дрожание рук, постепенно присоединились дрожание ног, шаткость походки, носовые кровотечения. К врачам не обращалась, хотя состояние постоянно ухудшалось; год назад речь стала затрудняться из–за дрожания языка. Две старшие сестры больной страдали подобным заболеванием, одна из них умерла. Консультирована в клинике нервных болезней ММА, выявлено снижение содержания церулоплазмина сыворотки крови, диагностирована гепатоцеребральная дистрофия. Для выяснения состояния печени и проведения лечения D–пеницилламином госпитализирована в клинику факультетской терапии.

При обследовании внепеченочные знаки не выявлены. Печень пальпируется у края реберной дуги, селезенка не увеличена. Кольцо Кайзера–Флейшера не обнаружено. Неврологический статус: гипомимия, тремор пальцев вытянутых рук, несколько больше слева, тремор при пяточно–коленной пробе интенционного типа. Парезов нет, но сухожильные рефлексы повышены. Двусторонний симптом Бабинского. Дистония с элементами нарастания тонуса при повторных движениях в левых конечностях; при ходьбе резко уменьшены физиологические синкинезии. Дисфория с ипохондрическими опасениями, суицидальные высказывания. Анализ крови: эритроцитов 4,8•1012/л, гемоглобин 138 г/л, лейкоцитов 6,0•109/л, тромбоцитов 0,2•1012/л; СОЭ 10 мм/ч. Выявлено двукратное повышение активности сорбитдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы. Функциональные пробы печени не изменены. В пунктате печени гепатоциты в состоянии зернистой, гидропической и баллонной дистрофии, некроз единичных гепатоцитов. Встречаются двуядерные гепатоциты, гепатоциты с большим ядром и фигурами розеток. Портальные тракты с единичными гистиолимфоцитарными инфильтратами.

Начато лечение D–пеницилламином в таблетках по 150 мг от 6 до 8 таблеток в сутки. Через 2 нед от начала приема препарата значительно уменьшился тремор языка, рук, стала более устойчивой походка, появилась уверенность при выполнении пальценосовой пробы.

Таким образом, анамнез, экстрапирамидные расстройства в сочетании с патологией печени, снижение содержания церулоплазмина давали основание для диагностики болезни Вильсона–Коновалова, несмотря на отсутствие кольца Кайзера–Флейшера. Поражение печени не сопровождалось яркой клинической симптоматикой и изменением функциональных проб, но четко документировалось исследованием биоптата печени.


Следующее наблюдение свидетельствует о малосимптомном поражении печени у больных гепатоцеребральной дистрофией даже на стадии формирования цирроза печени.

Больной К., 47 лет, на протяжении 8 лет отмечает дрожание рук, головы. Периодически наступали ремиссии, обусловленные лечением унитиолом. В последние 2 года во время обострений появились смазанная речь, неустойчивая походка; утратил трудоспособность из–за сильного дрожания рук, головы.

При обследовании отмечаются тремор рук и ног, изменения тонуса в ногах по экстрапирамидному типу; речь отчетливая; видимое невооруженным глазом кольцо Кайзера–Флейшера. Кожа сухая, единичные «сосудистые звездочки», «печеночные» ладони. Печень и селезенка не пальпируются.

При функциональном исследовании печени выявлено повышение уровня билирубина до 34,2 мкмоль/л (2 мг%), реакция прямая; γ–глобулинов до 28%, двукратное повышение уровня IgA, троекратное повышение активности ЩФ. В биоптате печени обнаружены широкие поля соединительной ткани с небольшими фрагментами паренхимы, не имеющими долькового строения. Поля соединительной ткани обильно инфильтрированы лимфомакрофагальными элементами, в них видны сближенные триады, сосуды синусоидального типа, небольшие группы печеночных клеток. Сохранившиеся участки паренхимы представлены крупными гепатоцитами в состоянии зернистой, вакуольной дистрофии. В участках паренхимы видны скопления лимфомакрофагальных элементов.

Заслуживает внимания следующее наблюдение.

У больной М., 23 лет, гепатоцеребральная дистрофия диагностирована в клинике госпитальной терапии ММА. Симптомы поражения печени на много лет опередили неврологическую симптоматику. Первые симптомы болезни – желтуха и боль в животе – появились в 8–летнем возрасте; диагностирован «острый вирусный гепатит». Резкое ухудшение состояния в 15–летнем возрасте сопровождалось отеками, асцитом. В последующие 7 лет наблюдалась ремиссия, состояние оставалось вполне удовлетворительным: закончила школу и институт. В возрасте 22 лет развилось новое обострение болезни с отеками и асцитом, появилась пупочная грыжа. Выявлены признаки портальной гипертензии, гепатолиенальный синдром, гиперспленизм, печеночная недостаточность, диагностирован цирроз печени.

В клинику поступила по экстренным показаниям в состоянии печеночной прекомы. На фоне дезинтоксикационной терапии состояние больной значительно улучшилось, в последующем почти полностью исчезасцит, уменьшились отеки. Однако обращала на себя внимание выраженная церебральная патология: амимия, гиперкинезия, повышенный мышечный тонус по экстрапирамидному типу, которые не уменьшались по мере улучшения состояния больной, а даже прогрессировали. Это вынудило усомниться в диагнозе цирроза печени вирусной этиологии и заподозрить болезнь Вильсона–Коновалова. Диагноз был подтвержден невропатологом. При дальнейшем обследовании выявлено снижение содержания церулоплазмина в сыворотке крови, обнаружено кольцо Кайзера–Флейшера. Терапия D–пеницилламином привела к сглаживанию неврологической симптоматики, но усилила гепатоцеллюлярную недостаточность: уровень билирубина сыворотки крови возрос до 159,0 мкмоль/л (9,3 мг%), протромбина снизился до 30%, АСТ 112 ед., АЛТ 207 ед. Через 2 мес больной произведено грыжесечение (ущемленная пупочная грыжа). Оперативное вмешательство значительно ухудшило состояние, на 5–й день развилась печеночная кома и больная умерла.

Патологоанатомический диагноз: болезнь Вильсона–Коновалова; смешанный цирроз печени (масса печени 500 г); спленомегалия (масса селезенки 600 г); асцит (800 мл). Расширение вен нижней трети пищевода. Желтушный нефроз. Набухание вещества головного мозга. Мелкие кисты в подкорковых узлах. Кольцо Кайзера–Флейшера. Состояние после грыжесечения по поводу ущемленной пупочной грыжи. Ателектаз нижней доли левого легкого.

Таким образом, в приведенном наблюдении была абдоминальная форма гепатоцеребральной дистрофии, проявлявшаяся в течение 14 лет преимущественно симптомами поражения печени. На начальном этапе заболевание ошибочно расценивалось как ОВГ, а в последующем как цирроз печени, и долгие годы патогенетическая терапия не проводилась. Назначение D–пеницилламина в терминальной стадии болезни способствовало уменьшению неврологической симптоматики, но не могло предотвратить прогрессирования уже имевшейся тяжелой печеночно–клеточной недостаточности.

(обратно)

Диагноз

Диагноз можно установить на основании типичной клинической картины: поражение печени и нервной системы, семейный характер заболевания, кольцо Кайзера–Флейшера на роговице при исследовании с помощью щелевой лампы. Следует отметить, однако, что кольцо Кайзера–Флейшера появляется на поздних стадиях болезни и может отсутствовать у детей и больных молодого возраста. Кроме того, оно неспецифично и может наблюдаться при первичном билиарном циррозе.


Подозрение на наличие гепатоцеребральной дистрофии должно возникнуть при:

■ неуточненной этиологии хронического гепатита и цирроза.

■ фульминантной печеночной недостаточности.

■ необъяснимом повышении уровня аминотрансфераз.

■ наличии соответствующих неврологических изменений неустановленной этиологии, изменении поведения.

■ психических симптомах, сочетающихся с признаками заболевания печени.

■ необъяснимой приобретенной гемолитической анемии.

■ семейном анамнезе по гепатоцеребральной дистрофии.


Подтверждают диагноз данные о нарушении обмена меди: снижение или отсутствие активности церулоплазмина в сыворотке крови (обычно 0–200 мг/л при норме 350+100 мг/л). Эти данные выявляют у 95% больных и 10% здоровых гетерозиготных носителей.


В пользу болезни Вильсона–Коновалова свидетельствуют:

■ увеличение содержания не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови (300 мкг/л и более).

■ повышение содержания меди в органах, в частности в биоптатах печени (свыше 250 мкг/г сухой массы).

■ повышение экскреции меди с мочой (более 200 мкг/сут при норме менее 70 мкг/сут).


Для количественного определения меди в биоптатах печени используют атомно-абсорбционную спектрофотометрию, рентгеноструктурный анализ.


Гистологическое выявление меди производится с помощью окраски рубеановой кислотой, роданином и орсеином, но диагностическое значение их ограничено.


Трудности в диагностике могут возникнуть при изолированном поражении печени и у детей без клинической симптоматики. По сравнению с больными, имеющими неврологические проявления (у 90% – кольцо Кайзера–Флейшера, у 85% сывороточный церулоплазмин < 200 мг/л), только у 17% больных с изолированным поражением печени определяется кольцо Кайзера–Флейшера и у 65% – снижение уровня церулоплазмина.


В трудных случаях предлагается провести генетическое исследование микросателлитных маркеров (D13S295, D13S296, D13S301), а также окраску биоптатов печени на содержание меди роданином.


В последние годы для диагностики болезни Вильсона–Коновалова используют поглощение печенью радиоактивной меди. Эта методика имеет особую ценность для выявления не только больных с гепатоцеребральной дистрофией, но и гетерозиготных носителей. Соотношение радиоактивности печени через 24 и 2 ч после внутривенного введения радионуклида в норме равно 1,4–9, тогда как при болезни Вильсона–Коновалова это соотношение составляет 0,2–0,3. Гетерозиготные носители и больные с «невильсоновскими» заболеваниями печени имеют соотношение, равное единице. Кинетика радиоактивной меди позволяет дифференцировать болезнь Вильсона–Коновалова от гепатоцеребрального синдрома при заболеваниях печени.

(обратно)

Лечение

Патогенетическая терапия гепатоцеребральной дистрофии направлена на выведение избытка меди из организма для предупреждения ее токсического воздействия.


Назначают диету 5, богатую белком, с ограничением содержащих медь продуктов (баранина, куры, утки, колбасы, рыба, ракообразные, шампиньоны, кресс–сАЛТ, щавель, лук–порей, редис, бобовые, орехи, чернослив, каштаны, шоколад, какао, мед, перец и др.). Используют препараты, связывающие и выводящие медь из организма.


БАЛбританский антилюизит (2,3–димеркаптопропанол), вводят внутримышечно по 1,25–2,5 мг/кг 2 раза в день в течение 10–20 дней, перерыв между курсами 20 дней. Другая методика применения: введение 200–300 мг 2 раза в день в течение нескольких месяцев до получения эффекта. Применение препарата ограничено из–за болезненности инъекций и появления признаков интоксикации при длительном лечении.


Унитиол (5% раствор) назначают по 5–10 мл ежедневно или через день, на курс 25–30 внутримышечных инъекций. Повторные курсы через 2–3 мес.


D–пеницилламин получил наибольшее распространение при лечении гепатоцеребральной дистрофии. Механизм действия препарата точно не установлен, предполагают, что он образует такие соединения с медью, которые легко фильтруются через почечные клубочки, т.е. увеличивается выведение меди с мочой. Дозы, рекомендуемые различными авторами, составляют от 0,3–1,3 до 3–4 г/сут в зависимости от величины экскреции меди с мочой. Оптимальная доза препарата 0,9–1,2 г/сут. Лечение проводят пожизненно.


Доза препарата должна устанавливаться ежегодно, а при длительном лечении каждые 2 года на основании выделения меди с мочой, контрольных биопсий печени и определения содержания меди в биоптатах печени.


Клиническое улучшение под влиянием лечения выражается в сглаживании неврологической симптоматики, снижении активности воспалительного процесса в печени. При успешной терапии под влиянием D–пеницилламина выведение меди с мочой увеличивается в 3–5 раз. По данным ряда авторов [Яхно Н.Н., Штульман Д.Р., 2001, и др.], в первые 2–3 нед от начала лечения может наблюдаться усиление неврологической симптоматики и ухудшение функционального состояния печени, которое затем сменяется их улучшением, обычно через несколько недель или месяцев. В литературе есть описания полного исчезновения клинических симптомов и исчезновения активности хронического гепатита и цирроза по данным биопсии печени спустя годы после применения препарата.


При лечении D–пеницилламином возможны гематологические, почечные и кожные осложнения. Злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбо– и лейкопения наиболее часто наблюдаются в первые 6 нед лечения, контрольные анализы крови вначале делают 3 раза в неделю, а затем 1 раз в месяц.


Нефротический синдром выявляется обычно в период от 2 мес до 2 лет после начала лечения. Он может исчезать спонтанно или при применении глюкокортикоидов.


Кожные осложнения – локальная и генерализованная эритема, уртикарные высыпания, геморрагические кожные экстравазаты, сухость кожи лица; при очень длительном применении препарата иногда возникают глубокие язвы на конечностях, чаще на голенях. Прекращение приема D–пеницилламина приводит к исчезновению кожных осложнений.


Из других осложнений возможны диспепсические расстройства, снижение или потеря вкуса.


Противопоказанием к лечению D–пеницилламином служат лейкопения, тромбоцитопения, а также прекома и кома.


При выраженных токсических эффектах применяется другое хелатобразующее соединение – триэтилентетрамин.


При непереносимости обоих веществ применяется тетратиомолибдат. Препарат блокирует всасывание меди из кишечника, а также связывает медь в тканях в метаболически инертной форме.


Побочные эффекты: подавление костномозгового кроветворения и деструкция костей у растущих животных, в связи с этим ограничено применение препарата у детей.


Альтернативный метод лечения – применение значительно менее токсичного, чем D–пеницилламин, сульфата цинка: он тормозит абсорбцию меди в кишечнике. Дозировка – 200 мг 3 раза в день за 30 мин до еды.


В лечении гепатоцеребральной дистрофии широко применяют витамины В1 и В6, так как при этом заболевании избыточные количества меди блокируют их активность. Показаны препараты, улучшающие обмен гепатоцитов, антиоксиданты.


Трансплантация печени показана больным гепатоцеребральной дистрофией, проявляющейся фульминантной печеночной недостаточностью, и при прогрессировании печеночной недостаточности на фоне хронического гепатита и цирроза печени при неэффективности медикаментозной терапии.


В качестве прогностических критериев при фульминантной печеночной недостаточности используются показатели билирубина, АСТ, протромбиновое время.


Прогноз. Течение болезни прогрессирующее, ведущее к инвалидности. Прогноз значительно улучшился с применением D–пеницилламина; на ранних стадиях болезни он в ряде случаев способствует нормализации клинической картины и сохранению работоспособности. Терапия на поздних стадиях болезни не предотвращает осложнений цирроза печени.


Профилактика заключается в раннем обнаружении гетерозиготного наследования. Существенное значение для успеха терапии и предотвращения тяжелых поражений нервной системы и печени имеет ранняя диагностика болезни.


При выявлении дефектного гена в гомозиготном состоянии лечение медьхелатирующими препаратами может быть начато в возрасте 3 года и старше.

(обратно) (обратно)

Глава 23. Порфирии

Порфирии представляют группу метаболических заболеваний, обусловленных наследственными ферментативными дефектами или приобретенными нарушениями синтеза гема.


Эти заболевания объединяются нарушением образования порфиринов, порфириногенов и их предшественников, которые накапливаются в тканях или выделяются с мочой и калом.


Термин «порфирия» происходит от греческого «porphuros» – багровый и описывает багрово–красные кристаллы порфирина.


В зависимости от форм дефекта ферментов или особенностей патогенеза порфирии проявляются неврологическими нарушениями, фотосенсибилизацией кожи, церебральными, кардиальными, абдоминальными или печеночными симптомами.

Классификация

Первичные порфирии вызваны врожденным дефектом синтеза гема, вторичные – относятся к симптоматическим и наблюдаются при различных заболеваниях или воздействии химических веществ, алкоголя.


В зависимости от места манифестации дефекта ферментов в гепатоцитах или эритроцитах порфирии подразделяются на печеночную, эритропоэтическую и гепатоэритропоэтическую (смешанную) формы. Однако данной классификации не всегда удается следовать.


Исходя из течения заболевания, первичная печеночная порфирия разделяется на острую и хроническую формы.


Острая форма характеризуется врожденным нарушением регуляции синтеза порфиринов и гема в сочетании с индукцией синтетазы аминолевулиновой кислоты в гепатоцитах. Острая форма встречается реже, но более тяжелая по клиническому течению, только при острой печеночной порфирии наблюдаются судороги, желудочно–кишечные спазмы.


Хроническая печеночная форма обусловлена как врожденными, так и приобретенными дефектами ферментов. Она встречается наиболее часто и всегда сопровождается повреждением печени. Только эритропоэтическая форма порфирии сопровождается острыми фототоксическими реакциями.


Кожные изменения наблюдаются при двух формах печеночной порфирии: поздней кожной и вариегантной форме.


Вторичные порфирии представлены симптоматическими и печеночными порфириями. Они являются копропорфиринуриями с одновременным повышением концентрации протопорфирина в плазме крови.


Для профилактики, прогноза и терапии важно проведение дифференциального диагноза между первичной (врожденной) порфирией и вторичной (симптоматической) копропорфиринурией.


Синдром порфиринурии при алкогольном поражении печени наиболее важный вариант вторичной порфиринурии. При хронических алкогольных обузусах вторичная копропорфиринурия может переходить в хроническую печеночную порфирию. Почти 30% больных с хронической патологией печени имеют патологическую копропорфиринурию на протяжении заболевания.


Причины вторичной копропорфиринурии или протопорфиринемии

Токсичные вещества

• Алкоголь

• Тяжелые металлы: свинец, мышьяк, железо, золото

• Химические агенты: четыреххлористый водород


Заболевания печени

• Острый и хронический гепатит, алкогольная жировая печень, цирроз, холестатические поражения, гемохроматоз

Заболевания крови

• Гемолитическая, сидероахристическая, пернициозная, апластическая анемии

• Лейкемия

• Болезнь Ходжкина

Инфекционные заболевания

Сахарный диабет

Врожденные метаболические дефекты

• Доброкачественный рецидивирующий холестаз

• Синдром Дабина–Джонсона

• Синдром Ротора

• Тирозинемия I типа

Злокачественные новообразования

Инфаркт миокарда

Беременность

Нарушение метаболизма железа

Лекарственные препараты.


Бесцветные порфириногены легко превращаются в окрашенные, дающие красную флюоресценцию, уропорфирины при достаточном доступе кислорода. Это приводит к красному окрашиванию мочи, которая становится темной при постоянном воздействии.


Отмечается аутосомно–доминантный или аутосомно–рецессивный тип наследования, характерна выраженная генетическая негомогенность. При этом существенную роль играют экзогенные факторы.


Печеночные порфирии. Для них характерны интермиттирующее течение, повышенная активность синтетазы дельта–аминолевулиновой кислоты и острые атаки, провоцируемые различными причинами, такими как алкоголь, стресс, гормональные препараты.


Диагноз ставится на основании клинических данных и характера выделения порфиринов в моче и кале, а также их концентрации в эритроцитах и плазме.

(обратно)

Острые печеночные порфирии

Существуют общие патофизиологические и клинические особенности всех форм острых печеночных порфирий.


В связи с многообразием клинической симптоматики, включающей абдомиалгии, неврологические и кардиалгические симптомы, часто диагноз устанавливается слишком поздно. Кожные симптомы наблюдаются только, если порфирины накапливаются в тканях и под воздействием солнечного света образуются активные формы кислорода.


При активных формах острых печеночных порфирий в моче повышено выделение дельта–аминолевулиновой кислоты, копропорфириногена и порфиринов.


При дефекте порфобилиногенсинтетазы экскреции порфобилиногена не наблюдается. Даже генетически обусловленные острые печеночные порфирии могут протекать в начальном периоде латентно.


Частота патологии – 5 случаев на 100 000 населения со значительными географическими колебаниями. Существует до 5 вариантов острой печеночной порфирии.

Острая перемежающаяся порфирия

Острая перемежающаяся порфирия занимает второе место по частоте в группе порфирий; наблюдается в 3–4 раза чаще у женщин, чем у мужчин. В Швеции, США, Англии, Австралии удельный вес острой перемежающейся порфирии среди других форм порфирий составляет 60–70%. В бывшем СССР это заболевание регистрировалось значительно реже, чем поздняя кожная порфирия. Заболевание наследуется по аутосомно–доминантному типу. Пик заболеваемости приходится на возраст от 20 до 40 лет.


Основная причина острой перемежающейся порфирии – генетический дефект порфобилиногендеаминазы (уропорфириноген–1–синтетазы), который приводит к резкому увеличению предшественников уропорфириногена – 5–аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Предполагается, что причинами клинических симптомов служат нарушения биохимической стимуляции, приводящие к дисрегуляции периферической и автономной иннервации.


Наблюдаются 5 основных групп симптомов, выраженность которых значительно колеблется.


Сердечно–сосудистые симптомы характеризуются тахикардией, артериальной гипертензией, изменениями ЭКГ.


Желудочно–кишечные расстройства проявляются интермиттирующей или реже постоянной болью в животе коликообразного характера. Интенсивность боли может быть значительной, частая локализация в нижних отделах живота, в ряде случаев в сочетании с рвотой и признаками непроходимости.


У некоторых больных ведущим симптомом является тяжелый запор, в целом резистентный к лечению, начинающийся, как правило, в пубертатном периоде.


Могут преобладать периферические неврологические и мышечные симптомы, характеризующиеся полиневропатией, вялыми параличами и парезами, сенсорными нарушениями.


Неврозы или психозы характеризуются бессонницей, эмоциональной лабильностью, тревожностью, депрессивными и истероидными реакциями. При тяжелом течении развивается спутанность сознания, галлюцинации и кома.


Сочетание сердечно–сосудистых и психических симптомов приводит к тому, что клиническая картина может быть ошибочно оценена как тиреотоксический криз; этому способствует наблюдающееся приблизительно у 20% больных острой перемежающейся порфирией повышение концентрации Т3 и Т4 в сыворотке крови. У ряда больных отмечаются вегетативно–висцеральные кризы. Однако при острой перемежающейся порфирии нет кожных изменений и гиперчувствительности к свету.


В некоторых случаях также поражается печень. Вначале отмечается повышение трансаминаз и билирубина, нарушение секреторной функции. В биоптатах печени наблюдаются стеатоз и сидероз. Красной флюоресценции биоптатов печени нет.


При данной форме порфирии имеется высокий риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.


Диагноз основывается на обнаружении в моче порфобилиногена, а также резком повышении дельта–аминолевулиновой кислоты. Примерно у 60% больных моча принимает красный цвет при отстаивании под влиянием света и кислорода вследствие наличия уропорфиринов и копропорфиринов.


Ошибочные диагнозы: острый живот, панкреатит, перитонит, полиомиелит, психоз, истерия, гипертонический криз, тиреотоксический криз, стенокардия.


Прогноз. Оценка прогноза должна проводиться с учетом фазы острой перемежающейся порфирии.


Выделяются следующие фазы:

■ дефект фермента.

■ компенсированная латентная фаза с умеренной экскрецией порфиринов.

■ декомпенсированная латентная фаза с выраженной экскрецией порфиринов и нечеткой клиникой.

■ манифестная стадия с развитием острого порфиринового синдрома.


Если на фоне ремиссии порфобилиногены выделяются в малом объеме, то, как правило, острые эпизоды не возникают.


Прогноз трудно оценить в момент обострения, которое может угрожать жизни больного.


Лечение. Острая атака требует немедленной терапии. Лечение состоит во введении 20% раствора глюкозы – 2 л 2 раза в день и назначении гемаргината 3 мг/кг массы тела в сутки в течение 4 дней. При поражении периферической или центральной нервной системы показан преднизолон. Длительный паралич после острой атаки может сопровождаться поражением нервов с нарушением миелинообразования. Регрессия таких поражений требует многих месяцев.


Профилактика обострения сводится к устранению провоцирующих факторов, щадящему режиму, диете с повышенным содержанием углеводов и ограничением жиров.


Для купирования болевых приступов применяют хлорпромазин, препараты морфина, при появлении тахикардии, артериальной гипертензии используют специфические β–адреноблокаторы, в частности анаприлин.


Описаны случаи успешной трансплантации печени при этой форме порфирии [Bloomer J.R. et al., 1989; Steinmuller et al., 1993].

(обратно)

Вариегантная (смешанная) порфирия

Вариегантная, или смешанная, порфирия широко распространена в южных районах Африки среди лиц европейского происхождения; в нашей стране описаны отдельные случаи. Заболевание вызывается дефицитом протопорфириногеноксидазы, наследуется по аутосомно–доминантному типу. Клиническая манифестация болезни в возрасте 10–30 лет.


Клиническая картина складывается из симптомов, схожих с острой перемежающейся и поздней кожной порфирией. Кожные симптомы отмечаются у 80% больных, начиная с 20–30–летнего возраста.


Имеются клинические варианты болезни: вариегатная порфирия с кожными проявлениями и острыми абдоминальными приступами; только кожные проявления; только абдоминальные приступы; латентная форма.


Запор, тошнота, артериальная гипертензия наблюдаются даже чаще, чем при острой перемежающейся форме.


Диагноз. Даже в доклиническую фазу повышается экскреция копропорфиринов в моче и кале. Биопсия печени значимых гистологических изменений не выявляет, красная флюоресценция не наблюдается.


Прогноз благоприятный, если избегать провоцирующих факторов.

(обратно)

Наследственная копропорфирия

Наследственная копропорфирия – крайне редкая форма острой печеночной порфирии, вызывается дефицитом копропорфириногеноксидазы. Наследование по аутосомно–доминантному типу.


Клинические проявления напоминают острую перемежающуюся порфирию, но доминируют острые симптомы со стороны желудочно–кишечного тракта и нейропсихические нарушения.


При исследовании биопсии печени отмечается красная флюоресценция без существенных гистологических изменений.


Диагностика основывается на преимущественном повышении выделения копропорфиринов с калом и в меньшем количестве с мочой.


Специфических методов лечения нет; основное внимание следует уделять предупреждению обострения наследственной копропорфирии.

(обратно) (обратно)

Хроническая печеночная порфирия (поздняя кожная порфирия)

Хроническая печеночная порфирия (поздняя кожная порфирия) – наиболее частая форма болезни с наследственной предрасположенностью, для реализации которой требуются дополнительные токсические факторы внешней среды.


Распространенность составляет 100 на 100 000 населения, заболеваемость – 10 случаев на 100 000 в год.


По наследованию могут быть выделены 2 формы: семейная, для которой характерно аутосомно–доминантное наследование с гетерозиготным дефицитом ферментов, и приобретенная форма. Приобретенная форма имеет тот же тип наследования, встречается в 6 раз чаще семейной. Клинически эти формы дифференцировать нельзя.


Наследственная предрасположенность может определять «специфический» характер действия гепатотоксических факторов с развитием порфиринового гепатита и симптомокомплекса поздней кожной порфирии.


При поздней кожной порфирии локализация ферментных дефектов в системе биосинтеза гена различная. Наиболее тяжелое заболевание наблюдается при блокировании уропорфириноген–1–декарбоксилазы, более легкое – при нарушениях в ферментной системе гептакарбоксил–порфириноген–III–декарбоксилазы и уропорфириноген–III–косинтетазы. Врожденная неполноценность ферментов, участвующих в биосинтезе порфиринов в организме, проявляется под влиянием злоупотребления алкоголем, свинцовой интоксикации, этилированного бензина, ди– и трихлорбензола, ряда медикаментов.


В патогенезе поздней кожной порфирии играют роль такие медикаменты, как барбитураты, антималярийные препараты, фенотиазины, сульфаниламиды, эстрогены. Известно развитие поздней кожной порфирии после длительного приема контрацептивов.


Различные формы поражения печени – вирусные гепатиты В, С, фиброз, алкогольная болезнь, гемохроматоз, гепатоклеточная карцинома увеличивают предрасположенность к порфирии. У 30–40% больных с поздней кожной порфирией наблюдается хроническое поражение печени.


Если раньше считалось, что чаще заболевают мужчины, современные данные свидетельствуют об одинаковой частоте заболевания у мужчин и женщин. Возможно, это связано с повышением употребления алкоголя и применением эстрогенов женщинами.


Заболевание встречается преимущественно у горожан, они составляют 75–80% больных. Наиболее часто болеют жители городов с развитой химической промышленностью. Инсоляция провоцирует позднюю кожную порфирию, с чем связано возникновение заболевания летом или осенью; наибольшая заболеваемость приходится на июль – август.


Дерматологическая симптоматика поздней кожной порфирии характеризуется пигментацией, пузырями и гипертрихозом. Пигментация возникает на открытых участках кожи – лице, шее, верхней части груди, тыле кистей, она диффузная, цвет колеблется от землисто–серого до красновато–синюшного и бронзового оттенка. Классическим признаком поздней кожной порфирии является пузырная кожная реакция, пузыри имеют размеры от просяного зерна до горошины и фасоли. Наиболее часто пузыри располагаются на тыльной поверхности кистей и лице. Гипертрихоз возникает преимущественно на лице в височно–скуловой области, на ушных раковинах, переносице. К атипичным кожным проявлениям относятся склеродермоподобная форма, меланодермия–порфирия, инфильтративно–бляшечная или порфирия по типу красной волчанки.


Кожные поражения появляются в возрасте от 40 до 70 лет. Светочувствительность обусловлена накоплением порфиринов в коже.


Поражения печени, по мнению многих исследователей, обязательно сопровождают позднюю кожную порфирию (гепатомегалия, болезненность печени при пальпации). У ряда больных выявляют звездчатые и рубиновые ангиомы, изменения пальцев («барабанные палочки»), эритему ладоней. Часто отмечают билирубинемию, диспротеинемию, повышение активности трансаминаз, γ–ГТ и уровня железа в сыворотке крови. Эти изменения могут сочетаться со вторичной полицитемией.


При морфологическом исследовании определяют жировой гепатоз, фиброз печени, а также изменения, характерные для хронического гепатита и цирроза печени. Люминесцентно–микроскопическое исследование позволяет выявить красное свечение ткани печени, связанное с отложением уропорфирина. На фоне цирроза печени довольно часто развивается рак.


Кроме того, при гистологическом исследовании обязательно обнаруживают стеатоз, сидероз с отложением железа преимущественно в портальных трактах, а также в гепатоцитах и звездчатых ретикулоэндотелиоцитах. На неокрашенных замороженных или парафиновых срезах в цитоплазме гепатоцитов часто наблюдаются включения, состоящие из иглообразных кристаллов, дающие двойное лучепреломление. В печени больных поздней кожной порфирией обнаруживают повышенное содержание уропорфирина III и копропорфирина III. Порфирины, которые обычно выделяются с желчью, при поздней кожной порфирии поступают в ток крови и в почки и выделяются с мочой, которая становится темной. Уропорфирин мочи в ультрафиолетовом свете дает аутофлюоресценцию.


Диагноз устанавливают на основании не только характерных кожных проявлений, увеличения печени, но и повышенного содержания уропорфирина в моче. Характерны для болезни паракристаллические, иглообразные включения в гепатоцитах и аутофлюоресценция биоптатов печени в ультрафиолетовом свете.


Осложнения. Увеличенное выделение уропорфирина и копропорфирина с желчью приводит к дискинезии желчного пузыря и желчных путей и таким сопутствующим поражениям желудочно–кишечного тракта, как гастрит, дуоденит, хронический колит.


В развернутой стадии поздней кожной порфирии наблюдаются также поражения нервной системы: полиневритический синдром с выраженной атрофией мышц лица, кистей и плечевого пояса, вегетативно–трофические расстройства, астенический синдром. Поражение сердечно–сосудистой системы проявляется инфарктом миокарда, стенокардией, церебральной ишемией. Сахарный диабет обнаруживают у 15–25% больных. Первичный рак печени может индуцироваться порфирией.


Лечение состоит в применении хлорохина в дозе 50 мг 2 раза в день через день, курс 6–12 мес и использовании комплексонов.


Для адсорбции избыточного количества порфиринов используют активированный уголь. Карболен назначают по 1 г 3–4 раза в день перед едой. Продолжительность курса 3–4 нед.


Порфирия с отложением железа хорошо контролируется кровопусканиями: 1–й месяц еженедельно 500 мл, 2–й и 3–й месяцы – каждые 2 нед по 500 мл и с 4–го месяца – 500 мл 1 раз в месяц до выраженного клинического улучшения и исчезновения кожных проявлений. Альтернативный метод – использование плазмафереза.


Профилактика заключается в защите кожных покровов от инсоляции и устранении триггерных факторов.

(обратно) (обратно)

Глава 24. Амилоидоз печени

Амилоидоз – это группа заболеваний, характеризующихся внеклеточным отложением особого эозинофильного белка – амилоида, имеющего различную структуру и вызывающего нарушение функции различных органов.


Амилоид – гомогенное, аморфное, желеподобное вещество, окрашивающееся кислыми красителями, конго красным и метиленовым фиолетовым. В поляризационном свете после окраски конго красным амилоид идентифицируется по специфическому зеленому двойному лучепреломлению. Эти данные являются наиболее надежными для выявления амилоидоза.


Все мономерные белки, образующие амилоид, имеют β–складчатую структуру, обусловливающую характерные свойства амилоидоза – связывание конго красного, устойчивость к протеолизу и нерастворимость в физиологических условиях. Большинство отложений амилоида содержит β–компонент (плазменный), т.е. компонент, образующийся за счет белков острой фазы, циркулирующих в крови.

Классификация

В последние годы выделено 12 типов амилоидных белков, образующих β–структуру амилоида и их предшественников, а также установлена связь этих белков с различными клиническими синдромами и специфическими заболеваниями. В основу разделения амилоидоза были положены открытые амилоидные белки и связанные с ними клинические синдромы и заболевания.


Классификация амилоидоза рассматривает 3 основные системные формы, 2 основные локализованные формы и различные другие (табл. 30).


Таблица 30. Классификация амилоидозов

Тип амилоидного белка Основной белок, отвечающий за образование амилоида Клинические состояния Основные органы и ткани, поражаемые амилоидозом
Системные амилоидозы
1. AL Гомологичен лямбда– и каппа–классу легких цепей иммуноглобулина Плазмоклеточная дискразия Сердце, печень, селезенка, язык, периферические нервы, желудочно–кишечный тракт, подкожный жировой слой, кожа, легкие
20% множественная миелома
80% идиопатический амилоидоз
2. АА Сывороточный протеин SAA, синтезируемый в печени 1. Хронические воспалительные заболевания Почки, печень, селезенка, желудочно–кишечный тракт, подкожный жировой слой. Нехарактерно – сердце
а. инфекционные
б. неинфекционные: ювенильный артрит анкилозирующий спондилит и др.
2. Семейная средиземноморская лихорадка Редко – периферические нервы
3. ATTR Преальбумин – транстиретин Различные семейные полиневропатии, кардиомиопатия, старческий системный амилоидоз Периферические нервы, сердце, почки, глаза, желудочно–кишечный тракт, подкожный жировой слой
Локализованные амилоидозы
4. Аβ2М β2–Микроглобулин Хронический гемодиализ (> 8 лет) Кости, синовий
5. Аβ Предшественники β–амилоида – крупные трансмембранные белки Болезнь Альцгеймера Головной мозг, черепные сосуды
Синдром Дауна
Наследственные церебральные гемофрагии у датчан
Различные амилоидозы
6. АароА1 Полиневропатия, штат Айова Периферические нервы, почки
7. Agel Семейный амилоидоз, Финляндия Черепные нервы, мозг, глаза, кожа
8. Acys Наследственная церебральная геморрагия, Исландия Головной мозг, сосуды
9. Ascr (прионы) Болезнь Крейтцфельда–Якоба. Спастический псевдосклероз с кортико–спинальной дегенерацией. Энцефалопатия, слабоумие Головной мозг
10. Acal Протиреокальцитонин Медуллярная карцинома щитовидной железы Щитовидная железа
11. AANF (предсердечный натрийуретический фактор) Амилоид предсердия Сердце
12. AIAPP Пропрогормон щитовидной железы Сахарный диабет, инсулинома Поджелудочная железа

AL–амилоидоз

AL–белок – 1–й биохимически выделенный амилоидный белок (Бенс–Джонса). Волокна амилоида при AL–амилоидозе состоят из моноклональных легких цепей или в некоторых случаях из интактных легких цепей. Как правило, легкие цепи относятся к классу лямбда или каппа, доминирует тип ламбда–VI.


AL–белок характерен для идиопатического амилоидоза и множественной миеломы. AL–амилоидоз – наиболее частая причина системного амилоидоза в США, в 80% случаев связан с идиопатическим амилоидозом и в 20% с множественной миеломой.


Синтез фибрилл AL–амилоидоза из предшественников происходит вероятнее всего в макрофагах, хотя нельзя исключить плазматические и миелоидные клетки (схема 6).


Схема 6. Патогенез AL–амилоидоза

В амилоидогенезе важное значение имеет снижение иммунологической толерантности к основному белку амилоида и клеточного иммунитета.


AL–амилоидоз протекает с вовлечением сердца, печени, селезенки, языка, периферических нервов, желудочно–кишечного тракта, подкожного жирового слоя, кожи, легких.


Клинические особенности. AL–амилоидоз выделяется в 6–м, 7–м десятилетии жизни и только у 1% пациентов моложе 40 лет.


Наиболее частые клинические симптомы: слабость, утомляемость, потеря массы тела.


Системные проявления. Поражение сердечно–сосудистой системы. Приблизительно у 20% пациентов при установлении диагноза присутствует застойная сердечная недостаточность, а еще у 5% эта патология развивается в процессе последующего наблюдения. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью преобладают симптомы либо правожелудочковой недостаточности на фоне рестриктивной кардиомиопатии с жесткими трудно растягивающимися желудочками и утолщением межжелудочковой перегородки, либо дилатационной кардиомиопатии с недостаточностью обоих желудочков. Обе формы могут сопровождаться нарушением проводимости сердца. На электрокардиограмме видны низкий вольтаж зубцов в отведениях от конечностей, а также признаки переднеперегородочного инфаркта миокарда. Часто регистрируется фибрилляция предсердий или узловая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, а также сердечная блокада.


Эхокардиография – ценный метод для диагностики амилоидных поражений сердца: увеличивается толщина стенок желудочков и перегородки, коррелирующие с застойной сердечной недостаточностью.


Увеличение печени выявляется в 1/3 наблюдений, однако спленомегалия имеет место лишь в 5% наблюдений.


У 1/3 пациентов наблюдается повреждение почек с отечно–нефротическим синдромом, медленно развивающейся почечной недостаточностью.


Другие симптомы связаны с инфильтрацией амилоидозом тех или других органов и нарушением их функции.


Нарушение вегетативной нервной системы приводит к ортостатической гипотензии, импотенции, нарушениям потоотделения, диарее, периферической полиневропатии.


Макроглоссия отмечается у 10% больных. На шее, лице, глазах выявляется геморрагическая пурпура. Геморрагии (петехии, пурпура) связаны с незначительным повреждением кожи вследствие повышенной ломкости сосудов.


Могут поражаться легкие и желудочно–кишечный тракт, однако в большинстве случаев этот процесс протекает бессимптомно.


На амилоидоз может указывать наличие каких–либо из описанных клинических симптомов, а также присутствие М–белка в сыворотке крови или моче. Для уточнения диагноза необходимо гистологическое исследование (см. раздел «Диагностика»).

(обратно)

АА–амилоидоз (вторичный амилоидоз)

Амилоид А является вторым типом описанного амилоида. Белком–предшественником служит компонент сыворотки SAA, синтезируемый в печени, концентрация которого может возрастать в 100–200 раз при воспалении. Некоторые цитокины, продуцируемые клетками моноцитарного ряда (моноцит–макрофаг), такие как IL–1, FNO–α и IL–6, могут увеличивать уровень экспрессии гена этого белка в гепатоцитах и обусловливать выход SAA из гепатоцитов (схема 7).


Установлено, что большая часть вырабатываемого печенью SAA разрушается вблизи цитоплазматической мембраны макрофагов лизосомальными ферментами. Однако при резком усилении синтеза SAA доминирует внутримакрофагальное разрушение SAA, при этом из деградирующего белка образуются фибриллы амилоида.


Стимулирует сборку фибрилл амилоида в макрофаге–иммунобласте амилоидстимулирующий фактор (АСФ), который находят в тканях (селезенка, печень и др.) в предамилоидную стадию и при амилоидозе.


Схема 7. Патогенез АА–амилоидоза.

Роль амилоидобластов при различных видах системного амилоидоза могут выполнять разные клетки: макрофаги, Фибробласты, ретикулярные клетки и эндотелиоциты [Серов В.В., Шамов И.А., 1977; Тихонова Г.Н., 1977; Cohen et al., 1965].


При АА–амилоидозе поражаются в основном печень, селезенка, почки, реже – желудочно–кишечный тракт; сердце затрагивается реже, чем при AL–амилоидозе, а вовлечения периферических нервов вообще не наблюдается.


К инфекционным заболеваниям, вызывающим АА–амилоидоз, относятся туберкулез, бронхоэктазийная болезнь; к неинфекционным воспалительным заболеваниям – ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона, а также семейная средиземноморская лихорадка.


Интересно отметить, что поражение почек может происходить медленно с прогрессированием протеинурии в нефротический синдром и продолжаться в течение 5–10 лет до финальной стадии.


В Европе амилоидное поражение почек считается основной причиной смерти пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, однако в США этого осложнения не наблюдается.


Интересно отметить также, что АА–амилоид может разрушаться, резорбироваться in vivo. Это проявляется уменьшением размеров увеличенной печени или селезенки, а также уменьшением протеинурии при отсутствии соответствующей терапии вызвавшего амилоидоз заболевания.


Наконец, тот факт, что применение колхицина уменьшает интенсивность приступов и развитие амилоидоза при периодической болезни, а также в некоторых случаях снижает протеинурию и прогрессирование амилоидоза почек, указывает на важность правильной постановки диагноза амилоидоза.

(обратно)

ATTR – семейный амилоидоз

Этот системный амилоидоз был описан третьим, его возникновение связано с присутствием в плазме аномального преальбумина. В норме функция преальбумина состоит в транспортировании тироксина и ретинола, который вследствие этого получил название транстиретин (TTR).


Впервые был описан при аутосомно–доминантномзаболевании – периферической невропатии, возникающей в среднем и пожилом возрасте и прогрессирующей в течение следующих десятилетий с возникновением автономной невропатии и вовлечением различных органов. В основном это заболевание наблюдается у больных из Португалии. В последующем многие клинические симптомы заболевания у европейцев и американцев были ассоциированы с мутациями в гене транстиретина, приводящими к замене метионина на валин молекулы преальбумина, имеются данные о возможности других вариантов замены аминокислот. Это приводит к отложению амилоида в сердце, почках.

(обратно) (обратно)

Гистологическое исследование

Исходя из локализации амилоида, выделяют 3 гистологических типа печеночного амилоидоза:

■ I тип – интралобулярный.

■ II тип – перипортальный.

■ III тип – периваскулярный, смешанный [Fried M.W., 1996].


Амилоид при интралобулярном типе сдавливает и деформирует печеночные балки, что приводит к их атрофии. Отдельные группы гепатоцитов замуровываются амилоидом и разрушаются. При II и III типах амилоидоза печени печеночные дольки сохранены, амилоид откладывается в сосудах и строме портальных трактов.


Наиболее специфичным для амилоида оказываются его анизотропия и дихроизм после окрашивания красным конго или красным сириусом. Весьма специфична вторичная флюоресценция амилоида в ультрафиолетовом свете после окраски тиофлавином Т или S. Существенное значение для уточнения локализации амилоида и степени поражения гепатоцитов имеет электронно–микроскопическое исследование. Амилоид, заполняющий пространства между гепатоцитами в виде фибриллярной массы, состоит из тонких волоконец толщиной 5–7 нм без определенной ориентации (рис. 98). Внутри этой массы можно выявить отдельные фибриллы ретикулиновых и коллагеновых волокон толщиной от 60 до 100 нм (см. рис. 98, а). Фибриллярная масса амилоида клиновидно вторгается в межклеточные пространства, сдавливая гепатоциты (см. рис. 98, б). В этом случае фибриллы амилоида имеют почти продольную ориентацию. Гепатоциты имеют вытянутую, эллипсовидную форму, а цитоплазматическая мембрана – причудливые очертания. Отдельные желчные капилляры патологически расширены, выстилающие их микроворсинки укорочены или отсутствуют. В большинстве гепатоцитов митохондрии немногочисленные, несколько набухшие, с равномерно осмиофильным матриксом. В некоторых митохондриях внутренняя мембрана митохондриальной оболочки сохраняет лишь отдельные фрагменты крист. Можно предположить, что вследствие морфологической дезорганизации своей структуры внутренняя поверхность митохондрий, ответственная за дыхательную активность, уменьшается. На электронограмме видно, что в цитоплазме гепатоцитов наряду с резко выраженной вакуолизацией расширяются канальцы и цистерны эндоплазматической сети. Отдельные цистерны эндоплазматической сети сливаются, образуя крупные вакуоли неправильной формы, разделенные узкими полосками цитоплазмы. Вследствие этой вакуолизации эндоплазматической сети часть его мембранного компонента непосредственно приближается к митохондриям, образуя как бы дополнительную оболочку. Вакуолизацию цитоплазмы гепатоцитов некоторые авторы объясняют развитием гипоксии. Гранулы гликогена в цитоплазме отсутствуют. Полиморфные ядра гепатоцитов теряют диффузное расположение хроматина, образуя глыбки и скопления под ядерной оболочкой.


Таким образом, электронно–микроскопическое исследование показывает, что амилоид сдавливает печеночные клетки, в них развиваются дистрофические и некробиотические изменения (вакуольная дистрофия, гибель митохондрий), возможно, гипоксического происхождения.

Рис. 98. Электронограмма при амилоидозе печени.

А – амилоид; К – коллаген; М – митохондрии; ЭС – эндоплазматическая сеть; Я – ядро. Фрагмент: а – ув. 88 000; б – ув. 16 000.

(обратно)

Клинические особенности поражения печени

Печень может поражаться при системном амилоидозе AL и АА. Самый частый синдром – гепатоспленомегалия, которая, по данным разных авторов, наблюдается в 32–100% случаев.


Печень гладкая, безболезненная, значительно увеличивается на поздней стадии болезни.

У больного Ч., 27 лет, наблюдающегося нами по поводу идиопатического амилоидоза с преимущественным поражением печени и селезенки, через 6 лет после появления первых симптомов и увеличения СОЭ до 60 мм/ч печень достигла огромных размеров, занимала всю правую половину живота, спускаясь в малый таз. Резкое увеличение печени и селезенки хорошо иллюстрирует сцинтиграмма (рис. 99). Распределение коллоида крайне неравномерное: в верхней половине правой доли имеются обширные дефекты накопления, в нижней половине – диффузно–очаговая неравномерность. В левой доле печени, которая увеличена больше, чем правая, – крупноочаговая неравномерность. Накопление в селезенке значительно больше, чем в печени. Диагноз амилоидоза подтвержден данными пункционной биопсии печени.

Желтуха наблюдается редко, выражена нерезко. По данным различных авторов, частота ее появления колеблется от 4,7 до 15%, что зависит от типа амилоидоза.


Причины желтухи при амилоидозе неясны, так как во многих случаях отложение даже большого количества амилоида не приводит к ее развитию. Желтуха при амилоидозе может быть обусловлена печеночно–клеточной недостаточностью и внутрипеченочным холестазом. Возможно развитие внутрипеченочной обструктивной желтухи на фоне первичного AL–амилоидоза.


Причиной холестаза в этих случаях является массивное отложение амилоида, нарушающего ток желчи в каналикулах и мелких желчных протоках (дуктулах).


В клинической картине преобладают симптомы билиарной обструкции, выражающиеся в сильном кожном зуде, светлом стуле, высоком уровне билирубина, холестерина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.


Портальная гипертензия внутрипеченочного типа выявляется редко и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.


К «малым» клиническим симптомам амилоидоза относят такие, как сухая, бледная, «фарфоровая» кожа, макроглоссия.


Лабораторное исследование позволяет выявить характерные белковые сдвиги, особенно α2–глобулинемию, иммунные нарушения, повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови. Другие функциональные пробы мало изменены.

(обратно)

Диагностика

Заболевание может быть заподозрено при наличии наиболее характерных симптомов, присущих амилоидозу.


Системные амилоидозы (AL–, АА–, ATTR–формы) могут быть связаны со значительной протеинурией, нефротическим синдромом или другими поражениями клубочков.


AL– и ATTR–формы могут быть причиной необъяснимой застойной сердечной недостаточности с кардиопатией. При этом данные повторных катетеризаций сосудов сердца и коронарной ангиографии не приводят к объяснению причин заболевания. На наличие амилоидоза сердца может указывать уже электрокардиографическое исследование: понижение вольтажа зубцов, наличие А–V блокады, нарушение внутрижелудочковой проводимости, а также зубец Q в отведении V1–V3 (псевдоинфаркт) или «признаки» перегородочного инфаркта.


Периферические невропатии наблюдаются при всех системных амилоидозах, однако появляются первыми и имеют лидирующее значение чаще при ATTR–амилоидозе. Обычно эти симптомы выявляются в возрасте 30–40 лет, как правило, невропатии захватывают нижние конечности с прогрессирующим вовлечением чувствительных и гипомоторных нервов, включая проксимальные чувствительные нервы. Могут наблюдаться трофические язвы ступней со вторичной инфекцией.


Автономная невропатия с поражением вегетативной нервной системы может сопровождаться диареей, ортостатическим коллапсом.


Желудочные кровотечения вследствие амилоидной стромально–сосудистой дистрофии могут быть связаны с отложением амилоида в собственной пластинке слизистой оболочки и в подслизистом слое кровеносных сосудов.


Ультразвуковое исследование выявляет увеличение печени и селезенки, их диффузные изменения, а гипоэхогенные участки, обусловленные отложением амилоида, заставляют исключать объемный процесс.


Сканирование часто выявляет множественные дефекты, напоминающие метастазы.


Компьютерная томография самостоятельного значения в диагностике амилоидоза не имеет.


Достоверная диагностика амилоидоза основывается на гистологическом анализе. Наиболее простой и безопасной является аспирационная биопсия подкожного жирового слоя в абдоминальной области или ректальная биопсия, которая позволяет диагностировать амилоидоз в 50–75% наблюдений. При AL–амилоидозе, связанном с миеломной болезнью, высоко результативна пункция костного мозга. Можно также производить пункцию слизистой оболочки десны или подозреваемого органа – печени, почки, сердца.


Решающее значение для диагностики имеет пункционная биопсия печени.


Гистологически амилоид обнаруживается в виде бесструктурных гомогенных эозинофильных масс по ходу ретикулярной стромы, в стенках сосудов и желчных протоков и в портальных трактах. При выраженном амилоидозе печени амилоид откладывается по всей дольке, сдавливая печеночные пластинки; гепатоциты подвергаются атрофии. Амилоид хорошо окрашивается конго красным и в поляризованном свете дает картину дихроизма – коричневато–красная окраска становится зеленоватой. Наиболее избирательно выявляется амилоид при окраске тиофлавином.


Модифицированная окраска перманганатом калия позволяет достаточно точно дифференцировать амилоид типа АА от типа AL. При типе АА предварительная обработка перманганатом, за которой следует стандартное окрашивание конго красным, выявляют специфическое зеленое двойное лучепреломление, так как ткань перманганатчувствительна. При AL– и ATTR–амилоиде получают отрицательные результаты, так как эти типы амилоида перманганатрезистентны.


О сложности прижизненной диагностики амилоидоза свидетельствуют следующие наблюдения.

Больная Д., 26 лет, поступила в клинику с жалобами на слабость, одышку при ходьбе, головную боль, носовые кровотечения, тяжесть в правой половине живота, кожный зуд, похудание, временами рвоту, развившиеся в последние 3 мес.

В детстве перенесла корь, отит. В 18–летнем возрасте при обследовании обнаружена повышенная СОЭ, но причину этого выявить не удалось. Самочувствие оставалось хорошим. В возрасте 22 лет при повышении температуры тела до 38°С появилась интенсивная боль в правой половине живота. Был заподозрен острый аппендицит, но боль к концу дня стихла. Спустя год подобный приступ боли повторился и длился около 2 сут. Больная была госпитализирована в Институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, где у нее впервые обнаружили значительное увеличение печени и снижение уровня гемоглобина до 61 г/л; СОЭ достигала 70 мм/ч. Предполагали цирроз печени, в дальнейшем наблюдалась с диагнозом: гепатолиенальный синдром неясной этиологии, гипохромная анемия.

Больная астенического телосложения (рост 158 см, масса тела 45 кг). Кожа фарфоровидная, беловато–бледная, сухая. Язык утолщен, увеличен. АД 110/70 мм рт.ст. Печень большая, гладкая, плотная, занимает все правое подреберье и опускается в малый таз. Селезенка плотная, гладкая, выступает на 8 см из–под реберной дуги.

Гемоглобин 63 г/л, эритроцитов 93•1012/л; СОЭ 77 мм/ч. При функциональном исследовании печени отмечается резкая диспротеинемия: общий белок 80,6 г/л, альбумины 33,4%, глобулины: α1 – 7,8%,α2 – 12,9%, β – 11,4%, γ – 29,5%, фибриноген – 10,83 г/л; холестерин – 2,86 ммоль/л (110 мг%). Показатели всех других функциональных проб печени и активность ферментов не изменены.

Альбуминурия (белок 3,3%), цилиндрурия. Умеренно повышено содержание индикана, креатинина, мочевины. При радионуклидной ренографии с гиппураном–131I выявлены глубокие нарушения выделительной функции почек: полувыведение не наступило в течение 30 мин.

Исследование пунктата печени: печеночная ткань атрофична, сохраняются лишь небольшие группы печеночных клеток. Между балками по ходу синусоидов – массивное отложение гомогенных масс, которые окрашиваются конго красным в розовый цвет. Отмечается умеренная пролиферация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и мелких желчных протоков. Видны также узкие фибринозные прослойки.

Проведено лечение плаквенилом, произведено 8 переливаний эритроцитной массы и плазмы; больная получала симптоматические средства. Состояние больной улучшилось, но размеры печени и селезенки, а также величина протеинурии оставались прежними.

Заключение. Гепатолиенальный синдром, сочетающийся с поражением почек, а также интралобулярный тип отложения амилоида в печени (в пространствах Диссе со сдавлением печеночных балок и замуровыванием гепатоцитов), выявленный при исследовании пунктата, более характерны для реактивного системного (вторичного) амилоидоза, хотя этиологические факторы заболевания установить не удалось.

Следующее наблюдение показывает особенности клиники и трудности распознавания первичного амилоидоза печени.

Больной Л., 54 лет, поступил в клинику с приступом суправентрикулярной тахикардии, который был купирован введением новокаинамида. Много лет ощущал постоянную тупую боль в правом подреберье и эпигастральной области, не связанную с приемом пищи, горечь во рту, тошноту. Два года назад стали беспокоить приступы сердцебиения после физической нагрузки. Приступы возникали и прекращались внезапно, постепенно учащались, их длительность возросла с нескольких минут до нескольких суток. С весны 1965 г. СОЭ увеличена до 30 мм/ч.

Больной пониженного питания. Сердце несколько расширено влево, тоны приглушены, систолический шум на верхушке. АД 110/70 мм рт.ст. При пальпации живота резкая болезненность в эпигастральной области, левая доля печени увеличена, болезненна при пальпации.

Гемоглобин 106 г/л, эритроцитов 3,5•1012/л; СОЭ 30 мм/ч. В последующих анализах нарастание анемии с увеличением СОЭ до 55 мм/ч. Белок сыворотки 73 г/л, альбумина 50,5%, глобулины: α1 – 6,1%,α2 – 10,2%, β – 17,7%, γ – 15,6%.

В моче изогипостенурия, белок до 0,09%>. Содержание азотистых шлаков в крови не повышено, но при внутривенной пиелографии и сканировании выявлено снижение функции обеих почек. В стернальном пунктате обнаружены резкая гиперплазия ретикулярных и плазматических клеток и угнетение эритробластического ростка.

В связи с нарастающим похуданием, анемизацией, увеличением СОЭ, постоянной болью в эпигастральной области, увеличением левой доли печени были произведены тщательное рентгенологическое исследование желудочно–кишечного тракта, которое не выявило отклонений от нормы, а затем диагностическая лапаротомия. На операции установлено, что печень увеличена преимущественно за счет левой доли. Каких–либо других патологических изменений органов брюшной полости не обнаружено. Биопсия печени: печеночные клетки несколько набухшие, с просветлённой цитоплазмой, тесно прилегают друг к другу, в нескольких из них – крупные ядра и ядрышки. Местами видны участки крупнокапельной жировой дистрофии. Отмечается пролиферативная активность звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, среди них нередко видны незрелые плазматические клетки и моноциты в виде отдельных клеток и небольших групп. В сравнительно крупных портальных трактах стенки печеночных артерий резко утолщены, пропитаны гомогенной массой, окрашивающейся конго красным в розовый цвет (рис. 100).

Уже тогда обратили внимание на некоторую макроглоссию. Предполагали первичный (идиопатический) амилоидоз, но достаточно вероятным был и парапротсипемический гемобластоз. Парапротеины в сыворотке крови, обнаруженные при исследовании по методу Тизелиуса, как будто подтверждали диагноз парапротеинемического гемобластоза. Пытались лечить больного сарколизином, но вскоре цитостатическая терапия была отменена из–за резкой лейкопении.

При повторном поступлении в клинику через год отмечается резко выраженная сердечно–сосудистая недостаточность (число дыханий в покое 32 в 1 мин, набухшие шейные вены, тахикардия, венозное давление 200 мм вод.ст., двусторонний гидроторакс). Печень на 7 см ниже края реберной дуги, асцит, отеки на ногах. Кроме того, больного продолжали беспокоить боль в эпигастральной области, тошнота и боль в мышцах ног. Обнаружена прогрессирующая недостаточность функции почек, теперь уже с резким увеличением содержания азотистых шлаков в крови: мочевина 16,82 ммоль/л (101 мг%), креатинин 0,52 ммоль/л (5,92 мг%). Уровень гемоглобина понизился до 86 г/л; СОЭ 63 мм/ч, общий белок 68 г/л, альбумины 54,2%, глобулины: α1 – 5,4%,α2 – 11,6%, β – 17,2%, γ – 11,6%.

Симптоматическое лечение преимущественно сердечными гликозидами и диуретическими средствами эффекта не дало, и больной умер при явлениях сердечно–сосудистой недостаточности и азотемии.

Рис. 100. Отложение амилоидных масс в стенке печеночной артерии.

Окраска конго красным. Ув. 200.


В данном случае значительные затруднения вызвала дифференциальная диагностика между миеломной болезнью и первичным амилоидозом. О парапротеинемическом гемобластозе позволяли предполагать выраженная гиперплазия плазматических и ретикулярных клеток костного мозга и нарушения протеинограммы. Изменения в пунктате печени говорили в пользу идиопатического амилоидоза. Патологоанатомическое исследование подтвердило первичный амилоидоз с поражением сердца, скелетной мускулатуры, почек, печени и селезенки. Наблюдалось отложение амилоида по перипортальному типу.

(обратно)

Прогноз

Средняя продолжительность жизни в группе с AL–амилоидозом составила 13 мес, по данным A. Kyle, M.A. Gertz (1995), наблюдавших группу из 474 больных с этой формой амилоидоза; 7% больных прожили 5 лет и более и только у 1% наблюдавшихся продолжительность жизни достигла 10 лет.


При АА–амилоидозе прогноз зависит от причины заболевания и степени вовлечения почек. 90% больных с амилоидозом, развившимся при инфекционных заболеваниях, погибают в течение 2 лет с момента установления диагноза вследствие токсемии, обусловленной хронической инфекцией. У небольшой части больных, проживших достаточно долго, причиной смерти являются вторично–сморщенные амилоидные почки.


Причиной внезапной смерти часто служит аритмия. Смерть может наступить вследствие желудочно–кишечных кровотечений, дыхательной недостаточности, резистентной к терапии сердечной недостаточности и суперинфекции. Эти больные никогда не умирают от печеночной недостаточности.

(обратно)

Лечение

Терапия AL–амилоидоза малоэффективна. Лишь 10–20% пациентов отвечают на химиотерапию миеломной болезни.


Назначают мелфалан в дозе 0,15 мг/кг массы в день (суточную дозу делят на 2 приема) и преднизолон 0,8 мг/кг в 4 приема. Продолжительность приема каждого препарата – 7 дней. Повторные курсы – каждые 6 нед.


Препараты применяют всем больным, даже при отсутствии клинического эффекта, потому что такое лечение приводит к уменьшению отложений амилоида.


Лечение этими препаратами имеет преимущества перед колхицином, в частности в проспективных исследованиях показана большая выживаемость при назначении мелфалана с преднизолоном, чем при применении колхицина.


АА–амилоидоз. Для профилактики и лечения АА–амилоидоза у больных со средиземноморской лихорадкой успешно используются низкие дозы колхицина – 0,6 мг 1–2 раза в день, что приводит к резкому уменьшению амилоидных отложений.


Амилоидоз при туберкулезе и воспалительных неинфекционных заболеваниях лечат с применением очень больших доз колхицина.


Лечение ATTR–амилоидоза не разработано. Результаты трансплантации печени еще не опубликованы.

(обратно) (обратно)

Глава 25. Гранулематоз печени

Гранулемы представляют собой очаговые клеточные скопления из макрофагов, лимфоцитов, эпителиоидных и гигантских клеток, четко отграниченные от окружающей ткани. Гранулематоз – неспецифическая иммунная реакция на различные повреждающие факторы. Развитие гранулематозной реакции указывает на несостоятельность фагоцитоза и часто наблюдается на фоне гиперчувствительности замедленного типа.


В тех случаях, когда более или менее четко отграниченные гранулемы сопровождаются воспалительным процессом в печени, их обозначают как гранулематозный гепатит. Гранулемы встречаются в 5–10% всех биопсий печени. Чаще всего они являются частью генерализованного гранулематоза (туберкулез, саркоидоз), могут возникать также при некоторых заболеваниях печени и рассматриваться как их характерный признак (деструктивный холангит, шистосомоз) или представляют сопутствующий феномен без клинической симптоматики, не вызывающий дальнейших существенных гистологических изменений.

Формы, этиология

Все виды гранулем разделяют на неспецифические и специфические.


Неспецифические гранулемы обнаруживают обычно в 1–2 дольках, они хорошо различимы при локализации во второй или третьей зонах ацинуса и трудно различимы в портальных трактах. В центре гранулем обычно расположены эпителиальные клетки со светлыми овальными ядрами, на периферии – лимфоциты.


Неспецифические гранулемы связаны с проникновением в печень через воротную вену бактерий и вирусов, пищевых частиц, проходящих через слизистую оболочку кишки при персорбции. Такие гранулемы обнаруживают при брюшном тифе, системной красной волчанке, болезни Крона, неспецифическом язвенном колите, пневмокониозе и др. Значительную их часть составляют гранулемы неясной этиологии. Возможны также аллергические механизмы: медикаментозно–аллергические гранулемы.


Наличие специфических гранулем в большинстве случаев позволяет предположить этиологию болезни. Специфические гранулемы подразделяют на абсолютно специфические (например, при туберкулезе, саркоидозе); относительно специфические (при ПБЦ, первичном склерозирующем холангите) и специфические, но неустановленной этиологии (липогранулемы).


В большинстве случаев интерпретировать гранулематозные повреждения печени по данным биопсии весьма трудно и решить вопрос об этиологии гранулем удается весьма редко.


Наиболее важные причины гранулематоза печени следующие.

Инфекционные заболевания

• Бактериальные

► Туберкулез

► Атипичные микобактериальные инфекции

► Бруцеллез

► Лепра

► Туляремия

• Грибковые

► Гистоплазмозы

► Аспергиллез

► Актиномикоз

► Кандидоз

• Паразитарные

► Шистосомоз

► Аскаридоз

► Лямблиоз

• Вирусные

► Цитомегаловирусные

► Инфекционный мононуклеоз?

► Хронический вирусный гепатит С

• Риккетсиозы

► Q–лихорадка

• Спирохетозы

► Сифилис

Гепатобилиарные заболевания

• Первичный билиарный цирроз

• Первичный склерозирующий холангит

Неоплазма

• Лимфома Ходжкина

• Другие формы внутрибрюшной неоплазмы?

Различные причины

• Саркоидоз

• Болезнь Крона

• Бериллиозы

• Васкулиты

• Гигантоклеточный артериит

• Узелковый периартериит

• Гранулематоз Вегенера

• Операция наложения еюноанастомоза

• Гипогаммаглобулинемия

• Лекарственные реакции

Идиопатические.


Наибольшее число наблюдений гранулематоза опубликовал G. Klatskin, который обнаружил гранулематоз печени в 565 случаях из 5500 биоптатов печени. У 319 больных из 565 было выявлено генерализованное (системное) гранулематозное заболевание, у 74 диагностировано первичное поражение печени, у 35 больных различные заболевания, перечисленные в IV группе этиологических факторов, у 37 больных (т.е. в 7%) этиологические факторы не удалось установить. В 87% у больных с генерализованным гранулематозом был обнаружен саркоидоз и туберкулез. Число гранулематозов неясной этиологии (идиопатических), по данным разных авторов, составляет от 7 до 36%.

(обратно)

Гистологическое исследование

В биоптатах печени различают эпителиоидные и макрофагальные гранулемы, их идентификация нередко связана со значительными трудностями (рис. 101).


Эпителиоидные гранулемы, образованные преимущественно эпителиоидными клетками с незначительной примесью лимфоцитов, обнаруживают при саркоидозе. Наряду с мелкими внутридольковыми гранулемами наиболее часто в биоптатах печени имеются крупные сливающиеся очаги, расположенные вблизи портальных трактов. Гигантские многоядерные клетки типа Пирогова–Лангханса встречаются при саркоидозе нечасто (15% гранулем). Большинство гранулем склерозировано, на поздних стадиях саркоидозные гранулемы замещаются рубцом и гиалинизируются.

Рис. 101. Гранулема в ткани печени.

В центре участок некроза, по периферии скопления макрофагальных элементов. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.


Эпителиоидные гранулемы с участками некроза, обычно казеозного, наблюдаются при туберкулезе, туляремии, септическом гранулематозе, некротизирующем артериите. Для туберкулеза характерны очаги казеозного некроза, инфильтрированного лимфоцитами, специфическая грануляционная ткань, содержащая гигантские многоядерные клетки. Микобактерии туберкулеза встречаются редко в срезах и несколько чаще при посевах ткани и заражении морских свинок.


Эпителиоидные гранулемы, сочетающиеся с воспалительными изменениями портальных трактов, обнаруживают при деструктивном холангите и лекарственных поражениях печени. Они могут располагаться в непосредственной близости от разрушенных желчных протоков или на их месте. Эпителиоидные гранулемы при лекарственных поражениях печени располагаются как внутри долек, так и в портальных трактах, они часто имеют примесь эозинофилов. Обнаружение эозинофилов в сочетании с матово–стекловидными гепатоцитами, не окрашивающимися орсеином, вокруг центральных вен характерно для лекарственного поражения печени.


Мелкие гранулемы без казеоза на фоне изменений, свойственных хроническому гепатиту, обнаруживают при вирусном гепатите С.


В макрофагальных гранулемах выявляют фагоцитированные включения различного инородного материала и липидов. Липогранулемы часто обнаруживают на фоне жировой дистрофии, они образованы макрофагами, окружающими одну или несколько жировых капель.

(обратно)

Клиническая картина

Клиническая картина определяется симптомами основного заболевания. Ввиду этого клинические проявления чрезвычайно вариабельны: в ряде случаев обнаружение гранулематоза печени бывает случайной находкой для клинициста, в других сопровождается выраженными клиническими изменениями. Характерных клинических симптомов нет.


В ряде случаев отмечаются слабость, похудание, анорексия, боль в верхней половине живота, миалгии, артралгии, лихорадка. Выявляют увеличение печени и умеренную спленомегалию. В анализе крови наблюдаются анемия, лейкопения (при туберкулезе и саркоидозе), эозинофилия, повышение СОЭ. Функциональные пробы печени нормальны или имеются незначительные отклонения: нарушается ретенция бромсульфалеина, повышается активность щелочной фосфатазы и аминотрансфераз. Гипергаммаглобулинемия отмечается при саркоидозе, туберкулезе, микозах. Для выявления туберкулеза используют туберкулиновые пробы, при саркоидозе часто положительна кожная проба Квейма.

(обратно)

Диагностика

Диагностика основывается на тщательном анализе анамнестических данных: важно помнить о риске заболевания бруцеллезом у ветеринаров и работников сельского хозяйства, возможности бериллиоза у работников электро– или атомной энергетики, необходим анализ применяющихся медикаментов.


Показанием к биопсии печени чаще всего служит неясная гепатомегалия, иногда она сочетается с желтухой или лихорадкой неизвестной этиологии.


Дифференциальный диагноз определяется обширным списком заболеваний, сопровождающихся гранулематозом печени.


Последовательность исследования следующая.


В первую очередь проводят общий анализ крови, в котором обращают внимание на СОЭ, число лейкоцитов, эозинофилов. Далее выполняют кожные пробы Манту и Квейма. Проводят микроскопию и исследование на культуру туберкулеза мочи и мокроты. Кал исследуют на наличие паразитов, скрытого кровотечения. Проводят рентгенографию грудной клетки.


Исследуют сыворотку крови на сифилис, бруцеллез, титры цитомегаловируса. Определяют иммуноглобулины, антимитохондриальные антитела для исключения первичного билиарного цирроза.


При необходимости выполняют более сложные исследования, включающие биопсию лимфатических узлов и исследование их на культуру, стернальную пункцию с микроскопией и посевом на культуру, колоноскопию с биопсией, холангиографию и др.


В клинической практике значительные трудности может вызывать разграничение ранних стадий ПБЦ и саркоидоза с тяжелым холестатическим поражением печени. Существенное значение имеет выявление антимитохондриальных антител, специфического маркера ПБЦ. Вовлечение лимфатических узлов корней легких и положительная проба Квейма позволяют утвердиться в диагнозе саркоидоза.


Сложную проблему представляет доказательство лекарственной природы гранулематоза. Основные лекарственные препараты, к которым развивается реакция гиперчувствительности с гранулематозным поражением печени: ацетилсалициловая кислота, хлорпропамид, диазепам, галотан, метилдопа, оксациллин, пенициллин, хинидин, хинин, нитрофурантоин, сульфаниламиды пролонгированного действия, метотрексат, гидролазин, аллопуринол и др.


Критериями лекарственного гранулематоза является четкая связь между употреблением лекарства и развитием побочной реакции, а также клиническое, биохимическое и гистологическое улучшение, наступающее после отмены лекарства. При этом нужно быть уверенным, что другие причины гранулематоза исключены. В клинической картине наряду с гепатомегалией и общей слабостью часто наблюдаются лихорадка, покраснение кожи.

(обратно)

Лечение

Проводят терапию соответствующего основного заболевания.


Идиопатический гранулематозный гепатит в большинстве случаев разрешается спонтанно, очень редко назначают преднизолон.

(обратно) (обратно)

Глава 26. Гельминтозы печени

Эхинококкоз печени

Эхинококкоз печени – гельминтоз человека, вызываемый внедрением и развитием в печени личинок ленточных червей Echinococcus granulosus и Echinococcus multilocularis и существующий соответственно в двух разновидностях – гидатидной и альвеолярной.

Гидатидный эхинококкоз

Гидатидный эхинококкоз (пузырный, однокамерный), несомненно, более распространен, чем альвеококкоз. По данным различных авторов, печень поражается в 53–85% случаев. Возбудителем эхинококкоза служит личинка Echinococcus granulosis, для которого человек является промежуточным хозяином. Членики глиста или яйца, содержащие шестикрючный зародыш, попадая через рот в желудочно–кишечный тракт, освобождаются от своей оболочки.


Зародыши паразита внедряются в толщу слизистой оболочки желудка или кишки, откуда проникают в венозные либо лимфатические сосуды. Током крови, чаще по верхней брыжеечной вене, они заносятся в воротную вену и оседают в печени. Меньшая часть зародышей проходит печеночный барьер и попадает в нижнюю полую вену, а затем через правое сердце в малый круг кровообращения. Здесь они могут задержаться, и тогда развивается Эхинококкоз легкого. Редко зародыши проникают через левое сердце в большой круг кровообращения и заносятся в любой орган.


Эхинококковые кисты чаще всего локализуются в правой доле печени в различных ее отделах. Они могут быть одиночными или множественными, покрыты двумя оболочками (фиброзной и герминативной), содержат прозрачную жидкость со сколексами. Редко полость кисты сообщается с желчными путями, и тогда возможно ее инфицирование.


Симптомы болезни в значительной степени обусловлены сдавлением растущим новообразованием паренхимы печени, кровеносных сосудов и желчных путей. Характерны дистрофические изменения паренхимы печени в окружности эхинококкового пузыря с разрастанием соединительной ткани и обширным периваскулярным фиброзом. Болезнетворное влияние эхинококка на организм определяется не только механическим давлением кисты на печень и соседние органы, но и токсическим, а также сенсибилизирующим воздействием паразита.


Эхинококковые кисты растут очень медленно, они могут оставаться живыми в тканях организма 20–30 лет и более, достигая иногда колоссальных размеров.


Клиническая картина многообразна, зависит от стадии болезни. Часто даже в далеко зашедших случаях гидатидный эхинококк печени развивается относительно благоприятно и не причиняет больным серьезных расстройств.


Начальная стадия охватывает период от момента проникновения зародыша эхинококка в печень до появления первых клинических признаков болезни. Ее продолжительность может быть до нескольких лет. Эхинококковая киста в этой стадии чаще всего становится случайной находкой при обследовании больного по любому другому поводу или на операции.


Развернутая стадия сопровождается болезненностью, чувством тяжести, давления в правом подреберье или эпигастральной области. Часто развивается астеновегетативный синдром – появляется общее недомогание, резко снижается работоспособность без выраженного похудания. Периодически возникают аллергические явления в виде повторяющейся крапивницы, поноса, тошноты, рвоты. Печень увеличена. Эхинококковая киста, располагающаяся на диафрагмальной поверхности печени, оттесняет орган книзу и тогда печень значительно выступает из подреберья, может появиться правосторонний френикус–симптом. Рентгенологически в этих случаях определяются высокое стояние купола диафрагмы и ограничение ее подвижности. Рост эхинококковой кисты, расположенной на передненижней поверхности печени, приводит к видимому на глаз выпячиванию брюшной стенки, а при латеральной локализации – к деформации реберной дуги и ребер. Образование в правом подреберье имеет обычно гладкую поверхность, безболезненно при пальпации, его консистенция может колебаться от эластической до каменисто–плотной.


Терминальная стадия определяется развитием осложнений. Прорыв эхинококковой кисты в желчные пути ведет к развитию механической желтухи, нередко с печеночной коликой, лихорадкой и уменьшением объема кисты. Часто наблюдается нагноение паразитарной кисты с выраженным болевым синдромом, лихорадкой с ознобами и проливным потом, последующим развитием септического состояния или прорывом гнойника в брюшную или плевральную полость. Разрываются большие, поверхностно расположенные кисты, стенки которых бывают истонченными, этому способствует травма, пункционная биопсия печени. Прорыв в брюшную полость сопровождается сильной болью, коллапсом, «уменьшением печени», аллергическими реакциями. Киста может прорваться также в плевральную полость и бронх.


Из сосудистых осложнений следует выделить портальную гипертензию, возникающую вследствие компрессии ветвей воротной вены, и синдром нижней полой вены при ее сдавлении.


Диагностика заключается в обнаружении в печени кисты и подтверждении ее эхинококковой природы. В качестве визуализирующих тестов используют УЗИ или компьютерную томографию, с помощью которых устанавливают характер очагового поражения печени (рис. 102, 103, 104).


УЗИ обладает большой разрешающей способностью и используется как скрининговый метод. КТ с контрастированием показана для разграничения с гнойным абсцессом. МРТ применяются при диагностике более мелких кист. Радиоизотопное сканирование в большинстве случаев заменено другими методами.


При рентгенологическом исследовании выявляют ряд характерных признаков: обызвествление стенок кисты, увеличение печени, высокое стояние и ограничение подвижности диафрагмы. На рентгенограммах, выполненных после наложения пневмоперитонеума, отчетливо определяется набухание купола печени, отделенного от диафрагмы полоской газа. При поверхностно расположенных кистах существенное значение для диагностики имеет лапароскопия.


Довольно часто отмечают эозинофилию в периферической крови. Эхинококкоз подтверждается реакциями непрямой гемагглютинации или латекс–агглютинации с эхинококковым антигеном, которые заменили реакцию Кацони, а также иммуноферментным и энзимосвязанным иммуносорбентным анализом (ELISA). Серологические пробы дают положительный результат у 75–95% больных эхинококкозом печени. Однако недостаточная их специфичность требует проведения подтверждающих тестов – молекулярного биологического или иммуноблоттинга.


В последние годы предложена проба на дегрануляцию базофилов больного с использованием антигена к эхинококку. Эта проба свидетельствует о персистенции эхинококкового антигена, при бессимптомной кальцинации эхинококковых кист отрицательные результаты пробы указывают на гибель эхинококка.


Приводим наше наблюдение.

Больной Н., 34 лет, поступил в клинику с постоянной болью в правом подреберье, усиливающейся в положении лежа на спине, иррадиирующей в правое предплечье и спину. За последние 2 мес похудел па 14 кг.

Больной родился и живет в Казахстане, работает ветеринарным фельдшером. Два года назад впервые возникла боль в правом подреберье. При обследовании в стационаре выявлено значительное увеличение печени. В последующем появились лихорадка с повышением температуры тела до 38–39°С, увеличение СОЭ до 50 мм/ч; был диагностирован «цирроз печени», проводимая терапия эффекта не давала.

При осмотре – желтушность склер и кожных покровов; внепеченочных знаков не выявлено. Отмечалось резкое снижение дыхательной экскурсии правого легкого, нижняя его граница по передней аксиллярной линии определяется на уровне III ребра. Грудная клетка и живот асимметричны за счет резко увеличенной правой доли печени, нижняя граница которой определяется на уровне пупка. При пальпации печень неоднородной плотности, болезненная. Селезенка не пальпируется. В анализе крови увеличение СОЭ до 40 мм/ч, общий белок 74 г/л, альбумины 53%, γ–глобулины 22%; холестерин 3,9 ммоль/л (150 мг%), билирубин 41,05 мкмоль/л (2,4 мг%), реакция прямая. Повышение активности ЩФ и γ–глутамилтранспептидазы. Иммунологические показатели не изменены. Реакция на α–фетопротеин отрицательная. Положительная реакция латекс–агглютинации с эхинококковым антигеном. При рентгенологическом исследовании: высокое стояние диафрагмы, спереди на уровне III ребра, ее экскурсия небольшая, плевральные синусы свободны. При сканировании печени определяется большой дефект накопления в правой доле печени, смещающий ткань печени в левое подреберье. На серии ангиограмм определялось смещение влево аорты, чревной и верхней брыжеечной артерий. Левая и правая почки оттеснены вниз. Общая печеночная артерия резко сужена. Внутриорганный артериальный рисунок правой доли печени представлен единичными сегментарными и субсегментарными артериями. Печень увеличена, ее нижний край на уровне крыла подвздошной кости. Паренхима печени не накапливает контрастное вещество. Сохранен небольшой участок паренхимы левой доли печени. Селезеночная и левая желудочная артерии расширены. Внутриартериальный рисунок селезенки обогащен. Ангиографическая картина объемного бессосудистого образования 20 x 28 см, исходящего из правой доли печени.

Консультация проф. М.И.Кузина: предположение о множественных кистах печени паразитарного происхождения, рекомендовано оперативное вмешательство.

Во время операции в правой доле печени выявлено плотное, флюктуирующее образование диаметром 40 см; при его пункции эвакуировано 5 л жидкости. Полость кисты промыта 2% раствором формалина с изотоническим раствором хлорида натрия. Рассечена фиброзная оболочка, удалена хитиновая капсула, выполнена кистэктомия с резекцией части истонченной правой доли печени.

(обратно)

Альвеококкоз

Альвеококкоз (многокамерный Эхинококкоз, альвеолярный Эхинококкоз) поражает преимущественно печень; человек заражается альвеококкозом при попадании в пищеварительный тракт яиц паразита Echinococcus multilocularis. Чаще всего это происходит при обработке шкурок лисиц и песцов, при питье воды из закрытых водоемов, употреблении в пищу ягод, загрязненных экскрементами, содержащими яйца альвеококка. Альвеококкоз встречается не повсеместно, как гидатидный Эхинококкоз, а имеет определенное географическое распространение. В России заболевание отмечается в Сибири (Новосибирская, Томская, Омская области, Алтайский и Красноярский края, Магаданская область), Татарстане, кроме того, очаги поражения имеются в Казахстане, Киргизии. Альвеококкозу свойственны инфильтрирующий рост и экзогенное размножение пузырьков путем почкования. Сколексы в них встречаются крайне редко. Выделяют формы с поражением одной доли одиночным или множественными узлами паразитов и формы с поражением обеих долей печени.


Альвеококкоз выявляют в среднем через 10 лет после заражения. Убольшинства больных первым симптомом болезни становится гепатомегалия. В ряде случаев увеличение печени обнаруживают сами больные. Гепатомегалия объясняется не только растущими паразитарными узлами, но и компенсаторной гипертрофией непораженной паренхимы органа. Функциональные пробы печени остаются неизмененными.


В развернутой стадии болезни появляются ощущение тяжести, тупая боль в эпигастральной области и правом подреберье. Развивающаяся желтуха имеет преимущественно печеночный генез, но в ряде случаев она обусловлена механической обструкцией. Селезенка увеличивается редко. При функциональном исследовании печени наряду с гипербилирубинемией выявляют снижение уровня альбуминов, повышение содержания γ–глобулинов и нарушение осадочных проб, часто повышается активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. Узлы альвеококка могут прорастать в окружающие ткани: сальник, желчный пузырь, печеночно–двенадцатиперстную связку, поджелудочную железу, диафрагму, почку, желудок, нижнюю полую вену. Прорастание в нижнюю полую вену и попадание частиц паразитарной опухоли в ее просвет ведут к метастазированию в легкие и мозг, что проявляется асцитом, упорной головной болью, кашлем и кровохарканьем.


Диагностика осуществляется, как и при гидатидном эхинококкозе. Достоверный диагноз обеспечивают положительные серологические тесты с эхинококковым антигеном. Полимеразная цепная реакция (РСК) позволяет дифференцировать разновидности возбудителя.


Хирургическое лечение гидатидного и альвеолярного эхинококкоза – единственный радикальный метод. При гидатидном эхинококкозе операцией выбора считается вскрытие кисты с эвакуацией ее содержимого, при альвеококкозе прибегают к резекции печени, резекции–вылущиванию или вылущиванию на границе со здоровыми тканями.


При распространенном процессе у больных альвеококкозом показана трансплантация печени.


У неоперабельных больных или у перенесших паллиативные операции проводится медикаментозная терапия, направленная на уменьшение диссеминации:

■ албендазол – в дозе 10–14 мг/кг в сутки в течение 3 мес – 1 года.

■ мебендазол – 30–70 мг/кг в сутки (при необходимости доза может быть увеличена до 200 мг/кг в сутки) в течение 3 мес.

(обратно) (обратно)

Трематодозы

Из заболеваний, вызываемых сосальщиками (Trematoda), в этом разделе рассмотрены те, которые сопровождаются поражением печени: Описторхоз, клонорхоз, фасциолез, дикроцелиоз и шистосомозы.

Описторхоз

Описторхоз – заболевание человека и животных, вызываемое сибирской (кошачьей) двуусткой (Opisthorchus felineus), паразитирующей во внутрипеченочных желчных протоках, желчном пузыре и протоках поджелудочной железы. Заражение происходит при употреблении в пищу в сыром или недостаточно термически обработанном виде карповых рыб, содержащих метацеркарии двуустки. В России Описторхоз распространен в бассейнах Оби и Иртыша и значительно меньше в бассейне Камы, а на Украине – Днепра.


В патогенезе болезни существенную роль играют механическая обтурация желчных протоков паразитом, присоединяющаяся вторичная инфекция, а также выраженный аллергический компонент.


Морфологически в печени выявляют холангит, перихолангит. В просвете желчных протоков обнаруживают не только лейкоциты, слизь, слущенный эпителий, но и гельминтов.


Острая фаза болезни сопровождается выраженными дистрофическими изменениями гепатоцитов, гистиолимфоцитарной и эозинофильной инфильтрацией, пролиферацией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов.


Мужчины и женщины поражаются одинаково часто, дети – редко. Клинически Описторхоз протекает как хроническое заболевание с частыми обострениями и ремиссиями. При обострении бывает выраженный болевой синдром, иногда по типу печеночной колики. Боль локализуется в правом подреберье и эпигастральной области, иррадиирует в правое плечо и лопатку, спину. При вовлечении в процесс поджелудочной железы возможна преимущественная локализация боли в области левого подреберья.


У ряда больных отмечаются диспепсические расстройства. Желтуха обычно выражена незначительно, и лишь в острой фазе болезни может наблюдаться резкое повышение уровня билирубина, сопровождающееся кожным зудом. Печень и селезенка обычно увеличены. В острой фазе болезни быстрое увеличение печени с выраженной болезненностью обычно обусловлено механическим застоем желчи и полнокровием. Область желчного пузыря болезненна при пальпации, в ряде случаев пальпируется увеличенный и напряженный желчный пузырь. Обострения характеризуются также лейкоцитозом, увеличением СОЭ, эозинофилией. Функциональные пробы печени изменяются незначительно. Наиболее часто наблюдаются повышение фракций α1– и γ–глобулинов, нерезкое отклонение осадочных проб, повышение активности АЛТ.


Осложнения описторхоза – гнойный холангит с высокой лихорадкой, проливным потом и желчный перитонит, возникающий вследствие разрыва расширенных желчных протоков.


Описторхоз диагностируют на основании обнаружения яиц паразитов в дуоденальном содержимом и кале. Прогноз при своевременно проведенной терапии благоприятный, и лишь в отдельных случаях при продолжающейся инвазии, особенно в сочетании с другими повреждающими печень факторами, возможно развитие хронического гепатита и цирроза печени. Существует мнение, что Описторхоз способствует развитию рака печени.


Лечение проводят хлоксилом в дозе 3,5–4 г/сут внутрь, после еды, на протяжении 2–5 дней. Профилактика состоит в правильной кулинарной обработке рыбы. Важно предупреждать загрязнение водоемов яйцами кошачьей двуустки, периодически проводить дегельминтизацию домашних животных.

(обратно)

Клонорхоз

Клонорхоз – гельминтоз с преимущественным поражением гепатобилиарной системы и поджелудочной железы, возникает при паразитировании трематоды Clonorchis sinensis. Клонорхоз весьма распространен в Китае, Японии, Корее. В России встречаются заболевания в бассейне Амура. Клиническая картина сходна с таковой при описторхозе. Часто выявляют высокую эозинофилию, умеренную макроцитарную анемию. Течение болезни хроническое, с периодическими обострениями.


Лечение резохином, фаутином, хлоксилом в сочетании с принятой терапией холангита и дискинезии желчных путей.

(обратно)

Фасциолез

Фасциолез – заболевание крупного рогатого скота и человека, связанное с паразитированием печеночной двуустки (Fasciola hepatica) в желчных протоках и желчном пузыре. Заражение происходит при заглатывании личинок паразита с сырой водой или поедании травы с берегов медленно текущих водоемов. Локализация и вызываемые расстройства аналогичны таковым при описторхозе. Кроме того, при гибели паразита выделяются гемолитические вещества. В клинической картине преобладают диспепсические жалобы, лихорадка, приступы болей по типу печеночной колики. Увеличивается преимущественно левая доля печени. Желтуха обусловлена как поражением желчных протоков, так и гемолизом. Заболевание может осложниться гнойным холангитом.


Диагноз основывается на нахождении яиц Fasciola hepatica в дуоденальном содержимом и кале. Прогноз такой же, как и при описторхозе.


Для лечения используют хлоксил, эметина гидрохлорид, гексахлорэтан, при вторичной инфекции – антибиотики и симптоматические средства.

(обратно)

Дикроцелиоз

Дикроцелиоз вызывается ланцетовидной двуусткой, которая паразитирует в желчных протоках и поджелудочной железе человека. Ее патогенное влияние слабее, чем у Opisthorchis felineus и Fasciola hepatica. Клинические проявления тождественны с теми, которые наблюдаются при фасциолезе, хотя поражение желчных ходов и печени значительно меньше. Прогноз благоприятный.

(обратно)

Шистосомозы

Шистосомозы широко распространены в Японии, Китае, странах Ближнего Востока, тропических и субтропических зонах Африки и Южной Америки. По данным A.Prata и К.S.Warren, японским шистосомозом и шистосомозом Мансона страдают около 100 млн человек.


Яйца шистосом заносятся в портальные венулы и вокруг них развивается гранулематозное воспаление с последующим фиброзом. Портальная гипертензия обусловлена пресинусоидальным блоком портального кровотока.


При морфологическом исследовании выявляют дистрофию гепатоцитов с очаговыми некрозами паренхимы, микроабсцессы, массивный портальный фиброз, перипортальную инфильтрацию, изменение архитектоники сосудов печени.


Клинические проявления варьируют от малосимптомных форм до весьма тяжелых с лихорадкой, кожным зудом, развитием эозинофильных инфильтратов в легких. На более поздней стадии выявляется гепатолиенальный синдром, появляются симптомы портальной гипертензии с возможными кровотечениями из варикозных вен пищевода, асцит. Цирроз печени формируется у 1/5 больных за десять лет и более.


Лечение. На начальной стадии хороший эффект дают препараты сурьмы; кроме того, проводится симптоматическое лечение печеночно–клеточной недостаточности и портальной гипертензии.

(обратно) (обратно)

Аскаридоз

Возбудитель заболевания – аскарида (Ascaris lumbricoides), паразитирующая во взрослой стадии в тонких кишках человека. Возбудитель распространен повсеместно. Аскаридоз редко поражает печень и желчные пути. Аскариды заползают во внутрипеченочные протоки лишь при массивной инвазии. Паразиты, попавшие в печеночные желчные протоки, приводят к грубым патоморфологическим изменениям паренхимы печени, а присоединение патогенной микрофлоры способствует образованию множества абсцедирующих полостей.


Массивная глистная инвазия в печени представляет собой наиболее тяжелое осложнение кишечного аскаридоза. Аскаридоз желчных путей и печени определяется по анамнестическим данным, большое значение имеет присутствие круглых глистов в рвотных или фекальных массах.


Клинические проявления: приступообразная боль в эпигастральной области и правом подреберье, иногда интенсивная. В ряде случаев наблюдаются лихорадка с потрясающим ознобом в результате развития паразитарного холангита, желтуха, панкреатит. Застой желчи и прогрессирующая инфекция могут сопровождаться увеличением печени. В периферической крови эозинофилия, высокий лейкоцитоз со сдвигом влево, резко увеличенная СОЭ при холангите или абсцедировании. Ценным диагностическим критерием служит выявление яиц аскарид в дуоденальном содержимом и в кале.


Лечение. Единственным радикальным методом лечения остается ранняя операция в сочетании с дегельминтизацией. Препаратом выбора является амбильгар (Ambilhar), который назначают внутрь по 2,5 мг/кг массы тела в течение 7 дней. Лечение часто осложняется неврологическими расстройствами.

(обратно) (обратно)

Глава 27. Абсцессы печени

Абсцессы печени представляют собой множественные, реже солитарные, округлые образования, инфицированные бактериями, содержащие гной, с распадом ткани, часто ограниченные фиброзной тканью.


Инфекционный агент, вызывающий нагноение в печени, может проникнуть в нее следующими путями: портальным – при пилефлебитах, сопровождающих флегмонозный гастрит, перфоративную язву желудка, аппендицит, дивертикулит, язвенный колит, инфицированный геморроидальный тромбоз, геморрагический панкреатит, перитонит; билиарным – при гнойном холангите; артериальным – при септицемии, септикопиемии или транзиторной бактериемии; контактным – при прорыве эмпиемы желчного пузыря в печень, пенетрации в печень язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, паранефротическом абсцессе.


Абсцессы печени классифицируют в зависимости от возбудителя. Наиболее часто встречаются непаразитарные (бактериальные) и амебные абсцессы, описанные в настоящей главе. Отдельно в соответствующих главах рассматриваются инфицированные кисты, нагноившиеся некрозы опухолей, другие паразитарные и туберкулезные абсцессы печени.


Абсцессы печени могут быть первичными и вторичными, когда удается установить основное каузальное заболевание, одиночными и множественными, их течение может быть острым, подострым и хроническим, они могут осложняться прорывом в соседние органы, чаще в плевральную полость и легкое с образованием печеночно–бронхиального свища.

Непаразитарные абсцессы печени

В 2/3 случаев возбудителями являются Escherichia coli, следующие по частоте Streptococcus fecalis и Proteus vulgaris, в остальных случаях – ассоциации микроорганизмов. При гнойном холангите часто обнаруживают Salmonella typhi. Около 13% абсцессов вызвано анаэробной флорой.


Абсцессы печени чаще располагаются в правой доле, поверхностно, преимущественно вблизи ее верхнего полюса. Они могут быть множественными.


Клинические симптомы абсцессов печени – лихорадка и болезненная гепатомегалия. Желтуха развивается редко, в основном при холангиогенных или очень больших абсцессах.


Диагностика абсцессов печени трудна. Диагноз основывается на данных УЗИ, сканирования и компьютерной томографии печени с последующей прицельной пункцией. Возбудитель устанавливается при повторном исследовании крови и материала, полученного при прецизионной пункционной биопсии печени под контролем компьютерной томографии или во время оперативного вмешательства.


Инструментальному этапу диагностики предшествует формирование обоснованного предположения. Важно диагностировать основное заболевание, осложнением которого является абсцесс печени или по крайней мере очаг инфекции, особенно в системе воротной вены. Необходимо выявить и оценить симптомы гнойного воспаления как такового (лихорадка, признаки общей интоксикации, воспалительные изменения в крови). Подтвердить локализацию воспаления в печени удается с помощью пальпации, эхолокации и сканирования печени, а также при рентгенологическом исследовании грудной клетки, с помощью которого обнаруживают в ряде случаев высокое стояние купола диафрагмы справа, ограничение его подвижности и выпот в плевральном синусе.


Ультразвуковое исследование играет важную роль в диагностике. Абсцесс печени обычно содержит детрит, от которого возникают эхосигналы низкой амплитуды. Стенки абсцессов могут быть хорошо контурированы, неровны, но иногда остаются невидимыми, что связано с ранней стадией развития абсцесса. Форма абсцессов обычно неправильная.


Томографическая картина характеризуется падением плотности в центре очага, отмечается постепенная плотностная гетерогенность от периферии к центру. Выявляемый очаг не имеет четкого отграничения от окружающей паренхимы.


С учетом клинической картины заболевания диагностическая надежность компьютерной томографии с контрастированием приближается к абсолютной.


МРТ печени позволяет визуализировать очаги меньших размеров, чем с помощью компьютерной томографии. Чувствительность исследования повышается при контрастировании гадолином.


В дифференциальной диагностике с доброкачественными и злокачественными опухолями печени, метастазами наряду с УЗИ и компьютерной томографией в отдельных случаях важную информацию могут дать селективная печеночная артериография и радионуклидное исследование. Применение сцинтиграфии с 67Ga в диагностике абсцессов основано на наличии химического сродства Ga к лактоферрину. Предполагают, что Ga связывает лактоферрин, откладываемый в очагах воспаления полиморфнонуклеарными лейкоцитами или другими клетками, которые его синтезируют. При диагностике абсцессов чувствительность метода составляет 91%. При холангиогенных абсцессах возникают затруднения в разграничении с собственно холангитом и холангиогепатитом.


Стремиться к идентификации возбудителя путем бактериологического исследования гноя необходимо для выбора адекватного антибиотика. Возможны редкие возбудители: имеются сообщения об актиномикотическом абсцессе печени.

(обратно)

Посттравматические абсцессы печени

Посттравматические абсцессы печени возникают вследствие нагноения центральной гематомы. Истинная частота их неизвестна, однако о возможности их развития следует помнить в случаях травмы живота. R.H.K.Eng и соавт. (1981) описали 3 больных, у которых абсцесс печени развился через 1–2 мес после тупой травмы живота. Разнообразие флоры, выделенной у этих больных, позволило авторам предположить, что инфицирование гематомы происходит портальным путем.


Лечение. При сопутствующей патологии в брюшной полости, требующей хирургического лечения, производят лапаротомию и дренирование печеночного абсцесса.


Чрескожную аспирацию содержимого абсцесса можно выполнить для декомпрессии полости и получения материала для бактериологического исследования.


Консервативное лечение антибиотиками дополняет хирургическое или остается единственным, если абсцессы имеют маленькие размеры или оперативное вмешательство невозможно, например при множественных абсцессах. Используют пенициллин, гентамицин, хлорамфеникол, цефапирин, клиндамицин, а также метронидазол, которые вводят внутривенно и внутримышечно по индивидуальным схемам.

(обратно)

Амебные абсцессы печени

Заболевания, вызванные Entamoeba histolytica, распространены преимущественно в странах с жарким климатом, особенно в странах Азии, Африки и Южной Америки, где амебные абсцессы составляют 80–90% гнойных заболеваний печени.


Заражение происходит энтеральным путем. Амебы проникают в сосуды под слизистого слоя пораженного отдела кишки, далее по системе воротной вены попадают в мельчайшие капилляры печени. Часть их погибает, а вокруг остальных возникают очаги воспалительной инфильтрации. В дальнейшем развиваются очаговые некрозы печеночной паренхимы, которые сливаются в один или несколько крупных абсцессов. Абсцессы амебного происхождения крупные, без истинной пиогенной оболочки. Вследствие особенностей кровообращения печени амебные абсцессы в правой доле встречаются в 4–5 раз чаще, чем в левой. Более чем в 80% случаев наблюдается поверхностное расположение гнойников в печени, преимущественно вблизи ее верхнего полюса.


Клинически заболевание характеризуется лихорадкой гектического типа с ознобами и проливным потоотделением, резким похуданием, болью в правом подреберье, увеличением и болезненностью печени. Болезненность в области печени может быть незначительной в хронической стадии амебных абсцессов, особенно при глубоком их расположении в паренхиме печени.


В острой стадии заболевания боль может быть очень интенсивной, усиливается при кашле и иррадиирует в правую половину груди и область правой ключицы, что обусловлено растяжением фиброзной оболочки печени и в некоторых случаях перигепатитом.


Клинические проявления зависят от локализации и величины абсцесса.


При небольшом абсцессе лихорадка, анорексия, ночное потоотделение могут быть единственными симптомами. Эти абсцессы сопровождаются локальной болезненностью. Боль может быть в правом подреберье, эпигастрии и под лопаткой. Боль в области печени отмечается при локализации абсцесса в нижних отделах органа. В ряде случаев боль локализуется в нижней части грудной клетки, в плевральной области. При локализации абсцесса в верхних отделах правой доли абдоминальные признаки могут отсутствовать, но ограничена экскурсия диафрагмы, отмечается одышка. Абсцесс правой доли печени дает более яркую клиническую картину, чем абсцесс левой доли. Очень редко абсцессы левой доли разрываются в полость перикарда и дают картину перикардиальной тампонады.


Таким образом, клиническая картина амебных и бактериальных абсцессов очень сходна. Диагностика проводится по одинаковым правилам, но для подтверждения амебной этиологии абсцесса важны анамнестические указания на наличие амебной дизентерии, выявление цист в кале и особенно ценны серологические реакции с амебным антигеном.


К ним относятся тест латекс–агглютинации, который используется как скрининг–метод; реакция непрямой гемагглютинации, ее чувствительность составляет 90–100%.


J.P.Chigot и соавт. (1981) наблюдали 60 больных амебиазом печени, из них у 42 человек развился абсцесс. Ведущими симптомами у 39 больных были лихорадка и боль в правом подреберье. Печень была увеличена и болезненна у 30 больных, у 10 человек была желтуха. У 3 больных абсцесс вскрылся (у 2 в брюшную полость, у одного в полость плевры). Результаты сканирования и эхографии печени были положительными у всех больных, обследованных с помощью этих методов. Хирургическое лечение проведено у 30 человек.


Выраженная желтуха редко развивается при амебиазе печени. Описаны наблюдения тяжелой желтухи с явлениями печеночной и почечной недостаточности на фоне амебного абсцесса печени. Высокий уровень щелочной фосфатазы указывает на холестаз. Авторы считают, что выраженность желтухи зависит от величины и количества абсцессов, а также от их локализации. Желтуха развивается редко, если крупные абсцессы локализуются в передневерхней части правой доли печени, но бывает часто при их расположении в нижних отделах. У 4 больных лечение было успешным.


Лечение. Наиболее эффективен при лечении больных амебиазом эметина гидрохлорид. Его вводят под кожу или внутримышечно по 1,5 мл (15 мг) 1% раствора 2 раза в сутки в течение 6–8 дней. При необходимости дозу увеличивают до 5 мл (50 мг) 2 раза в день. При лечении возможны диспепсические явления, токсические полиневриты, описано также токсическое действие на миокард.


Метронидазол (трихопол, флагил) – известное противотрихомонадное средство, также можно использовать для лечения больных амебиазом. Таблетки по 250 мг назначают 3 раза в день в первые 3–4 дня, затем дважды в день еще в течение недели. Возможны диспепсические расстройства, лейкопения.


Тинидазол применяют в дозе 2 г/сут, в течение 3 дней.


Хлорохин (Delagil) – противомалярийный препарат, который используют в комбинации или самостоятельно при амебиазе. Назначают в таблетках по 250 мг 2 раза в день в течение 7–10 дней, причем первые 3 дня дозу можно увеличить до 750 мг/сут. При лечении могут быть диспепсические расстройства, шум в ушах.


Имеются также сведения об эффективности нитроимидазолов, тетрациклина, 5–оксихинолиновых производных.


Аспирация производится лишь при больших размерах абсцесса, когда имеется риск его разрыва.

(обратно) (обратно)

Глава 28. Хронические инфекции и печень

Туберкулез печени

Туберкулезные поражения печени разнообразны и отличаются особенностями течения, а также основными клиническими симптомами. Чаще наблюдаются туберкулезный гранулематоз, милиарный туберкулез и очаговый туберкулез печени, которые возникают в результате гематогенной диссеминации. При попадании казеозных масс в желчные протоки может развиться туберкулезный холангит, а в портальную вену – туберкулезный пилефлебит.


При длительном течении туберкулеза любой локализации в печени наблюдаются неспецифические изменения, частота которых достигает 34–42% у умерших от туберкулеза. Наиболее часто выявляют жировую дистрофию печени, редко – амилоидоз.

Милиарный туберкулез печени

Милиарный туберкулез печени развивается обычно в конечной стадии туберкулеза легких как проявление тотальной диссеминации или на фоне туберкулеза кишечника. При жизни распознается редко, так как в клинической картине преобладают признаки основного процесса. Наряду с лихорадкой, потливостью и ознобами отмечается увеличение печени, иногда селезенки, желтуха бывает редко. Желтуха обусловлена развитием туберкулезных гранулем в дольках печени, в стенках желчных протоков, а также сдавлением туберкулезно–измененными лимфатическими узлами в области ворот печени печеночного протока или даже общего желчного протока. Функциональные пробы печени обычно не изменены.


S.K.Sharma и соавт. (1981) описали случай диссеминированного туберкулезного поражения легких, печени, селезенки с выраженной гепатоспленомегалией и асцитом, а также развитием печеночной недостаточности в терминальной стадии. Противотуберкулезные средства в этих случаях обычно неэффективны.

(обратно)

Туберкулезный гранулематоз

Туберкулезный гранулематоз – самая частая форма туберкулезного поражения печени, наблюдается как при легочных, так и при внелегочных формах. Морфологическая картина представлена множественными гранулемами, центр которых составляет некротическая масса, вокруг нее располагаются светлые эпителиоидные клетки с примесью гигантских клеток Пирогова–Лангханса, затем следует периферическая зона лимфоидных клеток.


Туберкулезные гранулемы отличаются тем, что в них выявляются кислотоустойчивые бациллы.


В последующем гранулему окружает зона молодой, часто незрелой, соединительной ткани. Этот прогрессирующий фиброз часто обозначается в литературе как псевдоцирроз, так как нет характерного для цирроза нарушения строения долек печени и разрастания соединительной ткани внутри портальных трактов.


Клинические проявления скудны, гепатомегалия наблюдается не всегда. Функциональные пробы обычно не изменены. Диагностика возможна с помощью лапароскопии и прицельной биопсии печени.


Гранулематозные поражения печени наблюдаются также при бруцеллезе, проказе, лимфогранулематозе и других заболеваниях.


Гранулематоз при сканировании печени предполагается у 90% больных, а окончательный диагноз устанавливают только после лапароскопии или лапаротомии с биопсией.

(обратно)

Туберкулезный холангит

Туберкулезный холангит развивается в результате попадания казеозного материала внутрь желчных протоков. Желтуха связана с внутрипеченочным холестазом.


J.Abascal и соавт. (1988) описали наблюдение атипично протекавшего туберкулеза печени, проявившегося обструктивной желтухой. Наряду с туберкулезными гранулемами в ткани печени и желчном пузыре выявлено разрушение желчных протоков вследствие туберкулезной инфекции. В клинической картине на протяжении нескольких месяцев наблюдались лихорадка, снижение аппетита, уменьшение массы тела с последующими желтухой, повышением уровня щелочной фосфатазы, γ–глутамилтранспептидазы сыворотки крови, увеличением СОЭ до 95 мм/ч.

(обратно)

Туберкулезный пилефлебит

Туберкулезный пилефлебит развивается в случаях специфического поражения портальных лимфатических узлов с распадом и попаданием казеозных масс в портальную вену. Он часто оканчивается смертью.

(обратно)

Очаговый туберкулез

Очаговый туберкулез сопровождается образованием солитарных или множественных туберкулом печени, окруженных фиброзной капсулой, с очагами некроза в центре.


Печень увеличена, иногда пальпируются опухолевидные выпячивания на ее поверхности. Изолированные туберкуломы печени могут долго оставаться бессимптомными. Слабость, утомляемость, отсутствие аппетита, похудание, лихорадка наряду с увеличением печени и селезенки появляются чаще у молодых людей. Распознавание туберкулом печени, особенно еще в отсутствие общих симптомов туберкулеза, без биопсии печени невозможно. Функциональные пробы печени изменяются незначительно, часто повышается уровень щелочной фосфатазы, фракции α2– и γ–глобулинов. В крови иногда обнаруживают анемию, лейкоцитоз нехарактерен. Лечение туберкулостатическими препаратами почти всегда эффективно.


В редких случаях туберкуломы нагнаиваются с образованием специфического абсцесса печени. Тогда появляется лихорадка с ознобами, увеличивается печень, она становится болезненной при пальпации. Диагностика и лечение осуществляются обычно с помощью хирургического вмешательства, но описаны случаи туберкулезного абсцесса печени, излеченного консервативно.

(обратно)

Гепатолиенальный туберкулез

В ряде случаев поражение печени может сочетаться с туберкулезом селезенки и даже костного мозга. Характерными симптомами являются длительная волнообразная лихорадка и заметное увеличение селезенки с ощущением тяжести и болью в левом подреберье.


Вовлечение в патологический процесс костного мозга сопровождается обычно различными цитопеническими синдромами, но возможно развитие лейкемоидных реакций, иногда столь выраженных, что возникает необходимость дифференцирования от гемобластозов.

(обратно)

Туберкулез селезенки

Туберкулез селезенки протекает длительно, с морфологической картиной резкого фиброза с казеозными очагами, свежими бугорками, а иногда и инфарктами вследствие туберкулезного эндартериита или тромбофлебита. Селезенка в этих случаях деформируется, причем перестает пальпироваться вырезка ее внутреннего края, поверхность становится неровной и плотной. Иногда появляются симптомы периспленита и могут развиться сращения с окружающими тканями.


Изменения в сосудах селезенки приводят к повышению давления в селезеночной вене, а в последующем – к портальной гипертензии, следствием которой может явиться вторичный фиброз печени.


Жировая дистрофия печени встречается при тяжелых формах туберкулеза, особенно при туберкулезе кишечника и в терминальном периоде в результате истощения и токсемии. Клинически выявляются диспепсические расстройства, увеличенная, плотная печень, часто со спленомегалией. Частые нарушения – гипоальбуминемия и гипергаммаглобулинемия.


Амилоидоз печени развивается обычно при тяжелом и длительном костном туберкулезе и фиброзно–кавернозном туберкулезе легких. Течение болезни не имеет характерных особенностей.

(обратно) (обратно)

Сифилитические поражения печени

Среди поражений внутренних органов при сифилисе печень занимает третье место по частоте вслед за сердцем и ЦНС. Сифилитические гуммы чаще локализуются в паренхиме печени.


Печень поражается при всех формах сифилиса (врожденном, раннем и позднем).

Врожденный сифилис

При врожденном сифилисе спирохеты пенетрируют плаценту и через умбиликальную вену попадают в печень, где их обнаруживают в большом количестве. Под их воздействием возникает персистирующий гепатит, а затем диффузный фиброз печени. Кроме того, могут выявляться милиарные гуммы и сифилитический перифлебит, который вызывает сужение сосудов системы воротной вены. Поражение печени выявляют у 80% детей с врожденным сифилисом наряду с другими нарушениями, свойственными этому заболеванию. Диагноз считается достоверным при серологически доказанном сифилисе у матери. Лечение женщины пенициллином во время беременности и ранняя пенициллинотерапия ребенка обычно высокоэффективны.

(обратно)

Острый сифилитический гепатит

Острый сифилитический гепатит развивается во II стадии сифилиса. Характерны увеличение печени и желтуха, появляющиеся одновременно с сифилитической сыпью. Клиническая картина сходна с ОВГ.


Сыпь выявляют у 80% больных со вторичным сифилисом, высыпания красные, симметричные, по всему телу, изредка вокруг рта, на руках, стопах. Во всех случаях имеет место лимфаденопатия. При биохимическом исследовании отмечается повышение активности аминотрансфераз, γ–глутамилтранспептидазы и ЛДГ. Особенно следует обратить внимание на резкое, диспропорциональное повышение активности щелочной фосфатазы. Результаты остаются измененными несколько недель после проведения лечения, последней нормализуется активность щелочной фосфатазы.


При гистологическом исследовании выявляют гиперплазию звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, фокальные некрозы, редко мостовидные. Воспалительные инфильтраты образуются в основном вокруг центральных вен. Портальные поля инфильтрированы лейкоцитами, лимфоцитами, плазматическими клетками и гистиоцитами. В некоторых случаях имеется поражение билиарных протоков. Спирохеты выявляются в биоптатах печени при применении серебрения в 50%.


N.Tiliacos и соавт. (1980) описали сифилитический гепатит у 27–летнего больного, обратившегося по поводу вторичного сифилиса. Гепатит проявлялся значительной гепатомегалией – печень выступала на 16 см из–под реберной дуги. В пунктате выявлялись некрозы гепатоцитов и перипортальная воспалительная инфильтрация, преимущественно нейтрофилами. Уже через 4 дня пенициллинотерапии размеры печени резко сократились.


Диагностика основывается на положительных результатах реакции Вассермана, отсутствии HBsAg, положительном эффекте противосифилитической терапии.

(обратно)

Сифилитические гуммы, дольчатая печень

При третичном сифилисе наблюдается хроническое поражение печени вследствие образования одиночных или множественных сифилитических гумм, специфического перифлебита и перихолангита. Сифилитические гуммы (гранулемы) состоят преимущественно из лимфоидных и плазматических клеток, по их периферии много сосудов, пролиферация эндотелия может вести к облитерации просвета сосудов. Рубцевание гумм вызывает глубокие втяжения поверхности печени. Гистологически выявляют массивный фиброз с островками неизмененной печеночной ткани – узловатую дольчатую печень.


Клинически наблюдается увеличенная, грубо деформированная печень с большими узлами на поверхности. Характерно повышение температуры тела до субфебрильных или фебрильных цифр. Желтуха, асцит, а также портальная гипертензия отмечаются редко, последняя обусловлена сдавлением воротной вены рубцами.


Функциональные пробы печени мало изменены, но возможно отклонение осадочных проб. Серологические реакции на сифилис могут быть отрицательными. Существенное значение для диагностики имеют сифилис в анамнезе, положительная реакция Вассермана в спинномозговой жидкости. Критерием достоверного диагноза являются данные лапароскопии.


Оперативное лечение показано при нагноениях, кровотечениях, перфорации гумм.

(обратно) (обратно) (обратно)

Глава 29. Болезни сосудов печени

Тромбоз воротной вены (пилетромбоз)

Тромбоз воротной вены может локализоваться в различных ее отделах, в том числе в селезеночных ветвях.


Тромбообразованию в воротной вене способствуют медленный ток и низкое давление крови, клапаны, пазухи и ампулярные расширения в сосуде, отсутствие пульсации. Наиболее часто пилетромбоз бывает осложнением различных заболеваний: цирроза печени, полицитемии, энтероколита, аппендицита, геморроя, ведущих к тромбообразованию в системе брыжеечных, геморроидальных вен. Тромбозу способствуют новообразования печени, рак головки поджелудочной железы, механически сдавливающие воротную вену. В ряде случаев причина тромбоза остается неизвестной; идиопатический пилетромбоз составляет 13–61% всех случаев тромбоза воротной вены.


Клиническая картина тромбоза воротной вены разнообразна и зависит от скорости формирования тромбов, локализации, степени закупорки сосудов, развития коллатеральных анастомозов.


Острый тромбоз воротной вены чаще наблюдается при полицитемии, циррозе печени и после спленэктомии. Внезапно появляются боль в животе, тошнота, кровавая рвота, коллапс. При вовлечении в процесс селезеночной вены отмечают боль в левом подреберье и быстрое увеличение селезенки. Уже в течение первых часов в брюшной полости может накопиться жидкость, в ряде случаев геморрагическая. В крови выявляют лейкоцитоз. Исход чаще летальный.


Хронический пилетромбоз развивается длительно, от нескольких месяцев до нескольких лет. Клиническая картина в начальной стадии определяется болью различной интенсивности в правом подреберье, эпигастральной области, в селезенке. Нередко начальным симптомом является желудочно–кишечное кровотечение. В большинстве случаев увеличена селезенка; увеличение печени, кроме случаев цирроза, нехарактерно.


В развернутой стадии в клинической картине преобладают желудочно–кишечные кровотечения, часто повторные, развивается спленомегалия, иногда бывают разрывы селезенки. При тромбозе на фоне цирроза печени течение последнего отличается упорной декомпенсацией и прогрессирующей портальной гипертензией.


Лабораторные данные во многом зависят от степени вовлечения в процесс печени. При неосложненном тромбозе показатели функциональных проб печени не изменены. Прогноз неблагоприятный.


Смерть наступает от желудочно–кишечных кровотечений, инфарктов кишечника. Развиваются печеночная кома, печеночно–почечная недостаточность.


Диагностика. Подозрение на острый пилетромбоз должно возникнуть тогда, когда после травмы живота, операций на печени и портальной системе внезапно появляется портальная гипертензия. Хронический пилетромбоз можно заподозрить при внезапном развитии у больных циррозом или раком печени асцита и симптомов портальной гипертензии. Критериями достоверного диагноза служат данные спленопортографии, а при отсутствии селезенки – целиакографии. При идиопатическом тромбозе существенное значение для диагностики может иметь лапароскопия: выявляется не измененная печень при хорошо развитых коллатералях, асците и увеличенной селезенке. При тромбозе селезеночной вены четко обнаруживаются расширенные вены желудка (рис. 105).


Лечение при остром пилетромбозе состоит в сочетанном применении антикоагулянтов и фибринолитиков: гепарин в дозе 15 000 ЕД/сут назначают внутривенно капельно в комбинации с фибринолизином по 30 000 ЕД/сут. Кроме того, рекомендуются антикоагулянты непрямого действия.


При хроническом тромбозе воротной вены опухолевого генеза лечение хирургическое; если тромбоз воротной вены развивается на фоне цирроза печени, то проводится консервативное лечение.

(обратно)

Тромбофлебит воротной вены

Тромбофлебит воротной вены (острый пилефлебит) – гнойное поражение воротной вены, осложняющее многие воспалительные заболевания органов брюшной полости и малого таза. Пилефлебит развивается при деструктивном аппендиците, панкреатите, язвенном колите, геморрое, холангите, злокачественных новообразованиях, эндокардите, туберкулезе кишечника, послеродовом сепсисе и пупочном сепсисе у новорожденных. Пилефлебит распространяется на всю воротную вену или захватывает ее отдельные участки, при вовлечении внутрипеченочных участков воротной вены образуются множественные абсцессы печени.


Клиническая картина характеризуется внезапным резким ухудшением течения основного заболевания; появляется фебрильная лихорадка с ознобами и проливным потом, резкой болью в животе, у 1/3 больных отмечаются иктеричность склер и нерезкая желтуха. Печень увеличена, болезненна при пальпации, селезенка увеличивается при вовлечении в процесс селезеночной вены. В крови анемия, лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, резко увеличенная СОЭ. Функциональные пробы печени изменены менее чем у половины больных, причем чаще выявляются гипербилирубинемия, диспротеинемия, повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы.


Наряду с молниеносным течением заболевание может продолжаться несколько недель и месяцев с развитием печеночно–клеточной недостаточности и гепаторенального синдрома.


Диагностика основывается на сочетании болей в правом подреберье, желтухи и септической температуры у больных с гнойными заболеваниями органов брюшной полости и малого таза. Дифференциальная диагностика проводится с холангитом, септическим эндокардитом, лимфосаркомой.


Лечение: большие дозы антибиотиков широкого спектра действия. Выделение гемокультуры позволяет учитывать чувствительность микрофлоры к антибиотикотерапии, симптоматическая терапия заключается в назначении препаратов, улучшающих обмен в печеночных клетках. Профилактика пилефлебита состоит в своевременном выявлении и лечении гнойных заболеваний органов брюшной полости.

(обратно)

Каверноматоз воротной вены

Каверноматоз воротной вены – патологическое состояние самой вены и сальника; при нем возникают своеобразные структурные элементы, напоминающие сеть многочисленных мельчайших сосудов с небольшим просветом, или развивается ткань, имеющая вид кавернозной ангиомы. Большинство авторов считают кавернозные разрастания организованными и реканализованными тромбами, к которым присоединяются вновь образующиеся коллатеральные сосуды. При врожденной форме болезни процесс связывают с перенесенным внутриутробным тромбофлебитом.


Клинические проявления определяются локализацией процесса – от небольших сегментов воротной вены до распространенного кавернозного образования, начиная от ворот селезеночной вены до основных ветвей и включая даже внутрипеченочные разветвления. Описана также локализация процесса только в селезеночной или брыжеечной вене. При вовлечениинезначительных участков воротной вены заболевание может протекать латентно. Чаще развивается портальная гипертензия, осложняющаяся внутренним кровотечением, инфарктом кишечника или печеночной комой со смертельным исходом. Диагностика проводится на основании ангиографического исследования.


Лечение хирургическое.

(обратно)

Синдром Бадда–Киари

Синдром Бадда–Киари представляет частичную или полную обструкцию печеночных вен. Процесс тромбообразования может поражать всю венозную систему печени от центральных до крупных вен, вплоть до места впадения верхней полой вены в правое предсердие. Вместе с тем обструкция может наблюдаться в отдельных ветвях печеночных вен с поражением только отдельных участков печени.


Синдром Бадда–Киари протекает остро, а также может начинаться подостро или латентно и принимать хроническое течение. Клиническая картина характеризуется триадой Киари: гепатомегалия, асцит, абдоминальные боли.


Этиология синдрома Бадда–Киари характеризуется большим разнообразием патологических состояний, которые приводят к вторичному нарушению оттока крови из печени.


Важнейшими из них являются гиперкоагулопатии, инфекции, злокачественные опухоли, эндотелиотоксические вещества. Заболевание часто развивается на фоне беременности. Тот факт, что женщины заболевают в 2 раза чаще мужчин, поддерживает теорию, что патологический процесс связан с повышением уровня эстрогенов.


Патогенез ряда случаев синдрома Бадда–Киари может быть объяснен открытием новых генетических дефектов, вызывающих гиперкоагуляцию, таких как дефицит протеина С, S, антитромбина III и др.


Обструкция венозными мембранными перепонками, особенно расположенными близко к впадению срединной и левой печеночной вен в нижнюю полую вену, также рассматривается как этиологический фактор. Этот необычный феномен особенно часто встречается в Индии, Японии, Южной Африке. У 80–90% больных может быть обнаружена причина синдрома Бадда–Киари.


Причины синдрома Бадда–Киари, систематизированные E.Kuntz, H.Kuntz (2002).

Гиперкоагулопатии

• Антифосфолипидный синдром

• Дефицит антитромбина III

• Эссенциальный тромбоцитоз

• Дефицит фактора V

• Дефицит протеина S

• Дефицит протеина С

• Истинная полицитемия

• Миелопролиферативные заболевания

• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

• Антифосфолипидный синдром

Инфекции

• Амебный абсцесс

• Аспергиллез

• Эхинококкоз

• Болезнь Крона

• Сифилис

• Туберкулез

• Саркоидоз

Злокачественные опухоли

• Гепатоцеллюлярная карцинома

• Почечно–клеточная карцинома

• Лейомиосаркома

• Лейкемия

Эндотелиотоксические субстанции

• Цитостатики

• Азатиоприн

• Фитотоксины

Гормональные факторы

• Оральные контрацептивы

• Беременность

Другие этиологические факторы

• Абдоминальная травма

• Лапароскопическая холецистэктомия

• Мембранозная обструкция

Криптогенные.


Морфологические изменения. При лапароскопии выявляют увеличенную печень с темно–бурой, цианотичной поверхностью, закругленным краем. Видны застойные вены и коллатерали.


На фоне хронического течения развивается цирроз печени в 30–40% наблюдений. У большинства больных развивается асцит; в ряде случаев асцитическая жидкость с примесью крови.


Гистологическое исследование биоптатов печени характеризуется выраженным центролобулярным застоем, эктазией синусоидов, некрозами, тромбами в центральных венах, свежими и сформированными.


У больных с хронической формой синдрома Бадда–Киари происходит процесс узловой трансформации с формированием цирроза.


Клиническая картина. Синдром Бадда–Киари – редкое заболевание; он является причиной 5% всех случаев портальной гипертензии. Частота значительно колеблется в разных странах и регионах в зависимости от этиологии. Наибольшая заболеваемость отмечается в 3–4–м десятилетиях жизни. Клинические проявления зависят от формы течения заболевания.


Острая форма начинается внезапно с появлением интенсивной боли в верхних отделах живота, преимущественно в эпигастрии и правом подреберье, тошноты, рвоты. Часто отмечается желтуха, быстро развивается гепатомегалия. Эта форма синдрома Бадда – Киари в случаях поражения паренхимы печени может проявляться острой печеночной недостаточностью, гепаторенальным синдромом.


При вовлечении в процесс нижней полой вены (вследствие ее сдавливания увеличенной хвостатой долей печени) наблюдаются отеки нижних конечностей, расширение подкожных вен в области живота и грудной клетки. Болезнь быстро прогрессирует, в течение нескольких дней развивается асцит, часто имеющий геморрагический характер. Иногда асцит может сочетаться с гидротораксом, не поддается лечению диуретическими средствами. В терминальной стадии бывает кровавая рвота.


Хроническая форма болезни наблюдается значительно чаще у 80–85% больных. Боли в животе незначительные, гепатомегалия развивается постепенно. В большинстве случаев наблюдаются неспецифические симптомы – слабость, метеоризм. В течение длительного времени функциональные пробы печени не изменены. Варикозно–расширенные вены пищевода являются результатом постсинусоидальной портальной гипертензии.


Признаки нарушения коагуляции, которые могут быть как с гиперкоагулопатическим статусом, так и с геморрагическим диатезом, имеют значение для диагностики.


Уровень сывороточного антитромбина III может быть повышен при хроническом течении заболевания с нарастанием фиброза.


В развернутой стадии печень заметно увеличивается, становится плотной, возможно формирование цирроза печени, в ряде случаев появляются спленомегалия, расширенные вены на передней брюшной стенке и груди. В терминальной стадии резко выражены симптомы портальной гипертензии: неудержимо накапливающийся асцит, требующий повторных пункций, кровотечения из расширенных вен пищевода, геморроидальных вен. В ряде случаев развивается синдром нижней полой вены. Исходом болезни является тяжелая печеночная недостаточность, заболевание может осложниться тромбозом мезентериальных сосудов.


Диагностика. Клиническая симптоматика и лабораторные тесты неспецифичны.


При острой форме синдрома Бадда–Киари появление интенсивных болей в верхних отделах живота, гепатомегалии, быстрое развитие портальной гипертензии должно служить показанием для визуализации печени. Должным образом должны быть оценены нарушения коагуляции при хронической форме заболевания.


При УЗИ отмечается гепатомегалия с наличием гипоэхогенных зон, печеночные вены или не видны, или выглядят как узкие полоски. Хвостатая доля увеличена и часто вызывает сужение нижней полой вены.


Цветная ультразвуковая допплерография дополняет данные УЗИ печени; с ее помощью визуализируют печеночные вены, выявляют снижение скорости кровотока в них, а также оценивают проходимость нижней полой вены.


КТ с контрастированием – чувствительный метод для анализа венозного кровотока и обнаружения любого нарушения притока и оттока.


Достоверную диагностику обеспечивают данные ангиографических исследований – нижней каваграфии и веногепатографии.


Таким образом, верификация диагноза синдрома Бадда–Киари производится на основании цветного допплеровского УЗИ, позволяющего визуализировать печеночные вены и определить проходимость нижней полой вены.


Нижняя каваграфия и веногепатография необходимы для получения достоверных диагностических критериев и выбора метода хирургического лечения. Наиболее оптимальная методика – прицельная биопсия во время лапароскопии.


В отдельных случаях прибегают при хронической форме к биопсии печени для оценки степени фиброза и выбора метода лечения.


Дифференциальная диагностика. Заболевание обычно дифференцируют от констриктивного перикардита, туберкулезного перитонита, цирроза печени, правожелудочковой сердечной недостаточности.


Следующее наблюдение служит примером хронической формы синдрома Бадда–Киари. Обращают на себя внимание значительные дифференциально–диагностические трудности, возникшие в разграничении заболевания с циррозом печени, полицитемией.

Больная С., 21 года, поступила в больницу для обследования с предположительным диагнозом «цирроз печени».

Два года назад 5–месячная беременность осложнилась нефропатией (отеки и артериальная гипертензия) и закончилась самопроизвольным выкидышем. Отеки исчезли, АД нормализовалось, но оставались слабость, умеренная одышка в покое. В течение следующего года появились тяжесть в эпигастральной области, тошнота, образовался асцит; лечение диуретиками было неэффективным. В городской больнице заподозрили цирроз печени, но по результатам пункционной биопсии выявлена картина хронического гепатита, фиброза. Назначение преднизолона и диуретиков улучшения не принесло. Вскоре появилась ноющая боль в эпигастральной области и правом подреберье.

При поступлении отмечены исхудание, выраженный цианоз губ, систолический шум на верхушке сердца, тахикардия до 100 в 1 мин, расширенные подкожные вены брюшной стенки, пупочная грыжа, асцит. Печень выступала на 6 см из–под реберной дуги, умеренно плотная, край заострен. Селезенка выходит на 6 см из подреберья, умеренно плотная.

Эритроциты 6,1•1012/л, гемоглобин 173 г/л, лейкоциты 12•109/л, формула нормальная; СОЭ 4 мм/ч. При функциональном исследовании печени: билирубин 41,05 мкмоль/л (2,4 мг%), реакция прямая, общий белок 65 г/л, альбумины 45,2%, глобулины: 6,4%,α2 11,3%, β 12,6%, у 24,5%. Рентгенологическое исследование увеличения сердца не выявило; расширения вен пищевода и желудка не обнаружено.

Таким образом, диагноз оставался неясным. Стойкий асцит при умеренном изменении функциональных проб печени, Эритроцитоз не укладывались в картину цирроза печени.

Возникло предположение о полицитемии, синдроме Бадда–Киари и тромбозе селезеночной вены. Стернальная пункция позволила исключить полицитемии».

При спленопортографии магистральные сосуды не изменены, внутрипеченочные ветви портальной вены чуть деформированы, четко выраженной картины цирроза печени не наблюдается. Портальный кровоток в пределах нормы, внутриселезеночное давление 30 мм вод.ст.

Проведено ангиографическое исследование. При каваграфии обнаружена облитерация просвета нижней полой вены в области печеночного сегмента. На этом уровне, а также ниже впадения печеных вен обнаружены венозные коллатерали (рис. 106). Катетеризация печеночных вен не удалась.

Больная оперирована; наложен спленоренальный анастомоз. Послеоперационный период осложнился печеночной комой, из которой больную вывести не удалось.

При патологоанатомическом исследовании выявлены эндофлебит печеночных вен с их облитерацией, а также облитерация участка нижней полой вены в месте впадения печеночных вен.

В приведенном наблюдении только специальное ангиографическое исследование позволило исключить предполагавшийся диагноз цирроза печени и получить достоверные критерии синдрома Бадда–Киари в терминальной стадии с тромбозом нижней полой вены.


Прогноз неблагоприятный. При острой форме больные быстро умирают, как правило, от печеночной комы или тромбоза брыжеечных вен с разлитым перитонитом.


При хронической форме продолжительность жизни составляет от 4–6 мес до 2 лет.


В исключительных случаях, особенно после оперативного лечения, заболевание может протекать несколько лет, сопровождаясь рецидивами и ремиссиями, при этом формируется цирроз печени, выявляется отчетливая желтушность кожных покровов и слизистых оболочек и отклонения функциональных проб печени.


Лечение. Крайне мало сообщений о спонтанной ремиссии даже при частичном поражении печеночных вен при синдроме Бадда–Киари.


Во всех случаях цель лечения – устранение застоя, тромбоза и асцита.


Немедленное проведение гепаринизации дает положительный начальный эффект, но часто осложняется кровотечениями в брюшную полость, тромбоэмболией ветвей легочной артерии.


Имеются сообщения об успешном применении тромболитической терапии, но ее долгосрочная эффективность пока не определена.


Для уменьшения асцита назначают антагонисты альдостерона, диуретики.


Внутрисосудистые вмешательства производят для уменьшения портальной гипертензии и/или окклюзии печеночных вен неоперативным методом. Чрескожная баллонная ангиопластика успешно используется для восстановления проходимости печеночных вен и нижней полой вены при наличии мембранозных перепонок. Значимость ангиопластики определяется не только непосредственным лечебным эффектом, но и возможностью осуществления других хирургических методик.


В отсутствие печеночной недостаточности показано наложение сосудистых анастомозов (портокавальный, спленоренальный), перитонеовенозное шунтирование. Резистентный асцит, олигурия служат показанием к лимфовенозному анастомозу.


При стенозе нижней полой вены или ее мембранозном заращении используют чреспредсердную мембранотомию, расширение и протезирование стенозированных участков или обходное шунтирование полой вены с правым предсердием.


Проведение трансъюгулярного портосистемного внутрипеченочной) шунтирования определяется низким риском, а также тем, что оно позволяет пережить момент до планового хирургического вмешательства или трансплантации печени.


Трансплантация печени экстренно показана при остром течении синдрома Бадда–Киари, при хроническом течении этот метод необходим больным с выраженной печеночной недостаточностью, циррозом печени или значительным фиброзом. Уровень 5–летней выживаемости составляет около 70%, т.е. несколько ниже, чем при других хронических заболеваниях печени.

(обратно)

Вено–окклюзионная болезнь

Вено–окклюзионная болезнь характеризуется тромбозом центральных вен и мелких ветвей печеночных вен, она также известна как «корешковая» форма синдрома Бадда–Киари или синдрома Стюарта–Брасса.


Вено–окклюзионная болезнь отличается от синдрома Бадда–Киари тем, что при последнем обструкция развивается в более крупных ветвях печеночных вен, т.е. нарушается общий венозный кровоток.


Этиология. Токсические субстанции – пирролизидиновые алкалоиды вызывают прямое повреждение синусоидов центральных вен, а также терминальных печеночных венул с последующим их тромбозом. Пирролизидиновые алкалоиды содержатся в Heliotropium lasicarpum, Grotalaria, Senecio, Cynoglossum. Употребление этих растений вместе со злаками или в лекарственных чаях приводит к развитию вено–окклюзионной болезни.


Первые описания появились у населения Южной Африки в 1951 г., кроме того, заболевание имело место в Японии, на Ямайке, реже в Австралии, Израиле, Египте, Афганистане, Иране, Индии, Аравии. В 1974 и 1978 гг. в Афганистане и Индии наблюдались массовые вспышки по типу эпидемий.


На территории бывшего Советского Союза вено–окклюзионную болезнь наиболее часто вызывает алкалоид гелиотропа.


Гелиотроп опушенноплодный произрастает в Узбекистане, Таджикистане, Казахстане, Кыргызстане, а также Армении, Азербайджане, на юго–востоке России, в Краснодарском крае.


Токсический эффект связан с трансформацией алкалоидов этих растений в производные пиррола, которые токсичны для эпителиальных клеток и гепатоцитов.


Другие возможные причины вено–окклюзионной болезни:

■ алкогольный гепатит.

■ цитостатики.

■ иммуносупрессанты.

■ лучевая терапия в дозе более 30 Гр.

■ оральные контрацептивы.

■ трансплантация костного мозга.


Гистологическая картина характеризуется повреждением эндотелия синусоидов с внесосудистым скоплением эритроцитов в пространстве Диссе, а также субэндотелиальным отеком и клеточной инфильтрацией. Через несколько дней возникают коллагеновые волокна и субэндотелиальный склероз терминальных печеночных венул, обязательно приводя к их окклюзии. Фиброз стенок синусоидов и тромбоз мельчайших печеночных венул вызывает выраженный застой в синусоидах. Происходят центролобулярный некроз и атрофия гепатоцитов.


При хроническом течении развивается микронодулярный цирроз печени.


Клиническая картина сходна с хронической формой синдрома Бадда–Киари. Около 10% больных имеют длительное бессимптомное течение заболевания. Отмечается боль в подложечной области и правом подреберье, чаще тупая, реже приступообразная. Усилению боли способствуют физическая работа, ходьба, езда. Одновременно появляются тошнота, рвота пищей с примесью слизи, в отдельных случаях наблюдается кровавая рвота. Указания в анамнезе на появление диспепсических расстройств после употребления горького хлеба имеет большое значение для диагностики. Температура тела часто повышена до субфебрильных и фебрильных цифр. Наблюдается резкая слабость, больной худеет. Основной признак вено–окклюзионной болезни – гепатомегалия с нарушением функции печени. Асцит при этом заболевании признак очень частый, но не обязательный. Предасцитический период длится от 2 нед до месяца. Асцит обычно массивный, без периферических отеков. Появляется иктеричность склер, иногда желтуха. Больной может умереть при явлениях печеночно–клеточной недостаточности, возможно формирование цирроза печени с постсинусоидальной портальной гипертензией.


Описаны случаи спонтанного выздоровления при отравлении пирролизиданом.


Острая форма развивается чаще всего вслед за трансплантацией костного мозга и характеризуется болезненной гепатомегалией и прогрессирующим гепаторенальным синдромом, сердечной недостаточностью, геморрагическим синдромом. В этих случаях отмечается высокая летальность – до 40% случаев.


Лечение острой формы вено–окклюзионной болезни состоит в проведении поддерживающей терапии.


При хронических формах с развитием портальной гипертензии возможно проведение портосистемного шунтирования.


На поздних стадиях болезни показана трансплантация печени.

(обратно)

Синдром Крювелье–Баумгартена

Этот синдром обусловлен незаращением пупочной вены и сопровождается резким расширением вен брюшной стенки в виде «головы медузы», сильным венозным шумом, выслушиваемым в области пупка, портальной гипертензией. Наряду с незаращением пупочной вены у больных отмечаются врожденные аномалии воротной вены и изменения в самой печени.


В настоящее время подвергается сомнению существование синдрома как самостоятельной болезни. Чаще характерная для синдрома Крювелье–Баумгартена клиническая картина развивается у больных циррозом печени при внутрипеченочной закупорке ветвей воротной вены и реканализации пупочной вены. Он может наблюдаться также при эндофлебите печеночных вен с распространением процесса на нижнюю полую вену, что в свою очередь тоже сопровождается развитием цирроза печени.


Клиническая картина. Ведущие симптомы – резкое расширение вен брюшной стенки в виде «головы медузы», венозный шум в области пупка, выраженная портальная гипертензия. Характерны такие симптомы портальной гипертензии, как выраженный асцит, значительное увеличение селезенки. Отмечаются боль в правом подреберье, диспепсические расстройства, метеоризм. Частым осложнением служат кровотечения из расширенных вен пищевода и желудка, мелена.


Венозный шум в области пупка достигает значительной интенсивности, его называют «дьявольским шумом». На фонограмме он определяется как недифференцированный, не связанный с циклами сердечной деятельности, с максимумом в высокочастотном диапазоне. Эти особенности позволяют дифференцировать шум, выслушиваемый при синдроме Крювелье–Баумгартена, от шумов при пороках сердца и артериовенозной анастомозе между воротной веной и печеночной артерией.


Показатели функциональных проб зависят от степени поражения печени.


Диагностика основывается на данных клинической картины и фонограммы шума в области пупка. Диагноз подтверждается результатами спленопортографии и каваграфии.


Прогноз неблагоприятный, больные умирают от кровотечения или печеночной недостаточности.


Лечение направлено на основное заболевание, в большинстве случаев сходно с терапией циррозов с выраженной портальной гипертензией. С целью уменьшения портальной гипертензии показано оперативное вмешательство.

(обратно) (обратно)

Глава 30. Злокачественные опухоли печени.

Заболеваемость раком печени занимает 5–е место среди раковых заболеваний у мужчин после рака легкого, желудка, предстательной железы, колоректального рака и составляет 13,06 на 100 000 человек.


Заболеваемость раком печени женщин ниже, находится на 8–м месте и составляет 5,52 на 100 000 человек.


При этом в более развитых странах мира рак печени у мужчин находится на 8–м месте, а у женщин – на 16–м среди других раковых заболеваний.


В менее развитых странах мира заболеваемость раком печени у мужчин находится на 3–м месте, уступая раку легкого и желудка, а у женщин – на 6–м месте [Пасечников В.Д., Чуков С.З., 2002].


В России частота рака печени у мужчин – 6,63 на 100 000 человек (16–е место среди других опухолей); у женщин заболеваемость составляет 4,04 на 100 000 человек (15–е место среди других злокачественных опухолей).


Злокачественные и доброкачественные опухоли печени исходят из гепатоцитов, эпителия желчных протоков и мезенхимальной ткани.

Классификация

Гистологическая классификация ВОЗ предусматривает следующие злокачественные опухоли печени [Leevy С.М. et al., 1994].

■ Эпителиальные

• Гепатоцеллюлярная карцинома

• Холангиокарцинома

• Цистаденокарцинома желчных протоков

• Смешанная гепатоцеллюлярная и холангиоцеллюлярная карцинома

• Гепатобластома

• Недифференцированная карцинома

■ Неэпителиальные опухоли

• Ангиосаркома

• Недифференцированная саркома (эмбриональная саркома)

• Рабдомиосаркома

• Другие

■ Смешанные опухоли

• Карциносаркома

• Саркома Капоши

• Рабдоидная опухоль

• Другие

■ Неклассифицируемые опухоли

■ Гемопоэтические и лимфоидные опухоли

■ Метастатические опухоли.


Первичный рак печени встречается значительно реже, чем метастатический.

(обратно)

Гепатоцеллюлярная карцинома

Эпидемиология. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГКЦ) составляет 90% всех первичных злокачественных опухолей печени. Это относительно редкая опухоль; в Западной Европе и Северной Америке она выявляется в 1–2 случаях на 100 000 жителей. Частота опухоли в странах Африки и Азии возрастает в 20–30 раз. Самая большая частота гепатоцеллюлярной карциномы в Мозамбике – 98 случаев на 100 000 населения.


Гепатоцеллюлярная карцинома занимает 7–е место среди раковых заболеваний у мужчин и 9–е – у женщин. В год выявляется 320 000 новых случаев заболевания.


В регионах с высокой частотой гепатоцеллюлярной карциномы соотношение среди заболевших мужчин и женщин колеблется от 4:1 до 8:1. В странах, где гепатоцеллюлярная карцинома встречается реже, это соотношение составляет 2,5:1.


В 80% гепатоцеллюлярная карцинома – это цирроз–рак печени.


При раке печени, развившемся на фоне цирроза, среди больных преобладают мужчины, они заболевают в 4–10 раз чаще, чем женщины.


Пик заболеваемости в странах Европы находится между 3–м и 4–м десятилетиями, в странах Америки – между 5–м и 6–м десятилетиями жизни.


Этиология и патогенез. Существенная роль отводится хроническим печеночным заболеваниям, связанным с вирусами гепатита В, С и алкоголизмом. Самый высокий процент развития гепатоцеллюлярной карциномы отмечен именно у этих больных.


Вирусные гепатиты В и С повышают риск развития рака печени примерно в 20 раз [Donato F. et al., 1998].


При оценке факторов риска развития ГЦК в Европе и США у 60% пациентов отмечена связь с HCV и менее чем у 15% – с HBV; у 10–30% – с употреблением алкоголя и оральных контрацептивов. В Японии гепатоцеллюлярная карцинома в 60% случаев связана с HCV, и в 10–20% – с HBV, а связь с употреблением алкоголя выявлена менее чем у 10% больных. К редким причинам относятся оральные контрацептивы и рентгеноконтрастные средства (торотраст).


В странах Африки и Юго–Восточной Азии выявлены канцерогенные микотоксины, в частности присутствие в пищевых продуктах афлатоксина.


Афлатоксины. Группа микотоксинов, продуцируемых грибами рода Aspergillus. Канцерогенное действие наиболее выражено у афлатоксина BI (AFBI). Присутствие в сыворотке ковалентно связанных комплексов альбумин – AFBI повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. В Гвинее (Западная Африка) эти комплексы присутствуют у 90% населения. AFBI подвергается метаболизму с образованием ДНК–связанных комплексов, формирующихся преимущественно с гуанином.


Патогенез гепатоцеллюлярной карциномы связан как с прямым повреждением ДНК, так и с клональной селекцией пораженных гепатоцитов в процессе митогенеза.


Вирус гепатита В. У носителей HBsAg повышен риск формирования гепатоцеллюлярной карциномы, он еще выше у носителей HBsAg и HBeAg [Ikeda К. et al., 1993]. Относительный риск зависит от географического распространения HBV–инфекции: 50–90% в регионах высокого распространения, до 50% в регионах промежуточного распространения и менее 10% в регионах низкого риска. Аккумуляция в клетках белков оболочки HBV приводит к воспалению, регенеративной гиперплазии, хромосомным аберрациям и в конечном итоге к гепатоцеллюлярной карциноме. Экспрессия HBsAg индуцирует прогрессирующие морфологические изменения, начиная с формирования участков поврежденных гепатоцитов (матово–стекловидные гепатоциты), затем доброкачественные аденомы и, наконец, гепатоцеллюлярная карцинома.


У 90% HBsAg–позитивных больных с гепатоцеллюлярной карциномой наблюдается интеграция ДНК вируса в геноме опухолевых клеток. Интеграция также выявляется у некоторых HBsAg–негативных больных. Интеграция происходит неспецифически и ведет к хромосомным аберрациям, включая транслокации, делеции и дупликации. Описаны, в частности, делеции в локусе р53 и опухолевом локусе Вильмса. Вставочные мутации приводят к активации клеточных протоонкогенов, хотя существует мало доказательств интеграции ДНК HBV в гены, ответственные за клеточный рост и дифференцировку.


Интеграция HBV может приводить к гепатоцеллюлярной карциноме путем активации клеточных генов продуктами генов интегрированной ДНК HBV. Так, HBsAg, представляющий собой серин–треониновую протеинкиназу, действует как неспецифический трансактиватор транскрипции. Он нарушает клеточный рост и дифференцировку посредством усиления фосфорилирования клеточных факторов.


Доказано влияние ряда белков HBV, например протеина X, на процессы транскрипции и активацию генов, ответственных за клеточную пролиферацию и трансформацию (c–fos, c–myc).


Вирус гепатита С. У многих больных с гепатоцеллюлярной карциномой выявляются анти–HCV и РНК HCV; последняя обнаруживается как в сыворотке, так и в ткани опухоли.


HCV–инфекция обнаруживается у 60–80% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в Италии, Испании и Японии, где инфицированность HBV относительно низка, в то время как HBV–обусловленные ГЦК наблюдаются в регионах с экстремально высокой инфицированностью HBV (Азия, кроме Японии, Африка).


Связь HCV–инфекции с малигнизацией до конца не установлена. HCV, являясь РНК–содержащим вирусом, не может интегрироваться в геном клетки. Некоторые ядерные белки могут подавлять экспрессию клеточного роста. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы при HCV–ассоциированном циррозе, возможно, связано с повторяющимися циклическими процессами некроза и регенерации. Риск гепатоцеллюлярной карциномы может повышаться при более агрессивном течении инфекции, в частности при инфицировании гепатитом С типа 1b. Дисплазия печеночных клеток наблюдается в 42,5% случаев HCV–инфекции.


Одним из возможных механизмов канцерогенеза при HCV–инфекции рассматривается подавление апоптоза.


Эстрогены и другие половые гормоны. Половые гормоны играют роль в регуляции пролиферации гепатоцитов. При гепатоцеллюлярной карциноме отмечается увеличение количества эстрогеновых рецепторов. Дисбаланс половых гормонов может иметь значение в гепатоканцерогенезе, особенно у больных с алкогольным циррозом. У мужчин с алкогольным циррозом выявляются эстрогенный и андрогенный дисбаланс и повышенное соотношение эстрогены/тестостерон. Длительное применение эстрогенов у человека может вызывать изменения печеночных ферментов, подобные тем, которые наблюдаются при экспериментальном канцерогенезе у животных и обусловливают развитие гепатоцеллюлярной аденомы, которая может малигнизироваться.


Хронические заболевания печени. Патогенез рака печени на фоне цирроза связан с регенераторно–пролиферативными процессами. В ходе выраженной регенерации могут возникать структуры с неограниченным злокачественным ростом. Пролиферирующие гепатоциты со своей высокой способностью к размножению служат чувствительной мишенью для канцерогенных веществ. Усиленная пролиферация гепатоцитов, наблюдающаяся при циррозе, может приводить к накоплению мутаций даже при отсутствии действия канцерогенов. Известно, что с циррозом, вне зависимости от этиологии, ассоциировано 60–90% случаев гепатоцеллюлярной карциномы.


Ряд авторов рассматривают алкоголь как «европейскую почву» для первичного рака печени [Renger F.C., 1989].


Многочисленные исследования, проведенные в последнее десятилетие в США, Испании, Тайване и Южной Африке, позволяют предполагать наличие связи между потреблением этанола и частотой формирования гепатоцеллюлярной карциномы. Алкоголь, по–видимому, не является прямым канцерогеном, он может способствовать канцерогенному эффекту других факторов окружающей среды (винилхлорида, соединений мышьяка, торотраста) путем повышения чувствительности к ним клеточных мембран и трансформации микросом, участвующих в детоксикации химических соединений.


Имеет значение образование под воздействием ацетальдегида неоаутоантигенов, становящихся мишенями для цитотоксических Т–лимфоцитов. Онкогенный потенциал алкоголя может усиливаться вирусной инфекцией.


С повышенным риском гепатоцеллюлярной карциномы связаны такие метаболические заболевания, как недостаточность α1–антитрипсина, тирозинемия и поздняя кожная порфирия. Частота гепатоцеллюлярной карциномы при гемохроматозе составляет 8,1–18,9%. Однако неясно, является ли повышенное накопление железа в печени канцерогенным фактором.


Морфологическая характеристика. К.Ф. Рокитанский четко разделил опухоли печени на первичные и вторичные еще в 1849 г., причем первичный рак он считал более частым. В настоящее время больные с метастатическими поражениями печени встречаются в 30–40 раз чаще, чем с первичным раком печени. Первичный рак печени разделяется по клеточному типу на гепатоцеллюлярный (гепатома), исходящий из печеночных клеток (рис. 107, а, б), холангиоцеллюлярный (холангиома), исходящий из эпителия желчных протоков (рис. 108), и смешанный (холангиогепатома), содержащий клетки обоих типов.


Гепатома встречается в 5 раз чаще, чем холангиома. В клинической практике их разграничение не имеет особого значения, так как в одной опухоли могут встречаться клетки обоих типов и клиническое течение может быть схожим.


Выделяют узловые и диффузные формы роста гепатоцеллюлярной карциномы. При нодулярной форме макроскопически опухоль состоит из больших узлов, окруженных неизмененной печеночной тканью. Массивная форма – опухоль занимает обширную часть печени и инфильтрирует близлежащие ткани, диффузная форма характеризуется многочисленными опухолевыми узлами, занимающими всю печень.

Рис. 107. Гепатоцеллюлярный рак.

а – недифференцированный рак в ложной дольке. Ув. 50; б – ацинарная аденокарцинома. Ув. 320.

Окраска гематоксилином и эозином.

Рис. 108. Холангиоцеллюлярный рак. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.


Приняты следующие гистологические формы:

■ тубулярный

■ трабекулярный

• микротрабекулярный

• макротрабекулярный

■ ацинарный

• макроацинарной или

• микроацинарной перестройкой паренхимы

■ а также солидный печеночноклеточный рак.


Гепатоцеллюлярный рак характеризуется появлением клеток, похожих на большие гепатоциты, а трабекулярное строение клеточной стромы имитирует печеночную мезенхиму. Строма хорошо кровоснабжается, наблюдается пролиферация желчных протоков. Часто имеются признаки цирроза.


В качестве потенциальных предраковых изменений при гистологическом исследовании рассматриваются аденоматозная гиперплазия или диспластические узлы [Kojiro М., 2000].


Клиническая картина. Гепатоцеллюлярная карцинома, развивающаяся на фоне неизмененной циррозом печени, характеризуется коротким анамнезом и такой неспецифической симптоматикой, как боль в верхних отделах живота, лихорадка, похудание. Наблюдаются следующие варианты клинического течения первичного рака печени.


Типичный рак с прогрессирующей слабостью, кахексией, иногда адинамией. Уже в начале заболевания появляются чувство тяжести и давления в эпигастральной области, часто одновременно умеренная, но постоянная боль в правом подреберье; изредка она бывает приступообразной. С развитием болезни боли усиливаются вследствие растяжения капсулы, прорастания опухолью серозного покрова, окружающих тканей и органов.


Печень быстро увеличивается, нередко это замечают сами больные. Гепатомегалия и пальпируемая опухоль наряду с болями в верхних отделах живота – постоянные и наиболее частые клинические признаки гепатоцеллюлярного рака печени. Увеличение печени становится все более выраженным, так что нижний край может определяться на уровне пупка. Он обычно резко уплотненный, неровный. Диафрагма поднимается и ее правый угол фиксируется.


В большинстве случаев на поверхности печени пальпируется неотделимая от нее и смещаемая вместе с ней при дыхании опухоль. При этом пальпаторное выявление опухоли не свидетельствует о запущенности заболевания и иноперабельности.


Желтуха, асцит и расширение поверхностных вен живота относятся к поздним симптомам первичного рака печени. Причиной желтухи становится прорастание опухолью ворот печени или сдавление общего желчного протока метастазами. Асцит развивается вследствие сдавления ветвей воротной вены опухолью или ее метастазами, тромбоза воротной вены или диссеминации рака по брюшине.


Первичный рак печени, протекающий по типу острого лихорадочного заболевания, сопровождается длительной фебрильной температурой, не снижающейся при назначении антибиотиков и сульфаниламидов. Симптомы поражения печени проявляются позднее, поэтому диагностические предположения часто бывают ошибочными, а обследование нецеленаправленным.

Больной Г., 46 лет, в течение 6 мес страдал волнообразной лихорадкой: температура вечером повышалась до фебрильных цифр с ознобом. В прошлом много лет злоупотреблял алкоголем. Для выяснения причины лихорадки обследовался в инфекционной больнице с подозрением на брюшной тиф, затем в Институте ревматизма была исключена системная красная волчанка, хотя и обнаружены клетки красной волчанки в крови.

При обследовании обращали на себя внимание бледность кожных покровов, незначительное увеличение печени (на 2 см ниже реберной дуги), лейкоцитоз (3•109/л) со сдвигом влево и резко увеличенная СОЭ (80 мм/ч). Билирубин 34,20 мкмоль/л (2 мг%), холестерин 6,29 ммоль/л (242 мг%), белок сыворотки крови 92 г/л, альбумины 48%, глобулины: α1 8,1%,α2 8,6%, бета 12%, гамма 23,3%. Этот клинический симптомокомплекс был расценен как лимфогранулематоз. Состояние больного прогрессивно ухудшалось: развилась резкая слабость, похудел на 14 кг, появился асцит. Через 9 мес после появления первых симптомов заболевания больной умер.

При патологоанатомическом исследовании обнаружен гепатоцеллюлярный рак правой доли печени с метастазами в перипортальные забрюшинные лимфатические узлы.

Лихорадка с лейкоцитозом при незначительно увеличенной печени привела к ошибочной диагностике лимфогранулематоза. Предположение о раке печени в таких случаях можно подтвердить сканированием печени, УЗИ, КТ.


Малосимптомная форма первичного рака печени, в течение месяцев протекающая под маской хронического гепатита со стертой клинической симптоматикой, лишь на последней стадии приобретает типичные черты.


Приводим наблюдение.

Больной В., 29 лет, поступил в клинику с жалобами на ноющие боли в правом подреберье, не связанные с приемом пищи, слабость.

Девять лет назад окружающие обратили внимание на желтушность склер, а при обследовании врачи определили увеличение печени и повышение уровня билирубина; был диагностирован хронический гепатит. Последующие годы соблюдал диету, принимал желчегонные препараты, но периодически беспокоила боль в правом подреберье, билирубин был незначительно повышен. Накануне поступления в клинику после погрешности в диете развились интенсивные боли в правом подреберье, температура тела повысилась до 38°С.

При поступлении в клинику больной удовлетворительного питания (рост 171 см, масса тела 71 кг), склеры субиктеричны. Печень выступает на 3–4 см из–под реберной дуги, плотновата, болезненна, особенно в подложечной области справа от средней линии. Край селезенки определяется около реберной дуги.

Эритроцитов 4,13•1012/л, лейкоцитов 4,5•109/л; СОЭ 25 мм/ч. Билирубин 18,64 мкмоль/л (1,09 мг%), реакция замедленная, прямая. Общий белок 22,8 г/л, альбумины 57%, глобулины: α1 – 5%, α2 – 10,1%, β – 11,5%, γ – 16,4%. Фибриноген плазмы 7,8 г/л.

В пунктате печени – несколько долек с центральными венами, портальными трактами. Ткань печени сохраняет обычное дольковое строение. В разных участках долек видны печеночные клетки со сморщенными, пикнотичными ядрами. В некоторых печеночных клетках ядра крупные, с крупными ядрышками. Склероз некоторых портальных трактов; в этих трактах отмечены небольшие скопления фибробластов и лимфоидных элементов.

Полученные данные не позволяли сформулировать достоверный диагноз. Предполагали наличие доброкачественной гипербилирубинемии и хронического гепатита.

Через месяц пребывания в клинике у больного стал отчетливо пальпироваться болезненный узел в области левой доли печени. При сканировании печени выявлено очаговое снижение поглощения радионуклида в области левой доли; на остальных участках накопление его было достаточно высоким. При лапаротомии выявлено небольшое увеличение печени, левая доля бугристая, нафарширована мелкими узелками, в правой доле пальпируются множественные эластические кисты различных размеров и такие же узлы, как в левой доле, но в меньшем количестве. При гистологическом исследовании биопсийного материала выявлена картина гепатоцеллюлярного рака.

Цирроз–рак печени имеет длительный анамнез с внезапным изменением клинической картины цирроза. Цирроз печени, долго остававшийся относительно доброкачественным (с увеличением селезенки, но без выраженной желтухи), внезапно приобретает черты злокачественности. Появляются резкие боли в области печени, устраняемые только инъекцией наркотиков, печень значительно увеличивается. Возникают желтуха, частые носовые кровотечения, асцит, не поддающийся терапии.


Описаны паранеопластические феномены при первичном раке печени: высокое содержание холестерина и кальция в сыворотке крови, тяжелая гипогликемия, гипокалиемия, Эритроцитоз, кожная порфирия. К паранеопластическим проявлениям относятся также феминизация, синдром водной диареи, карциноидный синдром, остеопороз, гипертрофическая остеоартропатия, тиреотоксикоз, мигрирующий тромбофлебит, полиомиозит, нейропатия, дерматомиозит, кожные сыпи, в том числе кожная пузырчатка.


Развитие эритроцитоза объясняется присутствием эритропоэтина в крови, моче, экстрактах опухоли. Ответственным за его появление считают тот же фактор, который стимулирует развитие первичного рака печени. Гипогликемические атаки связывают с секрецией инсулиноподобного гормона, патологической продукцией ингибиторов инсулиназы, уменьшением гликогенеза в печени, повышением потребления гликогена опухолью, секрецией ею субстрата, стимулирующего β–клетки. Гиперкальциемия у больных первичным раком печени без метастазов в кости объясняется секрецией субстанции, подобной паратиреоидному гормону. Одновременное повышение содержания желчных кислот и холестерина объясняется нарушением регуляции его биосинтеза. Диагностическое значение паранеопластических феноменов невелико в связи с небольшой частотой их выявления – 10–15% больных.


Метастазы рака печени наиболее часто выявляют в самой печени, лимфатических узлах, различных органах – легких, плевре, брюшине, почках, надпочечниках, поджелудочной железе; их обнаруживают у 50–75% больных. Метастазирование происходит по кровеносным сосудам, через лимфу и посредством прямой инфильтрации.


Лабораторные исследования. При раке печени часто выявляют гипохромную анемию и токсигенную зернистость эритроцитов, лейкоцитоз со сдвигом влево, резко увеличенную СОЭ. Функциональные пробы печени мало помогают в диагностике первичного рака этого органа. У большинства больных отмечается повышение уровня α1– и γ–глобулинов, фибриногена, активности щелочной фосфатазы сыворотки крови. Имеются указания, что повышение I и II фракций изоферментов ЩФ характерно для холангиоцеллюлярного, а II и III фракций – для гепатоцеллюлярного рака печени.


При циррозе–раке определенное диагностическое значение имеет прогрессирующее нарастание активности γ–глутамилтранспептидазы, общей ЛДГ и ЛДГ5 сыворотки крови.


Изоферритины. У больных с гепатоцеллюлярной карциномой часто повышена их концентрация в сыворотке, могут содержаться как кислые, так и щелочные изоферритины. Изоферритины, обнаруживаемые в ткани опухоли, подобны тем, которые имеются в печени плода. Корреляция с уровнем α–фетопротеина непостоянная.


Однако следует подчеркнуть, что все гематологические изменения и даже иммунологическое исследование α–фетопротеина неспецифичны; они отражают степень поражения печени, так как у этих больных в 80% опухолевый процесс развивается на фоне цирроза.


Карциоэмбриональные протеины. α–фетопротеин – характерный индикатор гепатоцеллюлярной карциномы. Он представляет гликопротеин, который синтезируется у эмбрионов и в норме обнаруживается в сыворотке крови плода в максимальном количестве в конце I триместра – 3–4 мг/мл, а затем уменьшается, после рождения концентрация его резко падает, достигая 1–10 нг/мл. Нормальные значения у взрослых менее 20 нг/мл, а самый высокий уровень повышения может достигать 7 мг/мл.


Уровень α–фетопротеина выше 1000 нг/мл у лиц с заболеванием печени позволяет предполагать гепатоцеллюлярную карциному, но этот белок может секретироваться другими опухолями – тестикулярными, овулярными в самых высоких концентрациях, раком желудочно–кишечного тракта в более низких концентрациях.


Концентрация α–фетопротеина ниже 1000 нг/мл лежит в пограничной зоне и обнаруживается при тяжелых вирусных гепатитах, циррозах печени с массивными печеночными некрозами.


Выявление α–фетопротеина в достаточно высоких концентрациях свойственно только для гепатоцеллюлярного рака печени; при холангиоцеллюлярной форме α–фетопротеин не обнаруживают.


Ряд исследователей рекомендуют дополнять обследование больного с подозрением на цирроз–рак определением карциоэмбрионального антигена. Его концентрация в сыворотке повышена у 32–79% больных с гепатоцеллюлярной карциномой. Обычно повышение незначительное или умеренное.


Инструментальные методы существенно расширяют возможности диагностики рака печени, особенно УЗИ, КТ, лапароскопия и селективная ангиография.


Радионуклидное сканирование печени с 99mТс или 98Au более чем в 90% случаев дает картину дефекта паренхимы различной формы и величины. Иногда «отсутствует» целая доля печени, пораженная опухолью (рис. 109). Небольшие очаговые дефекты, расположенные глубже 3 см, не всегда выявляются, так как прикрыты слоем нормальной паренхимы. Опухоли менее 2 см в диаметре по техническим причинам не выявляются. Тем не менее данный метод заслуживает широкого применения как отсеивающий тест при неясной гепатомегалии и обследовании лиц из групп риска.


УЗИ позволяет заподозрить гепатоцеллюлярную карциному в 80–90% случаев. Диагностика значительно затруднена при наличии цирроза печени; трудности часто вызывает также визуализация левой доли печени.


Компьютерная томография с контрастированием обладает большей чувствительностью и специфичностью, чем УЗИ, особенно при диагностике опухолей диаметром менее 1 см.


Магнитно–резонансная томография по диагностическим возможностям сравнима с КТ.


Лапароскопия позволяет выявить большой узел или занятую опухолью долю печени при массивном раке. Поверхность опухоли обычно неровная, консистенция плотная, цвет беловато–серый, коричневый или желтовато–коричневый. Для многоузловой формы рака характерны узлы различной величины или конгломераты плотных узлов того же цвета, что и при массивной форме рака. При циррозе–раке лапароскопическая картина может быть сходной с циррозом печени, но сомнение вызывают множество плотных, желтоватых или темно–коричневых узелков и массивный фиброз капсулы. Для уточнения диагноза проводится прицельная биопсия печени. Во время лапароскопии осматривают круглую и серповидную связки и иногда выявляют канкрозные высыпания и более крупные раковые узелки.


Селективную целиакографию целесообразно использовать при разноречивых результатах сканирования, УЗИ и показателей α–фетопротеина, а также для уточнения объема предстоящей операции. Высокая информативность исследования обеспечивается за счет того, что сосуды плотно обхватывают опухоль.


Сочетание УЗИ и/или КТ, определения α–фетопротеина и селективной целиакографии дает наиболее исчерпывающую информацию для диагностики первичного рака печени.


Биопсия печени под контролем УЗИ имеет важное значение в диагностике опухолей малого размера.


Диагностика первичного рака печени, особенно на ранней стадии, вызывает значительные трудности. Определенное значение имеют указания в анамнезе на внезапную, без видимых причин, декомпенсацию длительного вирусного или алкогольного заболевания печени. Лихорадка, похудание, боль в правой верхней половине живота наряду с резко увеличенной, уплотненной печенью, анемией, лейкоцитозом, увеличением СОЭ являются самыми частыми, но не специфическими симптомами первичного рака печени.


В качестве отсеивающего теста используют радионуклидное сканирование, выявляющее «немые» зоны различной формы и величины и УЗИ. Достоверными диагностическими критериями являются обнаружение α–фетопротеина, данные лапароскопии с прицельной биопсией печени, результаты селективной целиакографии, обнаруживающие зоны с резко измененным сосудистым рисунком, «опухолевыми сосудами».


Динамическое наблюдение у больных циррозом печени должно осуществляться каждые 6 мес; как скрининговые методы используются УЗИ и определение концентрации α–фетопротеина.


В случае обнаружения узлов размером менее 1 см повторное наблюдение производится через 3 мес. Известно, что 50% узлов менее 1 см имеют неопухолевую природу. Если диаметр узлов увеличивается более 1 см, то применяют дополнительные методы диагностики. При диаметре узлов до 2 см рекомендуется прицельная биопсия печени, позволяющая дифференцировать гепатоцеллюлярную карциному с доброкачественной опухолью.


Желательно проведение цитологического и гистологического исследований биоптата.


При диаметре узлов более 2 см применяют УЗИ и КТ или МРТ без проведения биопсии печени.


Дифференциальную диагностику проводят со вторичными (метастатическими) опухолями печени, циррозом печени, другими очаговыми поражениями печени (абсцесс, Эхинококкоз, поликистоз).


Прогноз. Гепатоцеллюлярная карцинома очень злокачественная опухоль. Выживаемость с момента установления диагноза около 6 мес. У больных гепатоцеллюлярной карциномой на фоне цирроза прогноз хуже.


Лечение. Наиболее современный и эффективный метод лечения – полная резекция и трансплантация печени или частичная резекция и ортотопическая трансплантация. Второй вариант наиболее распространен и нуждается в обсуждении в каждом конкретном случае.


Частичная резекция возможна только в 10% гепатоцеллюлярной карциномы, так как в подавляющем числе наблюдений в основе процесса – цирроз, который захватывает всю печень.


Резекция доли печени в настоящее время технически хорошо отработана и остается одним из эффективных методов лечения. 55–80% оперированных больных живут больше года после операции, а до 5 лет – 25–41% больных, хотя имеются и менее оптимистичные оценки результатов хирургического лечения в связи с наличием метастазов в неудаленных участках печени. Хирургическое вмешательство наиболее эффективно при массивной форме рака, когда опухоль растет в виде солитарного узла в каком–либо участке печени. Однако и при опухоли такого типа большой узел в действительности не единственный, поскольку часто бывает внутриорганное метастазирование.


Главная проблема резекции состоит в высокой частоте рецидивов, которая может достигать 70% в течение 5 лет.


Выживаемость больных дольше после частичной резекции с трансплантацией. Оперативное вмешательство часто ведет к микрометастазированию и позже рецидивам опухоли.


Трансплантация печени является единственным методом лечения больных с декомпенсированным ЦП и гепатоцеллюлярной карциномой или на ранних стадиях развития опухоли с мультинодулярным ростом (3 узла диаметром не более 3 см). В этих случаях резекция не показана. Пятилетняя выживаемость после трансплантации печени по поводу ранних стадий ГЦК составляет 70% и сравнима с выживаемостью у лиц после трансплантации печени без злокачественных опухолей. Частота рецидивов не превышает 25%.


Эмболизация печеночной артерии такими материалами, как желатиновая пена, дает значительный некроз опухоли за счет блокирования ее васкуляризации. У больных с циррозом, сопровождающимся окклюзией портальных вен, эта процедура более опасна и должна быть ограничена. Статистически достоверного улучшения выживаемости эта процедура не дает.


Системная химиотерапия дает плохие результаты. Медиана выживаемости около 14 дней.


Селективная химиотерапия наиболее эффективна при введении препаратов в артерию, снабжающую зону опухоли. Наиболее целесообразна и чаще всего применяется инфузионная терапия после катетеризации пупочной вены или ветвей печеночной артерии. При этих способах введения большая концентрация лекарств попадает непосредственно в печень, значительно уменьшается общая токсичность препаратов. Выживаемость в течение I года от 7 до 61%.


В настоящее время имеют преимущество следующие химиопрепараты. метотрексат, ТиоТЭФ, 5–фторурацил, цисплатин, митомицин С. Альтернативными лекарствами являются ауреамицин, митозантрон (новантрон). Никакие комбинации не имеют преимуществ перед введением одного препарата. Химиотерапия показана и радикально оперированным больным.


Лучевая терапия часто безуспешна.


Чрескожные инъекции этанола под контролем УЗИ; I–, 2–, 5–летняя выживаемость составляет 93, 81 и 28% соответственно.


Криодеструкция опухоли. 1–, 3–й 5–летняя выживаемость 52, 21 и 11%.


Другие методы лечения. Применение α– и γ–интерферонов не дало обнадеживающих результатов. Изучается применение радиоактивных антител к ферритину и блокаторов эстрогеновых рецепторов.


Разрабатываются методы генной терапии.

(обратно)

Холангиокарцинома

Эпидемиология. Холангиокарцинома – менее редкая опухоль, чем гепатоцеллюлярная карцинома, и составляет 7–10% всех злокачественных опухолей. Особенно распространена на Дальнем Востоке, где частота ее достигает 20% от всех опухолей.


Возрастной пик – 6–7–е десятилетие жизни, т.е. позже, чем при гепатоцеллюлярной карциноме. Разницы в половой принадлежности не отмечается.


Этиология. Паразитарные заболевания и глистные инвазии (амебиаз, шистосомоз, Описторхоз и др.), а также первичный склерозирующий холангит, кистозные изменения желчных протоков, применение анаболических стероидов способствуют развитию холангиокарциномы. Значительную частоту холангиокарциномы печени в Тобольске и Владивостоке по сравнению с раком другой локализации связывают с часто встречающимся у местного населения описторхозом.


У лиц, страдающих неспецифическим язвенным колитом, риск заболевания холангиокарциномой на 10% выше, чем в популяции. Те же данные имеются при других тотальных поражениях толстой кишки. Определенная роль отводится желчнокаменной болезни, но точная ассоциация не определена.


Такие врожденные заболевания, как фиброз печени, поликистоз, болезнь Кароли, могут малигнизироваться в холангиокарциному.


Циррозы печени не предрасполагают к холангиокарциноме, но вторичный билиарный цирроз может развиться на фоне обструкции опухолью.


Морфологическая картина. Холангиокарцинома растет в билиарном дереве из мелких протоков. Отмечаются два варианта роста: периферический, когда поражаются обе доли печени, и в области ворот печени.


Холангиоцеллюлярный рак печени имеет слаборазвитую капиллярную сеть, богатую строму.


Клиническая картина характеризуется болью в верхних отделах живота, анорексией, слабостью, похуданием при периферическом росте опухоли. При холангиокарциноме, расположенной в области ворот печени, одним из первых симптомов являются желтуха, гепатомегалия, при развитии вторичного билиарного цирроза может наблюдаться спленомегалия.


Диагностика. При лабораторном исследовании выявляют гипербилирубинемию. Резкое повышение активности ЩФ и других ферментов холестаза; α–фетопротеин обычно не обнаруживают.


Сцинтиграфия с технецием, золотом и фитоном указывает на наличие дефектов накопления.


УЗИ и компьютерную томографию используют как отсеивающие тесты. Ангиография печени малоинформативна, так как опухоль аваскулярна.


Обструкцию билиарного дерева выявляют при чрескожной чреспеченочной холангиографии и ретроградной холангиопанкреатографии, а также магнитно–резонансной холангиографии.


Прогноз. Средняя выживаемость 4–6 мес. Если наложен билиарный дренаж при опухоли, расположенной в области ворот печени, то прогноз лучше.


Лечение. Лечебная тактика при холангиокарциноме периферического типа та же, что и при гепатоцеллюлярной карциноме.


Возможна комбинация оперативного лечения и химиотерапии с радиотерапией, но четкого эффекта не выявлено. Резекция доли печени дополняется наложением билиарного анастомоза с тонкой кишкой. При невозможности выполнить радикальные мероприятия накладывают паллиативный билиарный дренаж.


Радиотерапия при холангиокарциноме улучшает симптоматику; иногда продолжительность жизни увеличивается до 1–2 лет.

(обратно)

Цистаденокарцинома желчных протоков

Это очень злокачественная кистозная опухоль, покрытая эпителием, секретирующим слизь.


Возможно развитие из доброкачественной цистаденомы и реже из врожденной кисты.


Морфологические критерии такие же, как при цистаденоме желчных протоков, но со злокачественной пролиферацией эпителия, аномальными митозами, гиперхроматизмом ядра, гигантскими клетками и прорастанием в подлежащую строму.


Этиология неизвестна.


Диагностика с помощью УЗИ и КТ.


Лечение. Опухоли обычно хорошо отграничены, часто возможно полное удаление, нередко с длительной послеоперационной выживаемостью.

(обратно)

Гепатобластома

Первичная врожденная злокачественная опухоль у детей, состоящая из эпителиальных и(или) мезенхимальных элементов.


Клинические особенности. Опухоль выявляется у новорожденных или в раннем детском возрасте, чаще у мальчиков. Обычно отмечается увеличение живота из–за гепатомегалии. Другие симптомы включают потерю массы тела, анорексию, лихорадку, рвоту и желтуху. Опухоль не ассоциирована с циррозом, но может наблюдаться при врожденных аномалиях, таких как врожденное отсутствие v. portae, семейный полипоз кишечника.


Лабораторные критерии на ранних стадиях минимальные или отсутствуют. Могут наблюдаться цистотионурия, повышенный уровень α–фетопротеина и сывороточного гонадотропина.


Инструментальные методы включают ангиографию, УЗИ, сканирование печени, компьютерную томографию. Картина похожа на таковую при гепатоцелюллярной карциноме без цирроза.


Морфология. Обычно это солитарная опухоль, чаще локализующаяся в правой доле. Выделяют два гистологических типа: эпителиальный и смешанный, эпителиально–мезенхимальный.


При эпителиальном типе наблюдаются фетальные и эмбриональные гепатоциты. При втором типе выявляются мезенхимальные клетки, Фибробласты, коллаген, участки гемопоэза и менее часто хрящевая ткань, элементы рабдомиобластомы и меланоциты наряду с эпителиальными элементами.


Кроме этих двух главных типов, гепатобластома включает мелкоклеточный («анапластический тип») и тератоидную гепатобластому.


Прогноз зависит от раннего выявления и успешности хирургической резекции. Эпителиальный тип имеет лучшую выживаемость, чем смешанный, после резекции. Успешно проводится трансплантация печени.

(обратно)

Ангиосаркома

В анамнезе, как и у больных с гепатоцеллюлярной карциномой и холангиокарциномой, за 15–25 лет до развития опухоли может отмечаться использование торотраста или мышьяка.


Спустя годы эта опухоль может развиться у рабочих, занятых на производстве винилхлорида, особенно у тех, которые получали большие концентрации вещества до обработки его в автоклаве.


Длительное применение андрогенов способствует развитию ангиосаркомы, но рассматривать их как этиологический фактор нельзя.


Клинически отмечается резко выраженный болевой синдром в верхней половине живота, увеличение печени, стабильный асцит.


Это очень злокачественная опухоль. Радикальную резекцию удается произвести редко. Паллиативная терапия неэффективна.


Из других злокачественных опухолей отмечают фибросаркому, лейомиосаркому, лимфому.

(обратно)

Фиброламеллярная карцинома

Фиброламеллярная карцинома – разновидность гепатоцеллюлярной карциномы – наблюдается у детей и молодых людей без фонового цирроза; α–фетопротеин не обнаруживается. Прогноз наиболее благоприятный среди других форм злокачественных опухолей печени. Применяются резекция или трансплантация печени.


У детей развивается как гепатобластома, так и гепатоциллюлярная карцинома. Их обычно обнаруживают на 1–2–м году жизни или позднее. Обе опухоли ассоциируются с повышенным уровнем α–фетопротеина. При резекции печени эти опухоли курабельны.

(обратно)

Метастазы в печень

Печень – излюбленное место для обширного метастазирования опухолей, снабжающихся кровью за счет v. portae.


Вторичные поражения печени может вызвать прорастание в нее злокачественных опухолей из соседних органов – желчного пузыря, желудка, ободочной кишки.


По клинической картине вторичная злокачественная опухоль в большинстве случаев сходна с первичной. Распознавание значительно проще, если выявлен первичный очаг, и связано со значительными трудностями, если симптоматика болезни обусловлена только поражением печени.


Диагностика значительно облегчается, когда при обследовании обнаруживают большую узловатую печень, выявление маленьких солитарных депозитов сложнее. Отмечаются анорексия, интенсивная боль в области печени, похудание; функциональная способность печени остается длительное время сохранной. Увеличение опухолевой массы приводит к повышению уровня щелочной фосфатазы, γ–глутамилтранспептидазы. Умеренная желтуха появляется лишь на поздних стадиях болезни, портальная гипертензия редка.


При распаде прорастающих в печень раковых узлов клиническая картина может имитировать абсцесс печени.


С помощью сцинтиграфического исследования выявляют узлы более 2 см в диаметре. При сцинтиграфии возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Точность исследования повышается при больших размерах метастазов и большом их количестве.


Диагностическая точность УЗИ значительно выше (рис. 110), чем сцинтиграфии. Однако в целом диагностические возможности эхолокации и сканирования печени для выявления метастатических поражений органа ограничены. По данным J.C. Boucherie и соавт., у больных с метастатическим поражением печени, подтвержденным лапароскопически, лишь в 72% случаев были получены положительные результаты при эхолокации и в 53% – при сканировании.


Возможности диагностики значительно повышаются при использовании КТ.


Слепая пункционная биопсия печени положительна в 50% случаев; процент резко возрастает при проведении лапароскопической и ультразвуковой прицельной биопсии печени.


Прогноз плохой, когда большая часть печени замещена опухолью. Метастазы из опухолей толстой и прямой кишки имеют лучший прогноз, чем метастатическое поражение печени из других органов. В нелеченых случаях средняя выживаемость 9–12 мес. Прогноз значительно лучше, если метастазы в печень обнаруживают спустя несколько лет после резекции опухоли.


Лечение. Парциальная гепатэктомия изредка приводит к удлинению продолжительности жизни, результаты наилучшие у больных с раком толстой и прямой кишки. Однако проведение этой операции возможно лишь в небольшом числе случаев. При метастазировании в печень карциноидного рака – медленно растущей неоплазмы с диареей и приливами, выполняется резекция опухолевых балок. Эта операция имеет симптоматический характер и в дальнейшем требуется эмболизация печеночной артерии.


Химиотерапия. Выбор цитостатика зависит от характера первичной опухоли. При метастазировании из желудочно–кишечного тракта применяют 5–фторурацил, но кратковременный эффект получают лишь в 10–15% случаев. Интраартериальное введение химиопрепаратов также к отчетливой регрессии метастазов не приводит и потому широкого применения не получило.


Перевязка печеночной артерии при лапаротомии или эмболизации ее при артериографии – лучший способ для снятия боли у больных с метастазами в печень.


Лучевая терапия в некоторых случаях дает хорошие результаты; она может применяться в комбинации с цитостатическими препаратами.

(обратно) (обратно)

Глава 31. Доброкачественные опухоли печени

Классификация

Доброкачественные опухоли печени можно классифицировать следующим образом:

■ опухоли эпителиального происхождения

• гепатоаденомы и холангиоаденомы

• цистаденома внутрипеченочных желчных протоков

• билиарный папилломатоз

■ опухоли мезенхимального происхождения

• гемангиомы

• лимфангиомы

• фибромы

• миксомы

■ ангиомиолипома

■ инфантильная гемангиоэндотелиома.


Опухолеподобные образования:

• гамартомы мезенхимальные, гамартомы билиарные.

• врожденные билиарные кисты.

• фокальная узелковая гиперплазия.

• компенсаторная долевая гиперплазия.

• пелиоз печени и другие.

(обратно)

Гемангиома

Гемангиома – опухоль, исходящая из венозных сосудов печени. Из всех доброкачественных опухолей печени она встречается наиболее часто.


Клиническая картина определяется величиной опухоли, степенью разрушения ею паренхимы печени и присоединяющимися осложнениями. Женщины болеют чаще, чем мужчины. Бессимптомные гемангиомы выявляют случайно во время операций и на вскрытии, а также при УЗИ, компьютерной томографии и лапаротомии. В ряде случаев больной сам впервые обнаруживает опухоль. Не исключены симптомы, связанные с давлением опухоли на органы брюшной полости, часты тупые, ноющие или приступообразные боли в эпигастральной области и правом подреберье.


Опухоль в отдельных случаях может достигать громадных размеров и спускаться в малый таз. У ряда больных она оттесняет вниз увеличенную печень. Опухоль чаще имеет гладкую поверхность, но встречаются и мелкобугристые гемангиомы; их пальпация безболезненна или малоболезненна. Над опухолью может выслушиваться сосудистый шум.


В редких случаях растущая опухоль сдавливает внепеченочные желчные протоки с появлением механической желтухи или портальную вену с развитием асцита. Функциональные пробы печени даже при больших опухолях остаются неизмененными.


Гемангиома отличается медленным ростом, состояние больных долго остается хорошим. Однако при тотальном разрушении печеночной паренхимы развивается печеночная недостаточность.


Самое частое осложнение – спонтанный разрыв опухоли с обильным внутрибрюшным кровотечением. Такая катастрофа возможна при обычных физических усилиях. Реже гемангиома осложняется злокачественным перерождением, перекручиванием ножки, тромбозом сосудов отдельных частей или всей опухоли.


Приводим наблюдение малосимптомной гемангиомы с летальным исходом вследствие ее разрыва.

У больной Д., 22 лет, которая в течение 4 лет госпитализировалась в различные стационары с диагнозом «неактивный цирроз печени», за последние полгода развился асцит, достигший огромных размеров. На сцинтиграмме (рис. 111) определялась увеличенная печень необычной формы в виде продольно вытянутого образования, достигающего полости малого таза, без отчетливо видимой левой доли, с неровными, «изъеденными» контурами; распределение коллоида неравномерное, со множеством очагов пониженного накопления. Полученная картина была малохарактерна для цирроза печени. Ввиду огромных размеров асцита сделана попытка парацентеза; получена свежая кровь. Больная срочно доставлена в операционную. При лапаротомии обнаружена гигантская гемангиома печени, занимающая всю брюшную полость, с перфоративным отверстием в области ангиоматозного узла. Разрыв гемангиомы ушит, но кровотечение в гемангиому продолжалось. Больная умерла. При патологоанатомическом исследовании обнаружена гигантская гемангиома массой 13 кг, полностью замещающая ткань печени.

J.L. Garsia и соавт. (1978) сообщают о гемангиоме у женщины 46 лет. Опухоль в верхней половине живота прогрессивно увеличивалась на протяжении 4 лет. По данным сканирования печени, холангиографии и томоэхографии, был заподозрен Эхинококкоз, но при операции обнаружена гемангиома диаметром 20 см в левой доле печени. Произведена резекция левой доли и прослежена регенерация ткани печени с помощью радионуклидных методов. Уже через 2 мес после операции гаммаграфия с альбумином, меченным 99mТс, показала расширение границ ткани печени, что расценивалось как признак регенерации гепатоцитов.


Для диагностики важны методы визуализации печени УЗИ, КТ и сканирование печени (рис. 112), которые позволяют обнаружить очаговое образование.


Компьютерная томография с контрастированием позволяет установить неравномерное распределение контраста по венозным каналам вследствие диффузии от периферии к центру, гомогенизация изображения наступает через 30–60 мин. С помощью лапароскопии точно диагностируют опухоли, если они доступны осмотру. В диагностически сложных случаях используют ангиографию.


При ангиографическом исследовании выявляют нарушение типичной архитектоники внутриорганных сосудистых ветвей печени: внутриорганные сосуды могут быть раздвинуты, деформированы, иногда видны участки печени с бессосудистой зоной.


Пункция печени противопоказана.


Лечение оперативное – резекция пораженных участков печени.


В единичных случаях опухоль может обнаружиться у новорожденных в возрасте до 6 мес. В этих случаях может наблюдаться вторичная сердечная недостаточность из–за артериовенозного шунтирования. Чаще опухоль регрессирует, но если имеется симптоматика, проводится лучевая терапия или назначают глюкокортикостероиды.

(обратно)

Лимфангиома

Лимфангиома в виде многопещеристого кистозного образования поражает одну из долей печени, часто сочетается с поражением шеи и средостения. Диагноз устанавливают при лапаротомии на основании данных гистологического исследования.


Другие доброкачественные соединительнотканные опухоли (фибромы, миксомы, лейомиомы, цистаденомы и липомы) наблюдаются редко, клинически они остаются бессимптомными, специального лечения не требуют.

(обратно)

Аденомы

Аденомы печени могут развиваться из печеночной ткани (гепатоаденомы) и из эпителия желчных ходов (холангиоаденомы) или бывают смешанными. Они расположены в здоровой ткани, отграничены соединительнотканной капсулой (рис. 113), легко вылущиваются. Часто встречаются множественные аденомы печени, располагающиеся преимущественно субкапсулярно в правой доле печени.


Частота аденом возросла после применения оральных контрацептивов, особенно у женщин, принимающих их свыше 5 лет. Риск развития опухоли на фоне приема оральных контрацептивов индивидуален. Иногда опухоль регрессирует после прекращения приема оральных контрацептивов. Однако резекция рекомендуется во всех случаях, так как существует риск кровотечений и малигнизации.


Аденомы могут быть бессимптомными, их часто выявляют случайно. Большие опухоли сопровождаются чувством тяжести и тупой болью в правом подреберье. Печень увеличивается, на ее поверхности пальпируется опухоль эластической или плотноватой консистенции. Опухоль смещается при дыхании вместе с печенью. Функциональные пробы не изменены, содержание α–фетопротеина в норме. Аденомы печени растут медленно. Быстрое развитие и тяжелая клиническая картина отмечаются редко, исключительно у детей или при интраперитонеальном кровотечении. Малигнизация наблюдается редко.

Рис. 113. Аденома печени, хорошо видна капсула Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.


Диагностика основывается на данных УЗИ, КТ, лапароскопии с прицельной биопсией печени.


Лечение хирургическое (резекция опухоли в пределах здоровых тканей). В большинстве случаев специального лечения не требуется.

(обратно)

Гамартома печени

Гамартома печени – смешанная опухоль, которая подразделяется на гепатоцеллюлярную и мезенхимальную в зависимости от преобладания составляющих элементов. Мезенхимальная чаще встречается у детей, клиническая симптоматика у них обычно выражена больше. Наблюдаются похудание, анорексия, тошнота, боль, запор или понос, признаки сдавления опухолью соседних органов, а также правосторонний плеврит, одышка.


У взрослых клиническая картина менее яркая, и часто единственным симптомом является пальпируемая опухоль в правом подреберье. Основной метод лечения – резекция.


Несмотря на доброкачественное течение, отмечается высокая послеоперационная летальность.

Рис. 114. Фокальная узловая гиперплазия. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.

(обратно)

Фокальная узловая гиперплазия

Фокальная узловая гиперплазия – это доброкачественное новообразование, встречающееся в большинстве случаев в нецирротической печени, которое часто смешивают с аденомой печени. Наблюдается чаще у женщин, чем у мужчин, но связи с оральными контрацептивами не установлено.


Гистологически узлы представляют солитарную массу, которая образована различными по величине и форме зрелыми гепатоцитами (рис. 114). Гепатоциты образуют трабекулы толщиной в 2–3 клетки. В широких соединительнотканных прослойках встречаются многочисленные расширенные сосуды и пролиферирующие билиарные протоки, часто отмечается воспалительная реакция.


Течение асимптоматическое, но при разрыве наблюдается интраперитонеальное кровотечение.


Диагностика, как при аденоме.


Прогноз в отличие от аденомы хороший, без малигнизации.


Хирургическое вмешательство требуется исключительно для подтверждения диагноза.

(обратно)

Узловая трансформация

Узловая трансформация – редкое опухолеподобное поражение нецирротической печени. Печень состоит из множества узлов диаметром 0,1–4 см с минимальным фиброзом. Размеры печени чаще не увеличены. Ведущий клинический синдром – портальная гипертензия, связанная с изменением сосудов опухоли.

(обратно)

Пелиоз печени

Пелиоз печени характеризуется наличием в печени полостей, наполненных кровью, которые могут быть выстланы синусоидальными клетками. Размер полостей обычно не превышает нескольких сантиметров в диаметре. Пелиоз печени может быть диффузным или локальным.


Полости могут присутствовать не только в печени, но и в селезенке, костном мозге, легких, плевре, почках, кишечнике.


При гистологическом исследовании может выявляться флебэктатический и паренхиматозный тип пелиоза.


Наиболее часто заболевание связывают с применением анаболических стероидов, а также оно может возникнуть при бактериальных инфекциях – туберкулезе, хронических гнойных инфекциях, опухолях, СПИДе.


Патогенез неясен. Рассматривается возможность некрозов паренхимы со вторичной дилатацией сосудов. Имеют значение также врожденная слабость сосудистой стенки, васкулит, обструкция сосудов со вторичной дилатацией и повреждением эндотелиальных клеток. По–видимому, последний механизм является первичным во многих случаях.


Функциональные изменения печени обычно не наблюдаются. Однако в случаях заболеваний, ассоциированных с приемом стероидных гормонов, могут наблюдаться печеночная недостаточность или разрыв полостей с кровоизлияниями в брюшную полость.


Диагноз подтверждается данными заклиненной печеночной венографии. После чрескожной биопсии печени редко, но могут возникать кровотечения.


Заболевание обычно выявляется случайно и носит диффузный характер, ввиду этого хирургическое лечение не показано.


Описана регрессия заболевания после отмены стероидных гормонов.

(обратно) (обратно)

Глава 32. Кисты печени

Рассматриваемые в главе кисты печени непаразитарного происхождения по существу являются множеством нозологических форм, объединяемых по одному признаку: образованию в печени полости, заполненной жидкостью.

Классификация

Классификация непаразитарных кист печени, предложенная Б.Б. Петровским и соавт. (1972), основана на хирургическом опыте и отражает их клиническое многообразие.


В соответствии с ней выделяются:

■ Поликистоз печени:

• с поражением только печени.

• с поражением почек и других органов.

■ Солитарные, истинные кисты печени:

• простые солитарные кисты печени.

• многомерная цистаденома печени.

• дермоидные кисты.

• ретенционные кисты.

■ Ложные кисты печени:

• травматические.

• воспалительные.

■ Околопеченочные кисты.

■ Кисты связок печени.


Кисты подразделяют на истинные и ложные. Истинные кисты возникают вследствие несовершенного обратного развития излишних зачатков внутрипеченочных желчных протоков. Сюда же относят ретенционные кисты, возникающие после окклюзии желчных протоков.


Ложные кисты развиваются после травматического центрального или подкапсульного разрыва печени, их стенка состоит из фиброзно–измененной ткани печени. Ложные кисты могут также образоваться после лечения абсцесса печени, эхинококкэктомии, в этом случае внутренний слой кисты представлен грануляционной тканью.


Практически важно диагностировать солитарные кисты, окончательный диагноз которых устанавливают после хирургического удаления и гистологического исследования, а также множественные кисты, развивающиеся при поликистозе.

(обратно)

Поликистоз печени

Поликистоз печени – наследственное заболевание, передаваемое по доминантному типу. Он в 4 раза чаще наблюдается у женщин, может сочетаться с поликистозом почек и поджелудочной железы. Частота поликистозной болезни с поражением печени и почек колеблется между 1:500 и 1:5000.


Клиническая картина. Кисты печени долгие годы остаются бессимптомными, чаще они располагаются в левой доле печени. При небольших размерах (1–6 см3) их обнаруживают случайно, во время обследований, операции, предпринятой по другому поводу, или при патологоанатомическом исследовании.


Клинические симптомы болезни обычно появляются в возрасте 40–50 лет. Больные жалуются на ощущение дискомфорта в верхней половине живота, что обусловлено давлением увеличенной печени на близлежащие органы. Тошнота, отрыжка, изжога, иногда рвота ошибочно расцениваются как симптомы гастрита и язвенной болезни. Больных почти постоянно беспокоят чувство тяжести и тупая, ноющая боль в правом подреберье. Иногда боль усиливается при движении, физической работе, ходьбе, тряской езде.


При осмотре можно выявить гепатомегалию, а иногда пальпируемую округлую опухоль или опухолевые образования на поверхности печени различной консистенции, плотные, упругие на ощупь. Функциональные пробы печени изменяются незначительно, СОЭ не увеличена. Нарушение синтетической функции печени, диспротеинемия появляются на поздних стадиях болезни при выраженном перерождении печеночной паренхимы. Портальная гипертензия не развивается. Поликистоз печени более чем в половине случаев сочетается с поликистозным поражением почек, а иногда и поджелудочной железы.


Осложнения солитарных кист печени разнообразны, они значительно отягощают заболевание и сопровождаются яркой клинической симптоматикой. Чаще наблюдаются нагноение, разрыв и кровоизлияния в стенку или полость кисты. Большие кисты печени, содержащие около 5–10 л жидкости, могут вызывать механическую желтуху вследствие сдавления внепеченочных желчных путей.


Множественные кисты с развитием холангита наблюдаются обычно у детей и лиц молодого возраста. Такие кисты вызывают боль типа печеночной колики, а также желтуху холестатического типа, волнообразную лихорадку.


Течение поликистоза печени в ряде случаев весьма благоприятное, и он не уменьшает продолжительности жизни. У больных с массивным и распространенным процессом, при котором происходят замещение и дегенерация большей части паренхимы печени, развивается печеночная недостаточность. При сочетанном поликистозе печени и почек прогноз обычно определяется тяжестью поражения почек, и больные умирают при явлениях почечной недостаточности.


J. Rodriguez Alvarez и соавт. сообщают о 5 больных в возрасте от 45 до 74 лет, у которых непаразитарные кисты диагностировались только после хирургического вмешательства. У всех больных наблюдались признаки желудочной диспепсии, а также приступы печеночной колики с желтухой. Гепатомегалия была значительной, при рентгенологическом исследовании выявлены поднятие купола диафрагмы справа и сдавление соседних с печенью органов. Диаметр кист был от 10 до 20 см, они содержали от 1,5 до 6 л жидкости. Авторы считают перикистэктомию операцией выбора.

Больная В., 64 лет, наблюдается нами в течение 30 лет. В июне 1970 г. у больной после родов появилось чувство тяжести в правом подреберье. В декабре 1971 г. была обнаружена увеличенная печень, диагностирован цирроз печени и назначено лечение преднизолоном, которое не дало эффекта.

В 1972 г. мы обратили внимание на несоответствие между значительным увеличением печени (она выступала на 10 см из–под реберной дуги, имела неровную, бугристую поверхность) и неизмененными функциональными пробами печени, что заставило усомниться в правильности диагноза цирроза печени. При сканировании печени с 198Au обнаружена резко увеличенная печень, накопление радионуклида неравномерное, многочисленные дефекты наполнения. Сканографическое изображение селезенки отсутствовало. Реакция латекс–агглютинации с эхинококковым антигеном отрицательная.

Для уточнения диагноза произведена целиакография. Обнаружены смещение чревной артерии влево, значительное увеличение печени, внутрипортальный печеночный рисунок изменен в результате крупноузлового процесса. Сегментарные артерии 2, 3, 5, 6–го типа дугообразно смещены, 7–го – сильно вытянуты. Калибр внутрипортальных артерий уменьшен, просвет неравномерный. Тень печени негомогенна, отмечаются множественные скопления контрастного вещества. Селезеночная и воротная вены проходимы, их калибр не изменен. Заключение: крупноузловое поражение печени доброкачественного характера (поликистоз? аденоматоз?).

При внутривенной пиелографии патологических изменений не выявлено.

В последующем больная получала ежегодное курсовое лечение препаратами, улучшающими обмен в печеночных клетках, однако печень увеличилась, стала выступать на 16 см из–под реберной дуги и определялась на уровне гребешка подвздошной кости. Консистенция органа оставалась плотной, поверхность – бугристой. С 1979 г. появились одышка при физической нагрузке, слабость. С 1981 г. определяется гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия.

При УЗИ печени выявлены полостные образования в правой и левой долях, что при имеющейся клинической картине подтверждало диагноз поликистоза. На сцинтиграмме от 11.03.83 г. (рис. 115) – изображение опущенной и значительно увеличенной печени неправильной формы с нечеткими неровными контурами. Левая доля, в которой определяется максимальное накопление радионуклида, занимает всю эпигастральную область и часть левого подреберья. Верхняя половина правой доли практически не накапливает препарат, в остальных отделах – резко выраженная диффузно–очаговая неравномерность распределения. В селезенке накопления нет.

Диагностика. Поликистоз печени можно заподозрить у людей старше 30 лет при значительно увеличенной печени с узловатой поверхностью, но без явных признаков нарушения функции.


Обнаружение пальпируемой опухоли, смещающейся при дыхании вместе с печенью, является важным симптомом кисты этого органа. Важную информацию дают эхолокация печени и компьютерная томография. Радиоизотопное сканирование в значительной степени заменено другими методами визуализации.


Эхолокационное исследование позволяет осуществлять диагностику уже в детском возрасте. С помощью КТ с контрастированием и МРТ проводится дифференциальная диагностика с опухолями печени.


Для исключения эхинококкоза используют серологические реакции. Окончательно диагноз подтверждается при лапароскопии или во время оперативного вмешательства.


Прогноз поликистоза печени благоприятный, определяется обычно тем, присоединяются ли кисты почек и почечная недостаточность.


Лечение. В большинстве случаев необходимости в специальной терапии нет.


Показанием к экстренному оперативному вмешательству служат перфорация, нагноение, кровотечение и другие осложнения кист печени. При хирургическом вмешательстве проводят вскрытия и опорожнение кисты с ее последующим дренированием, вылущивание кисты, марсупиализацию, резекцию пораженной части печени. Выбор операции определяется видом кисты, осложнениями, топографическими взаимоотношениями кисты и печени, состоянием больного. В некоторых случаях при множественных мелких и крупных кистах производят их опорожнение с последующей оментогепатопексией. Изредка развивается портальная гипертензия, при которой показано наложение шунтов.

(обратно) (обратно)

Глава 33. Печень при болезнях сердца

При болезнях сердца печень поражается вследствие острого или хронического повышения центрального венозного давления, а также при снижении сердечного выброса. Обычно наблюдаются явления застоя, некроза, фиброза, реже цирроза, которые могут существовать отдельно, но часто сочетаются в зависимости от клинической ситуации. Для обозначения этих расстройств предлагается термин «кардиогенная печень».


Говоря о важности гемодинамических расстройств в патогенезе повреждения печени при болезнях сердца, следует подчеркнуть, что потребность печени в кислороде сравнима с потребностью мозга и сердца, и гипоксия существенно нарушает ее функции.


В клинической картине все же часто преобладает один фактор поражения печени: то явления застоя вследствие правожелудочковой недостаточности, то недостаточность артериальной перфузии печени, обусловленная левожелудочковой недостаточностью, то признаки цирроза печени на фоне длительного застоя. Такое разделение позволяет лучше понять механизм формирования отдельных симптомов.

Застойная печень

Любое заболевание сердца, вызывающее повышение давления в правом предсердии, ведет к застою крови в печени. Чаще причиной являются митральный стеноз, недостаточность трехстворчатого клапана, легочное сердце при хронической дыхательной недостаточности или рецидивирующем тромбозе мелких ветвей легочной артерии, констриктивный перикардит, инфаркт миокарда правого желудочка, миксома правого предсердия.


Зависимость кровенаполнения печени от функционального состояния правых камер сердца определяется топографическими взаимоотношениями между правым предсердием и печеночными венами, печень называют резервуаром для застойной крови, манометром правого предсердия.


Повышенное центральное венозное давление передается в печеночные вены и мешает току крови к центральной части дольки. Замедление кровообращения усиливает переполнение кровью центральных вен, центральной части долек. Развивающаяся центральная портальная гипертензия имеет преимущественно механическое происхождение, к ней присоединяется гипоксия. Локализованная центральная гипоксия обусловливает атрофию и даже некроз гепатоцитов. Гибель клеток ведет к коллапсу и конденсации эндоплазматической сети, активный некроз стимулирует образование коллагена, вызывает склероз вен. Далее развитие соединительной ткани приводит к перемещению центральных вен на место портальных. Соединительнотканные тяжи соединяют центральные вены соседних долек, нарушается архитектоника печени.


Макроскопически печень при сердечной недостаточности увеличенная, темно–красная, полнокровная, она редко бывает узловатой. На поверхности среза выступают расширенные, растянутые вены, печень имеет вид мускатного ореха (центролобулярные красные участки застоя и желтая остальная часть долек).


Микроскопически наблюдается расширение центральных вен и синусоидов, содержащих эритроциты, в отдельных случаях центры печеночных долек имеют вид «кровяных озер».


Трабекулярное строение стирается в центральных областях, здесь развивается атрофия гепатоцитов, баллонная дистрофия, а при прогрессировании процесса выявляются центролобулярные фокальные некрозы. Пигмент липофусцин в виде нежных или грубодисперсных скоплений золотисто–желтого или коричневого цвета содержится в центре гепатоцитов.


Клиническая картина. Первым симптомом застойной печени служит ее увеличение. При надавливании на область печени возникает гепатоюгулярный рефлекс (симптом Плеша) – набухание шейных вен. В начальной стадии недостаточности кровообращения печень немного выступает из–под реберной дуги, ее край закругленный, гладкий, поверхность мягкая. В дальнейшем орган может достигнуть огромных размеров, спускаться ниже гребешка подвздошной кости. Край печени заостряется, поверхность становится плотной. А.Л. Мясников справедливо подчеркивал многообразие клинических проявлений застойной печени: возможна тяжелая сердечная недостаточность с большими отеками и асцитом и незначительным увеличением печени и, напротив, печень может значительно увеличиваться при нерезко выраженных других явлениях застоя. Различная реакция печени на застой в ней зависит от ее предшествующих поражений – алкоголизма, лекарственных воздействий, а также от длительности застоя.


Обращает на себя внимание чувствительность, а в ряде случаев и болезненность застойной печени при пальпации.


При остро развивающейся недостаточности кровообращения может наблюдаться интенсивная спонтанная боль в правой половине живота, связанная с растяжением капсулы печени. Характерно чувство тяжести, полноты, наступающее во время еды, иногда бывает тошнота. Отличительной чертой застойной печени является изменчивость ее размеров, связанная с состоянием центральной гемодинамики и лечением, в частности сердечными гликозидами и диуретиками.


Желтуха обычно выражена незначительно. Сочетание желтухи и цианоза создает своеобразный цвет кожных покровов. Повышение уровня билирубина, преимущественно за счет связанной фракции, выявляют у 20–50% больных. Обычно он умеренно повышен – до 34,3–51,3 мкмоль/л (2–3 мг%), редко до 68,4–85,5 мкмоль/л (4–5 мг%). Механизм гипербилирубинемии складывается из нарушения экскреции, регургитации и захвата билирубина печенью.


Иногда на фоне хронического застоя в печени быстро и значительно нарастает желтуха, что требует дифференциальной диагностики с рядом заболеваний.


А.А. Крылов, О.Г. Спринсон (1982) наблюдали 25 больных, у которых нарастающая желтуха не имела дополнительных этиологических факторов и возникла вследствие застойной печени. Билирубинемические кризы у этих больных с повышением уровня билирубина от 71,1 до 167,6 мкмоль (4,16–9,8 мг%) за счет преобладания прямой фракции сопровождались недостаточностью кровообращения по правожелудочковому типу. Отмечались повышение венозного давления, положительный венный пульс, увеличение и уплотнение печени. Чаще всего нарастающей желтухе предшествовала или сопутствовала боль в правом подреберье.


Причины билирубинемических кризов при застойной печени не совсем ясны. Основное значение в их происхождении, по–видимому, имеют дальнейшее, иногда пароксизмальное, ухудшение внутрипеченочного кровообращения, нарастающая гипоксия печени, некрозы гепатоцитов, нарушение выведения желчи по внутрипеченочным протокам в связи с возрастающим внутрисосудистым давлением в синусоидах печени.


Гемолитическая желтуха встречается редко. Внезапное появление желтухи с непрямым билирубином характерно для инфарктов легкого, селезенки или почек, которые без сердечной недостаточности не вызывают желтухи. Это связано с тем, что в очаге инфаркта создается дополнительное депо гемоглобина, а из него образуется билирубин. Избыток пигмента не могут связывать измененные клетки печени. Застой в легких также ведет к повышенному гемолизу и увеличению непрямой фракции билирубина.


При исследовании функционального состояния печени наиболее выраженные изменения выявляют при бромсульфалеиновой пробе, а также исследовании кровотока и поглотительно–экскреторной фракции печени с 131I. В ряде случаев отмечают умеренную гипоальбуминемию, снижение протромбинового индекса, нерезкое повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови.


В 1/3 случаев застойной сердечной недостаточности выявляют повышение активности ферментов холестаза, прежде всего γ–глутамилтранспептидазы, концентрации желчных кислот. Имеющийся застой желчи и повышенная ее литогенность приводят к отчетливому учащению холелитиаза в этой группе больных (в 2–2.5 раза по сравнению с популяцией).

(обратно)

Недостаточная перфузия печени

Как функциональные, так и морфологические нарушения печени могут возникать при уменьшении артериального кровоснабжения.


Причиной таких нарушений могут быть острая левожелудочковая недостаточность или длительный коллапс, их обозначают как ишемический гепатит. В качестве этиологических факторов следует выделить острый инфаркт миокарда, осложненный кардиогенным шоком, аритмогенные коллапсы, постреанимационные состояния, септический, гиповолемический шок. В редких случаях симптомы ишемического гепатита могут наблюдаться у больных, принимающих вазоактивные препараты, например высокие дозы эрготамина [Gitlin N., Seriok М., 1992].


При уменьшении перфузионного давления в печени достаточное кислородное насыщение крови наблюдается только в перипортальных зонах и быстро падает при приближении к центральной части дольки, которая наиболее чувствительна к метаболическим повреждениям. Выраженная гипоксия центролобулярных печеночных клеток приводит к развитию некроза 3–й зоны печеночного ацинуса и в ряде случаев инфаркта.


Прямое повреждение печени при острых расстройствах кровообращения у больных инфарктом миокарда описано В.И. Воробьевым, Л.И. Котельницкой.


Ряд авторов наблюдали массивные центролобулярные некрозы печени у больных, умерших от недостаточности кровообращения.


В клинической картине наиболее важными являются желтуха и высокий уровень аминотрансфераз (обычно 5–30–кратное повышение; оно может достигать 200 норм), что нередко трактуется как ОВГ.


Возможно развитие интенсивной желтухи, а в последующем печеночной энцефалопатии вследствие падения АД и циркуляторной гипоксии печени у больных инфарктом миокарда.


О. Nouel и соавт. (1980) описали развитие острой печеночной недостаточности у больных с преходящими эпизодами острой сердечной недостаточности на фоне хронического застоя в печени. Желтуха и печеночная энцефалопатия развились через 1–3 дня после эпизодов острой недостаточности кровообращения, когда показатели гемодинамики уже вернулись к норме. У всех больных был массивный центролобулярный некроз без воспалительно–клеточной инфильтрации.

(обратно)

Кардиальный цирроз печени

По данным разных авторов, частота развития цирроза у больных с застойной печенью колеблется от 0,7 до 6,9% [Бондарь З.А., 1970; Sherlock S., 1985]. Наиболее часто он выявляется на фоне длительного застоя в печени при недостаточности трехстворчатого клапана или констриктивном перикардите.


Однако цирроз печени нельзя считать обычным следствием сердечной недостаточности. Ряд авторов предлагают термин «циррозы печени при заболеваниях сердца, протекающих с недостаточностью кровообращения», подчеркивая при этом многофакторный генез заболевания.


Кроме хронического застоя, можно отметить недостаточную перфузию с образованием центролобулярных некрозов в печени, длительную лекарственную терапию, белково–витаминную недостаточность.


Ультразвуковое исследование выявляет наряду с характерными признаками портальной гипертензии расширение просвета нижней полой вены.


При морфологическом исследовании, кроме изменений, свойственных застою, выявляют перипортальный фиброз, узлы–регенераты, перестройку дольковой архитектоники.


Клиническая картина кардиального цирроза не имеет характерных признаков. На первом плане – нарастающая сердечная недостаточность, застойная печень, которая становится все более плотной, часто с острым и неровным краем; иногда увеличивается селезенка. Характерно повышение венозного давления. Асцит развивается после длительного периода отеков и обычно рефрактерен к дигиталисно–диуретической терапии. Другие признаки портальной гипертензии наблюдаются на поздней стадии болезни.


Кардиальный цирроз печени возникает на дистрофической стадии сердечной недостаточности, когда выражены исхудание (до кахексии), астения, анорексия, потемнение кожных покровов, выпадение волос, ломкость ногтей.


При функциональном исследовании печени выявляют незначительную гипербилирубинемию, гипоальбуминемию, гипопротромбинемию, умеренное повышение уровня γ–глобулинов, снижение активности холинэстеразы, повышение содержания аминотрансфераз и γ–глутамилтранспептидазы. Кардиальный цирроз протекает латентно, без выраженных обострений.


А.И. Хазанов (1988), наблюдая 602 больных циррозом печени, у 22 обнаружил мускатный цирроз с явно выраженной перестройкой структуры печени; при гистологическом исследовании были выявлены пласты фиброзной ткани и узлы–регенераты. У большинства больных были выраженные нарушения функциональных проб печени, в терминальном периоде у 5 человек развилась глубокая кома.

(обратно) (обратно)

Глава 34. Печень при заболеваниях органов кроветворения

Поражение печени при лейкозах обусловлено прежде всего лейкозной инфильтрацией. Существенную роль играют интоксикация, вызванная основным заболеванием, а также инфекционные осложнения и неблагоприятное действие на печень цитостатической терапии. Вирусы гепатита В и С могут быть одной из причин поражения печени при лейкозах.

Острые лейкозы

При острых лейкозах с помощью гистологического исследования печени выявляют лейкозную инфильтрацию и лейкозные клетки в просвете синусоидов. Лейкозная инфильтрация портальных полей может сочетаться с внутридольковыми скоплениями лейкозных клеток. Фиброз печени локализуется преимущественно в портальных полях и периферических зонах долек и зависит от выраженности лейкозной инфильтрации и продолжительности заболевания.


Различий в частоте гепатомегалии в зависимости от варианта лейкоза выявить не удается, увеличение печени обычно незначительное, и только при остром лимфобластном лейкозе гепатомегалия выражена. Увеличение печени обычно не является прогностически неблагоприятным признаком и не влияет на продолжительность жизни больных. Тяжесть и боль в правом подреберье отмечают больные с быстрым увеличением печени.


Желтуха почти всегда развивается перед смертью и не исчезает под влиянием дезинтоксикационной терапии. При биохимическом исследовании крови у больных острым лейкозом чаще всего выявляют гиперферментемию (синдром цитолиза), гипоальбуминемию, гипохолестеринемию, снижение показателей сулемовой пробы. Успешная цитостатическая терапия ведет к улучшению функционального состояния печени у этих больных.

(обратно)

Хронические лейкозы.

Клеточный состав лейкозной инфильтрации печени и селезенки определяется видом лейкоза. Фиброзные изменения особенно часто наблюдаются при эритремии, возможно, в связи с нарушениями гемодинамики и микроциркуляции, приводящими к тканевой аноксии, и повышенным распадом огромной массы эритроцитов, а также при остеомиелосклерозе. Однако цирроз печени обычно не развивается.


Гепатомегалия обычно возникает в развернутой стадии болезни. Спленомегалия выявляется раньше и выражена больше, чем увеличение печени.


Желтуха наиболее часто наблюдается при хроническом лимфолейкозе. Она может быть обусловлена аутоиммунным гемолизом, возможно также развитие механической желтухи вследствие сдавления желчного протока увеличенными лимфатическими узлами в воротах печени. В этих случаях прогрессирующая желтуха чаще всего ошибочно расценивается как паренхиматозная. Не следует забывать о возможности медикаментозной желтухи, нередкой у этих больных.


Портальная гипертензия при заболеваниях системы крови наблюдается редко, ее патогенез различен. Внепеченочная форма портальной гипертензии, развивающаяся в результате тромбоза портальной вены и ее ветвей, бывает при эритремии. Эта форма портальной гипертензии часто диагностируется при помощи спленопортографии.


Другой вариант внепеченочной портальной гипертензии может стать следствием сдавления сосудов воротной системы конгломератом лимфатических узлов при хроническом лимфолейкозе и лимфогранулематозе. Внутрипеченочная портальная гипертензия с пресинусоидальным блоком возможна при остеомиелосклерозе.

(обратно)

Лимфогранулематоз

Поражение печени наблюдается у большинства больных лимфогранулематозом (52–80%) и проявляется гепатомегалией, желтухой и асцитом. Чаще заболевание сопровождается умеренной гепатомегалией на фоне лихорадки, увеличения лимфатических узлов. Поражение печени обычно сочетается со специфическим поражением селезенки. При формах с изолированным поражением гепатолиенальной системы начало болезни внезапное – с лихорадки, увеличения печени, выраженной желтухи, резкого похудания. Желтуха часто сочетается с кожным зудом. Желтуха чаще всего обусловлена внутри– или внепеченочным холестазом вследствие перипортальной и портальной инфильтрации лимфоцитами, эозинофилами, плазматическими клетками, а также многоядерными гигантскими клетками Березовского–Штернберга и сдавлением внепеченочных желчных протоков увеличенными лимфатическими узлами. Специфическая злокачественная инфильтрация встречается у 30% больных при лимфоме Ходжкина. Наряду со специфическими имеются также неспецифические изменения в биоптатах печени, такие как стеатоз, гранулематоз или гемосидероз. Гранулемы располагаются преимущественно перипортально. Симптомы, патогномоничные для локализации лимфогранулематоза в печени, могут отсутствовать. Имеются жалобы на снижение аппетита, тошноту, рвоту, чувство тяжести в правом подреберье.


Биохимическое исследование позволяет выявить умеренную гипербилирубинемию, повышение активности ЩФ, замедление бромсульфалеиновой пробы, гипоальбуминемию. На фоне выраженной интоксикации возможны гиперферментемия, синдром цитолиза. При УЗИ обычно увеличены размеры печени с гипоэхогенными очагами различных размеров, неправильной формы (рис. 116).


Поражение печени обычно принимается во внимание при планировании лечения.


У 1/3 больных с увеличением печени развивается портальная гипертензия. Важно различать спленомегалию, обусловленную внепеченочной портальной гипертензией вследствие непроходимости воротной или селезеночной вен, и заболевания, сопровождающиеся спленомегалией, среди которых особенно следует отметить лимфосаркому селезенки, лимфосаркому Брилла–Симмерса, селезеночную форму лимфогранулематоза, остеомиелосклероз. Ранняя правильная диагностика опухолевых заболеваний селезенки очень важна, так как своевременная спленэктомия и последующая химиотерапия препятствуют генерализации процесса.

(обратно)

Лимфопролиферативные заболевания и цирроз печени.

При анализе патологоанатомического материала умерших от неопластических заболеваний обнаруживается, что лимфопролиферативные заболевания (лимфолейкоз и лимфосаркома) часто сочетаются с циррозом печени. Ряд авторов отмечают, что в большинстве случаев лимфома присоединяется к хроническим заболеваниям печени.


Имеется описание первичной злокачественной лимфомы печени у больного циррозом – раком печени [Talamo T.S. et al., 1980). Заслуживает внимания то, что в сыворотке крови и ткани печени у этого больного обнаруживали HBsAg.


Выдвигают следующие объяснения причинных связей между циррозом печени и лимфопролиферативными заболеваниями:

■ существует общий агент, вызывающий оба заболевания

■ лимфопролиферативные расстройства могут облегчать действие различных факторов, вызывающих цирроз печени

■ лимфоцитарная инфильтрация, характерная для хронических заболеваний печени, может замещаться злокачественными лимфоидными клонами.


Наиболее обоснована в настоящее время первая гипотеза.


Обнаружение HBsAg в гепатоцитах больных лимфопролиферативными заболеваниями может свидетельствовать, что продолжающаяся антигенная стимуляция способна вызвать пролиферацию злокачественного лимфоидного клона. Эту точку зрения подтверждают известные экспериментальные работы, показывающие развитие лимфомы при длительной антигенной стимуляции у мышей.


Длительная иммуносупрессивная терапия также может способствовать развитию лимфопролиферативных заболеваний.

(обратно)

Моноклоновая гаммапатия 

Моноклоновая гаммапатия, выявляемая при хронических заболеваниях печени, имеет несколько причин. Определенная роль отводится антигенной стимуляции, так как больные хроническими активными заболеваниями печени имеют высокие титры антител к вирусам кори и краснухи. Наблюдающаяся в отдельных случаях трансформация поликлоновой гаммапатии в моноклоновую может свидетельствовать о мутации иммуноглобулинпродуцирующих клеток. Моноклоновую парапротеинемию у больных хроническими заболеваниями печени следует считать симптоматической и важно уметь отличать ее от парапротеинемических гемобластозов.

(обратно) (обратно)

Глава 35. Печень и беременность

Нормально протекающая беременность не сопровождается изменением размеров и макроскопической картины печени. Гистологические изменения неспецифичны, отмечается разнообразие в размерах и форме гепатоцитов, более часто встречаются липидные капли в гепатоцитах центра дольки, гипертрофия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (клеток Купфера).


При электронной микроскопии у женщин с нормальной беременностью выявляют гипертрофию гладкой или шероховатой эндоплазматической сети, увеличенные палочкообразные и гигантские митохондрии, увеличение числа пероксисом.


Печеночный кровоток при беременности не изменяется, несмотря на увеличение объема циркулирующей крови и сердечного выброса. На поздних стадиях беременности на печеночный кровоток приходится меньшая доля сердечного выброса (35% – у небеременных и 28% – у беременных) за счет шунтирования части крови через плаценту.


Однако при беременности мобилизуются функциональные резервы печени для обезвреживания продуктов жизнедеятельности плода и обеспечения его пластическим материалом. Существенно увеличивается продукция многих гормонов, особенно эстрогенов и прогестерона, которые метаболизируются и инактивируются в печени.


Как выражение повышенной метаболической активности и адаптации организма беременной следует рассматривать отклонение отдельных показателей от нормы. Уже в первые недели беременности повышается концентрация липидных фракций. Это связано с повышенным синтезом их вследствие гиперинсулинизма и угнетением активности липазы под влиянием гиперэстрогенемии.


Эти изменения ведут к 3–кратному повышению триглицеридов, а также холестерина и фосфолипидов в плазме и являются причиной увеличения концентрации жира в ткани печени.


Наблюдается также снижение в плазме уровней антитромбина III и гаптоглобина. Подъем уровня холестерина приводит к повышению литогенности желчи.


В конце беременности возможны нерезкое снижение количества общего белка, альбумина, увеличение содержания α1–,α2–, β–глобулинов сыворотки крови; напротив, содержание γ–глобулинов нормально, а в конце беременности может понижаться. Уровень иммуноглобулинов не изменен или незначительно понижен, а α–фетопротеина на 29–35–й неделе беременности достигает в среднем 300 мг/мл.


Повышение активности ЩФ (в 2–3 раза) связано с продукцией фермента плацентой. Возможно также повышение активности лейцинаминопептидазы, и в последнем триместре – задержка выделения бромсульфалеина. Содержание билирубина, активность 5–нуклеотидазы, аминотрансфераз не изменяются.


Уровень γ–ГТП может нерезко снижаться. Функциональные пробы нормализуются через 2–6 нед после родов.


Образование желчи. При беременности снижается транспорт органических анионов, включая билирубин, что приводит к нарушению образования желчи. У большинства женщин концентрация билирубина к концу беременности достигает верхнего предела нормы, как и задержка выделения бромсульфамина.


Концентрация гликохолевой, таурохолевой, хенодезоксихолевой кислот может повышаться со сроком беременности и превышать уровни в 2–3 раза по сравнению с началом беременности.


Эти изменения указывают на нарушение процесса формирования желчи во время беременности.


Кожные изменения нередко возникают при беременности. Их обычно связывают с хроническими заболеваниями печени. «Сосудистые звездочки» начинают появляться со 2–го месяца беременности, достигая наибольшего количества к родам. У 75% женщин на 7–й неделе после беременности они исчезают.


Пальмарная эритема имеет место у 40–63% беременных женщин.


Разделение поражений печени у беременных может быть представлено следующим образом.

Заболевания печени, свойственные только беременности

• Внутрипеченочный холестаз.

• Острая жировая печень.

• Патология беременности:

► неукротимая рвота.

► преэклампсия/эклампсия.

► HELLP–синдром.

► кровоизлияние и разрыв печени.

Заболевания печени, сопутствующие беременности

• Острые вирусные гепатиты А, В, С, Е.

Хронические заболевания печени и беременность

Заболевания печени, свойственные только беременности

Внутрипеченочный холестаз беременных

Внутрипеченочный холестаз беременных (идиопатическая желтуха беременных, рецидивирующая семейная желтуха беременных, зуд беременных) – доброкачественное семейное заболевание, которое проявляется на позднем сроке беременности зудом и/или желтухой, быстро исчезает после родов и часто рецидивирует при последующих беременностях.


Этиология остается неясной, однако важную роль отводят наследственным и гормональным факторам.


Внутрипеченочный холестаз отражает наследственную предрасположенность к холестатическим эффектам эстрогенов.


Наследование по аутосомно–доминантному типу.


Распространенность колеблется: 0,04–0,6% – в Западной Европе и США; 1–3% – в Скандинавских странах; наибольшая частота отмечена в Чили – 1–6%.


Патогенез. Заболевание связывают с повышением секреции прогестерона и других плацентарных гормонов, что тормозит выработку гонадотропных гормонов гипофиза и приводит к повышенному синтезу холестерина в печени. В основе патогенеза лежат нарушения желчеобразования и желчевыделения. Предполагают, что беременность лишь выявляет имеющиеся генетические дефекты секреции желчи.


При гистологическом исследовании выявляют центролобулярный холестаз без указаний на клеточные повреждения, воспаление или некроз. После завершения беременности гистологические данные нормализуются.


Электронная микроскопия обнаруживает расширение желчных канальцев с потерей микроворсинок и иногда аномальными митохондриями. Все изменения исчезают после родов.


Клиническая картина. Заболевание чаще развивается в III триместре беременности (70% наблюдений), но может начаться уже на 6–й неделе. Характеризуется мучительным кожным зудом. Болевой синдром отсутствует, умеренно выраженная желтуха появляется на 1–4–й неделе и позже у больных.


Кожный зуд тяжело переносится, ввиду этого в отдельных случаях служит показанием к прерыванию беременности. Нерезкая гипербилирубинемия сопровождается значительным повышением уровня ЩФ (табл. 31). Активность ЩФ повышена преимущественно за счет термолабильного (печеночного) изофермента. В противоположность этому нормальная беременность протекает с повышением термостабильной (плацентарной) фракции. Отмечается также повышение активности 5'–нуклеотидазы и лейцинаминопептидазы, концентрации желчных кислот; γ–глутамилтранспептидаза реагирует незначительно в отличие от других форм внутрипеченочного холестаза. Активность аминотрансфераз нормальна или незначительно повышена. Значительное повышение активности аминотрансфераз должно вызвать подозрение на наличие острого вирусного гепатита. Осадочные пробы и протеинограмма соответствуют таковым при нормальной беременности. При длительном холестазе содержание витамина К коррелирует со снижением уровня протромбина.


Таблица 31. Лабораторные проявления внутрипеченочного холестаза беременных.

Показатель % отклонений от нормы Среднее значение Наивысшее значение
Билирубин, мг/дл 25 1,0–2,9 8,4
ЩФ, ед. 70 146+66 (2.4N) 12,5 N
ACT, ед. 60 119±51 (3N) 736
АЛТ, ед. 55 131+96 (3.2N) 1030
Соли желчных кислот в сыворотке, мкмоль/л 90 47 (7.2N) 430
Холиевая кислота, мкмоль/л 70 17 (11,2N) 109
Задержка БС на 45–й минуте 97–100 23% (1,9N) 33%
Дифференциальный диагноз в первую очередь проводят с ОВГ.


Для разграничения внутрипеченочного холестаза с острым гепатитом А, В, С нужно исключить все другие формы ОВГ. Подпеченочная желтуха отграничивается на основании данных УЗИ (см. главу 4).


Прогноз для матери хороший. Холестаз прогрессирует до родоразрешения или прерывания беременности. Биохимические и гистологические показатели возвращаются к норме в течение нескольких недель или месяцев.


При длительном наблюдении (15 лет) отмечается повышение частоты холестаза и заболеваний желчного пузыря в 1,4–2,3 раза по сравнению с контролем.


Прогноз для ребенка – повышается риск недоношенности, дистресс–синдрома, увеличивается перинатальная смертность.


Лечение внутрипеченочного холестаза беременных включает следующие препараты:

■ холестирамин, фенобарбитал, урсодезоксихолевая кислота (750–1000 мг/сут), которые способствуют уменьшению кожного зуда.

■ гептрал (S–аденозил–L–метионин) является антагонистом холестатического действия эстрогенов – способствует уменьшению холестаза. Изучается влияние препарата на снижение частоты преждевременных родов.

■ дексаметазон – 7–дневные курсы в дозе 12 мг/сут – подавляет продукцию эстрогенов плацентой.

■ короткие курсы УДХК и дексаметазона применяют при тяжелом внутрипеченочном холестазе.


Беременные с холестазом должны быть под врачебным наблюдением и к 37–й неделе госпитализированы, чтобы своевременно начать родоразрешение.

(обратно)

Острая жировая печень беременных

Острая жировая печень беременных (острая желтая атрофия печени во время беременности, синдром Шихана) – очень редкое, развивающееся на поздних стадиях беременности заболевание.


В основе заболевания лежит нарушение ферментной функции митохондрий, приводящее к прогрессирующей печеночной недостаточности с поражением почек.


Этиология. Острую жировую печень беременных следует рассматривать как проявление системной патологии митохондрий, поражающей печень, мышцы, нервную систему, поджелудочную железу и почки.


Все реакции преобразования и накопления энергии в организме, кроме расщепления углеводов, происходят в митохондриях.


К реакциям окислительного фосфорилирования относятся окисление богатых энергией молекул и параллельный синтез АТФ.


Гистологическое исследование. Определяется набухание гепатоцитов центральной зоны печеночной дольки с мелкими каплями жира и центрально расположенными крупными ядрами.


Можно обнаружить очаги воспаления и некроза, признаки центролобулярного холестаза. Печеночная архитектоника не нарушена.


Клинические симптомы. Заболевание развивается между 30–й и 38–й неделей беременности. В преджелтушном периоде беспокоят тошнота, рвота, мучительная изжога, слабость, головная боль.


Характерно острое начало с болью в животе. Быстро развиваются желтуха, зуд, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, снижается синтез факторов свертывающей системы. Энцефалопатия, возникающая на фоне прогрессирующей печеночной недостаточности, в отличие от прекомы при ОВГ не приводит к длительному выключению сознания. Ее течение волнообразное, сопор часто сменяется полным восстановлением сознания. В большинстве случаев наблюдается выраженный геморрагический синдром.


Печень и селезенка чаще не увеличены, асцит выявляют у многих больных, причинами его являются гипоальбуминемия, портальная гипертензия, острый панкреатит.


В крови лейкоцитоз до 50•109/л, повышение уровня билирубина в 15–20 раз выше нормы, резко повышенная активность АЛТ, ЩФ, низкие показатели сулемовой пробы, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, снижение уровня протромбина, коагулопатия потребления, некорригируемая гипогликемия, декомпенсированный метаболический ацидоз.


Высокие гастроинтестинальные кровотечения в большинстве случаев наблюдаются из эрозий и язв, а также из вен пищевода.


У ряда больных развивается острая почечная недостаточность: олигоанурия, азотемия, уремический синдром.


Острый геморрагический панкреатит в большинстве случаев не распознается.


К летальному исходу приводят печеночная кома, гепаторенальный синдром, шок на фоне панкреатита, гастроинтестинальные кровотечения.


Дифференциальный диагноз. Клиническая картина трудно отличима от коматозных состояний другого происхождения. Констелляции биохимических тестов при прекоме или коме на поздних стадиях беременности служат доказательством диагноза.


Диагноз основывается на типичных биохимических данных при мелкокапельной перицентральной жировой дистрофии гепатоцитов, при неизмененных печеночных клетках пeрипортальной зоны. Острая жировая печень беременных, развивающаяся на фоне приема тетрациклина, отличается смешанным характером жировой дистрофии гепатоцитов, преобладающей в портальных зонах. Ее клинические проявления схожи с идиопатической формой.


Прогноз очень серьезный для матери и ребенка.


Материнская смертность – 50–70% (при немедленном родоразрешении летальность значительно ниже), детская смертность – 50%.


Часто за 3–4 дня перед летальным исходом наступают спонтанные роды мертвым ребенком.


Лечение. Важен ранний диагноз. Беременность должна быть тотчас же прервана, проводят кесарево сечение. Если плод мертв, рекомендуется по возможности его извлечение вагинальным путем. Проводят энергичную детоксикационную терапию.


При фульминантной печеночной недостаточности возможна трансплантация печени.


Выжившие матери не должны опАСТься повторных беременностей. Можно ожидать, что они будут протекать нормально и дети родятся здоровыми.

(обратно) (обратно)

Патология беременности и поражение печени

Неукротимая рвота беременных

Неукротимая рвота беременных развивается в I триместре беременности. Характерны утренняя тошнота и рвота. Изменения печени развиваются через 1–3 нед от появления тяжелой рвоты. Наблюдаются умеренная желтуха, потемнение мочи, изредка кожный зуд.


У 1/3 больных повышается уровень билирубина и снижается количество альбуминов. Активность трансаминаз повышена умеренно (2–3 нормы).


Биопсия печени без изменений.


Причина развития дисфункции печени неизвестна, по–видимому, может быть связана с дегидратацией и истощением.


Лечение симптоматическое: противорвотные препараты, регидратация.

(обратно)

Преэклампсия/эклампсия

Преэклампсия – системное заболевание, развивающееся во II триместре беременности, характеризуется одновременным наличием гипертонии, протеинурии и отеков. Развитие судорог знаменует возникновение истинной эклампсии.


Преэкпампсия/эклампсия могут поражать любые органы и в значительной части случаев наблюдаются те или иные формы патологии печени.


Поражение печени варьирует от небольшого некроза до разрыва печени.


Преэклампсия развивается в 5–10%, эклампсия в 0,1–0,2% всех беременностей, чаще встречается среди молодых первородящих, но наиболее часто среди женщин с воспалительным антикоагулянтом.


Заболевание может иметь легкое течение или быстро прогрессировать с развитием эклампсии, сочетающейся с почечной недостаточностью, коагулопатией, микроангиопатической гемолитической анемией и очаговыми ишемическими некрозами в различных тканях.


Этиология неизвестна. Патогенез связывают с аномалиями фетоплацентарного кровообращения, которые ведут к активации эндотелия материнских сосудов и значительному повышению чувствительности к эндогенным вазопрессорным агентам. Это сопровождается повышением АД, снижением факторов антисвертывающей системы и простагландинов плазмы, а концентрация прокоагулянтов повышена.


Выраженный спазм сосудов приводит к повреждению эндотелия сосудов, вследствие чего повышается тромбообразование, возникают тромбоцитопения и отложение фибрина в синусоидах печени.


В результате ишемии развиваются очаговый и диффузный некроз гепатоцитов и кровоизлияния в перипортальной зоне и других органах; у некоторых больных наблюдается синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС–синдром).


Клиническая картина. Артериальная гипертензия чаще развивается за несколько недель до появления клинических симптомов. Однако судороги, почечная недостаточность и ишемия могут возникнуть внезапно, вне зависимости от уровня АД и протеинурии.


Поражение печени. В большинстве случаев отсутствуют лабораторные симптомы изменения печени. Поражение печени в виде синдрома цитолиза отмечается у 10% женщин с преэклампсией и лишь в 5% случаев преэклампсии выявляется желтуха беременных.


Как правило, печень поражается при тяжелом течении эклампсии, являясь непосредственной причиной 15–21% всех летальных исходов при эклампсии.


Два специфических синдрома поражения печени описаны при преэклампсии/эклампсии. Один из них, названный HELLP–синдромом, развивается на фоне очагового некроза гепатоцитов, характеризуется состоянием средней тяжести. Второй синдром – разрыв печени вследствие массивного кровоизлияния – встречается редко, но часто оканчивается летальным исходом.

(обратно)

HELLP–синдром

Название и подробное описание было дано L. Weinstein в 1982 г.


Обозначение синдрома происходит от английского названия характерных лабораторных признаков: Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelet count.


Синдром развивается у 10% беременных с преэклампсией, а в некоторых случаях и после родов. Клинически HELLP–синдром не отличается от преэклампсии, его особенности заключаются в изменении лабораторных показателей. В анализах крови наблюдаются микроангиопатическая гемолитическая анемия, повышение активности трансаминаз, снижение протромбинового индекса, тромбоцитопения, в анализах мочи – протеинурия.


Принципы лечения HELLP–синдрома:

■ тщательное наблюдение за тромбоцитопенией, коагулограммой у беременных, проведение скрининговых тестов на ДВС–синдром (антитромбин III, димеры продуктов деградации фибрина).

■ исследование активности трансаминаз.

■ постоянная медикаментозная коррекция АД, объема циркулирующей крови.

■ динамическое наблюдение за состоянием плода и оценка зрелости ткани легких у плода.

■ при наличии внутриутробной гипоксии или достаточной зрелости легких плода, или ухудшении состояния матери необходимо проведение досрочного родоразрешения путем кесарева сечения.

■ быстрое родоразрешение показано также в связи с угрозой прогрессирования HELLP–синдрома.

■ принезрелости легких плода, стабильном состоянии матери и плода следует назначить кортикостероиды, после чего – досрочное родоразрешение.

■ при необходимости – инфузия тромбоцитарной массы, глюкокортикостероидов.

■ измененные лабораторные показатели через 72 ч после родов являются показанием к переливанию плазмы.


Прогноз для матери связан с увеличением риска ДВС–синдрома, печеночной, легочно–сердечной недостаточности, преждевременного отторжения плаценты.


Материнская смертность 1,5–5%.


Перинатальная смертность плода высока (от 10 до 60%).

(обратно)

Внутрипеченочное кровоизлияние и разрыв печени

Кровоизлияния в печень обычно осложняют течение преэклампсии или эклампсии и HELLP–синдрома, сопровождающихся ДВС–синдромом и поражением сосудов печени.


Кровоизлияния являются следствием сливных некрозов гепатоцитов. Частота – 1–2% случаев у женщин с преэклампсией; они развиваются на поздних стадиях беременности или в течение 48 ч после родов.


Кровоизлияния проявляются инфарктом, подкапсульными гематомами и разрывом печени.


Клиническая картина характеризуется внезапной болью в правом подреберье или эпигастральной области, затем появляются разлитые боли по всему животу, признаки раздражения брюшины; в течение нескольких часов – 2 сут после появления болей развивается шок.


Лабораторные данные во многих наблюдениях аналогичны критериям HELLP–синдрома. Часто отмечается анемия или резкое снижение гематокрита. Все описанные синдромы неспецифичны и могут наблюдаться при других поражениях брюшной полости.


Диагностика основывается на анализе клинических данных с последующей визуализацией печени с помощью рентгенологических методов или лапаротомии. Наиболее чувствительными методами для выявления острого кровоизлияния являются КТ органов брюшной полости и ангиография.


Лечение. Чрезвычайно важно до развития необратимого шока правильно диагностировать заболевание. При неразорвавшейся гематоме поддерживают гемодинамику за счет трансфузий большого количества крови и тромбоцитарной массы; нередко приходится переливать 1–2 л крови.


При подозрении на разрыв глиссоновой капсулы необходима экстренная лапаротомия. Во время лапаротомии удаляют гематому, осуществляют гемостаз с помощью тампонады, наложения швов или лобэктомии.


С гипостатической целью применяют селективную эмболизацию печеночных артерий.


Прогноз. Материнская и перинатальная смертность при разрыве печени составляют соответственно 49 и 59%.


Смертность ниже у женщин с подкапсульной гематомой и у тех, кому производилась немедленная лапаротомия. У выживших гематома постепенно рассасывается.

(обратно) (обратно)

Заболевания печени, сопутствующие беременности

Острые вирусные гепатиты

Беременность существенно не меняет течение ОВГ, вызванного вирусами А, В, С, D. Однако во второй половине беременности он может протекать тяжелее, с укороченным преджелтушным периодом.


Основными клиническими синдромами являются диспепсический, астеновегетативный, суставной и катаральный. Большинство авторов указывают на более редкое увеличение селезенки при вирусном гепатите у беременных, меньшую частоту лейкопении и увеличенной СОЭ.


Вирусный гепатит Е у беременных протекает в более тяжелой форме. Отмечается более частое развитие острой дистрофии печени при вирусном гепатите, начавшемся в поздние сроки беременности.


В последнем триместре беременности нередко наблюдаются фульминантные формы; летальность при этом 20% и выше, что в 3–4 раза превышает летальность среди небеременных.


Дифференциация ОВГ и холестаза беременных приведена в табл. 32.


Таблица 32. Дифференциальная диагностика холестаза беременных и ОВГ.

Показатель Вирусный гепатит Холестаз беременных
Анамнез Предшествующий эпидемиологический анамнез; продромальные явления, свойственные гепатиту даже при безжелтушных формах, нехарактерные для ранних сроков беременности Похожие симптомы уже на ранних стадиях беременности
Семейный характер заболевания, схожие симптомы при приеме контрацептивов
Начало На любой стадии беременности Преимущественно в последнем триместре или второй половине беременности
Печень Часто увеличена, чувствительна при пальпации Часто не увеличена
Селезенка Возможно незначительное увеличение Не пальпируется
Маркеры гепатита Анти–HAV–IgM или HBsAg и анти–НВс IgM в высоком титре или анти–HCV Отсутствие маркеров гепатита В, А, С
Биохимическое исследование Повышение содержания индикаторных ферментов, выраженное или резко выраженное при гепатите В, часто незначительное при гепатите С, при желтушном варианте – нерезкое повышение уровня ферментов холестаза Отчетливое повышение уровня ферментов холестаза, содержание ферментов цитолиза повышено нерезко
Биопсия печени Типичная картина острого гепатита Желчные тромбы, преимущественно центрозональные без указаний на печеночно–клеточное повреждение и воспаление
Ряд исследователей отмечают частое формирование хронических поражений печени и желчевыводящих путей у беременных, перенесших ОВГ.


Повреждения плода могут наблюдаться, как и при других вирусных инфекциях, частота уродств колеблется между 2 и 3%. Учащение абортов и мертворождений большинством авторов не отмечается.


Острый вирусный гепатит, вызванный вирусами простого герпеса (HSV), тип 2. Клиническая картина подобна острой жировой печени беременных. Заболевание начинается с лихорадки (длительностью от 4 до 14 дней), затем появляется боль в животе, чаще в правом подреберье. Высокая активность трансаминаз не сопровождается желтухой; отмечается снижение протромбинового индекса. Наблюдаются герпетические высыпания на шейке матки.


Лечение – ацикловир и его аналоги. Дети, рожденные от матерей, перенесших HSV–гепатит, сразу после рождения обследуются на наличие инфекции.


При остром вирусном гепатите А инфицирование плода наблюдается редко. Заражение происходит в родах при наличии вируса в крови матери.


Лечение – немедленное введение иммуноглобулина и вакцины.


Плод относительно защищен против гепатита В, потому что материнские антитела против вируса гепатита В быстрее проникают через плаценту, чем HBsAg. После острого гепатита В матерей новорожденные в последнем триместре в 76% становятся серопозитивными, после гепатита В, перенесенного в первом и втором триместрах, – только в 10% [Schweitzer L.L. et al., 1983]. Для новорожденных имеется определенный риск при наличии у матерей иммунологических маркеров гепатита В. Он высок, если, кроме HBsAg, имеются также HBeAg и анти–НВс. Показателем риска является также активность ДНК полимеразы.


Инфицирование ребенка наблюдается главным образом во время родов, но может происходить трансплацентарно и постнатально.


Существенное значение имеет трансплацентарная передача инфекции. Описаны случаи не только острого гепатита, но и цирроза, первичного рака печени у детей моложе 2 лет, родившихся от матерей с ОВГ и хроническим вирусным гепатитом В.


При повреждении плаценты и незначительном содержании антител у матери возможно легкое попадание инфекции к плоду.


Лечение – специфическая вакцинация; показана также вакцинация беременных, контактирующих с носителями HBV.


При вирусном гепатите С инфицирование происходит во время родов, трансплацентарно и в постпостнатальном периоде. Единственным фактором, связанным с заражением, является обнаружение РНК HCV в крови матери непосредственно перед родами.


Антитела к HCV проникают через плаценту и обнаруживаются в течение 6 мес после рождения как у инфицированных, так и нормальных новорожденных.

(обратно) (обратно)

Хронические заболевания печени и беременность

Способность к зачатию в большинстве случаев снижается по мере нарастания метаболических расстройств и нарушения портального кровотока, приводящих к гормональной дисфункции. Исключением из этого положения являются компенсированные заболевания печени, при которых репродуктивная функция сохраняется и возможно наступление беременности.


Аутоиммунный гепатит. Беременность встречается нередко в основном на фоне умеренной или низкой активности процесса в печени, так как высокая активность сопровождается аменореей. Матери справляются с беременностью хорошо на фоне лечения глюкокортикостероидами.


Прогноз для плода хуже: частота потери плода (выкидыши и перинатальная смертность) до 33%. В ряде случаев дети рождаются недоношенными.


Существует определенный риск рождения детей с незаращением твердого неба [Park–Wyllie L. et al., 2000]. Азатиоприн по возможности должен быть отменен во время беременности, так как экспериментальные данные не исключают тератогенные эффекты препарата.


Лечебная тактика состоит в продолжении лечения глюкокортикостероидами; необходимо наблюдение гинеколога и оказание специализированной акушерской помощи.


Гепатоцеребральная дистрофия. Беременность переносится хорошо, даже на стадии компенсированного цирроза печени, что, возможно, связано с повышением уровня церулоплазмина во время беременности.


Лечение для поддержания ремиссии должно проводиться препаратами цинка, так как D–пеницилламин потенциально обладает тератогенными свойствами.


Портальная гипертензия независимо от вида ее влияет на течение беременности и плод. Наличие шунтового кровотока уменьшает метаболическое обеспечение печенью (матери) плода. К этому присоединяется нарушение гемодинамики за счет физиологических факторов, связанных с самой беременностью: гиперволемия, повышенное внутрибрюшное давление, компрессия больших венозных стволов увеличенной маткой. Отток из брюшной полости происходит преимущественно через V. azygos. Вследствие этого повышается давление в венах пищевода, отток из которых осуществляется в v. azygos.


Летальность матерей и новорожденных составляет при надпеченочном блоке соответственно 3 и 6%, при внутрипеченочной блоке возрастает соответственно до 13 и 16% и при подпеченочном блоке наивысшая – 50%.


При подпеченочном блоке имеются абсолютные показания к прерыванию беременности. Для принятия решения проводится УЗИ сосудов печени и рентгенологическое изучение варикозно–расширенных вен.


При внутрипеченочной портальной гипертензии, развивающейся на фоне цирроза печени, наибольший риск представляют кровотечения из варикозно–расширенных вен пищевода. Значительно улучшает ситуацию хирургическая коррекция портальной гипертензии: наложение портокавального анастомоза или склеротерапия, которые должны проводиться до наступления беременности. Беременным, имеющим высокий риск кровотечения из вен пищевода, прерывание беременности должно предлагаться на ранних сроках (до 12 нед).

(обратно) (обратно)

Глава 36. Заболевания печени у новорожденных и детей

Симптоматика. Заболевания печени у новорожденных и детей протекают с теми же симптомами и синдромами, что и у взрослых, к ним относятся желтуха, асцит, отеки, лихорадка, боль в животе, зуд, стеаторея, кровотечения из желудочно–кишечного тракта. Особенностью поражения печени в этой возрастной группе являются высокая частота генетических нарушений (как структурных, так и метаболических) и выраженное влияние заболевания на рост и неврологическое развитие ребенка.


Обращает внимание значительная частота желтухи в период новорожденное™, которая связана с системной инфекцией или метаболическими нарушениями. Объяснение этому следует искать в структурных и биохимических различиях между печенью новорожденных и взрослых, а также в недоразвитии иммунной системы.


В поздней стадии беременности морфологическая характеристика гепатоцитов плода подобна таковой у взрослых, но гепатоциты расположены пластинами толщиной в две клетки. В возрасте двух лет большинство пластин состоит из одного слоя клеток, но только к пяти годам все пластины образованы одним слоем клеток. Эти структурные особенности, по–видимому, влияют на циркуляцию метаболитов.


У новорожденных, как и у взрослых, по механизму возникновения выделяют 3 вида желтухи: надпеченочную, печеночную и подпеченочную. Принципы их разграничения см. в главе 37.


Печеночной желтухой сопровождаются гепатиты при различных инфекционных заболеваниях, синдром Криглера–Найяра, преходящая семейная гипербилирубинемия новорожденных, а также физиологическая желтуха новорожденных. Заболевания, связанные с нарушением конъюгации билирубина, описаны в главе Пигментные гепатозы.


Физиологическая желтуха новорожденных связана с недоразвитием конъюгационной системы печени новорожденных, что ведет к нарушению захвата, конъюгации, экскреции билирубина. Скорость созревания печеночной функции соответствует нарастанию активности ферментов, метаболизирующих лекарства.


Активность ферментов, участвующих в I фазе лекарственного метаболизма (см. главу Лекарства и поражения печени), достигает уровня взрослых к 3–му месяцу жизни ребенка. Ферменты, которые включаются во II фазе метаболизма лекарств, достигают уровня взрослых уже при рождении. У некоторых детей полное синтезирование ферментов наступает к 4–му месяцу жизни.


Нарушение метаболизма первичных желчных солей приводит к повышенной их концентрации в сыворотке крови в течение первого года жизни, часто это нарушение сохраняется к 4–6 годам.

Болезни печени на первом году жизни

Основные симптомы поражения печени – желтуха и окрашенная, содержащая желчные пигменты, моча. Ввиду выделения большого количества мочи в первые 3 дня жизни она редко бывает темной. Болезнь развивается в первые недели или в 1–й месяц жизни. Эту желтуху необходимо отграничивать от физиологической желтухи новорожденных, которая встречается значительно чаще. Следует помнить, что физиологическая желтуха появляется раньше, моча остается бесцветной.


Второй характерный симптом – кожные геморрагии и кровотечения из пупка, пищеварительного тракта и мочевых путей, которые могут быть следствием недостаточности свертывающих факторов при прогрессировании заболеваний печени, но чаще связаны с нарушением всасывания витамина К при синдроме холестаза. Парентеральное введение витамина К уменьшает кровоточивость и важно для предотвращения кровотечений, угрожающих жизни больного.


Септицемия может быть причиной поражения печени, предрасполагая к метаболическим нарушениям, таким как галактоземия, α1–антитрипсиновая недостаточность. Задержка роста с сохранением или потерей массы тела заставляет думать о гепатоцеллюлярной дисфункции. Известно, что холестаз или портальная гипертензия приводят к нарушению всасывания в кишечнике. К хроническим заболеваниям чаще ведут поражения гепатобилиарного тракта, а не гепатоцеллюлярные повреждения. Успешное и своевременное хирургическое вмешательство при заболеваниях билиарного тракта и коррекция метаболических дефектов могут обеспечить хороший прогноз, а в остальных случаях развивается хроническое заболевание печени. Анамнез следует изучать с учетом причин, ведущих к заболеванию печени у новорожденных.


Основные причины гепатобилиарных заболеваний у новорожденных.

Инфекции: септицемия, инфекции мочевых путей, сифилис, лептоспироз, туберкулез, Токсоплазмоз, гепатит В, С, А, цитомегаловирусная инфекция, корь, простой лишай, опоясывающий лишай, заболевания, вызванные вирусом Коксаки В.

Метаболические и генетические нарушения: галактоземия, фруктоземия, α1–антитрипсиновая недостаточность, кистозный фиброз, болезнь Нимана–Пика, нейровисцеральная болезнь, болезнь накопления с офтальмоплегией, болезнь Гоше, болезнь Вольмана, синдром Цельвегера, ацидемия.

Эндокринные заболевания: гипотиреоз, гипопитуитаризм, гипоадренализм, несахарный диабет, гипопаратиреоз.

Сосудистые заболевания: вено–окклюзионная болезнь, гемангиоэндотелиома, дефекты лимфатической системы.

Хромосомные аберрации.

Наследственные заболевания.

Разные заболевания: внутривенное питание, лекарственные поражения, идиопатические (встречаются в 50–80% наблюдений).

Врожденные аномалии развития желчных путей: внутрипеченочная обструкция или внепеченочная гипоплазия.


Важность своевременной терапии требует прежде всего исключить у новорожденных такие инфекции, как септицемию, инфекции мочевых путей, Токсоплазмоз, сифилис и др.


Лечение септицемии антибиотиками широкого спектра действия проводят, не ожидая выявления культуры возбудителя. Важно помнить, что септицемия часто сопутствует другим серьезным заболеваниям.


Далее необходимо обсудить возможность метаболических нарушений и эндокринных заболеваний. До тех пор пока не исключены галактоземия, фруктоземия, рекомендуется диета без галактозы и фруктозы.


Наряду с общепринятыми биохимическими исследованиями обязательно исследование протромбинового времени. Если последнее удлинено, то вводят витамин К внутривенно каждые 6 ч, с последующими контрольными исследованиями протромбина. При развитии спонтанных кровотечений переливают свежезамороженную плазму или кровь.


Из инструментальных исследований в первую очередь должно быть проведено УЗИ, с помощью которого выявляют кистозное поражение или дилатацию внепеченочных билиарных желчных путей. Для билиарной атрезии характерны нерасширенные внутрипеченочные желчные протоки, внепеченочные билиарные кисты встречаются очень редко.


При различных заболеваниях у новорожденных возможно присоединение бактериальной и вирусной инфекции, в частности цитомегаловирусной инфекции.


Острый вирусный гепатит В часто обнаруживают у новорожденных, матери которых являются носителями HBs–антигена, особенно в эндемичных районах.


Важно определение фенотипа α1–антитрипсин а, потому что заболевание печени, связанное с фенотипом PiZZ, имеет большое сходство с внепеченочной билиарной атрезией. Следует учитывать, что при наличии острого заболевания печени низкие исходные концентрации α1–антитрипсина, связанные с PiZZ–фенотипом, могут подниматься до нормального уровня, что приводит к ошибочным заключениям. Другие, менее часто встречающиеся генетические нарушения необходимо исключить, если имеется семейная предрасположенность, при наличии вакуолизированных лейкоцитов в периферической крови или соответствующих изменений в биоптатах печени.


Лапаротомию используют для установления причины гепатобилиарного заболевания, если предполагается внепеченочная билиарная обструкция. В тех случаях, когда имеется окрашенный желтый или зеленый стул, необходимость в ней отпадает.


Пункционная биопсия, выполняемая под местной анестезией иглой Менгини, дает представление о метаболических нарушениях. При атрезии билиарного тракта с помощью биопсии во всех портальных трактах выявляют усиление фиброза, отек, удвоение желчных протоков, воспалительные инфильтраты. У 10% больных с желчной атрезией эти патологические изменения незначительные или отсутствуют, данные биопсии должны интерпретироваться в сочетании с клиническими особенностями или данными других исследований.

Экстрапеченочная билиарная атрезия

Атрезия желчных протоков является следствием деструктивного воспалительного процесса, который начинается с внепеченочного поражения различной локализации и степени тяжести. При облитерации воспалительным процессом основных внутрипеченочных желчных протоков смерть от цирроза печени наблюдается до 2–летнего возраста у 98% нелеченых пациентов.


Этиология неизвестна, перинатальная инфекция служит пусковым фактором при холангиопатии. До 25% новорожденных имеют другие врожденные аномалии, в частности сосудистого русла. Билиарная атрезия часто проявляется наряду с полиспленией и аспленией. Характерно, что новорожденные с билиарной атрезией, которые рождаются у женщин с нормально протекавшей беременностью, не имеют сопутствующего холангита. Клинические симптомы (желтуха, темная моча) появляются в первые недели жизни, отмечаются постоянная гепатомегалия и спленомегалия.


Лечение хирургическое, удаляют внепеченочную билиарную систему, желчь из внутрипеченочных протоков выводят через еюноанастомоз. При операции, проведенной в возрасте до 8 нед, желтуха исчезает у 70% больных. У 50% из них может развиться впоследствии внутрипеченочная холангиопатия, другие растут и развиваются нормально без симптомов заболевания печени.

(обратно)

Внутрипеченочная билиарная гипоплазия

Внутрипеченочная билиарная гипоплазия характеризуется отсутствием или резким уменьшением количества и размеров внутрипеченочных билиарных протоков при наличии внепеченочных ходов (рис. 117). Эта аномалия может быть изолированной или наблюдается в сочетании с другими генетическими нарушениями: α1–антитрипсиновой недостаточностью, или входит в синдром скелетной или сердечной аномалии, офтальмологических нарушений с довольно типичной внешностью. В большинстве случаев клинические симптомы появляются уже у новорожденных: желтуха, темная моча, кожный зуд, ксантелазмы с гиперхолестеринемией и стойким нарушением функциональных проб печени. Вся симптоматика наиболее выражена в 5–18 мес жизни. Затем в течение нескольких месяцев или лет эти нарушения исчезают, у ряда больных кожный зуд, гепатомегалия, холестаз вновь появляются на 2–3–м году жизни. При неблагоприятном течении цирроз печени и его осложнения могут развиться к 2 годам жизни. Течение внутрипеченочной билиарной гипоплазии более благоприятное, если она сочетается с другими врожденными аномалиями.


Специфическая терапия отсутствует, для снятия зуда используют холестирамин.


Заслуживают внимания 2 заболевания печени, протекающие с дуктулопенией:

■ синдром Алажиля

■ синдром Байлера.

(обратно)

Синдром Алажиля

Синдром Алажиля обусловлен артериопеченочной дисплазией, наследуется по аутосомно–доминантному типу.


Заболевание проявляется в первые месяцы жизни желтухой и выраженным кожным зудом. Характерно повышение активности ферментов холестаза, холестерина и желчных кислот в сыворотке.


При гистологическом исследовании выявляются хронический холестаз, пери портальный фиброз, исчезновение внутридольковых желчных протоков.


Внепеченочные проявления характеризуются изменением черт лица и позвонков, наличием пороков сердца, периферическим стенозом легочной артерии, тетрадой Фалло, задержкой умственного развития.


Прогноз. Цирроз печени развивается в 15% случаев, определяющим обычно является тяжесть поражения сердца.


Лечение. Для снятия кожного зуда применяют УДХК (45 мг/кг в сутки), в ряде случаев в сочетании с холестирамином (1 г/кг массы тела в сутки).

(обратно)

Синдром Байлера

Синдром Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз – ПСВХ). Заболевание наследуется по аутосомно–рецессивному типу и проявляется на 6–12–м месяце жизни. Ген синдрома Байлера имеет несколько вариантов, например для ПСВХ–3 характерен дефект гена MDR–3.


Клинически характерны симптомы прогрессирующего внутрипеченочного холестаза, при этом активность γ–ГТ может быть нормальной или повышенной при ПСВХ–3.


При гистологическом исследовании выявляются разрушение микрофиламентов желчных капилляров и разрушение желчных протоков.


Прогноз. Цирроз печени формируется уже на 1–м году жизни; позже, к 10 годам, часто развивается гепатоцеллюлярная карцинома.


Лечение. Применяют УДХК, показана трансплантация печени.

(обратно)

Заболевания печени, связанные с парентеральным питанием

Поражения печени у новорожденных, очень чувствительных к внутривенному питанию, возникают тем чаще, чем дольше продолжается это питание. Развитию этих заболеваний способствуют недоношенность, аномалии развития желчных путей, сепсис.


Патогенез неизвестен.


Клиническая картина характеризуется прогрессирующим холестазом. При гистологическом исследовании наряду с холестазом выявляют воспалительную инфильтрацию, фиброз. В таких случаях внутривенное питание нужно прекратить, продолжение внутривенного питания ведет к циррозу печени.

(обратно)

Криптогенные гепатиты у новорожденных

Этиологические факторы или структурные нарушения желчных путей при этих гепатитах неидентифицированы. Как правило, существует семейный анамнез; ахоличный стул наблюдают свыше 4 нед, клинические и биохимические признаки внутрипеченочной билиарной обструкции, которые создают предпосылки для развития хронического заболевания печени, в частности цирроза.


Лечение холестаза у новорожденных. Источником дополнительных калорий являются полимеры глюкозы. Необходимо назначение в достаточных количествах витаминов А, К, D, чтобы предотвратить гипопротромбинемию вследствие нарушения всасывания витамина К, рахит из–за недостаточности витамина D. При холестазе длительностью до 1 года парентерально вводят витамин Е. Зуд снимается холестирамином, при рефрактерных формах назначают антигистаминные препараты.

(обратно) (обратно)

Болезни печени у детей старшего возраста

Синдром Рея

Синдром Рея – редкое заболевание, которое характеризуется длительной профузной рвотой, неврологическими нарушениями: депрессией, сонливостью, энцефалопатией. При патологоанатомическом исследовании обнаруживают неэнцефалический отек мозга и жировую дистрофию паренхиматозных клеток многих органов, в частности печени, почек, сердца, мозгового эндотелия и поджелудочной железы. Характерно развитие заболевания у детей, находящихся в фазе выздоровления от вирусных инфекций – респираторных и желудочно–кишечных. Поражаются митохондрии печени, мозга, мышц.


Этиология неизвестна, исследования последних лет свидетельствуют о взаимодействии между внешними факторами и вирусной инфекцией. Грипп и ветряная оспа – наиболее частые болезни, предшествующие синдрому Рея, последний может наблюдаться во время эпидемии. Связь с гриппом имеет сезонный характер, но спорадические случаи синдрома Рея наблюдаются в течение года. Синдром Рея распространен во всем мире, неизвестно, преобладает ли синдром у тех или других народов. Важно отметить взаимодействие синдрома Рея с детскими тяжелыми бактериальными инфекциями и отсутствие связи с генетическими нарушениями. Полагают, что необходим вирусный возбудитель, имеющий определенную специфичность. Однако механизм, связывающий вирусную инфекцию с синдромом Рея, малоизвестен. Заболевают чаще дети в возрасте от 6 до 14 лет, но этот синдром изредка может наблюдаться у малолетних детей и подростков. Предрасполагающими факторами могут быть прием салицилатов, тетрациклина, воздействие афлатоксина, инсектицидов [Tarlow М., 1986].


Клиническая картина. Предшествующее вирусное заболевание протекает обычно, но полного восстановления самочувствия и аппетита не наблюдается. Первоначальные проявления синдрома Рея – постоянная рвота на фоне углубляющейся летаргии, спутанного сознания. Печень увеличивается нерезко или может быть не увеличена. Активность аминотрансфераз обычно повышена. Концентрация фибриногена, билирубина, альбуминов обычно не изменена, заметно снижается уровень пре–β–липопротеидов очень низкой плотности. Основные признаки печеночной дисфункции – снижение уровня протромбина и гипераммониемия. Ввиду того что аммиак аккумулируется в большом количестве, увеличивается синтез оротовой кислоты. Последнее обстоятельство способствует уменьшению синтеза липопротеидов, что ведет к аккумуляции жира в печени.


Различные метаболические нарушения объясняются недостаточной активностью митохондриальных ферментов.


Мозговая симптоматика может стабилизироваться спонтанно или в ответ на проводимую терапию, а затем ухудшается, часто без выздоровления. Быстро развивается кома. Количество воспалительных клеток в спинномозговой жидкости не увеличивается.


Диагноз синдрома Рея основывается на клинических проявлениях и данных пункционной биопсии печени. Уже в первые 2–3 дня после приступа рвоты выявляют в свежезамороженной печеночной ткани или при заливке в парафин мелкокапельную жировую дистрофию гепатоцитов без некротических и воспалительных изменений. Жир имеет гистохимические характеристики триглицеридов, активность митохондриальных ферментов снижается.


Дифференциальная диагностика синдрома Рея, являющегося основной причиной энцефалопатии, связанной с вирусом у детей, проводится с врожденной церебропеченочной дисфункцией, фульминантной формой ОВГ, тяжелой генерализованной вирусной и бактериальной инфекцией, сальмонеллезом, дизентерией, воздействием лекарств, токсинов, синдромом внезапной детской смерти, диабетическим кетоацидозом. Генетические заболевания, похожие на синдром Рея, включают ферментные нарушения цикла мочевины, кистозный фиброз, фруктоземию и др.


Лечение направлено на устранение отека мозга и предотвращение метаболических нарушений. Маннитол, 10–15% раствор декстрозы уменьшают церебральную симптоматику. Показано постоянное мониторирование внутричерепного давления. Если удается ликвидировать отек мозга в течение 3–4 дней, то больные выздоравливают без неврологических осложнений. Без терапии умирают до 40% больных, а оставшиеся в живых имеют перманентные неврологические нарушения. Эффективность обменных гемотрансфузий и гемодиализа оценивается неоднозначно.

(обратно)

Метаболические заболевания

Сведения о метаболических заболеваниях представлены также в главе 20 «Наследственные метаболические дефекты, ведущие к повреждению печени». Гепатомегалия с нормальной активностью аминотрансфераз обычно наблюдается при гликогенозе I и VII типа, а гепатомегалия и повышенная активность АСТ выявляются при недостаточности фруктозо–1,6–дифосфатазы, гликогеновых заболеваниях II, III, IV, VI, VIII, IX, X типов, нарушениях цикла мочевины и синдроме гипераммониемии. Увеличение печени, селезенки и повышение активности АСТ могут иметь место при галактоземии, фруктоземии, а также тирозинемии, недостаточности α1–антитрипсина, болезни Гоше, болезни Нимана–Пика, а также болезни Вольмана, болезни накопления холестериновых эстеров, порфирии, болезни Вильсона–Коновалова, гемохроматозе, синдроме Цельвегера, мукополисахаридозах I, II, III, IV типов.


Диагноз можно подтвердить при определении активности специфических ферментов в периферической крови, лейкоцитах, фибробластах, костном мозге, ткани печени.

(обратно)

Кистозные и другие врожденные нарушения

Поликистоз, врожденный фиброз печени, необструктивная внутрипеченочная дилатация желчных протоков, кисты общего желчного протока обнаруживают как отдельные нарушения, так и в комбинации. Эти врожденные нарушения часто сочетаются с поражением почек.


Этиология до конца неясна, но их развитие связано с нарушениями в эмбриональном периоде. Выраженность фиброза и кист может быть различной.

Поликистоз печени

Поликистоз печени и почек клинически проявляется бессимптомной гепатомегалией и часто нарушением функции почек. Функциональные пробы печени не изменены. Отмечается лишь повышение активности щелочной фосфатазы. Портальная гипертензия – характерный признак заболевания. Могут наблюдаться асимптоматическая спленомегалия, кровотечения, вызванные портальной гипертензией, и явления гиперспленизма.


Диагноз устанавливают на основании УЗИ и артериографии. Для исследования почек применяют УЗИ, сцинтиграфию, внутривенную пиелографию.


Лечение. Для предупреждения кровотечения из варикозно–расширенных вен проводится склеротерапия. Наложение портосистемных шунтов со спленэктомией может потребоваться у больных с трансплантацией почек.

(обратно)

Врожденный фиброз печени

Врожденный фиброз печени часто включается во врожденные синдромы с поражением почек:

■ синдром детского поликистоза печени и почек

■ семейную дисплазию Ивемарка

■ синдром Меккеля

■ поликистозную болезнь взрослых

■ поликистоз кортикального и медуллярного слоя почек.


Характерный гистологический признак – большое количество фиброзной ткани, которая четко отделяется от паренхимы печени, фиброзная ткань окружает билиарные канальцы. Ветви портальных желчных протоков укорочены, склерозированы.


Клиническая картина. Гепатомегалия настолько значительна, что приводит к увеличению объема живота, спленомегалия с (или без) гиперспленизмом. Развивается портальная гипертензия, которая проявляется кровотечениями из желудочно–кишечного тракта в виде кровавой рвоты и мелены. Кровавая рвота может быть одним из основных симптомов заболевания в любом возрасте. Иногда отмечается лихорадка, связанная с холангитом. Функциональные пробы обычно не изменены, может быть повышена лишь активность щелочной фосфатазы.


Диагноз основывается на типичных гистологических изменениях, выявляемых при биопсии печени. Обязательны УЗИ и внутривенная пиелография.


Лечение направлено прежде всего на коррекцию портальной гипертензии. При варикозном расширении вен проводят профилактическую облитерацию их; портосистемное шунтирование намного лучше переносится этой группой больных, чем при циррозе печени, хотя печеночная декомпенсация все же может быть при таких операциях. При холангите лечение проводится соответствующими антибиотиками.

(обратно)

Фокальная внутрипеченочная билиарная дилатация (болезнь Кароли)

Фокальная внутрипеченочная билиарная дилатация (болезнь Кароли) характеризуется необструктивными мешковидными расширениями (дилатацией) внутрипеченочных желчных протоков. Эти расширенные ходы более чувствительны к инфекции, в них чаще образуются камни. В печени появляются гистологические изменения, аналогичные врожденному фиброзу, но нет никаких оснований считать, что это состояние генетически детерминировано. В частности, поражения почек, ассоциирующиеся с фиброзом, при болезни Кароли не наблюдаются.


Клиническая картина. Заболевание проявляется в детском или юношеском возрасте болью в животе, лихорадкой, иногда даже септицемией. Желтуха нехарактерна, кроме тех исключительно редких случаев, когда имеются эпизоды острого холангита. Заболевание всегда сопровождается синдромом нарушенного всасывания. Портальная гипертензия развивается редко.


Диагноз предполагают по результатам УЗИ, достоверная диагностика основывается на данных чрескожной чреспеченочной холангиографии.


Лечение. Назначают антибиотики для контролирования холангита, при необходимости удаляют камни.

(обратно)

Кисты общего желчного протока

Этиология неизвестна, чаще патология проявляется уже в раннем детском возрасте в сочетании с другими нарушениями билиарного тракта. Иногда клиническая симптоматика кист общего желчного протока появляется только у взрослых.


Клиническая картина характеризуется абдоминальными болями, желтухой и пальпирующимися кистами, но классическая триада выявляется только в 10% случаев. У отдельных больных наблюдаются персистирующая желтуха, холангит, билиарный перитонит.


Самые серьезные осложнения кист – панкреатит, холелитиаз, карцинома. В нелеченых случаях может развиться вторичный билиарный цирроз.


Диагноз можно предположить после УЗИ печени и желчных протоков, он может быть достоверным после визуализации желчных протоков путем чрескожной чреспеченочной или операционной холангиографии.


Лечение оперативное: удаление кист или восстановление их связи с билиарным трактом, или дренирование кист через анастомозы с тонкой кишкой. Частое осложнение при оперативном лечении – восходящий холангит.


Другие кисты печени. Кисты печени, вызванные паразитами, у детей встречаются очень редко. Солитарные врожденные кисты обычно наблюдаются в единичных случаях. Эти маленькие кисты растут в интра– или экстрапеченочную билиарную систему. Кисты содержат кровь или лимфу, если они растут на фоне обструкции или врожденной дилатации лимфатической системы печени.

(обратно)

Врожденные аномалии билиарного тракта

Врожденные аномалии билиарного тракта включают дивертикулы и разные аномалии желчного пузыря. Клиническая значимость этих нарушений невелика. Существенное значение имеют лишь состояния, сопровождающиеся холестазом, образованием желчных камней, возникновением холангита или спонтанной перфорацией билиарных канальцев.


Аномалии желчного пузыря характеризуются врожденным отсутствием пузыря, врожденными деформациями:

■ двойной желчный пузырь

■ дивертикулы желчного пузыря

■ желчный пузырь по типу часовых стекол

■ изменением положения желчного пузыря, когда он обнаруживается под левой долей печени, в левом подреберье.


Врожденные нарушения билиарных канальцев очень редки: может наблюдаться киста у слияния правого и левого желчного протока, изредка кисты возникают между паренхимой печени и желчным пузырем – в этих случаях реканализация печеночных протоков недостаточна.


Такая аномалия, как репликация билиарных канальцев, может протекать асимптомно, если не развивается их обструкция.


Врожденная бронхобилиарная фистула образуется между правым главным бронхом и левым печеночным протоком. В детском возрасте у таких больных развиваются аспирационная пневмония и ателектаз. Диагноз устанавливают при бронхоскопии или бронхографии.

(обратно) (обратно) (обратно) (обратно)

Глава 37. Диагностика болезней печени

Быстрое увеличение числа методов исследования печени наряду с развитием сети специализированных гастроэнтерологических и гепатологических отделений выдвигает настоятельное требование системного подхода к диагностике болезней печени.

Этапы диагностического процесса

Диагностический процесс условно можно разделить на три этапа.


Основная задача исследования первого этапа – установить повреждение печени, если во время диспансерного осмотра или при обращении больного к врачу обнаруживают соответствующие жалобы или отклонение в объективном статусе (гепатомегалия, желтуха, асцит). На первом этапе диагностики большое значение имеет целенаправленно и тщательно собранный анамнез.


Особое внимание следует обратить на эпидемиологические данные:

■ возможность острого вирусного гепатита

■ наличие предшествовавших гемотрансфузий

■ оперативных вмешательств, инъекций

■ злоупотребление алкоголем

■ указания на туберкулез

■ травмы в области сердца и печени, наследственные заболевания.


Важно выяснить, не предшествовали ли увеличению печени лихорадка, артралгии, есть ли диспепсический синдром.


При осмотре больного оценивают окраску кожных покровов и слизистых оболочек (желтушность склер, пигментация кожи), выявляют внепеченочные знаки (сосудистые звездочки, «печеночные ладони»), гинекомастию, а также пульсацию яремных вен и гепатоюгулярный феномен (см. главу 2).


Лабораторные методы диагностики, применяемые на первом этапе, играют роль отсеивающих тестов, они включают биохимические и инструментальные исследования.


Практически целесообразно определение следующего минимума биохимических показателей:

■ билирубин сыворотки крови.

■ АЛТ и АСТ.

■ ЩФ.

■ общий белок и протеинограмма.

■ тимоловая проба.

■ протромбиновое время.

■ билирубин и уробилиноген мочи.


В ряде случаев выполнения программы–минимум единственным нарушенным тестом является повышение активности ЩФ. Иногда гиперфосфатаземия сопровождается изменением показателей какой–либо осадочной пробыи повышением уровня γ–глобулинов. У этих больных бывает трудно определить, обусловлено ли повышение активности ЩФ и нарушение белкового обмена заболеванием печени или другими причинами. Специфичность показателей ЩФ и, следовательно, диагностическая ее значимость увеличиваются при раздельном определении термолабильной и термостабильной фракции: повышение первой характеризует печеночно–билиарное поражение.


Если повышенная активность ЩФ сопровождается наличием билирубина в моче, гипербилирубинемией или увеличением активности аминотрансфераз, то можно с уверенностью предполагать заболевание печени.


Отсеивающие инструментальные тесты включают УЗИ и в ряде случаев сканирование печени с 99mТс.


Ультразвуковое исследование – необходимый метод для выяснения следующих вопросов:

■ дифференциация между диффузной и очаговой гепатомегалией.

■ оценка внутренней структуры печени – гомогенная или негомогенная.

■ обнаружение очагов, кист и т.д..

■ отграничение истинной гепатомегалии от симуляции увеличения печени за счет экстрапеченочного патологического процесса.


Сканирование с коллоидным раствором 99mТс помогает определить локализацию очаговых заболеваний печени:

■ первичного и метастатического рака

■ эхинококкоза, абсцессов

■ доброкачественных опухолей.


Различные очаговые поражения печени выявляют на сканограммах в виде зон с резко пониженным накоплением радионуклидов, что выглядит на черно–белых сканограммах как фокусы с редкой штриховкой или ее отсутствием. Кроме дефектов накопления препаратов, для очаговых поражений характерны изменения топографического положения печени и ее размеров, а также изменения в структуре печеночных сегментов. Для гидатидозного эхинококкоза типичны обширные дефекты накопления радионуклида со значительным смещением силуэта печени и подчеркнутой штриховкой над пораженной областью. При злокачественных метастазах в печени наблюдается «дистрофический» фон гепатоскана, что значительно ограничивает диагностические возможности метода.


Безусловно, сочетанное применение эхогепатографии и сканирования печени дает возможность получить большую информацию. По мнению большинства авторов, при комплексном исследовании достоверное заключение возможно получить в 80–90% случаев массивных метастазов в печень, единичных узлов и прорастания раковой опухоли на ограниченном участке (см. главу 4). Особенно велико значение сочетанного радионуклидного сканирования и эхографии у больных эхинококкозом печени. В этих случаях проводят прицельную эхографию участков с пониженным поглощением радионуклида на сцинтиграмме. На эхограмме обнаруживают полость, содержащую жидкость, хорошо проходимую для ультразвуковых волн. Однако с помощью отсеивающих методов удается лишь предположить очаговые или диффузные заболевания печени, но конкретный диагноз не устанавливается.


Во многих учреждениях для установления причины поражения печени прибегают наряду с УЗИ (при наличии соответствующего оборудования) к компьютерной томографии и КТ с контрастированием. В современной клинике КТ вытесняет радиоизотопное сканирование печени.


На втором этапе диагностики основная задача – уточнить характер очагового или диффузного поражения печени, т.е. установить нозологический диагноз. Методы, используемые в решении этой задачи, называются селективными. Для диагностики очаговых заболеваний печени селективное значение имеют лапароскопия, селективная ангиография, а также прецизионная пункционная биопсия под контролем УЗИ и компьютерной томографии. К селективным методам можно отнести реакцию латекс–агглютинации и определение α–фетопротеина в реакции Абелева–Татаринова.


Однако следует подчеркнуть, что α–фетопротеин не является специфическим маркером гепатоцеллюлярной карциномы, так как этот белок может продуцироваться и другими опухолями. Вместе с тем, если уровень α–фетопротеина превышает 1000 нг/мл у больных с гепатомегалией и очаговым образованием в печени по данным УЗИ и сканирования или УЗИ и КТ, то можно с уверенностью предполагать гепатоцеллюлярную карциному.


Селективную целиакографию целесообразно использовать в случаях, когда имеется подозрение на сосудистое поражение.


Лапароскопическое исследование особенно ценно в диагностике злокачественных поражений печени. При первичном раке печени на поверхности органа обнаруживают узлы различной формы и величины желтовато–розового цвета на фоне увеличения соответствующей доли печени. Решающее значение для диагностики в этих случаях имеют данные прицельной биопсии печени. Однако лапароскопическая диагностика возможна только тогда, когда очаговые поражения локализованы на поверхности печени. Кисты, абсцессы, опухоли, располагающиеся в глубине печеночной ткани, не выявляются при лапароскопии, отмечаются лишь деформация и увеличение печени. В этих случаях достоверным методом диагностики является целиакография, дающая важные сведения о состоянии артериального кровоснабжения печени и селезенки и позволяющая диагностировать злокачественные опухоли печени.


Большими возможностями в диагностике очаговых заболеваний располагают УЗИ и компьютерная томография с прецизионной пункционной биопсией, позволяющей получать материал для цитологического исследования. Обнаружение в высоких титрах α–фетопротеина характерно для гепатомы. Реакцию латекс–агглютинации используют для выявления эхинококкоза.


При подозрении на диффузное заболевание нозологический диагноз возможен только после исследования маркеров гепатита В, С, D и пункционной биопсии печени. Кроме того, при подозрении на аутоиммунный гепатит определяют сывороточные антитела – SMA, АМА, LKM1 и др. В некоторых случаях данные пункции печени недостаточны для диагностики и приходится прибегать к лапароскопии с прицельной биопсией печени.


Внутри– и внепеченочный холестаз различают при помощи специальных инструментальных методов: дуоденоскопии с ретроградной холангиопанкреатографией, чрескожной чреспеченочной холангиографии, эндоскопической ультрасонографии, МР–холангиографии, лапароскопии (см. главу 4).


Из иммунологических методов исследования селективное значение имеет определение митохондриальных антител, они могут служить маркерами внутрипеченочного холестаза.


На третьем этапе основная задача исследования – детализировать диагноз. Необходимо уточнить наличие репликации вирусов В, С, D, активность процесса, стадию болезни, наличие осложнений. Важно определить степень портальной гипертензии и печеночной недостаточности. Специальное обследование проводят при показаниях к оперативному лечению и планировании его объема.


Оценивают характер нарушенной функции, степень печеночно–клеточной недостаточности, активность процесса с использованием синдромной модели нарушенных биохимических и иммунологических тестов. С помощью PCR определяют ДНК HBV, РНК HCV и HDV. Данный этап лабораторных исследований представляет собой программу–максимум, при помощи которой удается наиболее полно установить функциональные резервы печени и определить прогноз.


Активность воспалительного процесса оценивается по показаниям биохимических и иммунологических исследований (тимоловая проба, γ–глобулины и активность аминотрансфераз сыворотки, уровень иммуноглобулинов и антител, а также данным пункционной биопсии печени. При вирусных поражениях важно подтвердить или отвергнуть наличие репликации вируса.

(обратно)

Дифференциальная диагностика при гепатомегалии

Приступая к диагностике заболеваний, проявляющихся увеличением печени, напомним, что за край правой доли печени можно принять новообразование желчного пузыря, толстой кишки, правой почки; кроме того, от гепатомегалии необходимо отграничить гепатоптоз. Дифференцировать истинное увеличение печени от этих состояний позволяют пальпация печени в различных положениях и ультразвуковое исследование.


Заболевания, проявляющиеся преимущественно увеличением печени, можно разделить на 7 групп.

Воспалительные заболевания печени:

• острый вирусный гепатит.

• хронический гепатит В.

• хронический гепатит D.

• хронический гепатит С.

• аутоиммунный гепатит.

• цирроз печени (латентная форма).

• Эхинококкоз печени.

• гранулематоз печени.

• туберкулома печени.

Метаболические/токсические заболевания:

• жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит.

• амилоидоз.

• печеночная порфирия.

• алкогольная болезнь печени.

Опухоли, рак печени:

• доброкачественные опухоли печени.

• метастатические поражения печени.

Кисты печени

Наследственно обусловленные заболевания печени:

• гемохроматоз.

• гепатолентикулярная дегенерация.

• порфирия.

• амилоидоз.

• α1–антитрипсиновая недостаточность

• галактоземия.

Болезни сосудов печени:

• синдром Бадда–Киари.

• вено–окклюзионная болезнь.

Болезни сердечно–сосудистой системы:

• правожелудочковая сердечная недостаточность.

• констриктивный перикардит.


Для распознавания заболеваний, проявляющихся преимущественно гепатомегалией, важно помнить их диагностические критерии.


Начинать диагностику при гепатомегалии необходимо с выявления опасной для окружающих патологии – безжелтушной и стертых форм острого вирусного гепатита.

Острый вирусный гепатит

■ Сведения о переливании крови и ее препаратов, парентеральных манипуляциях, хроническом гемодиализе, многократных инъекциях, длительном пребывании больного в стационаре, принадлежность больного к группам риска или неблагоприятный эпидемиологический анамнез.

■ Повышение активности аминотрансфераз, альдолазы сыворотки крови. Характерно большее повышение уровня АЛТ, чем АСТ.

■ Критерием достоверной диагностики служит обнаружение маркеров гепатита А – анти–HAV; гепатита В – HBsAg, HBeAg, анти–НВс IgM; гепатита С – анти–HCV; гепатита D – анти–HDV IgM; гепатита Е – анти–HEV IgM или IgG.

■ Центролобулярные некрозы и инфильтраты из мононуклеарных клеток в биоптате печени.

(обратно)

Хронический гепатит В

■ Острый вирусный гепатит в анамнезе.

■ Наличие маркеров вируса гепатита В в сыворотке крови (HBsAg, HBeAg, анти–НВс класса IgM) и пунктатах печени при окраске орсеином по Шиката. В фазу репликации вируса в сыворотке обнаруживаются HBeAg и/или анти–НВс класса IgM, ДНК–полимераза, ДНК HBV.

■ Гистологические признаки хронического гепатита с разной степенью активности: от минимальной до тяжелого хронического гепатита (в соответствии со старой номенклатурой эти гистологические варианты могут быть обозначены как хронический персистирующий, лобулярный и хронический активный гепатит).

(обратно)

Хронический гепатит D

■ Присоединение инфекции HDV к гепатиту В приводит к клиническому обострению, ухудшению лабораторных показателей, часто ассоциированных с гистологической картиной хронического гепатита умеренной и тяжелой степени активности.

■ Наличие в сыворотке анти–HDV IgM или HDV РНК; HDAg может быть обнаружен в инфицированных гепатоцитах.

(обратно)

Хронический гепатит С

■ Характерно бессимптомное или малосимптомное течение заболевания. Типично колебание активности аминотрансфераз от 1,5–3 раз по сравнению с нормой при слабовыраженной активности до 5–7–кратного при умеренной и выраженной активности.

■ Наличие в сыворотке антител к HCV; РНК HCV может быть обнаружена в сыворотке крови и в печени.

■ При гистологическом исследовании наблюдаются некрозы желчных протоков, стеатоз и мононуклеарная инфильтрация междольковых желчных протоков в сочетании с внутридольковым воспалением и лимфоидными фолликулами портальных трактов, а также фиброзом.

(обратно)

Аутоиммунный гепатит

■ Характерно наличие значительных титров циркулирующих тканевых аутоантител.


В анамнезе и при обследовании отсутствуют другие известные причины хронического гепатита, такие как гепатотропные вирусы, лекарства, токсичные вещества, алкоголь и наследственные метаболические заболеваний (болезнь Вильсона–Коновалова и дефицит α1–антитрипсина).

■ Обычно заболевание наблюдается у женщин в возрасте 12–25 лет или периоде менопаузы после 50 лет. Могут наблюдаться другие аутоиммунные расстройства: артралгии, лихорадка, синовиты, гломерулонефрит.

■ Трансаминазы сыворотки обычно повышены в 10 раз и более, отмечается поликлональная γ–глобулинопатия с преимущественным повышением IgG.

I тип характеризуется наличием SMA в титрах 1:40 или выше; ANA гомогенного типа; II тип – наличием анти–LKM1 ; III тип – наличием анти–SLA

■ Гистологическая картина: воспалительные инфильтраты портальных трактов содержат большое количество плазматических клеток; часто наблюдаются полимостовидные некрозы и псевдогландулярная трансформация печеночных клеток, так называемые розетки. Даже на ранней стадии заболевания часто присутствуют признаки цирроза.

(обратно)

Цирроз печени

■ Острый вирусный гепатит или алкоголизм в анамнезе.

■ Внепеченочные сосудистые знаки, гинекомастия.

■ Обнаружение серологических маркеров вирусов гепатита В, С, D.

■ Повышение содержания γ–глобулинов, активности аминотрансфераз, понижение содержания альбуминов, протромбина сыворотки крови.

■ При гастроскопии выявляется расширение вен пищевода, желудка, подтверждающее наличие портальной гипертензии.

■ Активное накопление 198Au в селезенке – симптом сканирующейся селезенки.

■ На эхограмме очагово–диффузная акустическая неоднородность тканей, увеличение диаметра портальной селезеночной вены и размеров селезенки.

■ Мультилобулярные узлы до 3 мм и более в диаметре при макронодулярной форме и узлы одинаковых размеров до 1 мм в диаметре и фиброзные септы одинаковой длины при микронодулярной форме цирроза по данным лапароскопии и прицельной биопсии печени.

(обратно)

Эхинококкоз печени

■ Высокое стояние диафрагмы, выбухание купола печени, обызвествление стенок кист на рентгенограмме с пневмоперитонеумом.

■ УЗИ используется как скрининговый метод. На эхограмме картина, характерная для кистозных образований. КТ с контрастированием используется для разграничения с гнойным абсцессом.

■ Положительные результаты серологических реакций на специфические антитела (реакция гемагглютинации, иммуноферментный и иммуносорбентный анализ).

(обратно)

Туберкулезный гранулематоз

■ Туберкулезные гранулемы по данным лапароскопии с прицельной биопсией печени.

(обратно)

Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит

■ Этиология многофакторна: ожирение, сахарный диабет II типа, гиперлипидемия.

При вторичном жировом гепатозе и НАСГ имеют значение указание на прием лекарственных препаратов, хронические заболевания желудочно–кишечного тракта и другие факторы.

■ Астеновегетативный и диспепсический синдромы наряду с увеличением печени с закругленным краем.

■ Характерных функциональных критериев нет: отмечается 1,5–3–кратное повышение активности АЛТ, АСТ, у половины больных γ–ГТП.

■ Диффузное ожирение гепатоцитов, а при развитии НАСГ гистологическая картина биоптатов с центролобулярными некрозами, воспалительные инфильтраты и фиброзные изменения внутри долек и в портальных трактах.

(обратно)

Амилоидоз печени

■ Повышение содержания α2– и γ–глобулинов.

■ Иммунные нарушения: снижение бласттрансформации лимфоцитов и миграционного индекса.

■ Обнаружение амилоида в биоптате печени в виде гомогенных масс, окрашивающихся конго красным в розовый цвет.

(обратно)

Рак печени

■ Боль в области печени, резкое похудание.

■ Быстрое увеличение печени.

■ Выявление очаговых образований на эхограммах и дефектов паренхимы при сканировании печени с 99mТс или 198Аи.

■ Выявление четких очагов со сниженной по сравнению с нормальной паренхимой плотностью при компьютерной томографии.

■ Положительная реакция на α–фетопротеин в высоких концентрациях.

■ Данные лапароскопии с прицельной биопсией печени. Данные биопсии печени под контролем УЗИ при опухоли небольших размеров.

(обратно)

Доброкачественные опухоли печени

■ Тень опухоли на контуре печени, высокое стояние диафрагмы при обзорной рентгеноскопии.

■ Округлые, четко очерченные «дефекты» накопления радионуклида на сканограмме печени, очаговые образования печени на эхограмме, компьютерной томограмме.

■ Данные лапароскопии и прицельной биопсии печени при расположении опухоли на участках, доступных осмотру.

■ Данные ангиографии при глубоком расположении опухоли.

(обратно)

Непаразитарные кисты печени

■ Округлая выпуклость на контуре печени, оттеснение диафрагмы на рентгенограмме.

■ Дефекты накопления радионуклида на сканограмме. Сферические или овальные образования с ровными контурами, свободные от эхосигналов на эхограмме.

■ КТ с контрастированием и МРТ позволяют дифференцировать кисты с опухолями печени.

■ Данные лапароскопии – множественные или солитарные, мелкие, наполненные жидкостью кисты.

(обратно)

Гемохроматоз

В начальной стадии характерные клинические симптомы могут отсутствовать.

■ Значительное повышение содержания железа в сыворотке крови, повышенное насыщение железом трансферрина, резкое повышение уровня ферритина сыворотки.

■ Обильное отложение железа, дающего положительную реакцию Перлса в биоптате печени.

(обратно)

Гепатоцеребральная дистрофия (гепатолентикулярная дегенерация)

■ При абдоминальной форме характерных клинических симптомов нет. Неврологическая симптоматика: дрожательно–ригидный симптом или гиперкинезы, снижение интеллекта.

■ Кольцо Кайзера–Флейшера при осмотре роговицы при помощи щелевой лампы.

■ Снижение содержания сывороточного церулоплазмина < 200 нг/л. Увеличение содержания не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови. Повышение экскреции меди с мочой – более 200 мкг/сут.

■ Повышенное содержание меди в биоптате печени.

(обратно)

Синдром Бадда–Киари

■ Травма живота, туберкулез в анамнезе.

■ Увеличение печени, сопровождающееся болью в правом подреберье повышением температуры тела.

■ Ультразвуковая допплерография, позволяющая визуализировать печеночные вены и определить проходимость нижней полой вены.

■ Сужение печеночных вен по данным ангиографических исследований нижней каваграфии и веногепатографии является достоверным диагностическим критерием.

(обратно)

Констриктивный перикардит

■ Травма в области сердца, туберкулез в анамнезе.

■ Одышка при физической нагрузке, протодиастолический тон на верхушке сердца.

■ Повышение венозного давления до 250–300 мм вод.ст.

■ Нормальные размеры сердца с уменьшенной пульсацией при рентгенологическом исследовании.

■ Уменьшение амплитуды зубцов на ЭКГ.

■ Уменьшение пульсации контура сердца по данным рентгенокимографии или эхокардиографии.

(обратно)

Диагностическая программа при гепатомегалии

Программа дифференциально–диагностического распознавания болезней, проявляющихся увеличением печени, включает два этапа исследований (схема 8). На первом этапе устанавливают диффузный или очаговый характер заболевания печени. На втором этапе проводят специальные исследования (пункционная биопсия, лапароскопия, ангиография) в гастроэнтерологическом стационаре.


Схема 8. Программа дифференциально–диагностического обследования больных с увеличением печени.

(обратно) (обратно)

Дифференциальная диагностика при асците

Прежде всего следует убедиться, что увеличение живота обусловлено асцитом. За асцит можно принять увеличение живота при ожирении, кистах яичника и брыжейки, беременности. Отличить эти состояния от асцита помогают перкуссия живота в горизонтальном и вертикальном положении больного, определение флюктуации жидкости, ультразвуковое исследование и компьютерная томография.


Асцит может быть ведущим симптомом заболеваний с неблагоприятным прогнозом или требующих срочного хирургического вмешательства (констриктивный перикардит, бактериальные перитониты, болезни сосудов печени), поэтому больных с асцитом необходимо обследовать в стационаре.


Заболевания, способные проявляться исключительно или преимущественно асцитом, можно разделить на 5 групп.

■ Болезни печени и ее сосудов

• Цирроз печени

• Рак печени

• Болезнь Бадда–Киари

• Вено–окклюзионная болезнь

■ Злокачественные заболевания

• Вторичный карциноматоз

• Лимфома и лейкемия

• Первичная мезотелиома

■ Болезни брюшины

• Туберкулезный перитонит

• Перитониты другой этиологии (в том числе панкреатический, грибковый, паразитарный)

■ Болезни сердца

• Констриктивный перикардит

• Застойная сердечная недостаточность

■ Другие болезни

• Опухоли и кисты яичников (синдром Мейгса)

• Киста поджелудочной железы

• Болезнь Уиппла

• Саркоидоз

• Системная красная волчанка

• Микседема.


Самыми частыми причинами асцита являются циррозы печени, метастазы злокачественных опухолей в брюшину и печень, реже – туберкулез брюшины. Редкая причина асцита – тромбоз печеночных вен – иногда сочетается со стенозом или даже окклюзией нижней полой вены. В этих случаях развиваются также кавокавальные анастомозы.


Подробно собранный анамнез и осмотр больного во всех случаях должны сочетаться с ультразвуковым исследованием органов брюшной полости, а также сканированием печени и селезенки с 99mТс. При ультразвуковом исследовании характеризуют состояние паренхимы и размеры печени и селезенки, диаметр сосудов портальной системы. Кроме того, исключают опухолевый процесс в других органах и заболеваниях брюшины. С помощью допплерографии оценивают кровоток по портальной, печеночной и селезеночной венам. Все больные с впервые выявленным асцитом нуждаются в госпитализации, так как в этих случаях желательно проведение диагностического парацентеза с обязательным исследованием асцитической жидкости: подсчетом числа клеток, определением белка, альбумина, окраской по Граму и посевом. В последние годы существенное значение придается оценке градиента сывороточно–асцитического альбумина, получаемого при вычитании концентрации альбумина асцитической жидкости из концентрации альбумина сыворотки крови. Показатели градиента выше или равные 11 г/л указывают с точностью до 95% на портальную гипертензию как причину асцита. Показатель градиента альбумина ниже 11 г/л может быть связан с опухолью, туберкулезом, панкреатитом. В этих случаях асцитическая жидкость должна быть дополнительно исследована на амилазу, наличие микобактерий. Высокое содержание гликозаминогликанов характерно для мезотелиомы.

Исследование асцитической жидкости

Неинфицированная асцитическая жидкость при циррозе печени является стерильным транссудатом с относительной плотностью ниже 1015, низким содержанием белка (менее 20–30 г/л). Число лейкоцитов менее 250 в 1 мм3, из них около 27% – палочкоядерные нейтрофилы.


Важным показанием к исследованию перитонеальной жидкости служит появление признаков спонтанного или обусловленного парацентезами перитонита:

■ болей

■ лихорадки

■ напряжения живота

■ ослабления кишечных шумов.


В этих случаях число лейкоцитов превышает 500 в 1 мкл; исследование культуры бактерий позволяет подобрать целесообразную антибактериальную терапию.


Перитонеальная жидкость типа экссудата наблюдается при раковом, туберкулезном, панкреатическом и микседематозном асците.


Туберкулезный асцит–перитонит характеризуется высоким содержанием белка и лимфоцитозом в перитонеальной жидкости. При лапароскопии выявляют массивные фибринозные наложения в сочетании со специфическими грануляциями на поверхности брюшины.


При раковом асците наряду с большим количеством белка в перитонеальной жидкости отмечается лейкоцитоз (свыше 300 мм3), а при биохимическом исследовании – высокая активность ЛДГ.


При геморрагическом асците число эритроцитов в асцитической жидкости превышает 1,3•104/мкл.


Геморрагическая жидкость чаще всего указывает на опухолевый процесс, часто цирроз–рак печени; может также наблюдаться при туберкулезе, панкреатите, тромбозе печеночных вен и травматическом асците. В 2–3% случаев она выявляется у больных циррозом печени. Геморрагический асцит у больных циррозом свидетельствует о неблагоприятном прогнозе, указывая на возможность развития энцефалопатии и гепаторенального синдрома.


Хилезный асцит, когда в перитонеальной жидкости в большом количестве содержатся хиломикроны и нейтральный жир, необходимо отграничить от псевдохилезного. Последний имеет мутную окраску за счет обломков клеток. Хилезный асцит наблюдается при мезотелиоме, метастатическом раке, туберкулезе брюшины, циррозе печени, болезни Уиппла и болезни α–цепей. Хилезный асцит, сочетающийся с хилезным плевритом, выявляют при лимфангиолейомиоматозе. Для постановки достоверного диагноза необходима лимфангиография.


Наиболее информативным методом при диагностике асцита неясного происхождения является лапароскопия с прицельной биопсией брюшины и печени. Биохимическое и цитологическое исследование асцитической жидкости имеет ограниченное значение для диагностики.


Асцит может быть единственным симптомом болезни.


Дифференциальную диагностику в этих случаях проводят между следующими заболеваниями:

■ туберкулезный перитонит

■ мезотелиома

■ карциноматоз брюшины.

■ синдром Мейгса (опухоль или киста яичников).

■ киста поджелудочной железы.


Туберкулезный перитонит сопровождается асцитом у 80–100% всех наблюдаемых больных, в большинстве случаев отмечаются также мигрирующие боли в животе, вздутие. Частыми сопутствующими симптомами являются лихорадка, анемия. У ряда больных выявляются заметное похудание, диарея. Реакция Манту дает положительные результаты в 65–100% случаев. Характерной особенностью асцита при злокачественных новообразованиях является неэффективность ограничения соли и диуретической терапии. Синдром Мейгса, развивающийся в результате доброкачественной опухоли яичников, сопровождается плевральным выпотом. У больных с кистой поджелудочной железы развитию асцита могут предшествовать длительное злоупотребление алкоголем или травмы брюшной полости.

(обратно)

Программа обследования больных с асцитом

В программе обследования больных с асцитом (табл. 33) важное место занимают лапароскопия (перитонеоскопия) и биопсия брюшины, которые позволяют установить диагноз в большинстве случаев. Если тщательное лапароскопическое обследование брюшной полости невозможно из–за спаек, больших опухолей, недостаточного пневмоперитонеума, то используют лапаротомию.


Таблица 33. Дифференциальная диагностика при асците

Клинико–лабораторный симптомокомллекс, позволяющий сформулировать предположительный диагноз Данные специального обследования, подтверждающие предположительный диагноз
Асцит, возникающий одновременно с печеночно–клеточной недостаточностью; часто выявляется увеличение печени и селезенки – цирроз печени Ультразвуковое исследование Сканирование печени с 99mТс Данные лапароскопии
Упорный, не поддающийся воздействию диуретиков асцит на фоне резкого похудания, болей в области печени, быстро увеличивающихся размеров печени – рак печени Сканирование печени с 99mТс, реакция на α–фетопротеин Компьютерная томография Данные лапароскопии
Плохо поддающийся воздействию диуретиков асцит при умеренно увеличенной печени, сопровождающийся развитием коллатералей на передней брюшной стенке; в анамнезе часто указание на травму в области печени – болезнь Бадда – Киари Ультразвуковая допплерография с оценкой кровотока по портальной, печеночной и селезеночной венам Данные веногепатографии
Асцит, которому предшествовали кровотечения из желудочно–кишечного тракта, часто сочетающийся со спленомегалией без увеличения печени – хронический тромбоз воротной вены Данные спленопортографии
Асцит, сочетающийся с высоким венозным давлением, увеличением печени, часто после травмы области сердца или туберкулеза; размеры сердца не увеличены, часто выслушивается трехчленный ритм – констриктивный перикардит Данные рентгенокимографии или эхокардиографии
Асцит, сопровождающийся спонтанной болью в животе, симптомами раздражения брюшины – бактериальный перитонит Данные посева асцитической жидкости
(обратно) (обратно)

Дифференциальная диагностика при желтухе

Желтуха – синдром, характерный не только для поражения печени, но и для заболеваний желчных путей, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, системы эритропоэза и других органов.


Обобщенные данные о разграничении желтух представлены в табл. 34.

Надпеченочная желтуха

Надпеченочная желтуха обусловлена повышенным распадом эритроцитов или их незрелых предшественников. Следствием этого является повышенное образование билирубина, вывести который печень полностью не способна.


При гемолитических желтухах в крови увеличено содержание в основном непрямого билирубина, хотя печень метаболизирует и выводит значительно большее, чем в норме, количество свободного пигмента. При массивном гемолизе гепатоцит не может экскретировать весь захваченный билирубин, вследствие чего в кровь возвращается и связанный пигмент. Содержание билирубина сыворотки крови вне кризов не превышает 34–50 мкмоль/л (2–3 мг%), а в периоды кризов резко возрастает. Билирубин в моче не обнаруживается, содержание уробилиноидов в моче и кале резко повышено за счет стеркобилиногена.


Основная причина надпеченочной желтухи – наследственные и приобретенные гемолитические анемии. Кроме того, она может развиться при болезнях, связанных с неэффективным эритропоэзом, при В12–дефицитной анемии, эритропоэтической порфирии, первичной шунтовой гипербилирубинемии и др.


Клиническое значение имеет разграничение гемолитических анемий с печеночной и подпеченочной желтухой. Гемолитическая желтуха различного генеза имеет ряд общих симптомов, позволяющих легко отличить ее от других видов желтух.


К ним относятся:

■ умеренная желтушность склер и кожи наряду с более или менее выраженной бледностью.

■ увеличение селезенки.

■ отсутствие ахоличного кала.

■ увеличение числа ретикулоцитов в крови и повышенный костномозговой эритропоэз.


Наиболее достоверно о гемолизе позволяет судить укорочение продолжительности жизни эритроцитов по данным исследований с 51Cr; при внутрисосудистом гемолизе отличительными признаками являются повышение уровня свободного гемоглобина плазмы, гемоглобинурия и гемосидеринурия.


Выделяют две большие группы гемолитических анемий – наследственные и приобретенные. Большая часть наследственных гемолитических анемий сопровождается клеточным гемолизом (наследственный микросфероцитоз, гемоглобинопатии).


Патогенез наследственных гемолитических анемий различен. Выделяют анемии, связанные с нарушением структуры мембраны эритроцитов, активности их ферментов, синтеза белковой части гемоглобина – глобина.


Наследственная микросфероцитарная анемия (желтуха) (болезнь Минковского–Шоффара) обусловлена наследственным дефектом в структуре белков мембраны эритроцитов. Это наиболее распространенная в средней и северной полосе России гемолитическая желтуха. Клинические проявления болезни обусловлены внутриклеточным распадом эритроцитов и складываются из желтухи, увеличения селезенки, анемии, склонности к образованию камней в желчном пузыре. Увеличение печени нехарактерно для микросфероцитоза, но при большой давности болезни может быть выраженная гепатомегалия. Часто при осмотре больных обнаруживают деформацию черепа («башенный» череп), высокое небо, короткий мизинец.


Наиболее тяжелые формы болезни проявляются уже в первые месяцы после рождения выраженной анемией, гипербилирубинемией и ядерной желтухой. Чаще клиническая симптоматика определяется в подростковом возрасте или у взрослых людей, болезнь протекает в виде периодических кризов, сменяющихся более или менее длительными ремиссиями. Решающее значение для диагностики при описанном клиническом симптомокомплексе имеют гипербилирубинемия с непрямой реакцией, повышение уровня стеркобилиногена в моче и кале, нормохромная анемия, снижение осмотической резистентности эритроцитов, ретикулоцитоз, микросфероцитоз.


Ферментопатические гемолитические желтухи развиваются при наследственных гемолитических анемиях, обусловленных дефицитом ферментов, участвующих в обмене эритроцитов. В настоящее время известно более 20 различных реакций в обмене эритроцитов, блокада которых вызывает преждевременный гемолиз. Все наследственные гемолитические анемии несфероцитарного типа являются по своей природе ферментопатиями эритроцитов.


Наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, как правило, не проявляется клинически без специальной провокации кризов. Гемолитические кризы возникают при приеме хинина, акрихина, примахина, сульфаниламидов, нитрофуранов, 5–НОК, тубазида, фтивазида, ПАСК, антипирина, викасола, реже ацетилсалициловой кислоты, амидопирина. Побочное действие лекарства начинается на 4–5–й день после начала его приема. Большая доза приводит к более быстрому развитию гемолитического криза. Обычно он сопровождается желтухой, лихорадкой, выделением мочи черного или бурого цвета, изредка развивается почечная недостаточность. Диагностика основывается на выявлении связи внутрисосудистого гемолиза с приемом медикаментов, указании на семейный характер заболевания (преимущественно у братьев больного), дефиците активности глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы в эритроцитах.


Таблица 34. Дифференциальная диагностика желтух.

Показатель Надпеченочная Печеночная Подпеченочная
гемолитическая шунт–билирубинемия печеночно-клеточная внутрипеченочный холестаз камни общего желчного и печеночного протоков рак общего желчного протока рак поджелудочной железы, дуоденального сосочка сдавление желчных протоков опухолью извне
Возраст Любой, чаще молодой Любой Любой Любой Преимущественно средний Преимущественно средний и пожилой Любой
Анамнестические особенности Отсутствуют Прием лекарств и их непереносимость. Контакт с больными острым вирусным гепатитом Недавняя операция на желчном пузыре и желчевыводящих путях Удаление опухоли в сроки от 6 мес до 2–3 лет
Боль Отсутствует Незначительная, иногда в остром периоде выраженная Интенсивная коликообразная Выраженная неопределенного характера Чаще отсутствует
Лихорадка Отсутствует Может быть в острой стадии вирусного, алкогольного, лекарственного гепатита Часто, кратковременная, 1–2 дня Рецидивирующая Чаще отсутствует
Продромальный период Отсутствует При острой форме могут быть боль, слабость Отсутствует Боль часто предшествует желтухе Отсутствует
Кожный зуд Отсутствует Отсутствует Выраженный Часто интенсивный Часто перемежающийся Часто умеренный
Печень Нормальных размеров или незначительно увеличена Всегда увеличена, различных размеров и плотности Чаще не увеличена, иногда увеличена, резко болезненна Чаще не увеличена Чаще увеличена, иногда болезненна
Селезенка Увеличена Не увеличена Часто увеличена Может быть увеличена Не увеличена Не увеличена Иногда (редко) увеличена Иногда увеличена
Билирубинурия Отсутствует Имеется, иногда отсутствует Имеется Имеется Перемежающаяся Имеется
Уробилиногенурия Отсутствует или незначительная Отсутствует Имеется Может отсутствовать Часто отсутствует Отсутствует Перемежающаяся Часто отсутствует
Содержание пигмента в кале Резко повышено Нормальное Понижено или отсутствует Нормальное или отсутствует Отсутствует Нормальное, временами отсутствует Часто отсутствует
Билирубинемия Незначительная (повышение не более чем в 3–5 раз), непрямая Различной степени, преимущественно прямая Различной степени, прямая и непрямая Значительное повышение, чаще в пределах 10–кратного Часто значительное повышение (более чем в 20 раз) Перемежающаяся (периодическое повышение более чем в 20 раз)
Содержание холестерина Нормальное Нормальное или пониженное Нормальное или повышенное Нормальное или повышенное Часто нормальное Часто повышенное
Активность щелочной фосфатазы Соответствует норме Нормальная или нерезко повышена Резко повышена Повышена Резко повышена Резко повышена Повышена
Показатели тимоловой пробы Нормальные Повышенные Часто нормальные В ранних стадиях до 1–1,5 мес – нормальные, позже повышены
Активность аминотрансфераз Соответствует норме Повышена Часто повышена, иногда нормальная Часто повышена Часто нормальная, может быть повышена
Проба с парентеральным введением витамина К Отрицательная Положительная
Реакция на кортикостероиды Положительная Отрицательная Отрицательная
Метод «выбора» для диагностики Продолжительность жизни эритроцитов 51Cr Пункция печени Пункция печени Обнаружение митохондриальных антител Чрескожная холангиография, РХПГ Дуоденоскопия, МРТ, КТ, РХПГ Лапароскопия, КТ
Другие формы ферментопатических гемолитических желтух обусловлены недостатком глутатионредуктазы, дифосфоглицеромутазы, пируваткиназы, глюкозофосфатизомеразы, фосфофруктокиназы и др. Недостаток ферментов блокирует процесс гликолиза эритроцитов, приводя к преждевременному их разрушению, изменению формы и величины, но без выраженного микросфероцитоза.


Гемоглобинопатии – заболевания, в основе которых лежит нарушение структуры белковой части гемоглобина – глобина. Гемоглобинопатии включают в себя гемоглобинозы и талассемии. Гемоглобинозы связаны с присутствием аномальных гемоглобинов вследствие изменения в последовательности одной или нескольких аминокислот в первичной структуре α– или β– (или α– и β–)–полипептидных цепей. Это приводит к изменению функции гемоглобина. Гемоглобинозы с аномальными гемоглобинами HbS, HbC, HbE, HbD широко распространены в Африке, Южной Азии, Средиземноморских странах, гемоглобинозы встречаются в республикахЗакавказья.


Гемоглобиноз S (дрепаноцитоз) сопровождается клинической картиной тяжелой серповидно–клеточной анемии у гомозиготов, эритроциты которых содержат 75–100% HbS. Болезнь проявляется в первый год жизни гемолитической желтухой с выраженной анемией, остеопорозом, деформацией костей, образованием камней в желчных путях. Болезнь протекает в виде кризов, во время которых наряду с анемией, гепатолиенальным синдромом обнаруживают тромбозы мезентериальных и мозговых сосудов.


Гетерозиготное носительство патологического HbS гемоглобина не имеет тяжелых клинических проявлений, лишь иногда бывает гемолитическая желтуха. Значительное количество серповидных эритроцитов образуется при гипоксии (подъем на высоту), что приводит к яркой желтухе, инфарктам селезенки.


Диагностика основывается на выявлении серповидных эритроцитов, обнаруживаемых в большом количестве в обычном мазке крови у гомозиготных носителей, а у гетерозиготов лишь при специальной обработке или взятии крови из пальца после длительного венозного застоя. Надежным диагностическим критерием является выделение аномального гемоглобина при электрофорезе гемоглобина.


Талассемии. В основе патогенеза лежит наследственное снижение способности к синтезу α– или β–цепи глобина. В соответствии с этим различают два варианта болезни – α– и β–талассемию. Тяжесть болезни зависит как от количества гемоглобина F, так и от особенностей наследственности. Тяжелая форма болезни наблюдается у гомозиготных носителей β–талассемии. Угнетение синтеза β–цепей у гомозиготов может быть настолько сильным, что синтез HbA1 полностью подавляется и весь гемоглобин представлен HbA2 и HbF. Клинические проявления – желтуха, гепатолиенальный синдром, деформация черепа и длинных трубчатых костей, прогрессирующая гипохромная анемия с базофильной зернистостью эритроцитов. Для правильной диагностики β–талассемии решающее значение имеет электрофоретическое исследование гемоглобина и количественное определение HbF.


Приобретенные гемолитические желтухи, как в случаях аутоиммунного гемолиза, так и при воздействии инфекций и гемолитических ядов, развиваются вследствие распада нормальных эритроцитов.


Аутоиммунные гемолитические анемии встречаются наиболее часто среди приобретенных гемолитических анемий. При этих формах анемий антитела вырабатываются против антигенов собственных неизмененных эритроцитов. В зависимости от направленности антител выделяют аутоиммунные гемолитические анемии с антителами против антигена эритроцитов периферической крови и их предшественников в костном мозге.


По этиологическому принципу аутоиммунные гемолитические анемии делят на идиопатические и симптоматические, вызванные каким–либо гемобластозом, системной красной волчанкой, раком, ХАГ.


По серологическому признаку различают анемии, вызванные неполными тепловыми агглютининами, тепловыми гемолизинами, полными Холодовыми агглютининами, Холодовыми двухфазными гемолизинами. Гемолизиновые формы аутоиммунных гемолитических анемий сопровождаются внутрисосудистым гемолизом.


Аутоиммунные гемолитические анемии имеют сходную симптоматику независимо от формы. Болезнь начинается остро или подостро среди полного благополучия: появляются слабость, боль в пояснице, в области сердца, одышка, сердцебиение, часто лихорадка. Очень быстро развивается желтуха, которую ошибочно можно принять за ОВГ. При подостром течении желтухе предшествуют артралгии, боль в животе, субфебрильная температура тела. Более чем у половины больных отмечается спленомегалия. Печень и селезенка значительно увеличиваются при симптоматических формах. Критериями достоверного диагноза служат положительные результаты пробы Кумбса и агрегатгемагглютинационной пробы.


В клинической практике при гемолитической желтухе чаще всего дифференциальную диагностику следует проводить между различными формами аутоиммунных гемолитических анемий с наследственным микросфероцитозом. Диагностика основывается на выявлении нормоцитов и положительной пробе Кумбса при аутоиммунной гемолитической анемии, а при наследственном микросфероцитозе определяются, кроме микросфероцитоза, снижение осмотической резистентности эритроцитов и отрицательная проба Кумбса.

(обратно)

Печеночная желтуха

Печеночная (паренхиматозная) желтуха обусловлена повреждением гепатоцитов и желчных капилляров, связана с расстройством функции печени, проявляющимся повышением содержания в сыворотке крови чаще всего прямого билирубина. В зависимости от механизма патологического процесса в гепатоците выделяют 3 вида печеночной желтухи:

■ печеночно–клеточную

■ холестатическую

■ ферментопатическую.


Печеночно–клеточная желтуха – один из самых частых признаков острых и хронических повреждений печени. Она может наблюдаться при ОВГ, инфекционном мононуклеозе, лептоспирозе, токсических, лекарственных, алкогольных поражениях печени, хроническом гепатите, циррозе, гепатоцеллюлярном раке. Ведущее значение в патогенезе имеет нарушение проницаемости и целостности мембран гепатоцитов с выходом прямого билирубина в синусоиды, а затем в кровяное русло.


Характерны умеренное или резкое повышение уровня общего билирубина в сыворотке крови с преобладанием прямой фракции, билирубинурия и повышение количества уробилиноидов в моче за счет уробилиногена при нормальном выделении стеркобилина с калом.


Клиническая картина складывается из яркой желтушной окраски кожи, внепеченочных знаков, равномерного увеличения печени, часто со спленомегалией, признаков печеночно–клеточной недостаточности. При хронических заболеваниях печени наряду с желтухой выявляют симптомы портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода, желудка, геморроидальных вен, выраженная венозная сеть в области передней брюшной стенки, асцит). При биохимическом исследовании крови обнаруживают признаки цитолиза гепатоцитов, увеличение содержания железа, гипергаммаглобулинемию, повышение показателей тимоловой и снижение сулемовой пробы, а также нарушение синтетической функции печени.


Начиная диагностику при печеночной желтухе, необходимо прежде всего исключить опасную для окружающих патологию – желтушную форму острого вирусного гепатита. Для распознавания острого вирусного гепатита необходимо помнить данные об эпидемиологии, клинических особенностях наиболее часто встречающихся в клинической практике форм острого вирусного гепатита (см. главу 5).


Холестатическая желтуха (внутрипеченочный холестаз) наиболее часто наблюдается при острых лекарственных гепатитах, при приеме аминазина, анаболических стероидов, андрогенов, сульфаниламидов, холестатической форме вирусного гепатита, токсических и алкогольных повреждениях, первичном билиарном циррозе. Редкие формы внутрипеченочной) холестаза представлены идиопатическим доброкачественным рецидивирующим холестазом (синдром Саммерскилла), болезнью Кароли (врожденное расширение внутрипеченочных желчных протоков), холестазом беременных. Кроме того, холестатическая желтуха может возникать при тяжелом течении острых бактериальных инфекций и сепсисе, альвеококкозе и амилоидозе печени, саркоидозе, муковисцидозе и др. В ее основе лежат нарушения формирования желчной мицеллы и экскреции желчи непосредственно из гепатоцита или внутрипеченочных желчных протоков.


Холестатическая желтуха сопровождается повышением содержания в сыворотке крови как прямого, так и непрямого билирубина. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой понижено или отсутствует.


Выявляется характерный клинико–биохимический симптомокомплекс:

■ зуд кожи

■ повышение активности ферментов холестаза

■ желчных кислот

■ холестерина.


Ферментопатическая желтуха обусловлена недостаточностью ферментов, ответственных за захват, конъюгацию или экскрецию билирубина. Гипербилирубинемия вызвана преимущественным нарушением одной из фаз внутрипеченочной) обмена билирубина. Основной причиной ее являются синдромы Жильбера, Криглера–Найяра (II типа), Дабина–Джонсона, Ротора; к ней относят и некоторые виды лекарственной желтухи, сопровождающейся увеличением содержания непрямого билирубина.

(обратно)

Подпеченочная желтуха

Подпеченочная (механическая) желтуха развивается при препятствиях току желчи из желчных протоков в двенадцатиперстную кишку. Причинами ее являются обтурация печеночного или общего желчного протока, ампулы большого сосочка двенадцатиперстной кишки конкрементами, опухолью, паразитами; рак поджелудочной железы, желчного пузыря, печени, двенадцатиперстной кишки; кисты и хроническое воспаление поджелудочной железы, лимфогранулематоз, послеоперационное сужение общего желчного протока; атрезия (гипоплазия) желчных путей.


Для подпеченочной желтухи характерно повышение содержания в сыворотке крови преимущественно прямого и в меньшей степени непрямого билирубина. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой понижено или отсутствует, выявляется билирубинурия.


Холедохолитиаз – наиболее частая причина подпеченочной желтухи, он составляет 20–30% всех случаев обтурации желчных путей.


Локализация конкрементов при холедохолитиазе: внутрипеченочные протоки – 5–10%, общий желчный проток – 60–70%, ампула большого дуоденального сосочка – 15–25% случаев.


Для закупорки камнем общего желчного протока характерно появление желтухи вслед за болевым приступом, а при опухоли протока боль не влияет на интенсивность желтухи.


При закупорке камнем желтуха развивается в течение суток после начала боли или потрясающего озноба, и эта временная зависимость имеет большое дифференциально–диагностическое значение. Боль в виде типичной колики локализуется в области правого подреберья с иррадиацией в правую лопатку или руку, хотя может быть и локальной, в отдельных случаях иррадиирует в левую руку, напоминая приступ стенокардии.


Застой желчи, как правило, приводит к холециститу и восходящему холангиту, поэтому для камней общего желчного протока обычна триада:

■ боль

■ желтуха

■ лихорадка.


Кожный зуд при этой желтухе наблюдается в 50% случаев. В отличие от опухолей длительная закупорка камнем редко бывает полной, поэтому реакция на уробилиновые тела и билирубин в моче, стеркобилиноген в кале может быть попеременно то положительной (вне болевого приступа), то отрицательной (во время приступа). Длительная закупорка камнем обычно бывает неполной, и билирубин сыворотки хотя и достигает высоких значений, но редко превосходит 170 мкмоль/л (10 мг%).


Камни печеночного протока, как правило, вызывают ту же клиническую картину, что и камни общего желчного протока. При закупорке крупной ветви печеночного протока возможна механическая желтуха, чаще желтуха неинтенсивная ввиду неполной закупорки.


Особенностью клинической картины при камнях пузырного протока является водянка желчного пузыря без желтухи. Желтуха возникает при камне, вклинивающемся в общий печеночный проток в области впадения его в пузырный проток.


Камни большого дуоденального сосочка особенно часто сопровождаются полной обтурацией желчных путей и стойкой механической желтухой.


Таким образом, конкременты в различных отделах желчевыделительной системы могут обусловить сходную клиническую картину. Для установления их локализации решающее значение имеет чрескожная холангиография. Холедохолитиаз часто осложняется инфекционным холангитом, стенозом сфинктера ампулы, индуративным панкреатитом, которые становятся непосредственной причиной механической желтухи. Рубцовое сужение большого дуоденального сосочка представляет собой частое осложнение холедохолитиаза и наблюдается у половины больных. Особенно большие диагностические трудности возникают при разграничении механической желтухи, вызванной хроническим индуративным панкреатитом, сопутствующим холедохолитиазу, и раком поджелудочной железы. Четкие дифференциальные критерии отсутствуют, точный диагноз устанавливается обычно после гистологического исследования.


Рубцовые стриктуры внепеченочных желчных протоков часто приводят к развитию механической желтухи. Обычно они возникают после операций (ранение стенки протока на ограниченном участке, полное пересечение, иссечение участка стенки, полная или краевая перевязка). Диагностическое значение имеет не исчезающая после операции либо вновь развивающаяся стойкая механическая желтуха или желчный свищ, холангит.


Редкой формой хронического воспаления желчных протоков, приводящего к нарушению их проходимости, является диффузный и локализованный стенозирующий холангит. Диффузный стенозирующий холангит развивается вследствие врожденной атрезии внутри– и внепеченочных желчных протоков и сопровождается механической желтухой, перивисцеритом, билиарным циррозом печени. Дуоденоскопия с последующей холангиографией подтверждает диагноз.


Опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны занимают значительное место среди причин подпеченочной желтухи; по данным Н.А.Скуя (1981), G.A.Nix и соавт. (1988), они ведут к механической желтухе в 55–75% случаев. Рак желчных путей и большого дуоденального сосочка развивается исподволь и часто без болей; боль редко бывает приступообразной, чаще она ноющая, умеренной интенсивности. При дифференциальной диагностике значительное место отводится увеличенному желчному пузырю, хотя этот признак неабсолютный. Наиболее часто (в 85%) обнаруживают положительный симптом Курвуазье при раке большого дуоденального сосочка и поджелудочной железы. Особое значение придается исследованию испражнений. Желтуха, начинающаяся без болей и с ахоличным стулом, вызывает подозрение на опухоль, а печеночная колика и окрашенный в первые дни стул характерны для механической желтухи, связанной с камнями протоков.


При опухоли общего желчного протока и большого дуоденального сосочка бывает продолжительная полная непроходимость с отрицательной реакцией на желчные пигменты в моче и кале и стабильной билирубинемией до 500 мкмоль/л (30 мг%).


Рак большого дуоденального сосочка, как правило, сопровождается повышением температуры тела, часто до фебрильных цифр, периодическим или постоянным. Кроме того, во многих случаях отмечается дегтеобразный стул или положительная реакция на кровь в кале.


Сдавление желчных протоков опухолью извне происходит при раке головки поджелудочной железы, метастазировании рака из различных отделов желудочно–кишечного тракта, первичном раке печени. Основным источником метастазов бывают опухоли желудка и пищевода, поджелудочной железы, желчных путей, толстой кишки.


Рак головки поджелудочной железы сопровождается желтухой в 80–90% случаев. Большой желчный пузырь с полным закрытием общего желчного протока, выявляемый пальпаторно или при лапароскопии, характерен для рака головки поджелудочной железы. Диагностике помогает рентгенологическое исследование двенадцатиперстной кишки, выявляющее дефект в ее медиальной стенке или в препилорической области. Помогают также УЗИ и сканирование поджелудочной железы с селен–метионином.


Первичный рак печени более чем у половины больных развивается на фоне цирроза. Патогномонично развитие механической желтухи одновременно со стойким асцитом, рефрактерным к терапии. Существенную помощь в диагностике оказывают выявление α–фетопротеина, сканирование печени. Известны единичные случаи механической желтухи вследствие доброкачественных опухолей в области большого дуоденального сосочка. Правильная диагностика возможна во время операции после гистологического исследования. Сдавление желчных протоков возможно также при лимфогранулематозе, лейкозах, абсцессах печени.

(обратно)

Диагностическая программа при печеночной и подпеченочной желтухе

Разграничение желтух может быть представлено в виде двух основных этапов. Первый из них состоит в установлении механического характера желтухи, второй – в выяснении локализации обтурации и ее конкретной причины.


Для первого этапа определенное значение имеют клинические данные и биохимические исследования, приведенные выше.


УЗИ играет роль отсеивающего теста в дифференциальной диагностике печеночной и подпеченочной желтух и должно выполняться первым из инструментальных методов исследования. При указании на диффузное поражение печени и неизмененных желчных протоках наиболее вероятна печеночная желтуха, причины которой могут быть определены с помощью биопсии печени. При отсутствии существенных причин, объясняющих желтуху, или при расширении желчных протоков вслед за УЗИ проводят эзофагогастродуоденоскопию.


С ее помощью определяется патология верхних отделов желудочно–кишечного тракта:

■ варикозное расширение вен пищевода

■ опухоли желудка, большого дуоденального сосочка

■ деформация желудка, двенадцатиперстной кишки вследствие сдавления извне.


Гастродуоденоскопия позволяет выявить рак большого дуоденального сосочка и двенадцатиперстной кишки, который может быть радикально удален хирургически. При этом необходимо провести биопсию, нормальные результаты которой не исключают рак, так как поражение может быть подслизистым. Кроме того, оценивается техническая возможность проведения ретроградной холангиопанкреатографии (РХПГ).


В настоящее время разработана эндоскопическая ультрасонография, один из наиболее информативных эндоскопических методов в исследовании желчнопанкреатической области. Это исследование является наиболее точным методом для визуализации небольших конкрементов и желчных пробок в протоках. Однако необходимое оборудование дорогое и хрупкое, исследование занимает много времени.


Если при дуоденоскопии не выявлено дефекта, то должна быть проведена эндоскопическая РХПГ, позволяющая оценить желчные ходы и протоки поджелудочной железы:

■ стеноз общего желчного протока

■ камни общего желчного протока

■ рак поджелудочной железы.


При наличии обоснованного подозрения на рак поджелудочной железы проводят компьютерную томографию с контрастным усилением, магнитно–резонансную томографию. Селективная ангиография в ряде случаев применяется для уточнения объема оперативного пособия при раке поджелудочной железы. При неудавшейся РХПГ для уточнения причин обструкции может быть проведена чрескожная гепатохолангиография.


Лапароскопию при необходимости с прицельной биопсией печени применяют, если перечисленные диагностические мероприятия оказались недостаточными для определенного диагноза.


Принципы дифференциальной диагностики при желтухах представлены на схеме 9.


Схема 9. Программа дифференциально–диагностического обследования больных при желтухе .

(обратно) (обратно) (обратно)

Глава 38. Трансплантация печени

Ортотопическая трансплантация печени за последние 30 лет получила признание как эффективный метод лечения неизлечимых заболеваний печени. Возможность трансплантации печени обеспечила радикальное излечение не только цирроза печени различной этиологии, но и врожденных нарушений метаболизма, билиарной атрезии, а также ряда онкологических заболеваний печени.


Первые экспериментальные исследования по трансплантации печени связаны с гетеротопической пересадкой. Приоритет принадлежит С.S.Welch и соавт. (1955), которые в 50–е годы провели первую гетеротопическую пересадку печени, при этом собственные печени животных–реципиентов оставались на месте. Такие пересаженные печени рассматривались как добавочные трансплантаты печени. Позднее F.D.Moore и соавт. (1959), T.E.Starzl и соавт. (1959) провели исследования, в которых печень собак–реципиентов была удалена и замещена донорской печенью. Эти пересаженные новые ткани известны как ортотопические трансплантаты печени.


О первой удачной ортотопической трансплантации печени у человека было сообщено группой T.E.Starzl в 1963 г. Первая гетеротопическая пересадка у человека осуществлена К.В. Absolon и соавт. в 1965 г. Наибольшим опытом ортотопических трансплантаций печени располагают T.E.Starzl и соавт. в США и R.V.Caine, R.Williams и соавт. в Великобритании.


В настоящее время ортотопическая трансплантация из исключительной, почти экспериментальной операции превратилась в признанный метод лечения многих диффузных и очаговых заболеваний печени. В конце 90–х годов в мире (США, Канада, Франция, Германия, Великобритания, Бельгия, Швеция, Испания, Австралия и др.) насчитывается более 155 центров, в которых производят трансплантацию печени. В зарубежных клиниках накоплен опыт выполнения более 30 000 подобных операций. К 1993 г. в США было выполнено 3407 трансплантаций [Stieber А.С. et al., 1996]. В 1993 г. в США в лист ожидания трансплантации было включено 5375 новых больных.


Появление в клинической практике в начале 80–х годов циклоспорина А значительно облегчило проведение иммуносупрессии и обеспечило стабильно хорошие результаты пересадки печени.


В то время как в зарубежных клиниках накапливался опыт выполнения операций, в нашей стране разработка проблемы носила экспериментальный характер. Наибольшим опытом ортотопической и гетеротопической трансплантации в эксперименте располагали В.И.Шумаков, Э.И.Гальперин и сотр. (1972–1981). В конце 70–х годов ими были предприняты попытки трансплантации печени в клинической практике. Работа была приостановлена из–за отсутствия соответствующего законодательства, регламентирующего получение донорских органов, и скудного государственного финансирования здравоохранения.


В России разрешение проблемы получения донорских органов в условиях смерти мозга позволило лишь в конце 80–х годов вернуться к проблеме трансплантации. Первая в России ортотопическая пересадка печени у человека была осуществлена в Российском научном центре хирургии (РАМН) в 1990 г. А.К.Ерамишанцевым и группой хирургов.


По данным С.В.Готье (2001), к декабрю 1999 г. РНХЦ РАМН располагал опытом 37 ортотопических трансплантаций печени (ОТТП) у больных в возрасте от 1,5 до 54 лет. Как и во всем мире среди показаний к ОТТП доминируют циррозы печени различной этиологии в терминальной стадии. Для объективной оценки результаты выполненных операций разделяются автором на 2 хронологические серии: февраль 1990 г. – март 1994 г. – 14 операций и апрель 1994 г. – декабрь 1999 г. – 23 операции. Сравнение этих серий свидетельствует, что накопление знаний и практического опыта отразилось на результатах этих сложнейших операций у больных с исходно очень тяжелым течением заболевания.


В первой серии число пациентов с длительным выживанием составило 30,8%, а во второй серии длительное выживание отмечено у 91,3% и соответствует уровню ведущих трансплантационных центров мира. Под длительной выживаемостью подразумевались физическое здоровье, а также социальная реабилитация в виде восстановления работоспособности, возможности занятий спортом, создания семьи, рождения здоровых детей.


Таким образом, в России в последние годы достигнут аналогичный зарубежному уровень в применении трансплантации печени.


Следует отметить, что российскими хирургами успешно развивается родственная ОТТП, т.е. используется в качестве трансплантата часть печени живого родственного донора.


Подобные программы параллельно пересадке трупной печени развиваются в США, Германии, Бельгии, Японии и других странах.


Несомненным достижением РНЦХ РАМН является использование в качестве трансплантата не традиционного левого латерального сегмента, а правой доли печени живого родственного донора, что позволит значительно расширить возрастные критерии реципиентов.


Успех трансплантации печени зависит от трех условий:

■ правильного отбора потенциальных реципиентов, определения оптимальных сроков трансплантации, адекватной подготовки больного к ортотопической трансплантации печени.

■ тщательного выполнения технических приемов на всех этапах оперативного вмешательства.

■ правильного проведения иммуносупрессии в посттрансплантационном периоде.


Именно поэтому во всем мире в центрах пересадки печени работают кооперации высококвалифицированных хирургов с гепатологами, иммунологами, морфологами, клиническими фармакологами. Это обеспечивает оптимальное выхаживание, последующее наблюдение за больными и способствует дальнейшей разработке методики пересадки.


Показания к пересадке печени определяются прежде всего прогнозом исхода конкретного заболевания печени.


Патологические состояния, являющиеся показанием к пересадке печени, делятся на несколько основных групп:

■ терминальная стадия хронических диффузных заболеваний печени.

■ нарушения метаболизма на фоне врожденных дефектов развития гепатоцита.


К этой же группе относятся болезни, обусловленные дефектом синтеза биологически активных факторов, ведущие к системной патологии:

■ семейная амилоидная полинейропатия, тяжелая форма гемофилии А и др.

■ врожденная и приобретенная атрезия внутри– и внепеченочных желчных протоков.

■ острая печеночная недостаточность.

■ нерезектабельные очаговые заболевания печени.


Показания к трансплантации печени с учетом нозологических форм заболеваний у взрослых и детей, а также оценка результатов приводятся в табл. 35.


Таблица 35. Показания к ортотопической трансплантации печени.

Показания Результаты Рецидив
Взрослые
Вирусный цирроз печени
В Плохой Часто
С Хороший или удовлетворительный Относительно часто
D Хороший или удовлетворительный Редко
Первичный билиарный цирроз Отличный Редко
Первичный склерозирующий холангит Очень хороший Редко
Алкогольный цирроз печени Хороший Зависит от прекращения приема алкоголя
Острая печеночная недостаточность Удовлетворительный Редко (зависит от этиологии)
Метаболические нарушения: Отличный Не наблюдается
болезнь Вильсона – Коновалова;
α1–антитрипсиновая недостаточность;
гемохроматоз;
порфирия;
галактоземия;
тирозинемия;
болезнь Гоше;
семейная гиперхолестеринемия
Новообразования Плохой или удовлетворительный Часто
Аутоиммунный гепатит Хороший Редко
Синдром Бадда–Киари Очень хороший Редко
Врожденная патология Очень хороший Не наблюдается
болезнь Кароли
поликистоз
гемангиома
аденоматоз
Травма Хороший Не наблюдается
Дети
Семейный внутрипеченочный холестаз Хороший Редко
Билиарная атрезия Очень хороший Не наблюдается
Метаболические нарушения Отличный Не наблюдается
Врожденный гепатит Очень хороший Не наблюдается
Фульминантный гепатит Удовлетворительный или плохой Редко
Аутоиммунный гепатит Хороший Редко
Новообразования Удовлетворительный или плохой Часто
Следует обратить внимание на тот факт, что больные циррозом печени, независимо от этиологии, составляют наиболее многочисленный контингент для пересадки печени. Цирроз печени является хроническим прогрессирующим заболеванием с неблагоприятным прогнозом, он приводит к смерти больных в связи с развитием осложнений:

■ кровотечений из варикозно–расширенных вен пищевода и(или) кардии

■ асцита

■ энцефалопатии

■ перерождения в гепатоцеллюлярную карциному.


Алкогольный цирроз печени, в ряде случаев протекающий латентно в течение длительного времени, приводит к внезапной декомпенсации. При этом появление печеночно–клеточной недостаточности, энцефалопатии и возникновение кровотечения из варикозно–расширенных вен резко сокращает продолжительность жизни больных.


Именно в связи с этим одним из важных критериев отбора больных циррозом печени на трансплантацию А.К.Ерамишанцев и соавт. (1997) считают наряду с наличием одного или нескольких угрожающих жизни осложнений неэффективность консервативной терапии и паллиативных хирургических методов лечения.


Хорошие результаты дает трансплантация печени, выполненная по поводу первичного билиарного цирроза печени: 3–летняя выживаемость достигает 93,5%, а 5–летняя – 70% случаев. В течение 10 лет и более после операции сохраняется хорошее качество жизни больных.


При первичном склерозирующем холангите абсолютно неблагоприятный прогноз и отсутствие эффективных методов лечения позволяют рекомендовать трансплантацию печени еще до развития осложнений.


Показания к пересадке печени у больных метаболическими нарушениями с поражением прежде всего гепатоцитов, таких как болезнь Вильсона–Коновалова, гемохроматоз, определяются тяжестью поражения печени и неэффективностью специфической консервативной терапии. При других заболеваниях этой группы консервативная терапия не разработана, поэтому трансплантацию печени необходимо осуществлять возможно раньше, до развития необратимых повреждений других органов (см. табл. 36).


Результаты трансплантации при хронической HBV–инфекции улучшились с введением в клиническую практику анти–HBV–иммуноглобулина (анти–HBV–ИГ), приведшим к снижению реинфекции HBV до 10–40% (вместо 70–90% ранее), что способствовало увеличению выживаемости.


На первом этапе анти–HBV–ИГ вводится внутривенно во время операции в дозе 10 000 ME, далее в той же дозе внутривенно ежедневно в течение 6 дней, в последующем ежемесячно.


В целом применение анти–HBV–ИГ повысило 5–летнюю выживаемость больных HBV–инфекцией до средних показателей у пациентов с другой патологией, перенесших трансплантацию печени.


Показания к трансплантации при первичных опухолях печени зависят прежде всего от морфологического типа опухоли. Традиционно наиболее показанной считается пересадка при нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциноме, эпителиоидной гемангиоэндотелиоме, гепатобластоме и апудомах; трансплантацию печени при саркомах, холангиокарциноме считают бесперспективной.


В процессе обследования больных выявляются абсолютные и относительные противопоказания к трансплантации печени, представленные ниже.


Противопоказания к трансплантации печени

Абсолютные

• Тяжелые заболевания дыхательной или сердечно–сосудистой системы

• Выраженная легочная гипертензия (систолическое давление в легочной артерии > или = 60 мм рт.ст.)

• СПИД

• Сепсис

• Рак внепеченочной локализации

• Тромбоз воротной и брыжеечной вен

• Алкоголизм, наркомания

• Тяжелые психические заболевания

Относительные

• Первичный рак печени

• Носительство HBV–инфекции

• Злоупотребление алкоголем

• Носительство ВИЧ–инфекции

• Умеренная легочная гипертензия (давление в легочной артерии 45–59 мм рт.ст.)

• Обширные предшествующие хирургические вмешательства

• Тромбоз воротной вены.


Важно определить срочность трансплантации, для этого используют критерии системы UNOS (United Network for Organ Sharing – Объединенная Сеть Забора Органов).

■ Статус 1 – больной нуждается в пребывании в отделении интенсивной терапии.

■ Статус 2 – нуждается в постоянной госпитализации.

■ Статус 3 – нуждается в периодической госпитализации.

■ Статус 4 – амбулаторный больной.


Донорами обычно являются больные, умершие от мозгового поражения, у которых имеется адекватная гемодинамика, поддерживаемая на искусственном дыхании. Обязательно согласие родственников. У донора не должно быть какой–либо серьезной инфекции или злокачественной опухоли; предпочтительнее возраст до 60 лет. Печень ребенка может быть пересажена взрослому, но печень донора, слишком большая для реципиента, делает пересадку невозможной. Донорские печени сохраняют в охлажденном растворе Рингера или ледяном изотоническом растворе натрия хлорида. Удачная пересадка возможна спустя 10 ч после выделения органа донора.


Постоянно возрастающее число больных, нуждающихся в трансплантации печени, и улучшение результатов в посттрансплантационном периоде привели к тому, что в отдельных случаях используют для пересадки печень от HBV– и анти–HBcor–позитивных доноров, что позволяет избавить от непосредственной угрозы жизни, но связано с риском последующего развития у реципиентов хронического гепатита.


Осложнения. Осуществление такой большой операции у больных с критической стадией заболеваний печени сопряжено с частыми и тяжелыми осложнениями.


Во время операции может быть интенсивное абдоминальное кровотечение, в частности у больных циррозом печени с тяжелой портальной гипертензией, тромбоцитопенией, нарушением коагуляции. Развитие коллапса связано со многими факторами анестезии, внутрибрюшным кровотечением. Третье серьезное осложнение при операции – гиперкалиемия, обусловленная ишемией собственной печени реципиента или донорской печени до ее трансплантации. К более редким осложнениям относят трудности, возникающие с наложением сосудистого анастомоза из–за существовавшего до операции тромбоза портальной вены реципиента, и неврологические осложнения вследствие воздушной эмболии. Возможна дыхательная недостаточность из–за пересадки слишком большой печени.


Среди ранних послеоперационных осложнений основным является желчная обструкция с последующим сепсисом или образованием желчной фистулы. Осложнения, связанные с желчным анастомозом, составляли в первые годы до 1/3 всех осложнений в сроки до 12 мес после операции, почти всегда имел место летальный исход. Улучшение техники операции способствовало уменьшению частоты желчной обструкции. Кровотечения из желудочно–кишечного тракта наблюдались у 20% больных, при этом в большинстве случаев больные умирали. Описаны изъязвления и перфорации во вновь созданных анастомозах, геморрагический панкреатит.


Иммуносупрессивная терапия и осложнения. Первоначально для иммуносупрессии использовали те же препараты, что и при пересадке почек: азатиоприн и преднизолон. T.E.Starzl и соавт. применили также чужеродный антилимфоцитарный глобулин. Пересаженная печень оказалась гораздо менее иммуногенной, чем почка, поэтому для предотвращения реакции отторжения потребовались значительно меньшие дозы иммуносупрессантов. Бесконтрольное отторжение имело место менее чем у 10% больных. На фоне иммуносупрессивной терапии хорошо контролировалась реакция отторжения, но часто развивались септические осложнения. Сепсис являлся причиной смерти у 40–50% больных, умерших после пересадки печени.


Большинство современных посттрансплантационных протоколов иммуноподавляющего лечения, базируясь на использовании циклоспорина А (препарат «Сандиммун») или такролимуса (прежнее название – FR 506), включают также использование кортикостероидов и азатиоприна (имурана).


Циклоспорин А дает эффект на ранней стадии дифференцировки Т–клеток; новый иммуносупрессивный препарат такролимус имеет механизм действия, аналогичный циклоспорину А, но оказывает более сильный эффект на иммунокомпетентные клетки – блокирует продукцию ИЛ–2 Т–хелперами типа 1 и подавляет образование рецепторов к ИЛ–2 на Т–эффекторных клетках, снижая клеточный иммунный ответ, который играет активную роль в реакции отторжения трансплантата.


При сравнительной оценке результатов контролируемых клинических исследований установлена более низкая частота возникновения острого отторжения у больных, леченных такролимусом, по сравнению с циклоспорином.


Побочное действие циклоспорина и такролимуса включает нефротоксические эффекты, гиперкалиемию, гастроинтестинальную дисфункцию – тошноту, рвоту, иногда диарею.


В большинстве трансплантационных центров США используют циклоспорин А и кортикостероиды, в Европе применяют трехкомпонентное лечение, включающее наряду с циклоспорином и кортикостероидами азатиоприн. Назначение азатиоприна в составе трехкомпонентного протокола позволяет существенно снизить дозы и соответственно токсичность циклоспорина А, но повышает риск инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде.


На ранних этапах иммуносупрессивной терапии преобладают бактериальные или грибковые инфекции, а позже доминируют вирусные, из которых наиболее часто наблюдается цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ). Для ее профилактики вводят специфический иммуноглобулин и проводят профилактическое лечение ганцикловиром. Эффективность данных мер невысока, за исключением ситуации пересадки ЦМВ–позитивного трансплантата ЦМВ–негативному пациенту. Другие вирусные инфекции включают вирус Эпштейна–Барр, вирусы простого герпеса и опоясывающего лишая; при всех этих инфекциях эффективно применение ганцикловира (10 мг/кг).


Отторжение – это иммуноопосредованная реакция организма, направленная против антигенов трансплантата. Сроки выявления острого отторжения зависят от протокола биопсии, которого придерживаются в трансплантационном центре. Опыт показывает, что в большинстве случаев отторжение выявляется на 7–й день после трансплантации [Павлов Г.С. и др., 2003].


Острое отторжение трансплантата от низкой до умеренной степени выраженности наблюдается у 39–69% больных в зависимости от диагноза; эти показатели снижаются с введением в клиническую практику такролимуса.


Острое отторжение наблюдается чаще всего на фоне неэффективной иммуносупрессивной терапии. Характерны массивные клеточные некрозы с инфильтрацией мононуклеарными клетками портальных полей и внутридольковой паренхимы. В большинстве случаев отторжения наряду с мононуклеарной инфильтрацией портальных полей наблюдается разрушение мелких желчных протоков по типу первичного билиарного цирроза.


Сосудистые нарушения включают утолщение и склероз внутренней оболочки кровеносных сосудов, а также разрыв эластичной пластинки мелких внутрипеченочных артерий, напоминающие изменения при хроническом отторжении почки. Диагноз отторжения труден, так как клиническая картина и лабораторные данные (повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и аминотрансфераз) неспецифичны. Существенную помощь в диагностике оказывает пункционная биопсия печени. Использование последней показывает, что отторжение трансплантата имеет место чаще, чем выявляется при патологоанатомическом исследовании.


Более 90% больных с острым отторжением отвечают на один или два курса пульс–терапии кортикостероидами (1000 мг метилпреднизолона внутривенно).


Хроническое отторжение после трансплантации печени составляет 2–5% случаев. Тенденция к неуклонному снижению хронического отторжения связана с улучшением диагностики острых кризов отторжения и совершенствованием схем иммуносупрессии, что предотвращает повторные кризы.


Обсуждаются такие факторы риска хронического отторжения, как наличие эпизодов острого отторжения в анамнезе, несоответствие пола донора и реципиента, донор и реципиент носители ЦМВ по данным ПЦР, терапия азатиоприном и др.


Результаты трансплантации печени. Усовершенствование методики операции, иммуносупрессивная терапия с использованием новых иммуносупрессивных препаратов повысили выживаемость больных в ведущих центрах. В то время как в 1963–1977 гг. лишь у 28% больных, наблюдаемых T.E.Starzl и соавт., продолжительность жизни составила свыше 1 года после пересадки печени, а в течение 3–9 лет в живых оставались 13% пациентов, в конце 80–х годов выживаемость свыше 1 года наблюдалась у 50% больных, а свыше 2,5 лет – у 43% больных.


В 90–е годы адекватно подобранная медикаментозная иммуносупрессия обеспечивает хорошую функцию трансплантированной печени. Реципиенты имеют значительно большую длительность жизни, часто с возвращением к профессиональной деятельности. Пятилетняя выживаемость после пересадки печени при циррозе печени алкогольной этиологии достигает 71%. Этому способствует выполнение трансплантации в более ранних стадиях без развития алкогольного поражения других органов, отказе от приема алкоголя в течение не менее 6 мес перед операцией и после трансплантации печени в течение всей жизни.


Хорошие результаты дает трансплантация печени, выполненная по поводу первичного билиарного цирроза: 3–летняя выживаемость достигает 93,5%, 5–летняя – 70%. Хорошее качество жизни отмечается в течение 10 лет и более после операции. Именно поэтому реципиенты с ПБЦ составляют до 70% в статистиках некоторыхтрансплантационных центров [Ерамишанцев А.К. и др., 1997].


При гепатите В выживаемость в течение 5 лет значительно повысилась и достигает средних показателей при другой патологии с введением анти–HBV–иммуноглобулина.


Выживаемость при коинфекции HDV – выше.


Фульминантная печеночная недостаточность, вызванная гепатотоксическими веществами, дает однолетнюю выживаемость 70% и более после трансплантации; около 40% неудач из–за полиорганной недостаточности и позднего выполнения трансплантации.


При гепатоме ближайшие результаты достаточно хорошие – 2–летняя выживаемость составляет около 50% случаев. Однако 5–летняя выживаемость наблюдается только у 25% больных из–за частого рецидива опухоли [Bismuth Н. et al., 1993; Stieber A.C. et al., 1996].


Для дальнейшего развития проблемы трансплантации печени необходимы усовершенствование техники операции, разработка иммуносупрессивной и противомикробной терапии. Перспективны более ранние операции у больных с сохранным функциональным резервом печени, что обеспечивает лучшую выживаемость. Определенные надежды возлагаются на внебрюшинную пересадку левой доли печени и гетеротопическую пересадку при острой печеночной недостаточности и врожденных ферментных дефектах.

(обратно)

Примечания

1

Термином «несвязанный билирубин» (свободный) обозначают билирубин, не связанный с глюкуроновой кислотой (он же непрямой билирубин). Термином «связанный билирубин» называют билирубин, соединившийся в печени с глюкуроновой кислотой (он же прямой билирубин).

(обратно)

2

HLA – человеческий лейкоцитарный антиген.

(обратно)

3

МНС – главный комплекс гистосовместимости.

(обратно)

4

CYP – цитохром Р450.

(обратно)

5

Гистологические и гистохимические исследования пунктатов печени выполнены на кафедре патологической анатомии (заведующий – акад. РАН и РАМН М.А. Пальцев) ММА им. И.М. Сеченова доц. И.В. Поповой и проф. В.Б. Золотаревским.

(обратно)

Оглавление

  • Предисловие к первому изданию
  • Предисловие ко второму изданию
  • Предисловие к третьему изданию
  • Предисловие к четвертому изданию
  • Глава 1. Анатомо–физиологический очерк.
  •   Анатомия печени
  •     Скелетотопия печени.
  •     Сегментарное деление печени.
  •     Кровеносные сосуды.
  •     Желчевыводящая система.
  •     Ультраструктура гепатоцита.
  •   Физиология печени
  •     Белковый обмен.
  •     Углеводный обмен.
  •     Пигментный обмен.
  •     Детоксицирующая и клиренсная функция печени.
  •     Обмен гормонов и витаминов.
  •     Обмен ферментов.
  • Глава 2. Основные симптомы и синдромы при болезнях печени.
  •   Общие симптомы
  •   Увеличение печени
  •   Увеличение селезенки
  •   Гиперспленизм
  •   Гепатолиенальный синдром
  •   Желтуха
  •   Холестаз
  •   Геморрагический диатез
  •   Портальная гипертензия
  •     Патогенез
  •     Классификация
  •     Клинические особенности
  •     Диагностика
  •     Лечение
  •   Портальная гипертензивная гастропатия
  •   Портальная гипертензивная энтеропатия и колопатия
  •   Асцит
  •     Патогенез
  •     Диагностика
  •     Лечение
  •   Спонтанный бактериальный перитонит
  •     Патогенез
  •     Диагностика
  •     Лечение
  •     Профилактика
  •   Печеночная недостаточность
  •   Печеночная энцефалопатия
  •     Этиология
  •     Патогенез
  •     Клинические особенности
  •     Стадии печеночной энцефалопатии
  •     Диагностика
  •     Лечение
  •   Гепаторенальный синдром
  •     Патогенез
  •     Диагностика
  •     Лечение
  • Глава 3. Лабораторные методы исследования
  •   Биохимические исследования
  •   Биотрансформация органических анионов
  •   Обезвреживающая функция печени
  •   Синтетическая функция печени
  •     Белки сыворотки крови.
  •     Осадочные пробы.
  •     Факторы свертывания крови  
  •   Ферментные маркеры гепатобилиарного заболевания
  •   Маркеры цитолиза и печеночно–клеточных некрозов
  •     Аминотрансферазы сыворотки.
  •     Лактатдегидрогеназа и ее изоферменты.
  •   Маркеры нарушения синтетической функции печени
  •   Маркеры холестаза
  •     Щелочная фосфатаза.
  •     5'–Нуклеотидаза  
  •     Лейцинаминопептидаза
  •     γ–глутамилтранспептидаза (γ–ГТ).
  •   Иммунологические исследования
  •     Иммуноглобулины
  •     Показатели клеточного иммунитета.
  •   Специфические маркеры заболеваний печени
  •     Маркеры вирусов гепатита.
  •     Определение печеночных аутоантител методом иммунофлюоресценции.
  •     Исследование эмбриоспецифических глобулинов в сыворотке крови.
  •   Лабораторные синдромы
  •     Синдром цитолиза
  •     Синдром холестаза 
  •     Синдром печеночно–клеточной недостаточности
  •     Иммуновоспалительный синдром
  • Глава 4. Инструментальные методы исследования
  •   Радионуклидные методы исследования
  •     Исследование кровообращения в печени.
  •     Радионуклидное сканирование печени.
  •   Рентгенологическое исследование печени
  •     Обзорное просвечивание и рентгенография брюшной полости
  •     Ангиография печени.
  •     Целиакография.
  •     Гепатовенография (печеночная флебография).
  •   Рентгенологическое исследование желчных путей
  •     Холецистография
  •     Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ).
  •     Чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХ).
  •   Эхография
  •   Компьютерная томография
  •   Магнитно–резонансная томография
  •   Основные принципы применения радионуклидного, ультразвукового исследований и компьютерной томографии
  •   Пункционная биопсия печени
  •   Лапароскопия
  • Глава 5. Острый вирусный гепатит
  •   Этиология
  •   Морфологическая картина
  •   Клиническая картина
  •   Осложнения
  •   Диагностика
  •   Дифференциальная диагностика.
  •   Этиологические варианты острого гепатита
  •     Гепатит А
  •     Гепатит В
  •     Гепатит D
  •     Гепатит С
  •     Гепатит Е
  •     Гепатит G
  •   Лечение
  •   Профилактика
  •   Иммунизация против вирусного гепатита
  •   Постконтактная профилактика и пассивная иммунизация
  • Глава 6. Бессимптомное носительство вирусов гепатита В, С, D.
  • Глава 7. Острые гепатиты при инфекционных заболеваниях
  •   Лептоспироз
  •   Желтая лихорадка
  •   Инфекционный мононуклеоз
  •   Герпетический гепатит.
  •   Энтеровирусные гепатиты
  •   Цитомегалический гепатит
  •   Бактериальные гепатиты, вызываемые грамположительными кокками.
  •   Гепатиты, вызываемые грамотрицательными бактериями.
  •   Малярийный гепатит
  •   Болезнь легионеров
  •   Токсоплазмоз
  • Глава 8. Токсические поражения печени.
  •   Этиология.
  •   Патогенез.
  •   Характеристика некоторых токсических поражений печени.
  •   Диагностика
  •   Дифференциальный диагноз
  •   Прогноз.
  • Глава 9. Лекарства и поражения печени.
  •   Физиологическая роль печени в метаболизме лекарств
  •   Нарушение фармакокинетики лекарств при болезнях печени
  •   Практические рекомендации при проведении медикаментозной терапии у больных с болезнями печени
  •   Гепатотоксичность лекарств
  •   Классификация медикаментозных поражений печени
  •   Диагностика
  •   Лечение
  • Глава 10. Алкогольное поражение печени.
  •   Метаболизм этанола в печени
  •   Системные проявления воздействия алкоголя на печень и другие органы
  •   Клинико–морфологические варианты алкогольной болезни печени
  •   Алкогольная жировая печень
  •   Алкогольный фиброз печени
  •   Алкогольный гепатит
  •     Острый алкогольный гепатит.
  •     Хронический алкогольный гепатит (ХАГ).
  •   Лечение
  • Глава 11. Хронический гепатит. Классификация. Патогенез
  •   Классификация
  •   Определение.
  •   Недостатки современной номенклатуры.
  •   Патогенез
  •     Особенности иммунного ответа на вирусную инфекцию
  •     Аутоантитела при заболеваниях печени
  •     Патогенез аутоиммунного гепатита
  • Глава 12. Хронический вирусный гепатит.
  •   Хронический гепатит В
  •     Морфологическая характеристика
  •     Клиническая картина
  •     Диагностика
  •     Особенности течения и прогноз
  •   Хронический гепатит D (дельта–гепатит)
  •     Диагностика
  •   Хронический гепатит С
  •     Морфологическая характеристика
  •     Клинические проявления
  •     Хронический гепатит С и аутоиммунные процессы
  •     Диагностика
  •     Течение и прогноз
  •   Лечение
  •     Интерферон
  •     Гепатит В
  •     Ламивудин
  •     Иммуностимуляторы
  •     Гепатит D
  •     Гепатит С
  •     ИФН с рибавирином
  •     Новые возможности в лечении ХГС
  •     Другие препараты
  •     Лечение внепеченочных проявлений HBV– и HCV–инфекций
  •     Побочные эффекты
  •     Лекарственная терапия вне фазы репликации
  • Глава 13. Аутоиммунный гепатит
  •   Классификация
  •   Перекрестные синдромы
  •   Морфологическая характеристика
  •   Клиническая картина
  •   Особенности течения
  •   Функциональное состояние печени
  •   Диагноз
  •   Дифференциальный диагноз
  •   Прогноз
  •   Лечение больных аутоиммунным гепатитом
  • Глава 14. Неспецифический реактивный гепатит
  •   Этиология.
  •   Патогенез
  •   Клиническое течение  
  •   Диагноз  
  •   Прогноз  
  •   Лечение  
  • Глава 15. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит.
  •   Этиология
  •   Патогенез
  •   Морфологическая характеристика
  •   Клиническая картина
  •   Функциональные нарушения печени
  •   Диагноз
  •   Прогноз
  •   Лечение
  • Глава 16. Пигментные гепатозы
  •   Морфологическая характеристика
  •   Клиническая картина
  •   Синдром Жильбера
  •   Синдром Криглера–Найяра
  •   Синдромы Дабина–Джонсона и Ротора
  •   Дифференциальная диагностика
  •   Прогноз
  •   Лечение
  • Глава 17. Цирроз печени
  •   Классификация
  •   Морфологическая характеристика
  •   Этиология
  •   Клиническая картина
  •   Течение цирроза
  •   Клинические особенности вирусного цирроза
  •   Клинические особенности алкогольного цирроза
  •   Осложнения
  •   Диагноз
  •   Дифференциальный диагноз
  •   Прогноз
  •   Лечение
  •   Хирургическое лечение циррозов печени
  • Глава 18. Первичный билиарный цирроз
  •   Этиология. Патогенез
  •   Морфологическая характеристика
  •   Клиническая картина
  •   Системные проявления
  •   Сопутствующие заболевания
  •   Лабораторные данные
  •   Диагноз
  •   Дифференциальный диагноз
  •   Прогноз
  •   Лечение
  • Глава 19. Первичный склерозирующий холангит
  •   Этиология и патогенез
  •   Особенности морфологических изменений при ПСХ
  •   Клиническая картина
  •   Лабораторные исследования
  •   Диагностика
  •   Дифференциальный диагноз
  •   Осложнения
  •   Течение. Прогноз
  •   Лечение
  • Глава 20. Наследственные метаболические дефекты, ведущие к повреждению печени
  •   Нарушения углеводного обмена
  •     Гликогенозы
  •       Гликогеноз I типа (болезнь Гирке).
  •       Гликогеноз III типа (болезнь Кори)
  •       Гликогеноз VI типа (болезнь Херса)
  •       Гликогеноз IX типа (болезнь Хага),
  •       Гликогеноз IV типа (амилопектиноз, болезнь Андерсона)
  •       Агликогеноз
  •     Галактоземия
  •     Фруктоземия
  •   Нарушения жирового обмена
  •     Липидозы
  •       Болезнь Гоше
  •       Болезнь Нимана–Пика
  •     Холестеринозы
  •     Семейная гиперлипопротеидемия
  •     Генерализованный ксантоматоз (болезнь Волмана)
  •     Болезнь накопления холестеринэстеров
  •     Нарушения аминокислотного обмена
  •       Наследственная тирозинемия
  •       Недостаточность фермента, активирующего метионин
  •     Наследственные нарушения обмена желчных кислот
  •       Прогрессирующий внутрипеченочный холестаз (болезнь Билера)
  •       Наследственная лимфедема с рецидивирующим холестазом
  •       Артериопеченочная дисплазия
  •       Синдром цельвегера (цереброгепаторенальный синдром)
  •       ТНСА–синдром
  •     Нарушения других видов обмена веществ
  •       Муковисцидоз (кистозный фиброз)
  •       Недостаточность α1–антитрипсина
  • Глава 21. Нарушение обмена железа
  •   Гемохроматоз
  •   Классификация
  •   Идиопатический гемохроматоз
  •     Распространенность
  •     Морфологические изменения
  •     Клиническая картина
  •     Диагностика
  •     Прогноз
  •     Лечение
  • Глава 22. Нарушение обмена меди
  •   Гепатоцеребральная дистрофия (гепатолентикулярная дегенерация)
  •   Этиология и патогенез
  •   Клиническая картина
  •   Диагноз
  •   Лечение
  • Глава 23. Порфирии
  •   Классификация
  •   Острые печеночные порфирии
  •     Острая перемежающаяся порфирия
  •     Вариегантная (смешанная) порфирия
  •     Наследственная копропорфирия
  •   Хроническая печеночная порфирия (поздняя кожная порфирия)
  • Глава 24. Амилоидоз печени
  •   Классификация
  •     AL–амилоидоз
  •     АА–амилоидоз (вторичный амилоидоз)
  •     ATTR – семейный амилоидоз
  •   Гистологическое исследование
  •   Клинические особенности поражения печени
  •   Диагностика
  •   Прогноз
  •   Лечение
  • Глава 25. Гранулематоз печени
  •   Формы, этиология
  •   Гистологическое исследование
  •   Клиническая картина
  •   Диагностика
  •   Лечение
  • Глава 26. Гельминтозы печени
  •   Эхинококкоз печени
  •     Гидатидный эхинококкоз
  •     Альвеококкоз
  •   Трематодозы
  •     Описторхоз
  •     Клонорхоз
  •     Фасциолез
  •     Дикроцелиоз
  •     Шистосомозы
  •   Аскаридоз
  • Глава 27. Абсцессы печени
  •   Непаразитарные абсцессы печени
  •   Посттравматические абсцессы печени
  •   Амебные абсцессы печени
  • Глава 28. Хронические инфекции и печень
  •   Туберкулез печени
  •     Милиарный туберкулез печени
  •     Туберкулезный гранулематоз
  •     Туберкулезный холангит
  •     Туберкулезный пилефлебит
  •     Очаговый туберкулез
  •     Гепатолиенальный туберкулез
  •     Туберкулез селезенки
  •   Сифилитические поражения печени
  •     Врожденный сифилис
  •     Острый сифилитический гепатит
  •     Сифилитические гуммы, дольчатая печень
  • Глава 29. Болезни сосудов печени
  •   Тромбоз воротной вены (пилетромбоз)
  •   Тромбофлебит воротной вены
  •   Каверноматоз воротной вены
  •   Синдром Бадда–Киари
  •   Вено–окклюзионная болезнь
  •   Синдром Крювелье–Баумгартена
  • Глава 30. Злокачественные опухоли печени.
  •   Классификация
  •   Гепатоцеллюлярная карцинома
  •   Холангиокарцинома
  •   Цистаденокарцинома желчных протоков
  •   Гепатобластома
  •   Ангиосаркома
  •   Фиброламеллярная карцинома
  •   Метастазы в печень
  • Глава 31. Доброкачественные опухоли печени
  •   Классификация
  •   Гемангиома
  •   Лимфангиома
  •   Аденомы
  •   Гамартома печени
  •   Фокальная узловая гиперплазия
  •   Узловая трансформация
  •   Пелиоз печени
  • Глава 32. Кисты печени
  •   Классификация
  •   Поликистоз печени
  • Глава 33. Печень при болезнях сердца
  •   Застойная печень
  •   Недостаточная перфузия печени
  •   Кардиальный цирроз печени
  • Глава 34. Печень при заболеваниях органов кроветворения
  •   Острые лейкозы
  •   Хронические лейкозы.
  •   Лимфогранулематоз
  •   Лимфопролиферативные заболевания и цирроз печени.
  •   Моноклоновая гаммапатия 
  • Глава 35. Печень и беременность
  •   Заболевания печени, свойственные только беременности
  •     Внутрипеченочный холестаз беременных
  •     Острая жировая печень беременных
  •   Патология беременности и поражение печени
  •     Неукротимая рвота беременных
  •     Преэклампсия/эклампсия
  •     HELLP–синдром
  •     Внутрипеченочное кровоизлияние и разрыв печени
  •   Заболевания печени, сопутствующие беременности
  •     Острые вирусные гепатиты
  •   Хронические заболевания печени и беременность
  • Глава 36. Заболевания печени у новорожденных и детей
  •   Болезни печени на первом году жизни
  •     Экстрапеченочная билиарная атрезия
  •     Внутрипеченочная билиарная гипоплазия
  •     Синдром Алажиля
  •     Синдром Байлера
  •     Заболевания печени, связанные с парентеральным питанием
  •     Криптогенные гепатиты у новорожденных
  •   Болезни печени у детей старшего возраста
  •     Синдром Рея
  •     Метаболические заболевания
  •     Кистозные и другие врожденные нарушения
  •       Поликистоз печени
  •       Врожденный фиброз печени
  •       Фокальная внутрипеченочная билиарная дилатация (болезнь Кароли)
  •       Кисты общего желчного протока
  •       Врожденные аномалии билиарного тракта
  • Глава 37. Диагностика болезней печени
  •   Этапы диагностического процесса
  •   Дифференциальная диагностика при гепатомегалии
  •     Острый вирусный гепатит
  •     Хронический гепатит В
  •     Хронический гепатит D
  •     Хронический гепатит С
  •     Аутоиммунный гепатит
  •     Цирроз печени
  •     Эхинококкоз печени
  •     Туберкулезный гранулематоз
  •     Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит
  •     Амилоидоз печени
  •     Рак печени
  •     Доброкачественные опухоли печени
  •     Непаразитарные кисты печени
  •     Гемохроматоз
  •     Гепатоцеребральная дистрофия (гепатолентикулярная дегенерация)
  •     Синдром Бадда–Киари
  •     Констриктивный перикардит
  •     Диагностическая программа при гепатомегалии
  •   Дифференциальная диагностика при асците
  •     Исследование асцитической жидкости
  •     Программа обследования больных с асцитом
  •   Дифференциальная диагностика при желтухе
  •     Надпеченочная желтуха
  •     Печеночная желтуха
  •     Подпеченочная желтуха
  •     Диагностическая программа при печеночной и подпеченочной желтухе
  • Глава 38. Трансплантация печени
  • *** Примечания ***