Патологическая физиология (fb2)

- Патологическая физиология 7.57 Мб, 774с. (скачать fb2) - Николай Никифорович Зайко

Настройки текста:



Н. Н. Зайко Патологическая физиология

Введение

Предмет и задачи патологической физиологии

Патологическая физиология есть наука, изучающая жизнедеятельность больного организма. Программа медицинского образования построена таким образом, что сначала изучаются предметы, рассматривающие структуру и функции нормального организма (нормальная анатомия, гистология, биохимия, нормальная физиология), затем следуют предметы, задача изучения которых состоит в том, чтобы дать студенту сведения о структуре и функциях больного организма и тем самым подвести его непосредственно к клинике. Такую задачу выполняют патологическая анатомия и патологическая физиология.

Патологическая физиология изучает наиболее общие, основные закономерности возникновения, развития и исхода болезни. В настоящее время насчитывается около тысячи различных нозологических форм болезней. Практический врач стремится отдифференцировать одну болезнь от другой, поставить правильный диагноз и назначить рациональное лечение. Патофизиолог отвлекается от частностей, стараясь найти то общее, что характеризует большие группы болезней или даже болезнь вообще. Конечной целью патологической физиологии является раскрытие законов, по которым развивается болезнь. В связи с. этим патологическая физиология вступает в тесную связь с философией, так как развитие законов болезни мыслимо лишь на основе законов материалистической диалектики.

Курс патологической физиологии делится на три части. Первая часть – нозология, или общее учение о болезни. При анализе болезни перед врачом встают два вопроса: почему возникла болезнь и каков механизм ее развития: Оба этих вопроса (этиология и патогенез) являются главными в патологической физиологии и рассматриваются в ее первой части. Их решение предполагает анализ сложных взаимосвязей между средой и организмом. Среда рассматривается как источник различных, в том числе и патогенных, воздействий, а организм – как биологическая система с различными уровнями регуляции, с его наследственностью и реактивностью.

Вторая часть – типические патологические процессы – содержит данные о процессах, лежащих в основе многих заболеваний: воспалении, опухоли, лихорадке, гипоксии, типических нарушениях обмена веществ, голодании.

Третья часть – частная патологическая физиология – рассматривает нарушения прежде всего в отдельных органах или системах: кровообращения, дыхания, эндокринной, нервной и т. д. И хотя эта часть называется частной патологической физиологией, здесь опять-таки главными являются общепатологические аспекты. Например, при рассмотрении патологии почек патофизиолог стремится выяснить общие закономерности нарушений их функции, компенсаторные возможности организма.

Связь патологической физиологии с другими медицинскими науками, ее значение для клиники

Патологическая физиология опирается на предшествующие ей науки, в первую очередь, на те сведения, которые дают физиология и биохимия. Особенно много общего у патологической физиологии с нормальной физиологией. Патологическую физиологию иногда называют физиологией больного организма. И та и другая стремятся открыть законы, по которым живет и функционирует организм. Эти законы имеют огромное значение для понимания болезни. Но было бы ошибочно думать, что болезнь есть лишь какая-то иная комбинация нормальных процессов. Патологический процесс вызывает качественно новое состояние организма, что обусловливает и отличие патологической физиологии от нормальной, и основную задачу патологической физиологии: изучение всех многообразных проявлений болезни с тем, чтобы открыть законы, по которым она развивается.

Патологическая физиология теснейшим образом связана с патологической анатомией. Более ста лет тому назад их считали одной наукой. Главаение их обусловлено тем, что со временем только морфологического анализа для понимания динамики патологического процесса стало недостаточно. Функциональные изменения тесно связаны с морфологическими, но между ними далеко не всегда наблюдается строгое соответствие. Это происходит, в частности, потому, что каждый орган обладает компенсаторными возможностями и его функция при измененной структуре может быть не нарушена. Вот почему некоторые вопросы клиники не могли быть разрешены при вскрытии трупа с последующим микроскопическим исследованием секционного материала. Это могло быть возможным только при наблюдении за развитием патологического процесса в живом организме, т. е. в эксперименте. Широкое использование эксперимента и является основным отличием патологической физиологии от патологической анатомии.

Патологическая физиология органично связана с клиническими науками. Конечная цель у них единая. И клинические науки, и патологическая физиология изучают болезнь для того, чтобы ее эффективно предупреждать и лечить больных. Но ближайшие задачи, а также методы и объекты у этих наук разные. Объектом изучения клинических наук является больной человек с конкретными проявлениями болезни. Например, клиника внутренних болезней изучает причины возникновения, симптомы, особенности течения, методы лечения и прогноз таких заболеваний, как хронический гломерулонефрит или системная красная волчанка. Неврологическая клиника в тех же направлениях изучает энцефаломиелит, который развивается, например, после антирабической прививки. Клиника глазных болезней издавна сталкивается с тем, что если травмирован один глаз, то с течением времени может пострадать второй, интактный. Это разные заболевания с различными локализацией, симптомами, прогнозом. И в то же время между ними имеется нечто общее. Оказывается, все они имеют общий иммунологический механизм. В раскрытии этой закономерности большая заслуга принадлежит патологической физиологии.

Еще пример. Клинические дисциплины изучают конкретные формы проявления доброкачественных и злокачественных опухолей. Чтобы поставить диагноз рака желудка, саркомы бедра, миомы матки, надо знать, чем они отличаются друг от друга. Течение и прогноз их различны. Но углубленное изучение этих болезней требует раскрытия того общего, что их объединяет: как нормальная клетка превращается в опухолевую, как меняется ее наследственность, откуда черпает она энергию для своего размножения, какие звенья ее метаболизма наиболее чувствительны к воздействию лекарственных средств и т. д. Эти вопросы относятся к области патологической физиологии.

Таким образом, патологическая физиология по отношению к специальным клиническим дисциплинам представляет собой науку, изучающую процессы, общие для всех болезней или для их больших групп.

Разумеется, клиническая наука и самостоятельно может получить важные сведения о сущности болезни, механизмах ее развития, особенно теперь, когда она располагает методиками тонких биохимических и физиологических исследований. И все же она нуждается в получении фундаментальных сведений о болезни и законах ее развития, которые изучает патологическая физиология, располагающая методом, которого нет и не может быть в клинике, – методом патофизиологического эксперимента над животными.

Часть 1. Нозология

Глава 1. Общее учение о болезни

Учение о болезни, или общая нозология (от греч. nosos – болезнь), относится к самым старым проблемам медицины. Состояния здоровья и болезни, как правило, чередуются и переходят друг в друга часто без заметных границ. Врачу важно знать общие критерии, которые позволяли бы ему безошибочно отличать здоровье от болезни. 

Здоровье

В практической деятельности врача часто встречаются такие понятия, как нормальная температура тела, нормальное давление крови и т. д. При этом имеется в виду усредненный результат измерения тех или иных показателей в определенной популяции. Наиболее часто встречающиеся показатели считают нормой, а человека, показатели которого соответствуют норме, признают здоровым. Однако для этих показателей характерны значительные колебания в зависимости от условий окружающей среды, социально-бытовых условий, и поэтому они не всегда могут быть использованы для строго научного определения здоровья.

Всемирная организация здравоохранения в 1946 г. приняла следующее определение здоровья: "Здоровье – это состояние полного физического, психологического и социального благополучия, а не только отсутствие болезней или физических дефектов". Конечно, это определение слишком общее и скорее отражает состояние, к которому следует стремиться. Здоровье – это прежде всего состояние организма, в котором отмечается соответствие структуры и функции, а также способность регуляторных систем поддерживать постоянство внутренней среды (гомеостаз).Здоровье выражается в том, что в ответ на действие повседневных раздражителей возникают адекватные реакции, которые по характеру и силе, времени и длительности свойственны большинству людей данной популяции. Заключение о здоровье или нормальном состоянии организма делают на основании антропометрических, физиологических и биохимических исследований. При оценке состояния здоровья человека имеют значение не только анатомо-физиологические критерии, но и социальные, прежде всего степень участия в трудовой и общественной деятельности.

Болезнь

Болезнь есть нарушение нормальной жизнедеятельности организма при действии на него повреждающих агентов, в результате чего понижаются его приспособительные возможности.

Это определение следует из положения, что нормальная жизнь есть результат постоянного приспособления организма к беспрерывно меняющимся условиям среды. При снижении этих возможностей болезнетворный фактор (чрезвычайный раздражитель) может вызвать такие изменения, которые ведут к нарушению главной функции человека – способности трудиться.

В болезни всегда существуют два противоположных процесса, два начала. Одно из этих начал И. П. Павлов назвал "физиологической мерой против болезни", а второе – "собственно патологическим, или поломом". Два начала болезни не существуют порознь, они мыслимы только в диалектическом единстве и борьбе. Например, при абсцессе мы наблюдаем признаки "полома" (гибель ограниченного участка ткани, боль), но тут же отмечаем и "меры против болезни", которые мобилизуют организм (эмиграция лейкоцитов, фагоцитоз, образование барьера вокруг очага и г. д.). При лихорадке наряду с высокой температурой тела, головной болью и другими явлениями, снижающими трудоспособность человека, наблюдаются более активная выработка антител, более энергичный фагоцитоз и т. д., т. е. "меры против болезни".

Даже при таком заболевании, как рак, когда, казалось бы, у организма нет никакой защиты, внимательный исследователь найдет ее. "Полом" и "мера против болезни" существуют неразрывно, и нет болезни, если нет этого единства. Полное отсутствие защитного механизма означает смерть. Полное отсутствие "полома" означает здоровье.

Из сказанного ясно, что болезнь есть единство двух противоположных тенденций (разрушительной и защитной), находящихся в постоянной борьбе. Эта борьба есть главное, что "создает" болезнь, придает ей определенную направленность, течение. Сложность заключается в том, что в процессе болезни иногда очень трудно отличить, что есть собственно болезнь и что есть защита. Умение различать их составляет едва ли не главную задачу врача. Применять ли жаропонижающие средства при лихорадке? Удалять ли миндалины при хроническом тонзиллите? Понижать ли артериальное давление при выраженном атеросклерозе? Правильную тактику врачу подскажет понимание болезни как единства и борьбы противоположностей. Нужно стремиться к тому, чтобы устранить "собственно патологическое" и в то же время стимулировать "защитное". Правда, это удается далеко не всегда. Часто лечебные мероприятия, направленные на подавление болезненного начала, в той или иной мере подавляют и защитные силы организма (например, радиотерапия при раке, побочные действия многих лекарственных средств).

В Берлине при входе в знаменитую больницу "Шарите" стоит памятник немецкому патологу Рудольфу Вирхову (1821 – 1902). Памятник привлекает внимание изображением основной идеи, выдвинутой великим ученым. Скульптор изобразил ее в виде двух борющихся фигур, одна из которых символизирует здоровье, другая – болезнь. Эта идея близка нашим сегодняшним представлениям о патогенезе болезни и понятна нам.

Формирование нового качества в болезни.

Существует мнение, что болезнь не представляет собой ничего принципиально нового по сравнению с нормой. В свое время Р. Вирхов писал, что при болезни будет все то же самое, что и в норме, только в большем или меньшем количестве: больше клеток при опухоли, меньше – при анемии. Это он называлгетерометрией. При лейкозе набор клеток не меняется, только из костного мозга они (миелобласты) проникают в кровь, чего в норме не бывает (гетеротопия). Р. Вирхов различал еще гетерохронию, т. е. появление клеток не в свое время, например, мегалобласты в норме бывают только у эмбрионов, а при злокачественной анемии появляются и у взрослых.

Количественная характеристика болезни, представленная в "триаде Вирхова", является упрощенной. На самом деле болезнь несет в себе новое качество, которое является результатом количественных изменений. В организме могут появиться неизвестные в норме белки (S-гемоглобин, ферменты, антитела). Избыток и дефицит ферментов могут дать такие метаболические и структурные нарушения, которые бывают только при болезни. И. П. Павлов говорил, что "мир патологических явлений представляет собой бесконечный ряд всевозможных особенностей, т. е. не образующихся в нормальном течении жизни комбинаций физиологических явлений".

Анализ болезни по уровням абстракции.

В патофизиологии принято рассматривать болезнь на четырех уровнях (Рис. 1.1). На самом высоком уровне (четвертом) болезнь представляется как абстракция, философское обобщение. Например, "болезнь – жизнь в ненормальных условиях" (Р. Вирхов).

Третьим, более низким уровнем обобщения является распространенное в патологии понятие о типических патологических процессах. Типическими, или типовыми, являются такие патологические процессы, которые развиваются по одинаковым законам, независимо от особенностей причины, вызывающей их, локализации и вида животного. Хорошим примером этого является воспаление. Оно бывает и у лягушки, и у кролика, и у человека, причем основные закономерности его одинаковы. Поэтому так ценятся данные, полученные в эксперименте на животных, стоящих на различных ступенях эволюционной лестницы. Так формировалось общее представление о воспалении, лихорадке, гипоксии.

Понятие о типических патологических процессах важно для врача в ходе его рассуждения от общего к частному, конкретному. Как уже было сказано, типический патологический процесс не связывают с какой-нибудь одной причиной, одним животным или органом. Конкретизация происходит в процессе дедуктивного мышления, когда врач точно устанавливает причину болезни (например, микобактерии туберкулеза), определяет пострадавший орган. Тогда совершается переход от абстракции третьего уровня (см. схему) к более конкретному представлению о болезни, например, туберкулезе легких у человека или бруцеллезе кишок у овец. Это уже будет второй уровень анализа по степени обобщения, когда формируется представление о нозологической форме болезни.

В своей практической деятельности врач при анализе болезни должен от второго уровня абстракции перейти к первому, на котором достигается максимальная конкретизация не только причины болезни, локализации, вида организма, но и его индивидуальности. Так возникает представление о диагнозе заболевания у конкретного человека, например: воспаление – туберкулезное – легких – у больного Н. (пол, возраст и т. д.).

Болезнь человека и социальные факторы. Человек есть существо социальное, и потому его болезнь характеризуется целым рядом особенностей. Прежде всего это относится к причинам болезни. Для животного среда складывается из физических, химических криологических факторов, для человека она обогащается, а вместе с тем и усложняется факторами социальными, причем их роль все возрастает.

Тревожные данные о росте сердечно-сосудистых заболеваний, неврозов во всем мире свидетельствуют о важной роли изменяющихся условий труда и быта (напряженный ритм городской жизни). Обращает на себя внимание и увеличение числа "чисто человеческих" заболеваний (инфаркт миокарда, бронхиальная астма и т. д.).

Социальная сторона болезни определяется и тем, что болезнь нарушает трудовую деятельность человека или коллектива людей, причиняя материальный и моральный ущерб как данному человеку, так и обществу в целом.

Таким образом, болезни человека и животных имеют много общего (отсюда значение экспериментального моделирования болезней) и в то же время различного.[Единство социального и биологического создает ту особую картину, которая характеризует болезнь человечка.

Человек зависит от природы, но не в меньшей степени природа зависит от человека. Это дает основание говорить об экологии человека. Прежде экология изучала лишь эволюционно сложившиеся процессы равновесия в природе (выживание, развитие, размножение). Теперь понятие "экология" без человека теряет свой смысл – настолько велико, значение вмешательства человека в природу. Отрицательные последствия этого вмешательства (загрязнение среды, дефицит кислорода, пресной воды) включаются в понятие "причины болезней".

Кроме того, понятие "экология человека" имеет и другой, еще более важный смысл. В нем заключены важнейшие проблемы и тенденции современности и прежде всего защита природы, охрана окружающей среды во имя здоровья человека.

Давая определение болезни, мы ищем критерии, которые были бы наиболее постоянны. Таким критерием по отношению к болезни человека является ограничение трудоспособности или потеря ее, т. е. нарушение самой важной социальной функции человека – трудоспособности.

У больного человека складываются новые отношения с окружающей средой. Жизнь продолжается, но она "стеснена", не свободна. "Что такое болезнь, как не стесненная в своей свободе жизнь?" (К. Маркс). С этим философским определением болезни перекликается определение С. П. Боткина: "Реакция организма на вредно действующие на него влияния внешней среды и составляет сущность болезни".

Принципы классификации болезней.

В настоящее время насчитывается около тысячи болезней (нозологических форм). С течением времени их число меняется. Многие нозологические формы в настоящее время расчленяются. Некоторые болезни исчезают, другие появляются. Например, лучевая болезнь не существовала, пока не были применены рентгеновские лучи. Не было и космической медицины до начала эры космических полетов.


Классификация болезней основана на нескольких критериях.

1. Этиологическая классификация основывается на общности причины для группы заболеваний. Например, болезни инфекционные и неинфекционные. По этому принципу можно сгруппировать болезни, причиной которых является интоксикация (пищевая, профессиональная), генные и хромосомные мутации (наследственные болезни)и др.

2. Топографо-анатомическая классификация осуществляется по органному принципу: болезни сердца, почек, уха и т. д. Эта классификация не раз подвергалась серьезной критике на том основании, что органной болезни вообще не бывает: любое местное повреждение неизбежно вовлекает в реакцию весь организм. Тем не менее эта классификация распространена, так как она удобна практически. Кроме того, она отвечает современной тенденции в специализации врачебной помощи. Эта классификация сочетается с классификацией по функциональным системам: болезни системы крови, системы пищеварения, опорно-двигательного аппарата и т. д.

3. Классификация болезней по возрасту и полуразличает детские болезни (в частности, болезни новорожденных), болезни старческого возраста, В последнее время геронтология и гериатрия выделились в самостоятельные науки, значение которых возрастает в связи с увеличением продолжительности жизни населения и повышением числа больных пожилого возраста. Специальным разделом медицины является гинекология.

4. Экологическая классификация болезней исходит из условий обитания человека. Температура воздуха, атмосферное давление, солнечное освещение, чередование дня и ночи влияют на состояние здоровья населения определенных регионов (например, Крайний Север или тропики). Это краевая, или географическая, патология (малярия, серповидно-клеточная анемия и др.).

5. Классификация по общности патогенеза: аллергические, воспалительные болезни, опухоли.

Патологический процесс, патологическое состояние

Патологический процесс – это сочетание местных и общих реакций. возникающих в организме в ответ на повреждающее действие болезнетворного агента. Развитие патологического процесса зависит как от этиологического фактора, так и от реактивных свойств организма. Повреждающий агент может прекратить свое действие, а патологический процесс развивается в соответствии с программой, выработавшейся в эволюции и передающейся по наследству (например, острое воспаление).

Патологическое состояние – это патологический процесс, развивающийся более медленно. Наблюдающиеся при этом болезненные нарушения мало динамичны. Они остаются почти неизменными в течение длительного времени (годы, десятилетия)- Патологическое состояние часто является следствием патологического процесса. Так, воспаление роговицы может закончиться образованием бельма, которое остается на всю жизнь. Язва желудка (патологический процесс) может закончиться рубцом и сужением привратника (патологическим состоянием). Возможно и обратное, т. е. переход патологического состояния в патологический процесс. Например, на месте послеожогового рубца под влиянием канцерогенных факторов может образоваться раковая опухоль.

Наличие в организме патологического процесса или патологического состояния еще не означает болезни в полном ее объеме. Но это может случиться, если организм ослаблен или процесс приобретает большое распространение и особую агрессивность. Например, воспаление волосяного мешочка – фурункул – есть патологический процесс на коже, но не болезнь. Возникновение множественных фурункулов может дать развернутую картину болезни с лихорадкой, интоксикацией и т. д.

Типические патологические процессы развиваются по одинаковым основным закономерностям независимо от особенностей, причины, локализации, вида животного. Иными словами, типические, или типовые, патологические процессы протекают в основных чертах одинаково при различных патогенных воздействиях, в различных органах и у различных животных – это воспаление, лихорадка, опухоли, гипоксия, голодание, гиперемия, тромбоз, эмболия. То обстоятельство, что все животные и в том числе человек одинаково {в основном) голодают, одинаково реагируют на недостаток кислорода, что у всех животных по одинаковым законам развивается воспаление, свидетельствует о том, что все эти процессы сформировались в эволюции и возможность их развития передается по наследству. Конечно, воспаление или опухоли у разных видов животных имеют свои особенности, но задача патологической физиологии – не заниматься деталями, а находить общие признаки и приблизиться таким образом к пониманию закономерностей их развития.

Основные периоды (стадии) развития болезни 

В развитии болезни обычно различают четыре периода (стадии): латентный, продромальный, период разгара болезни и исход, или период окончания болезни. Такая периодизация сложилась в прошлом при клиническом анализе острых инфекционных болезней (брюшной тиф, скарлатина и т. д.). Другие болезни (сердечно-сосудистые, эндокринные, опухоли) развиваются по иным закономерностям, и потому приведенная периодизация к ним мало применима. А. Д. Адо выделяет три стадии развития болезни: начало, стадию собственно болезни, исход.

Латентный период (применительно к инфекционным болезням – инкубационный) длится от момента воздействия причины до появления первых клинических признаков болезни. Этот период может быть коротким, как при действии боевых отравляющих веществ, и очень длинным, как при проказе (несколько лет). В этот период происходит мобилизация защитных сил организма, направленных на компенсацию возможных нарушений, на уничтожение болезнетворных агентов либо на удаление их из организма. Особенности латентного периода важно знать при проведении профилактических мероприятий (изоляции в случае инфекции), а также для лечения, нередко эффективного только в этом периоде (бешенство).

Продромальный период – это отрезок времени от первых признаков болезни до полного проявления ее симптомов. Иногда этот период проявляется ярко (крупозная пневмония, дизентерия), в других случаях характеризуется наличием слабых, но четких признаков болезни. При горной болезни, например, это беспричинное веселье (эйфория), при кори – пятна Вельского – Коплика – Филатова и т. д. Все это важно для дифференциальной диагностики. В то же время выделение продромального периода при многих хронических заболеваниях часто затруднено.

Период выраженных проявлений, или разгара болезни, характеризуется полным развитием клинической картины: судороги при недостаточности паращитовидных желез, лейкопения при лучевой болезни, типичная триада (гипергликемия, гликозурия, полиурия) при сахарном диабете. Продолжительность этого периода для ряда болезней (крупозная пневмония, корь) определяется сравнительно легко. При хронических болезнях с их медленным течением смена периодов неуловима. При таких болезнях, как туберкулез, сифилис, бессимптомное течение процесса чередуется с его обострением, причем новые обострения иногда заметно отличаются от первичных проявлений болезни.

Исход болезни.

Наблюдаются следующие исходы болезни: выздоровление (полное и неполное), рецидив, переход в хроническую форму, смерть.

Выздоровление – процесс, который ведет к ликвидации нарушений, вызванных болезнью, и восстановлению нормальных отношений организма со средой, у человека – прежде всего к восстановлению трудоспособности.

Выздоровление бывает полное и неполное. Полное выздоровление – это состояние, при котором исчезают все следы заболевания и организм полностью восстанавливает свои приспособительные возможности. Выздоровление не всегда означает возврат к исходному состоянию. В результате болезни могут появиться и сохраняться в дальнейшем изменения со стороны различных систем, в том числе иммунной.

При неполном выздоровлении выражены последствия болезни. Они остаются надолго или даже навсегда (сращение листков плевры, сужение митрального отверстия). Разница между полным и неполным выздоровлением относительна. Выздоровление может быть практически полным, несмотря на стойкий анатомический дефект (например, отсутствие одной почки, если вторая полностью компенсирует ее функцию). Не следует думать, что выздоровление начинается после того, как миновали предшествующие стадии болезни. Процесс выздоровления начинается с момента возникновения болезни.

Представление о механизмах выздоровления формируется на основании общего положения о том, что болезнь есть единство двух противоположных явлений – собственно патологического и защитно-компенсаторного. Преобладание одного из них решает исход болезни. Выздоровление наступает тогда, когда комплекс приспособительных реакций оказывается достаточно сильным, чтобы компенсировать возможные нарушения. Из механизмов выздоровления различают срочные (аварийные) и долговременные. К срочным относятся такие рефлекторные защитные реакции, как изменения частоты дыхания и сердечных сокращений, выделение адреналина и глюкокортикоидов при стрессовых реакциях, а также все те механизмы, которые направлены на сохранение постоянства внутренней среды (рН, содержание глюкозы в крови, давление крови и т. д.). Долговременные реакции развиваются несколько позже и действуют на протяжении всего заболевания. Это прежде всего включение резервных возможностей функциональных систем. Сахарный диабет не возникает при потере даже 3/4 панкреатических островков. Человек может жить с одним легким, с одной почкой. Здоровое сердце при нагрузке может выполнять работу в пять раз большую, чем в состоянии покоя.

Усиление функции нарастает не только вследствие включения ранее не работавших структурно-функциональных единиц органов (например, нефронов), но также в результате повышения интенсивности их работы, что в свою очередь вызывает активизацию пластических процессов и увеличение массы органа (гипертрофия) до уровня, когда нагрузка на каждую функционирующую единицу не превышает нормальную.

Включение компенсаторных механизмов, как и прекращение их деятельности, зависит прежде всего от нервной системы. П. К. Анохин сформулировал представление о функциональных системах, специфически компенсирующих функциональный дефект, вызванный повреждением.


Эти функциональные системы образуются и работают по определенным принципам:

1. Сигнализация о возникшем нарушении, ведущая к включению соответствующих компенсаторных механизмов.

2. Прогрессирующая мобилизация запасных компенсаторных механизмов.

3. Обратная афферентация о последовательных этапах восстановления нарушенных функций.

4. Формирование в центральной нервной системе такой комбинации возбуждений, которая определяет успешное восстановление функций в периферическом органе.

5. Оценка адекватности и прочности конечной компенсации в динамике.

6. Распад системы за ненадобностью.


Последовательность этапов компенсации можно проследить на примере хромоты при повреждении одной ноги:

1. сигнализация о нарушении равновесия из преддверно-улиткового органа;

2. перестройка работы моторных центров и мышечных групп с целью сохранения равновесия и возможности передвижения;

3. вызванные стабильным анатомическим дефектом постоянные комбинации афферентаций, поступающих в высшие отделы центральной нервной системы, и образование временных связей, обеспечивающих оптимальную компенсацию, т. е. возможность ходьбы с минимальной хромотой.


Рецидив – новое проявление болезни после кажущегося или неполного ее прекращения, например возобновление приступов малярии после более или менее длительного интервала. Наблюдают рецидивы воспаления легких, колита и т. д.

Переход в хроническую форму означает, что болезнь протекает медленно, с длительными периодами ремиссии (месяцы и даже годы). Такое течение болезни определяется вирулентностью возбудителя и главным образом реактивностью организма. Так, в старческом возрасте многие болезни приобретают хронический характер (хроническая пневмония, хронический колит).

Терминальные состояния – постепенное прекращение жизни даже при, казалось бы, мгновенной смерти. Значит, смерть есть процесс, и в этом процессе можно выделить несколько стадий (терминальных состояний): преагонию, агонию, клиническую и биологическую смерть.

Преагония может быть различной продолжительности (часы, сутки). В этот период наблюдается одышка, снижение артериального давления (до 7,8 кПа – 60 мм рт. ст. и ниже), тахикардия. У человека отмечается затемнение сознания. Постепенно преагония переходит в агонию.

Агония (от греч. agon – борьба) характеризуется постепенным выключением всех функций организма и в то же время крайним напряжением защитных механизмов, утрачивающих уже свою целесообразность (судороги, терминальное дыхание). Продолжительность агонии – 2 – 4 мин, иногда больше.

Клинической смертью называют такое состояние, когда все видимые признаки жизни уже исчезли (прекратилось дыхание и работа сердца, однако обмен веществ, хотя и минимальный, еще продолжается). На этом этапе жизнь может быть восстановлена. Именно поэтому стадия клинической смерти привлекает особое внимание клиницистов и экспериментаторов.

Биологическая смерть характеризуется необратимыми изменениями в организме.

Опыты на животных, прежде всего на собаках, позволили детально изучить функциональные, биохимические и морфологические изменения на всех этапах умирания.

Умирание представляет собой распад целостности организма. Он перестает быть саморегулирующейся системой. При этом сначала разрушаются системы, которые объединяют организм в единое целое, прежде всего – нервная система. В то же время низшие уровни регуляции в какой-то мере сохраняются. В свою очередь отмечается определенная очередность умирания различных отделов нервной системы. Наиболее чувствительна к гипоксии кора большого мозга. При асфиксии или при острой кровопотере сначала наблюдается активизация нейронов. В связи с этим возникает двигательное возбуждение, учащение дыхания и пульса, повышение артериального давления. Затем наступает торможение в коре, имеющее защитное значение, так как на некоторый срок может сохранить клетки от гибели. При дальнейшем умирании процесс возбуждения, а затем торможения и истощения распространяется ниже, на стволовую часть головного мозга и на ретикулярную фармацию. Эти филогенетически более древние отделы мозга наиболее устойчивы к кислородному голоданию (центры продолговатого мозга могут переносить гипоксию в течение 40 мин).

В такой же последовательности происходят изменения в других органах и системах. При смертельной кровопотере, например, в течение первой минуты дыхание резко углубляется и учащается. Затем нарушается его ритм, вдохи становятся то очень глубокими, то поверхностными. Наконец, возбуждение дыхательного центра достигает максимума, что проявляется особенно глубоким дыханием, которое имеет выраженный инспираторный характер. После этого дыхание ослабляется или даже приостанавливается. Эта терминальная пауза длится 30.- 60 с. Затем дыхание временно возобновляется, приобретая характер редких, сначала глубоких, а потом все более поверхностных вздохов. Вместе с дыхательным центром активизируется сосудодвигательный. Тонус сосудов повышается, сокращения сердца усиливаются, но вскоре прекращаются и тонус сосудов снижается.

Важно отметить, что после прекращения работы сердца система, генерирующая возбуждение, продолжает функционировать еще довольно долго. На ЭКГ биотоки отмечаются в течение 30 – 60 мин после исчезновения пульса.

В процессе умирания происходят характерные изменения обмена веществ, обусловленные главным образом все углубляющимся кислородным голоданием. Окислительные пути метаболизма блокируются, и организм получает энергию за счет гликолиза. Включение этого древнего типа обмена веществ имеет компенсаторное значение, но низкая его эффективность неизбежно приводит к декомпенсации, усугубляющейся ацидозом. Наступает клиническая смерть. Прекращается дыхание, кровообращение, исчезают рефлексы, но обмен веществ, хотя и на очень низком уровне, все еще продолжается. Этого достаточно для поддержания "минимальной жизни" нервных клеток. Именно этим объясняется обратимость процесса клинической смерти, т. е. в этом периоде возможно оживление.

Весьма важным является вопрос о сроках, в течение которых возможна и целесообразна реанимация. Ведь оживление оправдано только в случае восстановления психической деятельности. В. А. Неговский и другие исследователи утверждают, что положительных результатов можно достичь не позднее, чем через 5 – 6 мин после начала клинической смерти. Если процесс умирания продолжается долго, приводя к истощению резервов креатинфосфата и АТФ, то период клинической смерти еще короче. Наоборот, при гипотермии оживление возможно даже через час после наступления клинической смерти. В лаборатории Н. Н. Сиротинина было показано, что оживить собаку можно через 20 мин после смерти в результате кровотечения с последующим полным восстановлением психической деятельности. Следует, однако, иметь в виду, что в мозге человека гипоксия вызывает большие изменения, чем в мозге у животных.

Реанимация, или оживление, организма включает ряд мероприятий, которые направлены прежде всего на восстановление кровообращения и дыхания: массаж сердца, искусственная вентиляция легких, дефибрилляция сердца. Последнее мероприятие требует наличия соответствующей аппаратуры и может быть проведено в специальных условиях.

Глава 2. Этиология и патогенез

Этиология

Этиология (от греч. aetia – причина, logos – учение) – это учение о причинах и условиях возникновения болезни.

Первый вопрос, который возникает при столкновении врача с болезнью, касается ее причины. Найти причину болезни означало бы найти путь к лечению и профилактике ее. Однако этот вопрос часто оказывается очень нелегким и в разное время решался в медицине по-разному. Это определялось общим уровнем развития науки, а также мировоззрением врачей, т. е. той методологической позицией, на которой они стояли.

В период, когда медицина как наука еще не существовала, и в начале ее развития за причину болезней принимали злого духа, который вселялся в человека и причинял ему страдания. Религия поощряла эти представления, проповедовала, что избавиться от болезни можно, изгнав злого духа при помощи божественного начала. Существовало и другое представление, согласно которому болезнь есть результат гнева божества, которое надо умилостивить молитвой и жертвоприношением.

Положение особенно изменилось к началу XIX века, когда были найдены возбудители многих инфекционных болезней. Открытия Пастера, Коха и других ученых того времени имели важное значение для материалистического понимания этиологии болезней. Под влиянием этих открытий значительно усилились дальнейшие поиски причин болезней.

В связи с этим в этиологии возник и получил на некоторое время широкое распространение взгляд на причинность в медицине, известный под названием монокаузализма.

Монокаузализм (от греч. monos – один, causa – причина) – это такое направление в этиологии, согласно которому всякая болезнь имеет одну единственную причину и столкновение организма с этой причиной должно непременно привести к болезни. На первый взгляд это кажется убедительным, но, как оказалось, эта убедительность только кажущаяся. Во-первых, далеко не всякая болезнь вызывается бактериями. Кроме того, наличие микроорганизмов в организме еще не означает болезнь. В организме в течение длительного времени могут находиться возбудители инфекции, а человек остается здоровым (бациллоносительство).

При вскрытии трупов людей, умерших не от туберкулеза, обнаружено, что у 95 % из них имеется первичный аффект. Это объясняется тем, что они когда-то были инфицированы микобактериями туберкулеза, но при жизни явных признаков туберкулеза у них не было.

Далее оказалось, что при заражении группы людей одним и тем же видом патогенных микробов реакция их нередко различна: одни заболевают тяжелой формой болезни, другие – легкой, третьи не заболевают. Эти наблюдения поколебали концепцию монокаузализма.

Монокаузализм основан на метафизических принципах в философии и не мог указать правильный путь решения проблемы. Монокаузализм не учитывал взаимодействие болезнетворного фактора и организма, изменчивость первого и огромные защитные возможности второго. Он не учитывал и того, что причина болезни действует не одна. Вместе с ней организм испытывает влияние и многих других факторов, которые могут способствовать или препятствовать действию причины.

Монокаузализм как этап в учении о причинах болезней был закономерен и необходим, поскольку отражал более прогрессивные взгляды на причины болезней. Но метафизический материализм не мог способствовать решению проблемы.

В начале XX ст. приобрела широкое распространение другая доктрина, известная под названием кондиционализма.

Кондиционализм (от греч. conditio – условие) представляет собой направление в патологии, основные положения которого заключаются в следующем: механическое понятие причинности, как и каузальное мышление вообще, стали догмой, и изжили себя. Истинно научный подход заключается не в поисках причин болезней, а в рассмотрении всей совокупности условий, в которых эта болезнь проявилась. Все условия принципиально равнозначны.

Ферворн утверждал, что причин болезней не существует и поиски их бесполезны. Ищущий причину лишь обнаруживает недостаточность своего мышления, он уподобляется дикарю, который думает, что "после этого" означает "вследствие "этого", например причиной дня является ночь. На самом же деле болезнь является следствием множества разных факторов, и ни один из них не может быть выделен, возвышен над другими и назван причиной. Все эти факторы суть условия, и полный анализ может быть достигнут только тогда, когда они все будут изучены. Выделение одного из факторов ничего не меняет, так как является субъективным мнением врача.

Кажущаяся убедительность этих доводов привлекла в свое время внимание многих исследователей, да и ныне кондиционализм имеет большое распространение, особенно на Западе. На самом же деле кондиционализм – учение идеалистическое.

Философской базой, на которой возник кондиционализм, является махизм. Ферворн называл Маха своим духовным отцом. Как махизм, так и кондиционализм носят субъективно-идеалистический характер, поскольку отрицают объективное существование законов природы. Они утверждают, что закономерность порождается субъективной деятельностью человека. Мах писал, что материя как объективная реальность не существует. Ферворн, вторя ему, говорил, что причин болезней нет и поиски их бесполезны.

Кондиционализм обезоруживает врача. Раз нет причины, нет необходимости искать ее и бороться против нее. В то же время изучение всех условий болезни практически невозможно. Таким образом, кондиционализм, как и всякая идеалистическая концепция, несостоятелен.


Диалектико-материалистическое представление о причинности в патологии опирается на основные положения материалистической диалектики:

1. Все явления в природе имеют свою причину.

2. Причина материальна, она существует вне и независимо от нас.

3. Причина болезни взаимодействует с организмом, т. е. изменяя его, она изменяется и сама.

4. Причина придает процессу (болезни) специфичность.

5. Причина действует в определенных условиях, которые могут повлиять на конечный эффект.


Самым важным в данном представлении является признание объективной реальности причины. Далее – взаимодействие причины и организма. Это необходимо подчеркнуть, поскольку никакой материальный фактор (микроорганизм, канцероген, яд) не является причиной болезни (фурункулеза, рака, отравления) до тех пор, пока он не подействовал на организм и последний не среагировал. При этом меняются обе стороны: в организме, например, вырабатываются антитела, в микробе происходят мутации и меняются наследственные свойства. Строго говоря, причины вне взаимодействия нет. Когда спрашивают, что есть причина – вещь или взаимодействие, правильно было бы ответить: взаимодействие вещей.

Важно отметить также, что причина действует на организм непременно в конкретных условиях: или способствующих действию причины, или препятствующих ему.

Наконец, причиной можно назвать только то, что придает патологическому процессу специфичность, т. е. среди множества факторов, действующих на организм, есть один, который придает процессу своеобразные, неповторимые черты. Все остальное есть условия. Стоя на этих позициях, исследователь ищет причину и, найдя ее, определяет пути устранения не только болезни, но самой возможности ее возникновения. И сколь ни важны условия возникновения болезни, они не могут создать нозологической единицы. Туберкулез может возникнуть только при действии микобактерии туберкулеза (палочки Коха). Она и есть причина данной болезни, в развитии которой, несомненно, важную роль играют наследственная предрасположенность, условия труда и быта и другие внешние и внутренние условия.

Если же причина болезни в настоящее время неизвестна (например, рак) или если еще не выделен из многих известных факторов один, удовлетворяющий перечисленным выше требованиям, тогда в борьбе с заболеванием может быть эффективно устранение какого-либо условия (например, осушение болот, где размножается малярийный комар). Можно вылечить больного, повысив его неспецифическую резистентность. Однако нельзя сказать, что причиной пневмонии является ослабление организма, а не пневмококк.

В последнее время в медицинской практике широко применяется термин "факторы риска". Так, при анализе причин атеросклероза называют ожирение, курение, гиподинамию, наследственные дефекты ферментов, стресс, сахарный диабет. Это помогает из огромного количества внутренних и внешних факторов выделить такие, которые имеют ближайшее отношение к формированию данного заболевания. В то же время следует иметь в виду, что к факторам риска относят такие, которые являются причинами или условиями или даже звеньями патогенеза данного заболевания, требующими дальнейшего разделения и самостоятельного анализа.

Условия возникновения болезни.

Взаимодействие причины болезни с организмом всегда происходит в определенных условиях. Отличие условий от причины состоит в том, что причина одна, а условий много и что последние не обязательны для возникновения болезни и не придают ей специфичности. Как ни важны для возникновения туберкулеза такие факторы, как питание, условия труда и быта, все же не они определяют появление именно туберкулеза. Нарушения питания, влияя на иммунологическую реактивность организма, могут иметь значение в возникновении различных инфекционных болезней, но только микобактерия туберкулеза вызывает туберкулез, является его причиной.

Различают условия, способствующие действию причины и препятствующие ему. Например, способствуют возникновению болезни перенапряжение нервной системы, нарушение режима труда и отдыха, нерегулярное питание, алкоголизм, наследственная предрасположенность и т. д., препятствуют – правильно построенный режим дня, рациональное питание, закаливание организма, улучшение экологической обстановки и др. 

Учение о патогенезе

Патогенез (от греч. pathos - страдание, genesis - происхождение) - это механизм развития и исхода болезни.

В то время как этиология трактует вопросы, касающиеся причин и условий возникновения болезни, патогенез включает в себя все, что происходит после действия причины. Иногда причина, совершив акт агрессии, исчезает (травма, ожог, радиация). Тогда отчетливо видно различие между этиологией и патогенезом во временном аспекте: сначала этиология, потом патогенез, сначала "почему", а потом "как, каким образом". Чаще причина продолжает свое действие в процессе развития болезни. Такая картина особенно характерна для инфекционных заболеваний.

Причинно-следственная связь.

В патогенезе болезни можно выделить ряд этапов или звеньев, которые связаны между собой причинно-следственными отношениями. Это значит, что изменения, возникшие в процессе заболевания, становятся причинами новых нарушений, "... причины и следствия постоянно меняются местами: то, что здесь или теперь является причиной, становится там или тогда следствием и наоборот"1. Например, первое звено в патогенезе травматического шока - боль. Сильная боль приводит к угнетению жизненно важных центров, в частности к снижению артериального давления, что является причиной кислородного голодания. Гипоксия головного мозга приводит к еще большему угнетению сосудодвигательного центра й еще большему снижению артериального давления. Как видно, смена причин и следствий привела к образованию порочного круга (circulus vitiosus). Значение порочного круга можно проиллюстрировать также на примере метеоризма. Вздутие кишок тормозит их моторную и секреторную функции, а это способствует брожению, образованию газов и еще большему метеоризму.

Понятие о причинно-следственных связях в патогенезе представляет большой практический интерес, так как Позволяет врачу целеустремленно вмешиваться в развитие болезни. При этом надо учитывать, что не все звенья патогенеза одинаково важны - среди них есть главные и второстепенные. Главным звеном патогенеза называют тот процесс, который необходим для развертывания всех остальных. Своевременная ликвидация главного звена приводит к устранению процесса в целом. Так, при сахарном диабете главным звеном патогенеза является недостаток инсулина. Ликвидация его (введение гормона) приводит к исчезновению других проявлений болезни (гипергликемия, кетоз, кома). При остром панкреатите имеется множество нарушений со стороны всех систем, но главным звеном является активация протеолитических ферментов поджелудочной железы, повреждающих ткань ее и других органов. Самое эффективное в данном случае - ингибирование протеиназ.

Местное и общее.

Анализ патогенеза болезни требует четкого понимания соотношения между общим и местным, от чего в известной степени зависит эффективность лечебных мероприятий. В единстве общего и местного надо найти ведущую сторону, которая определяет тенденцию процесса. Если, скажем, установлено, что кариес зуба поддается местному лечению, то достаточно поставить пломбу. Если же кариес является результатом общих нарушений минерального и белкового обмена, то и лечение должно быть прежде всего общим.

Соотношение между общим и местным меняется во времени. Местное (фурункул) может распространиться и стать общим (сепсис), общий патологический процесс благодаря защитным силам организма может ограничиться, локализоваться и исчезнуть.

Форма и функция.

Болезнь всегда имеет то или иное морфологическое выражение. Существование понятия "функциональная болезнь" можно объяснить тем, что морфологические признаки ее пока не установлены (например, некоторые расстройства психики). Об этом свидетельствует и то, что количество "функциональных болезней" с течением времени уменьшается. Изменяется и понятие о морфологическом субстрате болезней. Создатель патологической анатомии Р. Вирхов начинал исследование трупа, рассекая его ножом, затем применял микроскоп. Ныне морфологи пользуются сложными современными оптическими и электронными микроскопами, фиксируют изменения не только на клеточном, но и субклеточном уровне. Наконец, в настоящее время интенсивно развивается молекулярная патология. Установлено, что многие болезни являются результатом структурных дефектов макромолекул (молекулярная патология). Сочетание функциональных и морфологических исследований дает более полное представление о болезни. Согласно известному положению, морфологические и физиологические явления, форма и функция взаимно обусловливают друг друга.

Общее (неспецифическое) и специфическое.

В болезни всегда можно различить признаки (симптомы), характерные только для данной болезни (например, иррадиирующая боль при стенокардии), а также признаки, характерные для многих болезней или даже для всех. Эти общие, неспецифические реакции организма возникли в эволюции и передаются по наследству. Их смысл состоит в защите организма, и они пускаются в ход всякий раз, когда возникает патологическая ситуация. Таких неспецифических реакций по крайней мере пять, и все они развиваются с участием нервной или же нервной и эндокринной систем: патологический парабиоз, патологическая доминанта, неврогенная дистрофия, нарушение кортико-висцеральной динамики и стресс.

Парабиоз - это застойное, нераспространяющееся возбуждение, которое возникает при повреждении возбудимой ткани. Имеет значение, например, в патогенезе некоторых форм сердечной блокады.

Доминанта, т. е. наличие в центральной нервной системе господствующего очага возбуждения, который как бы подчиняет себе все другие центры, может обусловливать многие патологические явления при психических заболеваниях (например, бред преследования). Доминантой можно объяснить обострение боли всякий раз, когда на организм действует даже индифферентный раздражитель (например, свет, звук). При бронхиальной астме и гипертонической болезни в головном мозге возникают застойные очаги возбуждения, которые отвечают на любое раздражение спазмом бронхов (в первом случае) или сужением сосудов.

Отечественной науке принадлежит большая заслуга в установлении связи между корой большого мозга и внутренними органами (К. М. Быков). Связь эта прежде всего регуляторная, положительная, но она может выступать и как патогенетический фактор. Нельзя понять, как развивается язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или, скажем, базедова болезнь, если не учитывать того, что желудок и щитовидная железа теснейшим образом связаны с нервной системой. При нарушении функции нервной системы (прежде всего коры головного мозга) именно эти органы могут стать мишенями патологической импульсации.

В патогенез включается также нарушение трофической функции нервной системы. А. Д. Сперанский считал, что нет ни одной болезни, в которой бы не играл роли трофический компонент. При таких совсем разных заболеваниях, как сахарный диабет и туберкулез, именно от нервной системы, от ее трофической функции зависит в одном случае чувствительность ткани к инсулину, а в другом - ее резистентность к туберкулезной палочке.

Представление о неспецифическом в болезни достигло особого развития в учении Селье о стрессе. Автор показал, что разнообразные раздражители (тепло, холод, токсин, боль) всегда вызывают стандартную, неспецифическую реакцию. Во всех случаях это выброс кортикотропина - гормона гипофиза, на который кора надпочечников отвечает повышенной выработкой гормонов. Если действие агентов не слишком длительно и не слишком сильно, гормоны надпочечников только помогают организму адаптироваться к обстоятельствам. Если же действие повреждающего агента чрезмерно, развивается болезнь или наступает смерть.

Что касается специфического в патогенезе, т. е. тех признаков, по которым ставится диагноз, то здесь первостепенную роль играет этиологический фактор. На общее, одинаковое наслаивается особенное. Причина как бы вышивает свой узор на общем фоне.

Кроме того, следует иметь в виду те пять факторов патогенеза (парабиоз, доминанта, кортико-висцеральные связи, нервно-трофическая функция, стресс), которые сами по себе неспецифичны, но в сложной комбинации между собой также могут давать особенное именно для данной болезни.

Таким образом, каждая болезнь есть сплав специфического и неспецифического, особенного и общего.

Адаптация и компенсация.

Адаптация - приспособление организма к условиям существования. Механизмы адаптации выработаны в эволюции и направлены на сохранение гомеостаза. Так, при подъеме на высоту наблюдается увеличение количества эритроцитов в крови, при увеличенной работе отмечается гипертрофия сердца и т. д. Говорят об адаптации к темноте, к теплу, к холоду, к гипоксии. Адаптационные механизмы всегда наготове и включаются в ответ на соответствующий сигнал. В этом и состоит их гомеостатическая роль.

Совсем другая ситуация складывается при болезни. Тогда воздействие патогенного фактора так велико, что обычных адаптационных механизмов уже недостаточно и гомеостаз нарушается. Меняется температура тела, сахар крови, рН. Начинаются разрушительные явления в тканях. Здесь в реакцию организма включаются, кроме адаптивных, еще и другие механизмы, которые называются компенсаторными. Последние тоже возникают в процессе эволюционного развития, но отличаются от адаптационных как в количественном, так и в качественном отношении. Задачи у них тоже разные. Адаптация обеспечивает постоянство основных физиологических параметров, т. е. гомеостаз в норме, компенсация же есть борьба за гомеостаз в условиях, когда он уже нарушен и возможно его дальнейшее нарушение.

Строго говоря, когда болезнь уже началась, разграничить адаптационные и компенсаторные механизмы невозможно: они существуют и действуют вместе, но решающую роль играют последние. Недаром Ю. Конгейм говорил, что болезнь есть жизнь в ненормальных условиях, возможная благодаря компенсаторным приспособлениям.

Глава 3. Патогенное действие факторов внешней среды 

Многочисленные факторы внешней среды (физические, химические, биологические), с которыми постоянно сталкивается человек, могут стать болезнетворными, если сила их воздействия превосходит адаптационные возможности организма, а также в случае изменения его реактивности.

Действие механических факторов

Механическая травма – это повреждение тканей твердыми телами или распространением взрывной волны. Характер повреждения может быть различным и местно проявляется в виде разрывов, ушибов, переломов, раздавливания или их комбинации. Местные последствия зависят также от сочетания травмы с кровопотерей, разрывом кожи, повреждением нервных стволов. Еще большее значение имеют общие нарушения, которые в тяжелой степени проявления носят характер травматического шока (см. Глава XIX "Патологическая физиология системного кровообращения").

Действие термических факторов

Действие низкой температуры на организм может привести к снижению температуры тела и развитию патологического процесса – гипотермии.

В развитии гипотермии различают две стадии. Сначала, несмотря на низкую температуру окружающей среды, температура тела не снижается, а поддерживается на исходном уровне благодаря включению компенсаторных реакций, обусловливающих перестройку терморегуляции. Этот период охлаждения называется стадией компенсации. Из большого разнообразия терморегуляторных приспособлений в первую очередь включаются механизмы физической терморегуляции, направленные на ограничение теплоотдачи. Отдача тепла в окружающую среду, как известно, совершается путем излучения, конвекции, проведения и испарения. В условиях холода теплоотдача ограничивается благодаря спазму сосудов кожи и уменьшению потоотделения. У животных важную роль играет шерсть (волоски поднимаются и образуется теплоизолирующий слой воздуха). У человека эта реакция сохранилась в рудиментарном виде ("гусиная" кожа) и, естественно, не имеет значения в поддержании температуры тела, а только свидетельствует о напряжении механизмов терморегуляции. Очень характерно изменение позы животного, которое на холоде "сворачивается в клубок". Этих реакций, направленных на уменьшение отдачи тепла, может быть достаточно для сохранения температуры тела.

При более интенсивном и продолжительном действии холода включаются механизмы химической терморегуляции, направленные на увеличение теплопродукции. Появляется мышечная дрожь, усиливается обмен веществ, увеличивается распад гликогена в печени и мышцах, повышается содержание глюкозы в крови. Потребление кислорода увеличивается, усиленно функционируют системы, обеспечивающие доставку кислорода к тканям.

Обмен веществ не только повышается, но и перестраивается. Дополнительный выход энергии в виде тепла обеспечивается как за счет усиления окислительных процессов, так и за счет разобщения окисления и сопряженного с ним фосфорилирования. Этот механизм способствует экстренному согреванию, однако, как известно, связан с уменьшением количества макроэргов, необходимых для осуществления функций. Следовательно, разобщение окисления и фосфорилирования не может обеспечить длительную адаптацию к холоду и тем более активную деятельность в условиях холода. Последнее может быть достигнуто путем увеличения мощности митохондриальной системы. Экспериментально доказано, что у животных, адаптированных к холоду, повышена активность ферментов цикла трикарбоновых кислот и дыхательной цепи, а электронно-микроскопически обнаружено увеличение количества митохондрий. Биогенез этих органелл связан с активизацией генетического аппарата клетки, увеличением синтеза нуклеиновых кислот и белка (Ф. 3. Меерсон).

Сложная перестройка в организме, обеспечивающая постоянство температуры тела в условиях холода, происходит при участии нейрогуморальных регуляторных механизмов, которые схематически можно представить следующим образом.

Терморецепторы кожи воспринимают холодовое раздражение и по чувствительным путям посылают импульсы в гипоталамус, где расположен центр терморегуляции, и в высшие отделы центральной нервной системы. Отсюда в обратном направлении поступают сигналы к различным органам и системам, принимающим участие в поддержании температуры тела. По двигательным нервам импульсы поступают к мышцам, в которых развиваются терморегуляторный тонус и дрожь. По симпатическим нервам возбуждение достигает мозгового вещества надпочечников, где усиливается секреция адреналина. Адреналин способствует сужению периферических сосудов и стимулирует распад гликогена в печени и в мышцах. Важным фактором является включение в терморегуляцию гипофиза, а через его тропные гормоны – щитовидной железы и коры надпочечников. Гормон щитовидной железы повышает обмен веществ, увеличивает теплопродукцию, активизирует биогенез митохондрий. Гликокортикоиды стимулируют образование углеводов из белков.

В условиях длительного или интенсивного действия холода возможно перенапряжение и истощение механизмов терморегуляции, после чего температура тела снижается и наступает вторая стадия охлаждения – стадия декомпенсации, или собственно гипотермия.

В этом периоде, кроме снижения температуры тела, отмечается снижение обменных процессов и потребления кислорода; жизненно важные функции угнетены. Нарушение дыхания и кровообращения приводит к кислородному голоданию, угнетению функций центральной нервной системы, снижению иммунологической реактивности. В тяжелых случаях возможны необратимые изменения в тканях, приводящие к смерти.

Во второй стадии гипотермии тесно переплетены явления патологические и приспособительные. Более того, одни и те же сдвиги, являясь, с одной стороны, патологическими, с другой, могут быть оценены как приспособительные. Например, угнетение функций центральной нервной системы можно назвать охранительным, так как понижается чувствительность нервных клеток к недостатку кислорода и дальнейшему снижению температуры тела. Снижение обмена веществ в свою очередь уменьшает потребность организма в кислороде.

Чрезвычайно интересен тот факт, что в состоянии гипотермии организм становится менее чувствительным к самым разнообразным неблагоприятным воздействиям внешней среды – недостатку кислорода и пищи, интоксикации, инфекции, поражающему действию электрического тока, ионизирующей радиации.

Действие высокой температуры.

В условиях повышения температуры и влажности воздуха отдача тепла из организма в окружающую среду затруднена и может совершаться только при напряжении механизмов физической терморегуляции (расширение периферических сосудов, усиление потоотделения). При повышении температуры воздуха до 33°С (что равно температуре кожи) отдача тепла путем проведения и излучения становится неэффективной и совершается только путем испарения, а при повышении влажности воздуха затрудняется и этот путь отдачи тепла. При таких обстоятельствах нарушается равновесие между образованием тепла в организме и его отдачей во внешнюю среду, что приводит к задержке тепла и перегреванию.

Тот период перегревания, который характеризуется сохранением нормальной температуры тела, называется стадией компенсации.

Перенапряжение терморегуляции приводит к ее истощению, а наступающее вслед за этим повышение температуры тела свидетельствует о наступлении второго периода перегревания – стадии декомпенсации.

Повышение температуры тела сопровождается резким возбуждением центральной нервной системы, дыхания и кровообращения, усилением обмена веществ. Дальнейшее повышение температуры тела и перевозбуждение нервных центров могут закончиться их истощением, нарушением дыхания, функции сердца и снижением артериального давления. Развивается гипоксия.

Обильное потоотделение имеет отрицательные последствия – обезвоживание, нарушение электролитного обмена (потеря хлоридов). Сгущение крови и повышение ее вязкости создают дополнительную нагрузку на аппарат кровообращения и способствуют развитию недостаточности сердца. На фоне нарастающих явлений кислородного голодания появляются судороги, наступает смерть. Острое перегревание с быстрым повышением температуры тела носит название теплового удара.


Ожог возникает при местном воздействии высокой температуры и проявляется в виде местных деструктивных и реактивных изменений, тяжесть которых разделяют на четыре степени:

1. I – покраснение кожи (эритема), слабая воспалительная реакция без нарушения целостности кожи;

2. II – острое экссудативное воспаление кожи, образование пузырей с отслоением эпидермиса;

3. III – частичный некроз кожи и образование язв;

4. IV – обугливание тканей, некроз, распространяющийся за пределы кожи.


Но было бы неправильно рассматривать ожог как исключительно местное явление. Нередко опасность общих нарушений может превышать значение местных изменений – это уже ожоговая болезнь.

В клиническом течении ожоговой болезни различают следующие стадии: ожоговый шок, ожоговая токсемия, ожоговая инфекция, ожоговое истощение, исход.

В развитии ожогового шока главную роль следует отвести болевому фактору и чрезмерной афферентной импульсации в центральную нервную систему. Перераздражение и последующее истощение нервных центров нарушают регуляцию сосудистого тонуса, дыхания и функции сердца.

Развитию шока способствует интоксикация, которая при ожогах выражена очень сильно. Ожоговые токсины появляются в организме в результате нарушения обмена веществ, но больше всего их образуется на месте повреждения. Из поврежденных тканей в общий кровоток поступают денатурированный белок и токсические продукты его ферментативного гидролиза.

Тяжелым осложнением ожоговой болезни является обезвоживание. Потеря белков и жидкости происходит главным образом на месте поражения как результат повышения проницаемости стенки сосудов. Сгущение крови и повышение ее вязкости затрудняют кровообращение и работу сердца.

Значительно нарушается водно-электролитный обмен. В первые же часы после нанесения ожога поврежденные ткани задерживают большое количество натрия, затем натрий и вода переходят в клеточное пространство, покидая плазму крови. Развивается клеточная гипергидратация. Это обстоятельство надо учитывать при назначении изотонического раствора натрия хлорида с лечебной целью при ожоговом шоке.

Перераспределение калия при ожоге заключается в выходе его из клеточного пространства в плазму. Эффект гиперкалиемии состоит в нарушении сократительной способности миокарда и сердечного автоматизма.

Наблюдается уменьшение активности тканевых дыхательных ферментов, что при ожоговой болезни наряду с нарушением дыхания и кровообращения объясняет причину развития кислородного голодания.

Серьезные нарушения претерпевает белковый обмен. Наиболее характерны огромные потери белков на месте повреждения, а также генерализованный распад их в организме. Под влиянием протеолитических ферментов, которые попадают в кровь из поврежденных клеток, могут меняться антигенные свойства тканей. Ожоговые антигены являются причиной аутоиммунизации организма.

Инфекция – постоянный спутник ожоговой болезни. Она усиливает интоксикацию организма. Источниками инфицирования являются поврежденные ткани и содержимое кишок. Это осложнение объясняется снижением барьерных свойств организма, в частности гибелью кожи, нарушением функции системы мононуклеарных фагоцитов, изменением защитных свойств слизистой оболочки пищевого канала.

При ожоговом истощении организм страдает от прогрессирующей кахексии, отеков, анемии, дистрофических изменений во внутренних органах, осложнений (пневмония, гломерулонефрит), истощения функции коркового вещества надпочечных желез.

Выздоровление характеризуется полным отторжением некротических тканей, заполнением дефекта грануляциями, рубцеванием и эпителизацией.

Действие электрического тока. Электротравма 

Поражающее действие электрического тока зависит от его физических параметров, пути прохождения и от физиологического состояния организма.

В отношении электрических свойств организм представляет собой неодинаковый и довольно плохой проводник. Жидкие среды – хорошие проводники, а эпидермис, связки и кости являются диэлектриками.

Среди многих факторов, определяющих тяжесть электротравмы, первостепенное значение имеет поражение жизненно важных органов, расположенных на пути прохождения тока.

Наиболее опасно прохождение тока через сердечную мышцу. При этом развивается фибрилляция сердца, которая у человека спонтанно не проходит. У некоторых лабораторных животных (крысы) фибрилляция сердца обратима. Нарушение функции сердца и асистолия могут возникнуть и в тех случаях, когда электрический ток через сердечную мышцу не проходит. Такие явления могут быть результатом рефлекторного нарушения венечного кровообращения или повышения тонуса блуждающего нерва.

Остановка дыхания отмечается немедленно после прохождения тока по трансбульбарной петле, после чего наступает паралич дыхательного центра. Возможно и рефлекторное перераздражение дыхательного центра с последующим его параличом. Спазм дыхательных мышц и голосовой щели тоже прекращает или резко затрудняет дыхание.

В основе сложных реакций организма на электротравму лежат первичные физические и химические изменения в тканях на пути прохождения тока, а они в свою очередь являются следствием перехода электрической энергии в другие виды – химическую, тепловую и механическую.

Проходя через биологические среды, электрический ток производит поляризацию атомов и молекул, изменяет пространственную ориентировку заряженных частиц и усиливает их движение. Электрическая энергия переходит в тепловую.

Нарушение целостности тканей вплоть до разрывов и даже переломов костей – проявление механического действия тока.

Смещение ионов (электролиз) и изменение их концентрации у клеточных мембран нарушают в тканях биотоки действия, а также служат причиной появления биопотенциалов повреждения. Последние вызывают патологическое раздражение возбудимых структур, например, нервных и мышечных волокон. Электрический ток изменяет также состояние коллоидов, которые, как известно, представляют собой взвешенные заряженные частицы.

Таким образом, патогенез электротравмы заключается в комбинации электрохимического, электротермического и электромеханического действия.

Повреждающее действие атмосферного давления

Действие пониженного атмосферного давления человек испытывает по мере подъема на высоту в самолете, в горах. В лабораторных условиях такое состояние моделируется в барокамере путем искусственного разрежения воздуха. Патологические изменения, возникающие при этом, обусловлены двумя основными факторами - уменьшением парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе и понижением атмосферного давления (декомпрессией). Недостаток кислорода во вдыхаемом воздухе вызывает состояние, рассматриваемое в разделе XVII ("Гипоксия"). Комплекс явлений, связанных со снижением атмосферного давления, называется синдромом декомпрессии.

От величины атмосферного давления, как известно, зависят некоторые физические свойства газов и жидкостей (объем и растворимость газов в жидкостях, точка кипения жидкостей). При снижении атмосферного давления газы, находящиеся внутри организма, расширяются, понижается их растворимость в жидкой среде, точка кипения крови и других жидкостей понижается до такой степени, что они могут закипеть при температуре тела. Выраженность этих явлений зависит от скорости декомпрессии и ее степени. У летчиков, совершающих полет в негерметической кабине, может возникнуть ряд симптомов, связанных с декомпрессией, - расширение воздуха в кишках (высотный метеоризм), боль в ушах и лобных пазухах в результате расширения воздуха, заполняющего эти полости, кровотечение из носа из-за разрыва мелких сосудов. На высоту 19 000 м нельзя подниматься без надежно герметизированной кабины, так как именно на этой высоте жидкость закипает при температуре тела.

При быстром перепаде атмосферного давления развивается синдром взрывной декомпрессии. В его развитии имеет значение баротравма легких, сердца и крупных сосудов вследствие резкого повышения внутрилегочного давления. Разрыв альвеол и сосудов легкого приводит к проникновению газовых пузырьков в кровеносную систему (газовая эмболия). В случае разгерметизации космического корабля или высотного самолета происходит мгновенная смерть вследствие закипания крови и других жидкостей организма, а также в результате молниеносной формы гипоксии.

Действие повышенного атмосферного давления человек испытывает при погружении под воду во время водолазных и кессонных работ. В результате вдавления барабанных перепонок может появиться боль в ушах. При резком и очень быстром повышении атмосферного давления возможен разрыв легочных альвеол. Однако гораздо большее значение имеет то обстоятельство, что в условиях гипербарии человек дышит воздухом или другими газовыми смесями под повышенным давлением, в результате чего в крови и тканях организма растворяется дополнительное количество газов (сатурация). При дыхании сжатым воздухом наибольшее значение имеет азот. Долгое время считалось, что азот как инертный газ не вызывает биологического эффекта, и только опыт подводной медицины доказал обратное. Именно азот вызывает синдром специфических нарушений у лиц, работающих под повышенным давлением. Количество азота в организме может увеличиваться в несколько раз, причем более всего в органах, богатых жирами. А так как большое количество липидов содержится в нервной ткани, то более всего поражается нервная система. Сначала это проявляется легким возбуждением, напоминающим эйфорию ("глубинный восторг"). В дальнейшем наступают явления наркоза и интоксикации. Для того чтобы избежать этих явлений, в подводные устройства подают кислородно-гелиевые смеси (гелий менее растворим в нервной ткани). Ниже показано нарушение функции центральной нервной системы в зависимости от глубины погружения под воду.


Таблица

Глубина погружения под воду, м Нарушения, возникающие у нетренированных людей
30 - 60 Эйфория
60 - 75 Беспричинный смех и первые признаки истерии. Ослабление способности к концентрации внимания. Ошибки при выполнении простых профессиональных и умственных задач. Недооценка личной опасности
100 Депрессия и потеря четкого мышления. Нарушение нервно-мышечной координации
115 Возможна потеря сознания 

При повышенном давлении токсичен не только азот. Избыток кислорода (гипероксия) только в самом начале оказывает благоприятный эффект, улучшая процессы тканевого дыхания. В дальнейшем кислород начинает действовать токсически. Для каждой глубины погружения существует оптимальная концентрация кислорода во вдыхаемой смеси. Например, при погружении на глубину 100 м концентрация кислорода в газовой смеси должна составлять не более 2%.

Механизм токсического действия кислорода под повышенным давлением заключается в следующем. Сначала развиваются реакции организма, направленные на поддержание оптимального кислородного режима в ткани головного мозга и ограничение чрезмерного повышения концентрации кислорода в нем. В формировании этих защитных реакций большое значение имеет снижение возбудимости хеморецепторов кровеносного русла, в результате чего урежаются дыхание и пульс, уменьшается объем циркулирующей крови, сужаются сосуды головного мозга.

В дальнейшем может возникнуть своеобразное "удушение" тканей, связанное с тем, что молекула гемоглобина оказывается блокированной кислородом и теряет способность выводить углекислоту. Объясняется это тем, что ткани в первую очередь используют тот кислород, который физически растворен в плазме; это способствует диссоциации оксигемоглобина. Под повышенным давлением увеличивается содержание растворимого в крови кислорода. Так, например, при дыхании под давлением 506,5 кПа (5 атм) в крови растворяется дополнительно 3 об. % кислорода, что соответствует нормальному потреблению кислорода тканями в покое. При этом оксигемоглобин практически не диссоциирует и углекислота не выводится.

Токсическое действие кислорода в высокой концентрации подобно таковому при радиоактивном облучении. В обоих случаях имеет место образование свободных радикалов и перекисных соединений с сильными окислительными свойствами и поражающим действием на ДНК и тканевые ферменты.

Чувствительность организма к токсическому действию кислорода в значительной степени зависит от количества тканевых антиоксидантов (токоферолов, глутатиона, убихинона и др.), которые подавляют свободнорадикальное окисление. Они же могут быть использованы с лечебной и профилактической целью при действии на организм кислорода под повышенным давлением.

При возвращении человека в условия нормального атмосферного давления (декомпрессия) наблюдается десатурация - выведение избыточного количества растворенных газов через кровь и легкие. Декомпрессию следует проводить медленно, чтобы скорость образования газов не превышала возможности легких по их выведению. В противном случае пузырьки воздуха, задерживаясь в крови и тканях, могут закупоривать кровеносные сосуды, оказывать давление на клетки, раздражать рецепторы (газовая эмболия). Клиническая картина такой болезни определяется локализацией газовых пузырьков. Наиболее часто отмечаются боль в суставах, зуд кожи, в тяжелых случаях - нарушение зрения, паралич, потеря сознания и другие признаки поражения головного и спинного мозга. Такой симптомокомплекс называется болезнью декомпрессии.

Экстремальные состояния

Усложнение производственной деятельности человека приводит к тому, что влияние вредных экзогенных факторов становится все интенсивнее и сопровождается большим эмоциональным напряжением. При освоении новых видов производственной деятельности, новых пространств, в том числе космического, человек сталкивается с такими патогенными факторами, с которыми ранее не встречался. В этих условиях может развиться крайне тяжелое состояние, при котором гибель организма наступает раньше, чем включаются, защитно-приспособительные механизмы и разовьется патофизиологический процесс в целом. Такое состояние получило название экстремального.

При действии раздражителей, которые можно назвать чрезвычайными из-за их силы, продолжительности или необычности, требуется максимальное напряжение всего организма. Это стресс (см. раздел XXIV -'"Патологическая физиология эндокринной системы"). Первым звеном в развитии экстремального состояния нередко является боль (см. раздел XXV - "Патологическая физиология нервной системы"). Экстремальные состояния, различные по своей этиологии, имеют общие механизмы патогенеза и в крайней степени носят характер шока, коллапса, комы, агонии (см. "Общее учение о болезни" и раздел XIX - "Патологическая физиология системного кровообращения).

Задача медицинской науки состоит в том, чтобы путем повышения устойчивости организма к экстремальным факторам сохранить работоспособность человека в экстремальных условиях. Если же экстремальное состояние уже развилось, то задача заключается в выведении организма из этого состояния и восстановлении его жизнедеятельности. Решение этих проблем зависит от знаний патогенеза экстремальных состоянии, а именно соотношения общего и местного, специфического и неспецифического, защитно-приспособительного и собственно патологического, характера причинно-следственных отношений. Важно при этом выделить первичное звено в механизме повреждающего действия болезнетворного фактора.

Этиологический фактор, как известно, определяет специфические компоненты патогенеза. При экстремальных состояниях только на начальных этапах развития могут сохраняться специфические черты патологического процесса. После воздействия патогенного фактора вторичные изменения нарастают быстро, лавинообразно, представляя ;обой по характеру причинно-следственных отношений цепные разветвленные реакции. В итоге формируется неспецифическая картина тяжелого повреждения организма - шок, коллапс, кома. Анализ этиологии экстремальных состояний усложняется в случае комбинированного воздействия патогенных факторов.

Общие для всех, неспецифические черты патогенеза экстремальных состояний - это общие механизмы полома и экстренной адаптации. Важно при этом иметь в виду, что приспособительные реакции при их чрезмерной силе и длительности могут перейти в свою противоположность и стать патологическими.

Что касается общего и местного, то при действии экстремальных факторов внешней среды значение общих изменений в организме значительно превосходит значение местных.

Лечение и профилактика экстремальных состояний строятся на основании глубоких знаний патофизиологических аспектов взаимодействия организма с патогенными факторами внешней среды.

Действие экстремальных факторов космического полета

На динамическом участке полета, т. е. на старте и при приземлении космического корабля, человек подвергается действию перегрузок, вибрации, шума, высокой температуры. В орбитальном полете необычным состоянием являются невесомость и гипокинезия. В аварийной ситуации возможна разгерметизация корабля (декомпрессия), нарушение обеспечения кислородом, облучение. Увеличение длительности полетов, необходимость выхода за пределы корабля для работы вне его и многие другие задачи космических исследований связаны с различными вредностями.

Перегрузка - сила, действующая на организм во время движения с ускорением. Ведущим в механизме действия перегрузок является смещение органов и жидких сред в направлении, обратном движению. В космических полетах тело космонавта ориентировано по отношению к движению таким образом, чтобы действие перегрузок не совпадало с продольной осью тела, а было бы направлено поперечно. Поперечные перегрузки легче переносятся, чем продольные. Патологические изменений касаются главным образом легких и заключаются в нарушении внешнего дыхания, легочного кровообращения и газообмена.

Не менее важным является смещение внутренних органов, раздражение интерорецепторов и чрезмерная афферентная импульсация. Степень описанных изменений зависит от величины перегрузки, времени действия, тренированности космонавта.

Что касается невесомости, то в настоящее время накоплен достаточный опыт длительных космических полетов, доказавший возможность надежного приспособления человека к этому состоянию.

Адаптация к невесомости заключается в активной перестройке ряда систем на новый уровень функционирования. Значительные изменения отмечаются в системе кровообращения. В результате выпадения гидростатического компонента артериального давления происходит перераспределение крови с увеличением кровенаполнения сосудов верхней половины туловища. Раздражение волюморецепторов, торможение выделения вазопрессина и альдостерона приводит к перестройке водно-электролитного обмена (усиленному выделению натрия и воды через почки). Объем циркулирующей крови уменьшается, нагрузка на сердце снижается. Такая перестройка кровообращения оценивается как разгрузочная. Ей способствует снижение энергозатрат в организме, так как исключаются мышечные усилия на преодоление силы земного притяжения.

В невесомости наблюдается усиленное выделение из организма не только натрия, но и калия, хлора, железа. Отрицательный азотистый баланс и потеря воды объясняют снижение массы тела, которое обычно наблюдается у космонавтов".

Большого внимания заслуживают изменения в опорно-двигательном аппарате. Выводятся кальций и фосфор, изменяется структура костей, возникает остеопороз. Отмечается уменьшение массы скелетной мышечной ткани, снижается сила сокращений, появляются признаки атрофии. Изменения в мышцах и костях большинство исследователей рассматривают как результат гипокинезии, снижения гравитационной нагрузки на опорно-двигательный аппарат, снижения механической компрессии костей. Для профилактики рекомендуют физические упражнения, электростимуляцию мышц и вибромассаж.

В патогенезе изменений, наблюдаемых в мышечной и костной тканях, имеет значение нарушение нервной трофики. Адекватная афферентация является необходимым звеном трофического рефлекса, а в невесомости опорно-двигательный аппарат находится в состоянии функциональной деафферентации. Возникающие при этом изменения в мышцах являются, по-видимому, не только атрофией от бездействия, но и нейрогенной дистрофией, а профилактические мероприятия имеют целью не только поддержание и имитацию локомоторной функции, но и поддержание афферентного звена трофического рефлекса.

Оценивая влияние невесомости на организм, следует отметить, что новый уровень функционирования системы кровообращения и опорнодвигательного аппарата, а также энергетического и водно-электролитного обмена для условий невесомости, по-видимому, более адекватен, но для условий земной жизни, к которой космонавту предстоит вернуться, неблагоприятен. При возвращении на Землю отмечается снижение функциональных возможностей систем, противодействующих силе тяжести.

В условиях полета патогенные факторы обычно действуют не изолированно, а в различной комбинации и последовательности. При этом надо учитывать, что результирующий эффект может быть отличным от ожидаемого. В частности, показано, что при перегрузках изменяется реактивность организма, и на этом фоне - течение других патологических процессов (гипоксии, перегревания, интоксикации, охлаждения). Известно также, что организм, перенесший перегрузки, иначе реагирует на лекарственные препараты, вводимые с лечебной целью (Симеонова Н. К.). Длительное пребывание в состоянии невесомости тоже резко изменяет реактивность организма и создает неблагоприятный фон для действия других патогенных факторов полета.

Глава 4. Роль наследственности и конституции в патологии

По мере того как улучшаются методы лечения и профилактики инфекционных болезней, структура заболеваемости населения меняется, и на первый план выступают болезни, в которых генетические факторы играют ведущую роль. Причинами наследственных болезней являются мутации. 

Мутация

Стойкое скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала, называется мутацией.

Виды.

В зависимости от размеров повреждения генетического аппарата различают генную и хромосомную мутацию. Генная мутация обусловлена изменением химического строения гена, а именно специфической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. Структурные изменения ДНК заключаются в разрыве одной или нескольких целей, образовании димеров, появлении поперечных сшивок. Мутация может касаться как структурных, так и регуляторных генов.

Хромосомная мутация – это изменение общего числа хромосом или их структуры. Хромосомная нить может разрываться в одном или нескольких местах, а сегменты ее могут утрачиваться или воссоединяться в неправильном порядке. Выпадение участка хромосомы называют делецией, поворот на 180° – инверсией, обмен сегментами между хромосомами – транслокацией, удвоение – дупликацией. Чаще наблюдается изменение числа хромосом. Это результат неправильного распределения их в процессе деления клетки – нерасхождения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.

Мутация происходит как в соматических, так и в половых клетках. Если мутация произошла в соматической клетке, то последствия связаны только с судьбой данного организма. С его гибелью исчезают следы произошедшей мутации. Если мутация произошла в половой клетке и последняя подверглась оплодотворению, то последствия мутации сказываются на судьбе потомства.

Мутантные гены могут быть доминантными и рецессивными. Доминантный мутантный ген проявляет себя в гетерозиготном, а рецессивный – только в гомозиготном состоянии.

Мутация бывает также полезной и вредной, а последняя – смертельной и несмертельной для своего носителя.

Различают спонтанную и индуцированную. мутацию. Частота спонтанных мутаций невелика. Индуцированная мутация возникает под влиянием различных факторов внешней среды.

Причины.

Факторы, вызывающие мутацию, – мутагены делятся на физические, химические и биологические. Среди физических мутагеновна первом месте стоит ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Облучение способно изменить наследственное вещество половых клеток и вызвать мутацию в такой минимальной дозе радиации, которая не вызывает гибель или лучевое поражение всего организма. Потомство же облученного находится под угрозой развития болезни. К химическим мутагенамотносят цитостатические препараты, особенно ингибиторы синтеза ДНК (меркаптопурин, теобромин, теофиллин), алкилирующие соединения (азотистый иприт, фенол, формальдегид), аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, некоторые антибиотики, свободные радикалы, антиметаболиты. К биологическим мутагенам относят вирусы. Они могут поражать как соматические, так и половые клетки. Например, у женщин, которые перенесли краснуху или вирусный гепатит, бывают спонтанные аборты, причем в клетках плода отмечаются многочисленные хромосомные аберрации. У потомства этих женщин чаще встречаются хромосомные болезни.

Последствия.

Антимутационные механизмы. Мутация не всегда влечет за собой изменения в организме. Не каждая замена азотистого основания в молекуле ДНК приводит к подобной же ошибке при ее редупликации. На уровне клетки существует особая ферментативнаясистема репарации поврежденной ДНК (см. рис. 3.2). Не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации. Подавляющее большинство мутаций не имеет последствий для организма по той причине, что только 5 % всех генов функционирует, остальные же находятся в репрессированном состоянии и не транскрибируются.

Вредная мутация приводит к аномалии и болезни. Нарушение структурного гена может привести к дефициту важного белка или синтезу его аномальной формы с последующими биохимическими, структурными и функциональными нарушениями. Так, при мутации гена, ответственного за синтез гемоглобина, в его полипептидной цепи одна аминокислота (глутаминовая) заменена другой (валин). Это влечет за собой изменение физико-химических свойств гемоглобина (HbS), деформацию эритроцитов и их гемолиз (серповидно-клеточная анемия). Возможен генетически обусловленный дефицит факторов свертывания крови (коагулопатии), транспортных белков, пептидных гормонов, факторов иммунитета. Можно представить себе широкий круг болезней, в основе которых лежат такие механизмы.

Не менее обширный круг болезней связан с дефицитом или дефектом строения ферментов – ферментопатией. Это приводит к блоку определенных этапов метаболизма. Так, дефицит уридинфосфатглюкуронилтрансферазы приводит к накоплению в крови и тканях билирубина и развитию желтухи. Повышенная чувствительность к алкоголю иногда связана с низкой активностью фермента алкогольдегидрогеназы. Дефекты ферментов лекарственного метаболизма приводят к повышенной чувствительности к лекарственным препаратам.

Мутация может касаться генов, контролирующих ферменты репарации ДНК. В таких случаях повышается чувствительность организма к лучевым и другим мутагенным воздействиям. Считается, что злокачественный рост, преждевременное старение, коллагенозы имеют в своем патогенезе такие механизмы. Иногда молекулярная патология фермента проявляется только при специфических внешних воздействиях – пищевых, лекарственных, производственных. Описано более 150 ферментопатий, их химические и клинические проявления.

В отличие от генных хромосомные мутации затрагивают значительно больший объем наследственного материала. Делеция или транслокация резко изменяют генный баланс хромосомы. "Передозировка" наследственного материала является не менее опасной, чем его потеря.

Далее речь пойдет преимущественно о последствиях мутации в генетическом аппарате половых клеток и связанных с этим болезнях. Самые грубые нарушения генетического аппарата вызывают столь сильные нарушения жизнеспособности носителя, что приводят к гибели их обладателя на ранних стадиях онтогенеза, т. е. патологический ген элиминируется из популяции и не передается по наследству.

Если мутация не летальная, то важно установить, сохранена ли способность носителя воспроизводить потомство. Если эта способность сохранена, то дефект будет передаваться по наследству. Последствия мутации будут зависеть также от того, доминантным или рецессивным является мутантный ген. Доминантные гены сильнее контролируются отбором (вредные удаляются). Рецессивные патологические гены проявляются только тогда, когда находятся в гомозиготном состоянии. В гетерозиготном состоянии в популяции накапливается большое количество патологических генов (гетерозиготное носительство). Установлено, что большинство людей, а возможно что и все, несут несколько патологических рецессивных генов в гетерозиготном состоянии.

Проявление патологического гена определяется такими его свойствами, как пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность – это вероятность фенотипического проявления гена, которая выражается в процентах (отношение больных особей к числу носителей соответствующего гена). Экспрессивность – степень клинического проявления гена, которая может быть слабой или сильной. Пенетрантность и экспрессивность генов зависят от эндогенных и экзогенных факторов. Например, если для проявления гемофилии решающее значение имеет нарушение в геноме, то возникновение сахарного диабета зависит от взаимодействия генетических факторов и внешней среды. В последнем случае говорят о наследственном предрасположении.

Проявление наследственных болезней иногда зависит от возраста. Гемофилия, ихтиоз, наследственная глухонемота проявляются уже при рождении, хорея Гетингтона обнаруживается в 30 – 35 лет, а подагра – в пожилом возрасте.

Наследственные болезни

В зависимости от размеров повреждения наследственного аппарата половых клеток (генная или хромосомная мутация) различают молекулярно-генетические и хромосомные болезни. По типу наследования – доминантные, рецессивные, сцепленные с полом и полигенные.

Молекулярно-генетические болезни.

Поскольку генная мутация по сравнению с хромосомной затрагивает сравнительно небольшой участок генетического материала, то обычно сопровождается менее грубыми нарушениями. Репродуктивная функция носителя при этом сохраняется, и поэтому такие заболевания чаще передаются в поколениях, т. е. являются наследственными в полном смысле слова.

По доминантному типу наследуются различные скелетные и другие аномалии, не препятствующие размножению, не сокращающие продолжительность жизни и поэтому мало подверженные отбору. Такими аномалиями могут быть короткопалость, многопалость, сросшиеся и искривленные пальцы, искривление ногтей, отсутствие боковых резцов, близорукость, дальнозоркость, астигматизм. Из тяжелых болезней по доминантному типу! передаются врожденная катаракта, отосклероз, некоторые формы мышечной атрофии, прогрессирующая хорея Гетингтона, ахондроплазия, характеризующаяся карликовым ростом и непропорциональным сложением тела. К наиболее опасным болезням этой группы можно отнести множественный полипоз толстой кишки, имеющий тенденцию к злокачественному перерождению, и нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена).

Некоторые болезни передаются по типу неполного доминирования. Типичным примером является серповидно-клеточная анемия. Ген, ответственный за передачу серповидно-клеточности эритроцитов, является доминантным, т. е. изменение эритроцитов проявляет себя в гетерозиготе, но в связи с тем, что при этом наряду с HbS синтезируется и нормальный НbА, такие больные могут и не знать о наличии у них патологического гемоглобина. Только при гипоксии (например, высотной, под наркозом) заболевание может проявиться распадом эритроцитов. В гомозиготном состоянии ген HbS проявляет себя резкой анемией уже при рождении ребенка, что обычно заканчивается смертью.

Большинство наследственных болезней передается по рецессивному типу. Болезнь проявляется тогда, когда дети получают патологический ген от обоих родителей. Сами же родители, являясь гетерозиготными носителями признака, остаются фенотипически здоровыми. Большое значение для проявления этих болезней у потомства имеет кровное родство родителей, имеющих большую вероятность обладания одинаковым рецессивным патологическим геном. К этой группе болезней относятся дефекты аминокислотного обмена (фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия), врожденная глухонемота, микроцефалия, пигментный ретинит и др. По такому же типу наследуются ферментопатии.

На примере наследственных аномалий обмена веществ можно проследить чрезвычайно важное в клиническом отношении обстоятельство. Как правило, у гетерозиготных носителей рецессивного признака заболевание клинически не проявляется. Однако если- у них усилить нагрузку на соответствующее звено ферментативных процессов, то можно обнаружить его повышенную ранимость.

Наследование, сцепленное с половой хромосомой, проявляется у человека около 60 патологическими наследственными признаками, связанными с Х-хромосомой. Большинство из них рецессивны. Это значит, что в более выгодном положении находятся женщины, у которых наличие Х-хромосомы с патологическим геном компенсируется наличием второй нормальной Х-хромосомы. Следовательно, болезнь проявляется только у мужчин, в то время как женщины остаются здоровыми, являясь, однако, носительницами этого признака (могут передавать его своему мужскому потомству). По такому типу передается гемофилия (не синтезируется антигемофильный глобулин), дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зрительных нервов, юношеская глаукома, гемералопия (отсутствие сумеречного зрения). Ген гипофосфатемического рахита, не поддающегося лечению эргокальциферолом (витамином Д2), сцеплен с X-хромосомой, но в отличие от гемофилии и дальтонизма (когда патологический ген рецессивен) является доминантным, т. е. проявляется как у мужчин, так и у женщин в гетерозиготном состоянии.

Полигенное наследование.

Большинство признаков в организме определяется не одним, а многими генами, причем их аддитивное (дополняющее) действие не зависит от того, аллельны они или нет, сцеплены или нет, доминантны или рецессивны. Установление физиологического гомеостаза в этих случаях в значительной степени зависит от внешних условий. Когда говорят о роли наследственной предрасположенности в патогенезе таких заболеваний, как гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, бронхиальная астма, сахарный диабет, атеросклероз, то надо иметь в виду, что они наследуются полигенно. При этих заболеваниях количественные показатели гомеостаза определяются как генетическими факторами, так и факторами среды, причем существует порог, за пределами которого гомеостаз легко нарушается.

Хромосомные болезни.

В отличие от генных хромосомные мутации в половой клетке обычно резко нарушают ее жизнеспособность и она гибнет. В случае, если жизнеспособность половой клетки сохранена и она участвует в оплодотворении, плод может погибнуть на разных этапах своего развития. Если, однако, хромосомный дисбаланс совместим с постнатальным существованием, то у такого ребенка обычно нарушено соматическое и психическое развитие, а способность воспроизводить потомство отсутствует. В тех редких случаях, когда репродуктивная функция все же сохраняется (3 – 5 %), потомство наследует ту же хромосомную аномалию. Описана семейная тенденция к нерасхождению хромосом. Есть все же в литературе сообщения о том, что и хромосомные перестройки могут быть сбалансированными, а клинические проявления – незначительными.

Описано около 300 хромосомных синдромов. Некоторые из них изучены довольно подробно.

Синдром Дауна.

Изучение кариотипа показало наличие трисомии по 21-й хромосоме. Общее число хромосом 47. Но может быть и 46, что означает, что лишняя 21-я хромосома слилась с одной из крупных, например 15-й. При этом наблюдаются: умственная отсталость, характерная внешность – низкий рост, короткопалые руки и ноги, монголоидный разрез глаз, задержка физического развития, аномалии внутренних органов, особенно сердца. Синдром Дауна встречается относительно часто – один случай на 500 – 600 родов. Женщины с болезнью Дауна иногда имеют детей. Поскольку это доминантный признак, 50 % детей, родившихся от таких матерей, здоровы, а 50 % страдают той же болезнью.

Синдром Клайнфелтера.

Заболевание встречается у мужчин, частота его 1: 1000. Общее число хромосом 47 (кариотип XXY), но встречается 48 (кариотип XXXY) и 49 хромосом (кариотип XXXXY) (рис. 4.1, а). Наружные половые органы сформированы по мужскому типу. Характерны высокий рост, астеническое телосложение, длинные ноги, снижение сперматогенеза. Как и для других хромосомных болезней, свойственна умственная отсталость. В соматических клетках обнаруживается половой хроматин (тельца Барра) в количестве, равном числу Х-хромосом минус 1.

Синдром Шерешевского-Тернера.

Синдром развивается тогда, когда в женском организме вместо двух половых хромосом (XX) имеется одна Х-хромосома. Общее число хромосом 45 (кариотип 45, ХО). Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Характерны низкий рост, широкая щитоподобная грудная клетка, недостаточное физическое и половое развитие. Внутренние половые органы недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. В клетках слизистой оболочки рта отсутствует половой хроматин, что помогает поставить диагноз.

Трисомия по Х-хромосоме (кариотип XXX)

В неделящихся клетках- видны два тельца Барра. У больных женщин наблюдается недоразвитие яичников, но менструальный цикл не всегда нарушен, бесплодие наблюдается не всегда.

Носители хромосомного набора типа У0 гибнут на ранних стадиях внутриутробного развития.

Изучение хромосомных аномалий приводит к заключению, что дефицит аутосом, по-видимому, более опасен, чем их избыток, так как случаи моносомии по какой-нибудь аутосоме пока не описаны. Не описаны трисомии по самым крупным аутосомам. Возможно, такая передозировка наследственной информации тоже смертельна. Наблюдались все же случаи трисомии по 13 – 15-м парам хромосом. При этом отмечались дефекты со стороны глаз и сердца.

Часть хромосомных болезней обусловлена структурными аномалиями хромосом. Они встречаются реже и обычно приводят к более тяжелым по сравнению с количественными изменениями хромосом последствиям. Из-за наличия различных дефектов развития больные рано умирают. Более 40 % спонтанных абортов и около 6% мертворождений обусловлены хромосомными аномалиями.

Наследственное предрасположение к болезням.Генотип обладает пластичностью. Благодаря этому свойству организм изменяется в зависимости от меняющихся условий внешней среды. Степень этой зависимости различна. В одних случаях развитие болезни определяется наследственными факторами, а в других – факторами внешней среды.

Между этими крайними состояниями находятся такие болезни, развитие которых детерминируется как генетическими, так и экзогенными факторами. В таких случаях говорят не о наследственных болезнях, а о наследственном предрасположении.

Основу наследственного предрасположения составляет полигенное наследование. Изменяя внешние условия, можно в значительной степени изменить проявления таких болезней, как сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь, хотя исследование однояйцовых близнецов и родословной со всей очевидностью указывает на роль генетических факторов. Такие болезни получили название многофакторных (мультифакториальных). Для них характерно большое разнообразие клинических форм и индивидуальных проявлений, высокая частота распространения в популяции независимо от географических и социальных факторов, варьирующий возраст проявления болезни.

Нередко один и тот же внешний фактор вызывает разные болезни в зависимости от наследственного предрасположения. Так, например, психическое перенапряжение и отрицательные эмоции у одних людей способствуют развитию гипертонической болезни, у других – нервных и психических заболеваний, у третьих – сахарного диабета. В зависимости, от генотипа перенапряжение глаз в одних случаях вызывает дальнозоркость, в других – косоглазие.

Примером патологического наследственного предрасположения являются патологические процессы, изучаемые иммуногенетикой. Может наследоваться дефект выработки одного или нескольких иммуноглобулинов, недостаточность фагоцитарной активности лейкоцитов, дефицит В- или Т-лимфоцитов, а клинически эти дефекты проявляются пестрой картиной предрасположения к инфекционным заболеваниям, снижением иммунной реактивности, аутоаллергией.

Основу наследственного предрасположения нередко составляет гетерозиготное носительство. Известно, что рецессивный патологический ген проявляет себя болезнью в гомозиготном состоянии, а в гетерозиготном носитель обычно не болен. Но путем нагрузки на соответствующее звено метаболизма можно выявить его несостоятельность. В последнее время диагностируется около 200 патологических гетерозиготных состояний. В неблагоприятных условиях жизни дефект может проявиться болезнью. Например, сахарный диабет юношей обусловлен рецессивным геном в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы здоровы. Но при большой нагрузке на панкреатические островки этот ген может проявиться у гетерозигот в виде диабета лиц пожилого возраста.

Повышенную чувствительность к лекарственным препаратам, в основе которых лежат обычно ферментопатии, можно также трактовать как наследственное предрасположение. Отсутствие контакта с лекарственным препаратом предотвращает развитие лекарственной аллергии.

Генетическое обследование

Значение.

Выявление роли наследственности в происхождении заболевания имеет большое значение для выбора метода лечения данного больного, для прогноза потомства у него и у его родителей.

Например, у женщины, носительницы гена гемофилии, в браке со здоровым мужчиной половина сыновей будет больна гемофилией, а все дочери будут здоровы (половина из них будет носительницами патологического гена). При выяснении таких обстоятельств женщине можно дать совет сохранять только ту беременность, при которой установлен женский пол плода. У человека с брахидактилией (доминантный признак) вероятность появления этого дефекта у детей равна 50%. У гомозиготного обладателя этого гена все дети будут рождаться с этим же уродством. Если мутация возникла во время беременности, то повторение такой же мутации при очередной беременности маловероятно. Если установлено, что причина рождения больного ребенка заключается в акушерской патологии, то повторения этого можно полностью избежать при следующей беременности. Проявление мультифакториальных болезней, как уже говорилось, зависит от условий внешней среды. При этом большое значение приобретают средства гигиенической профилактики. Имеется множество болезней, развитие которых обусловлено факторами внешней среды, а клиническая картина напоминает таковую при наследственных болезнях. Эти болезни называются фенокопиями. Наследственная передача их полностью исключена.

Здесь следует уточнить термин "врожденные заболевания". Он означает только то, что заболевание обнаружено сразу после рождения, а роль генетических факторов в его возникновении еще следует уточнять. Например, врожденный сифилис у ребенка является результатом инфицирования от больной матери в родах и не является наследственным. Наследственные болезни могут быть врожденными (определяются сразу после рождения), но могут проявляться значительно позже.

Все эти вопросы решает медико-генетическая консультация с помощью методов генетического обследования.

Методы.

Установление наследственной природы заболевания проводится с помощью демографо-статистического метода, который заключается в сравнении частоты возникновения заболевания в семье больного с частотой этого заболевания в популяции по данным медицинской статистики. Небольшое число членов семьи обычно затрудняет применение этого метода. При подсчетах, однако, можно условно считать больными тех членов семьи, которые клинически здоровы, но лабораторные анализы или функциональные пробы обнаруживают неблагоприятные показатели.

После установления наследственной природы заболевания необходимо изучить тип наследования, чтобы определить вероятность повторения его в потомстве. Это решается с помощью генеалогического метода, т. е. составления родословной.

Близнецовый метод дает возможность разграничить роль наследственных факторов и факторов внешней среды. Однояйцовые близнецы, как известно, генетически абсолютно одинаковы и различие между ними определяется только факторами внешней среды. Двуяйцовые близнецы генетически не более сходны, чем братья и сестры, рожденные в разное время, поэтому анализ их заболеваемости отражает влияние сходных условий на различные генотипы (табл. 1). Из табл. 1, например, видно, что в развитии слабоумия и некоторых психических заболеваний генетические факторы играют более важную роль, чем при аномалиях развития скелета и мягких тканей.

Таблица 1. Частота заболевания второго близнеца в случае заболевания одного из них
Заболевание Частота заболевания второго близнеца (%)
У однояйцовых У двуяйцевых
Туберкулез 66,7 23
Сахарный диабет 65 18
Идиотия, имбецильность, дебильность 97 37
Маниакально-депрессивный психоз 96 19
Шизофрения 69 10
Эпилепсия 56 10
Врожденный пилоростеноз 67 3
Косолапость 32 3
Заячья губа 33 5
Эндемический зоб 71 70
Цитологические методы.

Исследование кариотипа в ядрах делящихся клеток. В стадии профазы хромосомы становятся видимыми под микроскопом, а в стадии метафазы отчетливо выявляются их число и морфологические особенности. Кариотип, как правило, исследуют в делящихся клетках костного мозга, но более подходящими для этой цели являются специально приготовленные культуры из лейкоцитов. На рис. 4.1 представлены патологические кариотипы.

Исследование полового хроматина.

Половой хроматин в интерфазных ядрах (тельца Барра) представляет собой Х-хромосому в том случае, если в хромосомном наборе их две. Естественно, что в норме половой хроматин можно обнаружить только у особей женского пола. При наличии в клетке нескольких Х-хромосом количество полового хроматина равно их числу минус единица.

Не каждая соматическая клетка женщины содержит половой хроматин. Процент хроматинположительных ядер обычно отражает функциональное состояние организма и уменьшается при болезнях.

Исследование "барабанных палочек" в ядрах сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. В норме у женщин около 3% нейтрофильных гранулоцитов имеют эти характерные выросты в ядре. Иногда их число в клетке может быть более одного; оно равно количеству Х-хромосом минус единица.

Биохимические методы.

По мере изучения наследственных заболеваний появляются новые методы их биохимической идентификации. Ферментопатии устанавливаются путем определения активности фермента или продуктов реакции, катализируемой этим ферментом.

В настоящее время разработано несколько экспресс-методов диагностики наследственных аномалий обмена веществ при помощи исследования мочи младенца или капли крови, взятой из пятки. Например, фенилкетонурию обнаруживают при помощи реактивного карандаша, которым проводят по мокрой пеленке младенца. Исследование эритроцитов младенца на наличие фермента, необходимого для обмена галактозы, помогает раннему обнаружению галактоземии.

Экспериментальное моделирование наследственных болезней у животных.

С этой целью выводят мутантные линии животных, имеющих наследственные дефекты, аналогичные таковым у человека (гемофилия у собак, дефекты губы и неба у мышей, атеросклероз у голубей, мышечная дистрофия у хомяков и кур).

В связи с тем, что клиницистов не удовлетворяет диагностика наследственной патологии после рождения, разрабатываются методы диагностики в период внутриутробного развития. Так, при исследовании амниотической жидкости (амниоцентез), в которой определяют содержание различных продуктов обмена и активность ферментов, а в клеточных элементах – половой хроматин и кариотип, можно установить около 70 наследственных заболеваний. При обнаружении опасной наследственной патологии беременность можно прервать.

Принципы лечения и профилактики наследственных болезней

Этиологическое лечение наследственной патологии (генная инженерия) в настоящее время находится в стадии экспериментального изучения.


Наиболее разработаны методы патогенетической и симптоматической терапии, принципы которой заключаются в следующем.

1. Исключение из рациона больных тех компонентов пищи, которые превращаются в токсические вещества. Например, фенилкетонурия до недавнего времени считалась неизлечимой. Перевод младенца на диету, почти лишенную фенилаланина, предотвращает развитие слабоумия. Подобным образом поступают при рецессивной фруктозурии и галактоземии.

2. Добавление необходимых компонентов в пищевой рацион. Принципиально это возможно в тех случаях, когда установлен дефицит синтеза определенного вещества в организме больного и введение его с пищей компенсирует этот недостаток.

3. Исключение из употребления тех лекарственных препаратов, к которым обнаружена – наследственно обусловленная непереносимость.

4. Возмещение недостающего продукта деятельности отсутствующего гена, например антигемофильного глобулина при гемофилии, ?-глобулина при агаммаглобулинемии, гормона щитовидной железы при некоторых формах наследственного нарушения его синтеза (заместительная терапия).

5. Применение различных видов хирургического лечения при уродствах скелета, раздвоении губы и т. д. Удаление пораженных органов, например, ободочной кишки в случае наследственного полипоза ее с тенденцией к малигнизации.


Борьба с мутагенными факторами, строгий токсико-гигиенический контроль за выпуском каждого нового лекарственного препарата является истинной профилактикой наследственных болезней.

Научные представления о многофакторной природе таких широко распространенных хронических заболеваний, как гипертоническая болезнь, атеросклероз, сахарный диабет и др., позволяют широко и эффективно использовать гигиенические мероприятия с профилактической целью.

Предупреждение людей с отягощенной наследственностью о возможности рождения у них больного потомства и определение степени этого риска являются основанием для разумного решения вопроса о деторождении. При рождении ребенка с наследственной патологией ранняя диагностика позволит установить оптимальный режим его жизни и лечение.

В развитии некоторых наследственных заболеваний имеются критические возрастные периоды наибольшей вероятности их проявления. Вопрос о деторождении в этом случае можно решать после наступления этого срока.

Прерывание беременности на ранних ее стадиях после выявления генетического дефекта при помощи амниоцентеза тоже можно рассматривать как средство профилактики наследственных болезней.

Возможна лекарственная коррекция генетических нарушений обмена веществ с целью предупреждения развития морфологических и функциональных проявлений наследственной болезни.

Большое значение в предупреждении наследственных заболеваний имеют некоторые социальные факторы (ограничение браков между близкими родственниками, борьба с предрассудками, приводящими к образованию расовых и религиозных изолятов).

Не лишен основания совет врача-генетика иметь детей в более молодом Возрасте. 

Патофизиология внутриутробного развития

Внутриутробный период жизни - это прежде всего период реализации генетической программы развития. Он протекает в условиях особой защищенности, тем не менее это не исключает влияния патогенных факторов на развивающийся организм. Повреждающее действие может проявиться на любом этапе раннего онтогенеза, но особенно в так называемые критические периоды. Критические периоды - это узловые точки развития, когда после очередной стадии определяются дальнейшие пути становления всего зародыша или отдельных его зачатков, вступление их в новый этап морфогенеза. Эти периоды характеризуются высокой метаболической активностью в соответствующих зачатках и повышенной их чувствительностью к действию повреждающих факторов.


Различают два основных критических периода:

1. первая неделя, заканчивающаяся имплантацией. Включает переход зародыша от стадии дробления к дифференцировке на три зародышевых листка;

2. закладка органов, в том числе плаценты - так называемый период плацентации и большого органогенеза (3 - 8 нед).

Классификация.

Все нарушения внутриутробного развития делятся в зависимости от его периодизации. Следует заметить, что еще до оплодотворения, во время гаметогенеза, могут возникать различные нарушения (так называемые гаметопатии), влияющие впоследствии на формирование образовавшегося организма.


Из нарушений собственно внутриутробного развития можно выделить следующие:

1. Бластопатии. Они формируются в 1 - 15-е сутки развития зародыша (бластоцисты), когда он после оплодотворения спускается по трубе в матку, находится в ней примерно 3 сут и в начале 2-й недели развития имплантируется. В это время происходит дробление зародыша, т. е. образование эмбриобласта, формирование трофобласта и дифференцировка на три зародышевых листка.

2. Эмбриопатии. К ним относятся нарушения, возникающие с периода дифференцировки эмбриобласта до конца закладки органов (16 сут - 12 нед).

3. Фетопатии. Нарушения развития плода. Выделяют патологию раннего фетогенеза, характеризующегося образованием тонких структур до достижения жизнеспособности плода (12 нед - 7 мес), и нарушения позднего фетогенеза, когда идет становление функций плода и одновременно старение плаценты (с 7 мес до родов).

Этиология.

Причины нарушений внутриутробного развития могут быть разделены на 3 основные группы.

Неполноценность половых клеток или гаметопатии.

Гаметопатии могут быть результатом наследственных дефектов, влияния патогенных факторов внешней среды и нарушений в организме матери. При участии в оплодотворении неполноценных половых клеток образуется зигота, которая чаще всего погибает или дает аномальный плод.

Патогенные факторы внешней среды.

Они являются причиной бластопатий, эмбрио- и фетопатий. К ним относятся недостаток кислорода, ионизирующая радиация, нарушения питания матери, инфекционные, химические и термические агенты, лекарственные препараты, психоэмоциональные факторы, нарушающие адаптацию матери к беременности.


Из химических факторов следует выделить:

1. никотин, вызывающий спазм сосудов матки и плода, приводящий в конечном счете к гипоксии и гипотрофии плода, угнетение иммуногенеза;

2. алкоголь, вызывающий отравление, в своем крайнем выражении проявляющееся в алкогольном синдроме плода (задержка роста и развития, энцефалопатия, множественные дисморфозы и т. д.);

3. пестициды и некоторые лекарственные препараты.


Из биологических факторов наибольшую опасность представляют вирусы, особенно краснухи, кори, гриппа, проникающие в плод через неповрежденную плаценту и вызывающие тератогенные и мутагенные эффекты. Из заболеваний плода, вызываемых простейшими, наиболее известен токсоплазмоз.

Болезни матери.

На первых этапах внутриутробного развития решающим фактором может быть генитальная патология матери, а именно недостаточность яичников и повреждение эндометрия. При повреждении эндометрия особую опасность представляет травмирование чувствительных нервных окончаний, приводящее к разрыву рефлекторных связей между маткой и яичниками и вторичному снижению синтеза эстрогенов. При снижении влияния гормонов яичников на матку нарушается подготовка трофической среды для зародыша, сам процесс имплантации, а позже - плацентация (Л. А. Попова). Последнее приводит к формированию первичной плацентарной недостаточности. В плодном периоде наибольшую опасность представляют болезни матери, вызывающие уменьшение плацентарного кровообращения и развитие вторичной плацентарной недостаточности (гипертония, анемия, поздний токсикоз). При поражении отдельных органов и систем материнского организма могут оказаться измененными функции гомологических структур у плода. Причиной нарушения со стороны внутриутробно развивающегося организма может быть также иммунная агрессия матери по отношению к нему.

Общие закономерности развития патологических процессов во внутриутробном периоде.

В процессе внутриутробного развития организма меняется характер его реакций на действие патогенных факторов. Ранним стадиям эмбриогенеза присуща лишь альтерация. Поэтому все патогенные воздействия вызывают только повреждение, нарушение процессов формообразования, задержку развития организма или отдельных органов, а также дискоординацию темпов роста и дифференцировки различных тканевых компонентов и формирование уродств.

У плодов уже наблюдается пролиферация, но сосудистый компонент воспалительной реакции еще проявляется слабо. Воспаление и иммунологическая реактивность не сформированы даже к рождению и становление их продолжается в постнатальном периоде.


В позднем фетогенезе плод болеет в основном как взрослый организм, но с некоторыми особенностями:

1. любой патологический процесс в любом органе в этот период приводит к нарушению еще не завершенной дифференцировки тканей этого органа;

2. инфекционный процесс всегда носит генерализованный характер;

3. процесс регенерации, начиная с раннего фетогенеза, идет с выраженной гиперпродукцией мезенхимальных элементов, что приводит к фиброзу органов.


В процессе внутриутробного развития чувствительность к повреждающим факторам постепенно снижается, а в конце беременности приближается к таковой у взрослого организма. Характер повреждения при этом определяется в основном не специфичностью действующего фактора, а стадией развития в момент воздействия.

Влияние любых патогенных факторов в конкретной стадии развития приводит к однотипным нарушениям - аномалиям тех структур, которые в данный момент имеют наибольшую чувствительность к повреждению, т. е. проходят свой критический период. С другой стороны, одно и то же воздействие в разные стадии развития вызывает аномалии различных органов, именно тех, критический период которых приходится на данную стадию. Например, облучение беременных крыс рентгеновскими лучами в одинаковой дозе на 10-й день беременности вызывает анэнцефалию, на 11-й - микро- и анофтальмию, на 14-й - аномалии конечностей. Знание этих критических периодов помогает дифференцировать врожденные и наследственные пороки развития.


В зависимости от силы воздействия патогенного фактора плод реагирует на него по-разному:

1. при чрезмерном воздействии наблюдается общее торможение развития функциональных систем, приводящее к гибели плода или появлению грубых форм патологии;

2. при влиянии факторов средней силы отмечается перезревание функциональных систем плода, участвующих в компенсации нагрузки, и недоразвитие других (так называемая физиологическая незрелость);

3. при слабых воздействиях наступает "физиологический стресс", тренирующий адаптационные возможности плода.

Бластопатии.

После оплодотворения начинается реализация генетической программы развития зародыша, результат которой зависит как от полноценности гамет, так и от условий реализации. Условия могут изменяться по двум причинам. Во-первых, вследствие патогенного влияния факторов среды, препятствующего расхождению хромосом в клетках. Это проявляется в нарушении формирования осей и общего плана строения зародыша. Не имея механизмов регенерации, зародыш при этом отвечает на повреждение образованием дополнительного целого организма или его части в форме свободных и сращенных близнецов, циклопией, тератомой и т. д. Во-вторых, задержка процесса имплантации препятствует развитию зародыша и часто приводит к его гибели.

Эмбриопатии.

Особенностями периода эмбриогенеза являются формирование плаценты и большинства органов развивающегося организма. Нарушение плацентации и, следовательно, становления системы мать - плод приводит к гибели либо резкой задержке общего развития эмбриона и снижению его жизнеспособности. Нарушение органогенеза проявляется пороками развития отдельных органов (мозга, глаза, сердца и т. д.).

Фетопатии.

В плодный период, когда органогенез в основном уже закончен, патогенные факторы вызывают нарушение развития тех органов и систем, которые еще продолжают свое формирование - ЦНС, эндокринной, половой, сердечнососудистой, системы соединительной ткани. Отдельная группа нарушений в этом периоде представлена последствиями персистирования (замедление обратного развития) эмбриональных структур (например, мочевого протока - урахуса), когда они своевременно не исчезают, либо сохранением первоначального расположения некоторых органов (например, крипторхизм).

Патология плодного периода в значительной степени связана с нарушениями системы мать - плод. Если нарушается кровообращение в плаценте и вслед за этим все ее функции (дыхательная, трофическая, защитная, выделительная, гормонообразующая), то развивается универсальный синдром вторичной плацентарной недостаточности. Это приводит, как и в случае нарушения плацентации, к снижению трофики плода, его физиологической незрелости (так называемые неспецифические фетопатии).

Если же вследствие соматических заболеваний у матери страдает функция только какого-то определенного органа, у плода в силу системной организации его взаимоотношений с матерью изменяется функция гомологического органа (специфические фетопатии). Так, женщины с заболеваниями сердца нередко рождают детей с пороками данного органа. Предполагают иммунные механизмы этого поражения.

Снижение функции отдельных эндокринных желез в материнском организме вызывает у плода преждевременное компенсаторное усиление активности тех же желез. Если это усиление достаточно выражено, то оно может нарушать нормальный ход системогенеза, в результате чего новорожденное потомство будет иметь одновременно признаки незрелости одних органов и систем и гиперфункции других. Такая досрочная активация приводит в последующем к истощению преждевременно развившейся функции и ее недостаточности после рождения (особенно в пубертатном периоде). Примером подобных нарушений может быть гиперплазия инсулярного аппарата у ребенка, мать которого была больна диабетом. Последствиями этого являются гипогликемия, большая масса тела ребенка, ряд тератогенных проявлений в виде поражения костно-мышечной, сердечнососудистой систем, ЦНС, раннее развитие диабета.

Роль конституции в патологии

Конституциональный тип - это единый комплекс достаточно устойчивых морфологических, функциональных, в том числе психических, существенных особенностей организма, определяющих его реактивность и сложившихся на наследственной основе под влиянием факторов внешней среды.

Конституциональные особенности влияют на индивидуальную реактивность организма, его адаптационные особенности, своеобразие течения физиологических и патологических, процессов, патологическое предрасположение. Течение любого заболевания, его прогноз и лечение зависят не только от характера и силы патогенного воздействия, но и от индивидуальных особенностей организма.

Чрезвычайное значение для конституционального типа имеет вопрос о соотношении наследственного и приобретенного. Внешняя среда является условием проявления и реализации наследственных признаков, которые можно назвать потенциальными возможностями организма. Вместе с тем она может способствовать формированию новых признаков, имеющих конституциональное значение. Хорошо известно, например, что инфекция и интоксикация, авитаминоз и облучение могут резко изменить телосложение, реактивность и резистентность организма. Особенно вредны эти патологические воздействия в период внутриутробного развития и в детском возрасте. Для человека несомненное значение имеют социально-гигиенические факторы - условия быта, труда, питания, экологии и др.

В трактовке понятия конституция существуют две противоположно направленные точки зрения. Сторонники одной отождествляют конституциональный тип с генотипом, считают ее соматической предопределенностью организма. Из этого следует неизбежность возникновения болезни и невозможность ее предупреждения при наличии патологического предрасположения к ней. Вред такой точки зрения совершенно очевиден. Вместе с тем не следует переоценивать роль внешних факторов и считать, что конституциональные особенности организма можно произвольно изменять (вторая точка зрения). Правильная позиция заключается в том, чтобы при воспитании и лечении человека ориентироваться на слабые и сильные стороны его конституции, своевременно выявлять патологическое предрасположение и по возможности влиять на его проявление.

Классификация конституциональных типов.

При большом разнообразии индивидуальных особенностей организма, в целях практической медицины необходимо выделить несколько характерных конституциональных типов. За основу классификации принимают различные признаки, например морфологические, биохимические, возбудимость отдельных частей вегетативной нервной системы, темперамент, типы высшей нервной деятельности и др.

Первая классификация была предложена Гиппократом. Он обратил внимание на различие между людьми, заключающееся в особенностях темперамента и поведения в обществе. Именно эти наблюдения Гиппократ положил в основу своей классификации. Холерик, сангвиник, флегматик и меланхолик - типы, выделенные Гиппократом и существующие до сих пор. Холерик - порывист, вспыльчив, иногда необуздан, раздражителен. Работоспособность его высокая, но непостоянная. Сангвиник - общительный, живой, подвижный, эмоциональный. Флегматик - спокойный и медлительный, но устойчивый. Меланхолик - замкнутый, иногда подавленный, нерешительный.

Древние врачи в общих чертах отмечали даже склонности людей того или иного темперамента к определенным заболеваниям и стремились дать каждому человеку рекомендации рационального поведения в жизни. Сангвиник, например, склонен к полнокровию, апоплексии, головной боли и сахарной болезни. Ему больше, чем другим людям, полезно столь популярное в древнее время кровопускание.

В объяснении конституциональных различий Гиппократ, естественно, находился на уровне научных воззрений античности. Правильное смешение основных соков организма (крови, слизи, черной, желтой желчи) - кразис - с преобладанием одного из них формирует, по его мнению, тот или иной конституциональный тип. Неправильное смешение этих соков (дискразия) - главная причина болезненных состояний. Наивность этих суждений только кажущаяся. Гуморальная патология по Гиппократу созвучна современным биохимическим представлениям о роли гормонов и биологически активных веществ в различных физиологических и патологических процессах.

В основу классификации более позднего времени положен морфологический принцип. Отличительными признаками служили пропорции скелета, соотношение между вертикальными и горизонтальными размерами тела, преимущественное развитие той или иной физиологической системы.

Однако не эти вопросы являются главными при исследовании конституциональной принадлежности. Форма - это пластическое выражение, функции. Существует несомненная связь между внешними и внутренними признаками организма. По некоторым внешним признакам можно составить представление о более существенных особенностях организма, о возможных физиологических и патологических реакциях, о некоторых чертах характера. По выражению Кречмера, лицо - визитная карточка общего конституционального типа человека. Учение о конституциональных типах должно дать в руки практического врача возможность при первом же взгляде на больного сделать предположение о его функциональных особенностях и даже некоторых патологических склонностях. Морфологическое направление в конституции доминирует и в настоящее время.

Одна из наиболее популярных морфологических классификаций принадлежит Сиго. По преимущественному развитию той или иной физиологической системы он различал следующие четыре конституциональных типа: дыхательный, или респираторный; пищеварительный, или дигестивный; мышечный; мозговой или церебральный (рис. 4.2).

Сиго принадлежал к числу тех исследователей, которые считали, что конституциональный тип человека формируется в течение жизни, главным образом в детстве, под влиянием тренировки.

Весьма распространена классификация Кречмера. Он различал три конституциональных типа: атлетический, пикнический и астенический. Внешние особенности каждого из них показаны на рис. 4.3. Кречмер, психиатр по специальности, пытался связать морфологические особенности человека не только с особенностями характера, психики и темперамента, но и с частотой определенных психических заболеваний. Среди страдающих шизофренией астенический тип встречается чаще других, больные эпилепсией - в основном атлеты по телосложению, а среди страдающих маниакально-депрессивным психозом наиболее часто встречается пикнический тип. ι

В клинике широкое распространение получила классификация М. В. Черноруцкого. Каждому из конституциональных типов - гипостеническому, гиперстеническому и нормостеническому - он дал характеристику с точки зрения основных функций и обмена веществ. Так, у гипостеника снижены артериальное давление и всасывательная способность кишок, повышен обмен веществ. Для гиперстеника характерно более высокое артериальное давление, замедленные обменные процессы, сниженная толерантность к углеводам, медленное выведение продуктов обмена, склонность к ожирению.

Ценность любой "морфологической классификации определяется степенью установления коррелятивных связей между морфологическими и функциональными признаками. В связи с этим интересен такой подход к конституции, в основу которого положена характеристика систем, объединяющих совокупность органов в единый физиологический тип. С точки зрения А. А. Богомольца - это физиологическая система соединительной ткани, И. П. Павлова - центральная нервная система.

А. А. Богомолец в структурных и функциональных особенностях организма ведущее значение придавал физиологической системе соединительной ткани и потому в основу своей классификации конституциональных типов положил особенности активной мезенхимы. Астенический тип, по А. А. Богомольцу, характеризуется преобладанием тонкой, нежной соединительной ткани; фиброзный - более плотной и волокнистой; липоматозный - обильным развитием жировой ткани, способностью элементов мезенхимы к жировой инфильтрации и разного рода декомпозиции липоидного характера; пастозный - преобладанием отечной, рыхлой соединительной ткани.

При разделении людей и животных на типы И. П. Павлов исходил из того, что внутреннее единство всех частей организма, его реактивность и уравновешенность с внешней средой обеспечиваются центральной нервной системой. Высшая нервная деятельность, как известно, характеризуется следующими основными свойствами - силой раздражительного и тормозного процессов, их подвижностью и уравновешенностью. С этой точки зрения И. П. Павлов выделил следующие конституциональные типы: сильный неуравновешенный возбудимый, или безудержный (с сильными процессами возбуждения и торможения, но с относительным преобладанием первого); сильный уравновешенный подвижный, или быстрый; сильный уравновешенный спокойный, или медленный (инертность основных нервных процессов); слабый (слабость обоих процессов с относительным преобладанием торможения).

Для человека И. П. Павлов предложил еще одну классификацию, в. основу которой положил преобладание I или II сигнальной системы. В зависимости от этого различал мыслительный и художественный типы.

Полезным для практики оказалось деление людей на конституциональные типы в зависимости от различной чувствительности к лекарственным средствам. Это было предложено немецким гомеопатом Ганеманом и легло в основу использования лекарств в малых дозах.

При изучении конституциональных типов становится очевидным, что к чистым типам относится меньшинство людей, большинство представляет собой промежуточные типы. Были предприняты попытки охарактеризовать их, однако задача классификации промежуточных конституциональных типов до сих пор не решена.

При изучении конституциональных типов человека необходимо учитывать биологические ритмы, которые, как и конституциональные признаки, влияют на реактивность организма и должны приниматься во внимание при изучении патогенеза заболеваний.

Значение учения о конституциональных типах понимали еще древние врачи. Они знали некоторые сильные и слабые стороны каждого типа, заметили, например, тенденцию "длинного" типа к заболеваниям органов дыхания, а "короткий" тип характеризовали как status apoplexicus. К настоящему времени подобных связей описано немало, но большинство из них установлено эмпирически. Например, при туберкулезе первичное инфицирование не зависит от телосложения, но течение болезни более тяжелое и частота смертельных исходов выше среди лиц астенического типа. Атеросклероз и коронарная болезнь чаще наблюдаются у людей пикнического типа; язвенная и гипертоническая болезнь, неврастения - у людей с возбудимым типом нервной системы. Замечено также, что характер симптомов при неврозах связан с телосложением. Например, истерия и депрессия более свойственны лицам атлетического и пикнического типов, страх и тревога - лицам астенического типа.

В настоящее время задача науки состоит в изучении природы установленных связей, которая, вероятно, является генетически обусловленной. По-видимому, один локус хромосомы контролирует одновременно группу признаков - морфологических, функциональных и психических. Требуют подробного изучения механизмы влияния внешней среды на формирование конституционального типа.

Изучение слабых, наиболее уязвимых сторон конституциональных типов у людей позволяет предупредить их травмирование, вовремя выявить склонность к заболеванию, предвидеть течение заболевания, индивидуализировать лечение. Профилактическая медицина, исходя из этого, может рекомендовать наиболее благоприятные условия жизни и деятельности для представителей каждого конституционального типа.

С учением о конституциональной принадлежности тесно связано представление о диатезе. Диатез - это своеобразная аномалия конституциональных признаков, характеризующаяся патологической реакцией организма на физиологические и патологические раздражители. Диатез наиболее часто проявляется в детском возрасте, когда еще недостаточно созрели механизмы гомеостаза.

В настоящее время существует несколько классификаций диатеза, одна из которых приводится ниже.

При экссудативно-катаральном диатезе внешний вид больного нормальный или пастозный, легко возникают воспалительные процессы с образованием экссудата, со склонностью к затяжному течению и аллергическим проявлениям. Часты экзематозные явления на коже. У этих лиц отмечается наследственная склонность к выработке антител типа IgE (реагинов) в ответ на разнообразные экзоаллергены. В связи с этим легко развиваются аллергические реакции немедленного типа с освобождением биологически активных веществ - серотонина, гистамина, чувствительность к которым резко повышена. Клинически наблюдаются бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке, ложный круп, анафилактический шок.

Лимфатико-гипопластический диатез.

Внешний вид больного характеризуется пастозностью и бледностью, мышечная ткань развита слабо, увеличены лимфатические узлы. Симптоматика нарушений очень разнообразна. С одной стороны - это явления гиперплазии и одновременно недостаточности лимфоидной ткани. Часты ангина и фарингит, в крови лимфоцитоз, селезенка увеличена. Предрасположенность к аутоаллергическим заболеваниям. С другой стороны, - явления гипопластического характера, соматического и психического инфантилизма. Ранняя гипоплазия органов и истощение репаративных и иммунологических свойств мезенхимы, преждевременное изнашивание организма, ранний атеросклероз. Другое название этого состояния - status thymicolymphaticus. Его объясняют задержкой инволюции вилочковой железы, что в свою очередь обусловлено нарушением регуляторных влияний на нее гормонов коры надпочечников желез. Организм очень раним, возможна неожиданная смерть от незначительных причин.

Нервно-артритический диатез.

Внешний вид больного нормальный или пастозный, возможно ожирение; возбудимость нервной системы повышена. Наиболее характерна склонность к деформирующим заболеваниям суставов неинфекционного происхождения; кожным заболеваниям типа экземы; нарушениям психики; подагре, ожирению, диабету, ревматизму.

Астенический диатез

Астенический диатез характеризуется общей адинамией, лабильностью сосудистых реакций. Часто отмечается опущение внутренних органов.

Бывают и смешанные проявления различных диатезов.

Важно подчеркнуть, что диатез - это не фатальное предрасположение к патологическому процессу. Условия внешней среды могут способствовать или препятствовать его проявлению. Диатез -- это еще не заболевание, а предрасположение к нему. К сожалению, на практике диатез нередко считают заболеванием, хотя на самом деле он предшествует болезненному состоянию и находится в латентном виде. Необходимо стремиться к распознаванию диатеза в этом периоде и по возможности смягчать или тормозить его проявление. В основе многих проявлений диатеза лежат, по-видимому, наследственные ферментопатии. Необходима дальнейшая разработка методов их диагностики, а также способов диетической и лекарственной коррекции.

Глава 5. Реактивность и ее роль в патологии

Общая характеристика

Реактивность – эта свойство организма реагировать определенным образом на воздействие окружающей среды[Сиротинин Н. Н., 1966]. Она является таким же свойством организма, как рост, размножение, питание, обмен веществ [Адо А. Д., 1980]. Реактивность формируется в процессе эволюции, в фило- и онтогенезе. Она отражает видовые, групповые и индивидуальные особенности реагирования. Реактивность – одна из основных форм связи и взаимодействия организма как единой системы со средой, главным образом защитного, приспособительного характера.

Первоначальные представления о реактивности возникли еще у врачей древних исторических эпох, отмечавших, что разные люди болеют неодинаково. Однако понятие "реактивность" возникло лишь к началу XX века, когда патологи стали выделять различные типы реагирования организма. Учение о реактивности с позиций общей патологии возникло и разрабатывалось в нашей стране и является достижением отечественных патологов. Большую роль в решении этой проблемы сыграли сравнительно-патологические исследованиям. И. Мечникова о фагоцитозе и его участии в воспалении и иммунитете; работы Н. Н. Сиротинина, установившего общие закономерности эволюции реактивности в фило- и онтогенезе; представления А. А. Богомольца, связавшего конституцию и реактивность со свойствами соединительной ткани.

Понятие реактивности прочно вошло в практическую медицину, способствуя более правильной оценке состояния больного. Реактивность организма является одним из важных факторов патогенеза болезней, поскольку патологическая реактивность характеризуется понижением приспособительных возможностей организма.

Любой патологический процесс в той или иной степени меняет реактивность организма, и в то же время изменение реактивности, превысившее физиологические границы, может стать основой развития заболевания В связи с этим изучение реактивности и ее механизмов имеет важное значение для понимания патогенеза заболеваний и целенаправленннго их лечения.

В клинике внутренних и инфекционных болезней различают гиперэргическое и гипоэргическое течение пневмонии, туберкулеза, дизентерии и других заболеваний.Гиперэргическими называют болезни с быстрым и интенсивным течением, выраженными изменениями в деятельности органов и систем. Под гипоэргическимипонимают заболевания с вялым течением, стертыми симптомами, низким уровнем антителообразования и фагоцитоза.

Виды реактивности.

Наиболее общей формой реактивности является биологическая, или видовая реактивность, которая определяется прежде всего наследственными факторами и выражает способность всех представителей данного вида реагировать на различные воздействия окружающей среды (токсины, гипоксию, радиальное ускорение и др.) однотипными изменениями жизнедеятельности, как правило, защитно-приспособительного характера. Ее также называют первичной. Видовые особенности реактивности определяют видовой иммунитет к инфекционным заболеваниям. Так, видовым иммунитетом объясняется невосприимчивость человека к возбудителям чумы рогатого скота. Примером видовых изменений реактивности является зимняя спячка животных, сезонная миграция рыб и птиц. При зимней спячке, характеризующейся глубоким угнетением активности нервной, эндокринной систем, обмена веществ и снижением в связи с этим температуры тела (до 3 – 4°С в прямой кишке), значительно снижается реактивность ко многим факторам. Суслики, зараженные в период спячки чумой, туберкулезом, не болеют. Спячка повышает устойчивость к стрихнину и другим ядам.

На основе видовой реактивности формируется групповая и индивидуальная. Групповой реактивностью обладают люди, сходные по каким-либо наследственно-конституциональным особенностям. Например, по конституциональному типу, группе крови, лейкоцитарным антигенам и др. Известно, что люди с I группой крови чаще болеют язвенной болезнью желудка, а имеющие антиген HLA-B8 – сахарным диабетом. Индивидуальная реактивностьобусловлена наследственными и приобретенными факторами. Она зависит от тех условий внешней среды, в которых организм развивается, – характера питания, климатического пояса, содержания кислорода в атмосферном воздухе и т. д.

Реактивность зависит от пола. В женском организме реактивность меняется в связи с менструальным циклом, беременностью. Женский организм более устойчив к гипоксии, кровопотере, радиальному ускорению, голоданию.

Известна роль возраста в реактивности. Ранний детский возраст характеризуется простыми формами реагирования и, как правило, низкой реактивностью. Это определяется неполным развитием нервной, эндокринной и иммунной систем, несовершенством внешних и внутренних барьеров. Более сложная и в большинстве случаев высокая реактивность наблюдается в зрелом возрасте, постепенно снижаясь к старости. Лица старческого возраста очень восприимчивы к инфекции, у них часто развиваются воспалительные процессы в легких, гнойничковые поражения кожи, слизистых оболочек. Причина этого заключается в ослаблении иммунных реакций и снижении барьерных функций старого организма.

Индивидуальная реактивность может быть специфической и неспецифической. Специфическая реактивностьвыражается в способности образовывать антитела на антигенные раздражения. Таким требованиям удовлетворяет иммунная реактивность. Она обеспечивает невосприимчивость к инфекционным болезням, или иммунитет в собственном смысле слова, реакции биологической несовместимости тканей, повышенной чувствительности.

Неспецифическая реактивность проявляется при действии на организм различных факторов внешней среды. Она реализуется с помощью таких механизмов, как стресс, изменение функционального состояния нервной системы, парабиоз, фагоцитоз, биологические барьеры и др.

Специфическая и неспецифическая реактивность может быть физиологической и патологической. Физиологическая реактивность охватывает реакции здорового организма в благоприятных условиях существования. Примером может служить иммунитет (специфическая реактивность), реакция организма на действие различных факторов внешней среды в пределах, не нарушающих гомеостаза (неспецифическая реактивность).

Патологическая реактивность проявляется при воздействии на организм болезнетворных факторов. Примером специфической патологической реактивности являются аллергия, иммунодефицитные и иммунодепрессивные состояния. Проявлением неспецифической патологической реактивности является изменение реактивности при травматическом шоке, наркозе. При шоке угнетается реактивность по отношению к инфекционным и другим болезнетворным воздействиям. Угнетается фагоцитоз, меняется чувствительность к лекарственным препаратам.

По формам проявления различают повышенную (гиперэргия), пониженную (гипоэргия)и извращенную (дизэргия) реактивность.

Реактивность на различных уровнях организации живых систем. Реактивность, формируясь на основе наследственности, конституционального типа, определенного уровня развития нервной, эндокринной и иммунной системы, является свойством организма как целостной системы и в то же время о реактивности можно судить на различных уровнях организации этой системы, начиная с субклеточного. Примеромреактивности на молекулярном уровне служит реакция молекулы HbS при серповидно-клеточной анемии на гипоксию, результатом которой является изменение растворимости гемоглобина и образование кристаллов, повреждающих эритроциты.

Клеточная реактивность связана с мембранными процессами, обеспечивающими взаимодействие клетки с окружающей ее средой посредством встроенных в нее белковых структур, выполняющих функцию клеточных рецепторов и ионных каналов.

Реактивность на клеточном уровне наблюдается при осуществлении лейкоцитами фагоцитоза, при дегрануляции тучных клеток комплексом антиген-антитело. Реактивность органа проявляется, например, в спазме гладкомышечных органов в ответ на повторное поступление в организм аллергена (см. раздел VII – "Аллергия").

Примером реактивности системы органов и организма в целом служит перестройка терморегуляции и основных жизнеобеспечивающих систем в ответ на действие пирогена (см. раздел XVI). В развитии многих патологических процессов (аллергия, воспаление) можно проследить изменения реактивности на различных уровнях.

Резистентность. Виды. Взаимосвязь с реактивностью

Резистентность – это устойчивость организма к действию патогенных факторов.

В ходе эволюции организм приобрел определенные приспособительные механизмы, благодаря которым обеспечивается его существование в условиях постоянного взаимодействия с окружающей средой, многие факторы которой могли бы вызвать не только нарушения жизнедеятельности, но и гибель при отсутствии или недоразвитии этих механизмов.

Резистентность организма тесно связана с реактивностью. Способность организма противостоять повреждающим воздействиям в конечном счете определяется его реакцией как единого целого и поэтому резистентность является одним из основных следствий и выражений реактивности организма.

Различают резистентность пассивную и активную. Пассивная связана не с активными реакциями на воздействие, а анатомо-физиологическими особенностями организма – строением кожи, слизистых оболочек, костной ткани, плотных покровов.

Активная резистентность обусловлена включением защитно-приспособительных механизмов. Так, устойчивость к гипоксии связана с увеличением вентиляции легких, ускорением кровотока, увеличением содержания эритроцитов и гемоглобина в крови и т. д. Устойчивость к инфекционному воздействию – иммунитет – связана с образованием антител и активацией фагоцитоза. Резистентность может бытьпервичная, связанная с наследственными факторами, ивторичная – приобретенная.

Приобретенная резистентность может быть активная и пассивная. Примером первой формы служит повышение устойчивости к гипоксии в результате акклиматизации или усиление устойчивости к инфекции после вакцинации. Приобретенная пассивная резистентность возникает при введении сыворотки, содержащей антитела.

Обычно реактивность и резистентность изменяются однонаправленно. Однако возможно и иное соотношение, при котором реактивность снижается, а резистентность повышается, как это бывает в условиях зимней спячки у животных, при глубокой гипотермии, наркозе.

Состояние реактивности следует рассматривать не вообще, а конкретно по отношению к одному или нескольким однородным факторам. Нередко повышенная реактивность к одному раздражителю сочетается с понижением реактивности к другому. При действии двух и более чрезвычайных (экстремальных) раздражителей организм нередко отвечает лишь на один, оставаясь "глухим" к действию остальных. Известно, например, что, если животному в момент судорог на кожу нанести каплю люизита, поражение будет сравнительно слабым. Животные, подвергшиеся действию радиального ускорения, переносят смертельную дозу стрихнина, выявляют большую выживаемость в условиях гипоксии, перегревания. Такая форма реагирования не может быть названа резистентностью, поскольку в этих условиях организм не может активно противостоять действию внешней среды, сохраняя гомеостаз, а лишь переносит воздействия в состоянии глубокого угнетения жизнедеятельности. И. А. Аршавский предложил назвать такую форму реактивностипереносимостью.

Переносимость обычно наблюдается у менее совершенных организмов, например у холоднокровных, либо в ранние периоды постнатального развития, особенно у незрелорождающихся животных (крысята, мышата). В качестве приспособительного механизма в этих условиях реализуется переход на более древний и устойчивый, хотя экономически и менее выгодный путь освобождения энергии – гликолиз.

Резистентность, в противоположность переносимости, обеспечивает активное противодействие организма патогенным влияниям благодаря включению защитно-приспособительных механизмов, в результате чего сохраняются постоянство внутренней среды и достаточный уровень жизнедеятельности организма.

Эволюция реактивности

Филогенез.

Реактивностью обладают все живые организмы, однако в разной степени. Реактивность формировалась в процессе эволюции. Чем выше стоит животное в филогенетическом отношении, тем сложнее, совершеннее становятся его реакции на различные воздействия. У простейших и многих беспозвоночных первичная реактивность невелика, иммунологическая – отсутствует. Более совершенны и разнообразны механизмы реактивности у позвоночных.

Становление реактивности сочетается с появлением механизмов активного приспособления к действию таких вредных факторов, как недостаток кислорода, изменение температуры и т. д. У рыб впервые появляются комплемент и антитела, но последние не столь специфичны, как у теплокровных. Аллергии у этих животных не бывает. У земноводных же и рептилий она выражена слабо. У холоднокровных хорошо выражена воспалительная реакция, выражающаяся не только фагоцитозом, но и сосудистой реакцией.

Теплокровные обладают более выраженной реактивностью, что связано с повышением уровня метаболических процессов и уровнем развития эндокринной и нервной систем. Они более реактивны к действию различных факторов и в то же время у них лучше развиты приспособительные реакции к недостатку кислорода, к повышению и понижению температуры среды путем изменения теплопродукции и теплоотдачи. У всех теплокровных четко выявляется иммунная реактивность. Только у теплокровных, и в особенности у млекопитающих, отмечается аутоаллергия. Интенсивно выражены все элементы воспалительной реакции.

Таким образом, в процессе эволюции совершенствуются механизмы, с помощью которых организм реагирует на различные воздействия внешней среды. В то же время появляются механизмы, с помощью которых организм активно приспосабливается к постоянно меняющимся условиям внешней среды и определяет возможность сохранения гомеостаза и активной жизнедеятельности.

Механизмы пассивной резистентности у холоднокровных и беспозвоночных имеют другое значение. Они не всегда направлены на сохранение гомеостаза. Гомеостаз может меняться (снижается обмен веществ, температура, уменьшается потребность в кислороде), но выживаемость при этом даже повышается. Типичным примером этого является зимняя спячка. Холоднокровные при понижении температуры переходят в состояние анабиоза и даже переносят замораживание, а после согревания возвращаются к нормальной жизни.

Онтогенез.

Особый интерес представляет становление реактивности в процессе онтогенеза.

В период внутриутробного развития человека первичная реактивность снижена, иммунная обеспечивается естественными антителами, аллергическая реактивность отсутствует. Нарушения реактивности обычно связаны с наследственными факторами и проявляются на молекулярном и клеточном уровне. Примером может служить аномальный гемоглобин.

Состояние реактивности в период новорожденности определяется как наследственными факторами, так и особенностями внутриутробного развития, а также влиянием окружающей среды. У новорожденных не закончено морфологическое и физиологическое развитие Нервной системы – кора большого мозга тоньше, чем у старших детей, нервные клетки не полностью дифференцированные, не закончены формирование корковых центров и миелинизация нервных волокон. Возбудимость коры головного мозга низкая, превалируют подкорковые влияния. Болевые раздражения не локализуются. В связи с незрелостью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в первые 2 – 4 дня после рождения отсутствует ее реакция на стрессоры. У новорожденного ребенка недостаточно развиты барьеры. Эпидермис состоит из 2 – 3 рядов клеток вместо 7. Кожа характеризуется большой величиной рН, что благоприятствует проникновению инфекции. В первые дни после рождения отсутствует лизоцим, титр комплемента в крови низкий, фагоцитоз обычно незавершенный. До 2 лет интерферон синтезируется в незначительном количестве.

Становление иммунной системы начинается во внутриутробном периоде в связи с функцией вилочковой железы и лимфоидной ткани. Ребенок рождается с антителами, полученными от матери. Это иммуноглобулин G, который сохраняется в течение 3 мес. Первым иммуноглобулином, синтезируемым организмом новорожденного, является IgM. Его содержание повышается в течение первой недели жизни и к году достигает такового у взрослых. IgA синтезируется со 2 – 3-й недели. Повышение синтеза IgG определяется лишь со 2 – 3-го месяца жизни. Антителообразование увеличивается с развитием лимфоидной ткани, которое происходит в течение первого года жизни и заканчивается лишь к периоду половой зрелости.

В развитии аллергической реактивности наблюдается два подъема. Первый – в возрасте до 4 – 5 лет. Он определяется наследственными факторами и проявляется к пищевым, бытовым и микробным аллергенам. Второй – в период полового созревания и отражает завершение формирования аллергической реактивности не только под влиянием наследственных факторов, но и окружающей среды.

В период внутриутробного развития не проявляется патогенное влияние некоторых бактериальных токсинов (брюшнотифозного, сыпнотифозного). По-видимому, это объясняется отсутствием специфических рецепторов на поверхности клеток. Подобным образом объясняется в настоящее время клеточная ареактивность при врожденном иммунитете к токсинам и вирусам. В то же время к другим токсинам (гноеродных микроорганизмов, дифтерийных бактерий и др.) резистентность низкая. Механизмы резистентности формируются в течение первых лет жизни ребенка.

Показатели и механизмы реактивности

Показатели.

Показателями неспецифической реактивности являются: раздражимость, возбудимость, чувствительность – термин, аналогичный возбудимости, но применяющийся к более сложным процессам в организме. Возможны изменения чувствительности к болевому, температурному раздражителю. Может быть нарушена чувствительность органов чувств – зрения, слуха, обоняния и др. Показателями реактивности могут служить скорость и интенсивность развития общего адаптационного синдрома, способность отвечать на раздражитель усилением секреции адреналина, учащением дыхания, повышением давления и др.

Для оценки специфической реактивности определяют особенности иммунного ответа (интенсивность антителообразования, вид иммуноглобулинов и т. д.).

Механизмы.

Данные онто- и филогенеза показывают, что становление реактивности связано с совершенствованием нервной и эндокринной систем. Исследованиями И. П. Павлова и его школы, Л. А. Орбели установлено значение различных отделов центральной и вегетативной нервной системы в реактивности. Например, известно, что во время глубокого сна и наркоза поражаемость организма электрическим током меньше, чем в состоянии бодрствования. На примере зимней спячки животных хорошо демонстрируется роль нервной системы в иммунной реактивности и резистентности к инфекциям.

Кеннон и Селье важную роль в реактивности и резистентности отводят эндокринной системе. В условиях, требующих от организма определенного напряжения и включения приспособительных механизмов, Кеннон ведущую роль отводит адреналину ("аварийному гормону"), Селье – гормонам передней доли гипофиза и коркового вещества надпочечников. Особенно показательно в этом плане участие кортикостероидов в реализации воспаления, когда гликокортикоиды выступают в качестве противовоспалительных, а минералокортикоиды – провоспалительных агентов.

Известно также, что при гиперфункции щитовидной железы воспаление протекает более бурно, а при гипофункции – вяло. Значительно изменяется реактивность при сахарном диабете (плохое заживление ран, постоянные гнойничковые поражения кожи, часто присоединение туберкулеза).

Важную роль в реактивности играет соединительная ткань, элементы которой принимают участие в иммунных реакциях, фагоцитозе, обеспечивают заживление ран, обладают барьерной функцией.

Большое значение в реактивности имеют условия внешней среды. Так, при повышении температуры тела реактивность повышается даже у холоднокровных. В этих условиях у рептилий (варанов) удается вызвать анафилаксию, у лягушек – столбняк и "камфорные" судороги. У теплокровных при лихорадке повышается титр антител, усиливается фагоцитоз. Тяжело протекают инфекционные заболевания без лихорадки (холодная "дифтерия"). Снижение температуры тела повышает устойчивость к гипоксии, действию механических факторов. Реактивность снижается при полном и особенно частичном голодании. Интересно, что отдельные виды реактивности угнетаются в порядке, обратном их развитию в эволюции. Так, при голодании первыми исчезают аллергические реакции, а затем угнетается иммунитет.

Резкая перемена погоды, время года и климат также определяют состояние реактивности и резистентности.

Влияние внешней среды на человека включает также «влияние социальных факторов. Примером социального опосредования реактивности у человека является возникновение новых видов связи типа человек – машина, когда человек включается в производственный процесс. Нарушение работы этой системы, например отставание человека от темпа производственного процесса, может послужить причиной психических расстройств. Нарушение микросоциальных отношений на работе, в семье может привести к развитию невротических состояний, при которых человек начинает неадекватно реагировать на,окружающую его социальную и биологическую среду.

Реактивность и биологические барьеры. Биологические барьеры – это специализированные тканевые структуры, которые осуществляют защиту организма или отдельных его частей от патогенных влияний окружающей среды и обеспечивают сохранение гомеостаза. Различают внешние ивнутренние барьеры. К внешним барьерам относятся кожа, слизистые оболочки, защищающие организм от физических, химических и биологических влияний внешней среды; органы дыхания, которые задерживают вредные вещества, находящиеся в атмосфере; пищеварительный аппарат (бактерицидное действие желудочного сока, лишение питательных веществ антигенных свойств); печень, обезвреживающая ядовитые вещества, поступающие с пищей или образующиеся в кишечнике; селезенка, лимфатические узлы и другие органы, включающие клетки системы мононуклеарных фагоцитов. Внутренние барьерырегулируют поступление из крови в органы и ткани необходимых энергетических веществ и препятствуют проникновению чужеродных и ядовитых веществ.

Основоположник учения о барьерных функциях Л. С. Штерн в 1929 г. высказала положение о том, что между кровью и тканевой жидкостью находятся дифференцированные защитно-регуляторные приспособления, названные ею гистогематическими барьерами. Каждый орган, по представлению Л. С. Штерн, имеет свою среду, потому что кровь не соприкасается с клетками органов. Функциональная характеристика барьеров зависит от физиологических и морфологических особенностей соответствующих органов и тканей. Особенностью каждого барьера является его избирательная (селективная) проницаемость. В особую группу выделены специализированные барьеры. К ним относится гематоэнцефалический, гематоофтальмический, гематолабиринтный барьер.

Основным структурным элементом барьеров являются кровеносные капилляры. Эндотелий капилляров в разных органах обладает характерными для соответствующего органа особенностями и является морфологической основой избирательной проницаемости барьеров.

Под эндотелием находится базальная мембрана, состоящая из волокон коллагена и гликозаминогликанов.

В разных органах в отношении различных веществ барьерная функция может осуществляться неодинаково. При исследовании проникновения сывороточных белков в органы было показано существование нескольких типов барьеров (В. А. Горбань). Гематоэнцефалический барьер в основном представлен сосудистой стенкой. В щитовидной железе барьер имеет тканевый уровень организации и осуществляется с помощью паренхиматозных клеток, которые посредством межклеточных контактов образуют тканевую мембрану, ограничивающую в органе зоны, куда белок не проникает. В скелетной мышце барьерную функцию выполняет сарколемма.

Гематоэнцефалический барьер имеет наиболее сложную организацию. Кроме эндотелия и базальной мембраны, в него входит основное аргирофильное вещество, оболочки мозга (мягкая и паутинная), а также глия с ее астроцитами.

Первые данные о гематоэнцефалическом барьере были получены Эрлихом (1885), который показал, что трипановая синька, введенная в кровь крысе, окрашивает все органы, за исключением мозга. Теперь известно, что в мозг не проникают микроорганизмы, токсины, лекарственные препараты, антигены, антитела. По отношению к метаболитам, гормонам, биологически активным веществам барьеры действуют избирательно, регулируя проникновение этих веществ непосредственно к клеткам мозга. Это свойство связано с локализованными в барьере ферментными системами, которые разрушают одни вещества и способствуют проникновению других. Такой ферментный барьер существует для ?-аминомасляной кислоты и диоксифенилаланина. Таким образом, барьер может активно отбирать из крови необходимые для деятельности органа вещества.

В основе барьерной функции лежат механизмы диализа, ультра-. фильтрации, осмоса, а также метаболическая активность клеток, входящих в структуру барьера. Интенсивность транспорта через барьер зависит от потребности органа, гемодинамики, нервных и гуморальных влияний, наличия или отсутствия морфологических и функциональных нарушений, Выполняя защитную и регулирующую функцию, биологические барьеры поддерживают оптимальный состав питательной среды для органа и способствуют сохранению клеточного гомеостаза.

Барьерная функция меняется в зависимости от возраста, пола, нервных и гуморальных влияний, различных воздействий внешней и внутренней среды. Функциональное состояние барьеров может измениться при смене сна и бодрствования, голодании, утомлении, травме, облучении инфракрасными, ультрафиолетовыми и рентгеновскими лучами, воздействии ультракороткими и высокочастотными волнами, ультразвуком. Введение алкоголя, ацетилхолина, гистамина, кининов, гиалуронидазы, средств, возбуждающих центральную нервную систему, повышает проницаемость барьеров, а катехоламины, соли кальция, витамин Р, снотворные средства оказывают противоположное действие.

Проницаемость барьеров меняется при патологических процессах. Повышение проницаемости делает органы более чувствительными к ядам, интоксикации, усиливает опухолевый рост. С нарушением барьеров связывается возможность аутоиммунного повреждения органов.

Глава 6. Патологическая физиология иммунной системы 

Основные функции иммунной системы

Иммунная система состоит из центральных (костный мозг, вилочковая железа, сумка Фабриция у птиц и ее аналог у человека) и периферических (селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань пищеварительной системы, миндалины) органов. Кроме того, она располагает подвижными иммуноцитами – лимфоцитами, переносимыми с током крови и лимфы.

Главной функцией иммунной системы является поддержание антигенного гомеостаза в организме. При этом иммунная система обеспечивает связывание и разрушение как инфекционных, так и неинфекционных антигенов, выполняя тем самым защитную функцию.

Антигенами являются различные по структуре и происхождению вещества, вызывающие иммунные реакции. Антигены бывают полные и неполные (гаптены). В отличие от полных антигенов гаптены могут вызывать иммунную реакцию совместно с крупномолекулярным носителем.

Иммунная реактивность представляет собой способность организма отвечать на действие антигена клеточными и гуморальными реакциями, специфичными по отношению к антигену. Эта способность обусловлена двумя видами иммуноцитов – Т-лимфоцитов (тимусзависимых) и В-лимфоцитов (зависимых от сумки Фабриция у птиц и ее аналога у человека). Т-лимфоциты реагируют с антигеном непосредственно и осуществляют клеточные иммунные реакции. В-лимфоциты, превращающиеся под действием антигена в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины, ответственны за гуморальные иммунные реакции.

Генез Т- и В-лимфоцитов.

Лимфоциты развиваются из кроветворной частично дифференцированной полипотентной клетки-предшественника, общей для Т- и В-лимфоцитов. Т-лимфоциты образуются из этой клетки в вилочковой железе (рис. 6.1), В-лимфоциты (рис. 6.2. – у птиц в сумке Фабриция, аналогом которой у человека является, вероятно, эмбриональная печень. Формируются субпопуляции лимфоцитов, способных к различным взаимодействиям с антигеном и другими лимфоцитами: это – антигенреактивные клетки (АРК); Т-киллеры, разрушающие клетки с антигеном; Т-хелперы, помогающие другим Т- и В-лимфоцитам реагировать на антиген; Т-супрессоры – лимфоциты, тормозящие реакцию других лимфоцитов; субпопуляция Т-лимфоцитов – медиаторов гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) (см. раздел VII – "Аллергия").

У каждой субпопуляции имеется только ей свойственное вещество – маркерный антиген. В современную иммунологию введены следующие обозначения субпопуляций Т-лимфоцитов по численному обозначению маркерных антигенов, которыми каждая субпопуляция располагает:

1. Т-4-регулятор – Т-хелпер, Т-4-хелперы в свою очередь могут быть индукторами, заставляющими Т- и В-лимфоциты вступать в иммунный ответ, и амплифаерами (умножителями), которые индуцируют увеличение количества Т- и В-лимфоцитов-эффекторов, в частности Т-киллеров, причем это увеличение эффекторов происходит уже в процессе начавшегося иммунного ответа.

2. Т-4-эффектор – субпопуляция Т-лимфоцитов – медиаторов гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), активирующих другие лимфоциты, макрофаги и гранулоциты на разрушение антигенов.

3. Т-8-регулятор – Т-супрессор.

4. Т-8-эффектор – иммунный киллер. Следует учитывать, что, кроме Т-8 киллеров, образующихся из клона лимфоцитов, несущих специфические детерминанты антител к данному антигену, имеются естественные киллеры, обозначаемые NK (от англ. "natural Killer"), которые для распознавания антигенов используют в качестве рецепторов свои антигены главного локуса гистосовместимости МНС.


В антигензависимый период В-лимфоциты крови и периферических органов иммунной системы стимулируются антигеном и оседают в В-зонах селезенки и лимфатических узлов (в фолликулах и центрах размножения), где претерпевают бласттрансформацию – из малых лимфоцитов превращаются в большие размножающиеся, а затем – плазматические клетки. В плазмоцитах происходит синтез иммуноглобулинов, которые поступают в кровь. У человека образуется пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM.

Строение иммуноглобулинов.

Иммуноглобулины G, D и E состоят из двух легких (L) и двух тяжелых (Н) полипептидов, связанных дисульфидными мостиками. Свободные NH2-концы аминокислотных остатков на концах легкой и тяжелой цепочек иммуноглобулинов совпадают. Установлено, что именно здесь находится активный центр антитела, посредством которого оно реагирует с детерминантой антигена (эпитопом). IgA подобен IgG, но при секреции слизистой оболочкой превращается в сдвоенную молекулу – димер. IgM представляет собой пентамер, в который входит 10 пар легких и тяжелых цепочек. Во всех иммуноглобулинах имеется только два типа легких цепочек а и ?. Тяжелые полипептиды у каждого класса иммуноглобулинов свои:


При поступлении антигенных веществ в организм осуществляются:

1. распознавание антигена;

2. размножение Т- и В-лимфоцитов клона, несущего рецепторы или антитела против этого антигена, заканчивающееся образованием субпопуляций лимфоцитов и гуморальных антител;

3. специфическое взаимодействие субпопуляций Т- и В-лимфоцитов и гуморальных антител с антигеном;

4. процесс образования комплексов антиген-антитело с участием лейкоцитов крови, биологически активных веществ, ускоряющих инактивацию антигена в организме; формирование иммунной памяти;

5. процесс предупреждения и угнетения выработки антител против компонентов собственного организма, т. е. индукция и поддержание иммунной толерантности к своим антигенам.


Специфичность взаимодействия с антигеном достигается соответствием активного центра антитела детерминанте антигена. Это соответствие обусловлено последовательностью аминокислотных остатков NH2-концевых частей тяжелой и легкой цепочек иммуноглобулина. Изменчивость последовательности наблюдается среди 100 аминокислотных остатков каждой цепочки. Эти вариабельные участки обозначают соответственно VH и Vd, а остальные (константные) – СH и СL

Из 200 вариабельных аминокислотных остатков с детерминантой антигена одновременно реагирует около 20 аминокислот. Последовательность аминокислот определяет форму изгиба цепочек иммуноглобулина и наличие радикалов для взаимодействия с антигеном. Вариабельные участки тяжелой и легкой цепочек так располагаются в пространстве, что определенные радикалы аминокислот точно подходят к радикалам антигена. Этим и объясняется высокая специфичность иммунных реакций. Даже сравнительно небольшие изменения в структуре антигена, меняющие его пространственную форму, ослабляют или исключают взаимодействие.

Универсальность взаимодействия антител и рецепторов с антигенами различной химической природы объясняется способностью аминокислотных остатков иммуноглобулина образовывать различные виды связей: ионную, водород-водородную и связь на основе сил Ван-дер-Ваальса. Посредством связей Ван-дер-Ваальса антитела реагируют даже с пластмассами, устойчивыми к действию кислот и щелочей.

Организм способен давать иммунный ответ на огромное количество разнообразных веществ и даже на искусственно создаваемые вещества, ранее отсутствующие в природе. Ф. М. Вернет показал, что универсальный иммунный ответ (выработка антител к любому антигену) может создаваться в организме уже при наличии 100 000 клонов иммуноцитов, что для человека составляет ничтожную долю от общего числа клеток. Широта иммунного ответа обусловливается огромным количеством клонов иммуноцитов.


Образование клонов иммуноцитов, несущих антитела к различным антигенам, достигается несколькими путями:

1. Некоторые вариабельные гены, кодирующие вариабельные участки иммуноглобулинов, передаются по наследству.

2. С. Тонегава (лауреат Нобелевской премии) открыл системы ферментов, переставляющих гены в геноме, находящиеся даже в разных хромосомах. При этом ферменты разрезают и сшивают участки ДНК. С помощью механизмов перестановки гены вариабельных и константных участков иммуноглобулинов перемещаются или рекомбинируются в геноме и объединяются в сложные гены-транслоконы, на которых идет синтез окончательных полипептидов иммуноглобулинов. Посредством рекомбинаций всего 1000 кодирующих участков ДНК могут обеспечить синтез миллионов иммуноглобулинов различной специфичности.

3. Благодаря уникальному механизму мутаций, который осуществляется в клетках-предшественниках с помощью фермента концевой нуклеотидтрансферазы, организм в течение индивидуального развития приобретает дополнительное количество иммуноглобулинов. Установлено, что число клонов у новорожденного в 1000 раз больше, чем у плода. Даже у инбредных животных, идентичных как однояйцовые близнецы, обнаруживаются иммуноглобулины, характерные для каждой особи.

4. Как известно, вариабельный участок антитела образован 200 аминокислотными остатками, а реагируют с одним антигеном только 20 аминокислот. В том же участке потенциально реактивными являются и другие комбинации аминокислотных остатков. Установлено, что в вариабельном участке антитела одновременно возможно 100 комбинаций по 20 аминокислотных остатков из 200. Это значит, что один клон иммуноцитов может потенциально реагировать со 100 различными антигенами из всех возможных в природе.


Таким образом, благодаря совокупности механизмов, обеспечивающих мутацию и разнообразие вариабельных участков, их рекомбинацию и потенциальную поливалентность иммуноглобулинов, организм обладает способностью реагировать на огромное количество разнообразных антигенов.

Эффективность разрушения антигена в процессе иммунных реакций обусловлена факторами, способными убивать клетки, несущие антигены. Против антигена в большинстве случаев образуются клетки-киллеры, клеточные и гуморальные иммунные реакции, лимфокины, с помощью которых вовлекаются в процесс захвата и разрушения антигена макрофагоциты и другие клетки крови и тканей. Далее иммуноциты и комплексы антиген-антитело активируют комплемент, протеолитические ферменты и другие биологически активные вещества, разрушающие антиген.

Высокая степень ответа на антиген обеспечивается развитием клеточных и гуморальных иммунных реакций различных типов одновременно, а также тем, что на одну молекулу антигена вырабатывается 100 000 молекул антител. Этот эффект объясняется кооперацией макрофагоцитов, Т- и В-лимфоцитов, размножением клеток клонов при стимуляции антигеном. В кооперацию с иммуноцитами вступают клетки группы А (вспомогательные клетки иммуногенеза) – эндотелий сосудов, клетки Лангерганса кожи (т. е. кожа является своеобразным органом иммуногенеза), фибробласты, макрофаги. В качестве медиаторов кооперации при иммуногенезе вырабатываются интерфероны, фактор некроза опухолей, интерлейкин 1 макрофагов, интерлейкин-2 – индуктор размножения лимфоцитов и стимулятор их активности, интерлейкин 3 – фактор роста тканевых базофилов (тучных клеток), интерлейкин-4 – фактор стимуляции В-лимфоцитов, интерлейкин 5 – стимулятор дифференцировки эозинофилов, интерлейкин 6 – стимулятор гепатоцитов и В-лимфоцитов, а также колониестимулирующие факторы и факторы роста эпидермиса, гранулоцитов, макрофагов, тромбоцитов, нервов.

По отношению к потенциальным антигенам своего организма развивается иммунная толерантность (или специфическая переносимость, ареактивность), которая объясняется блокадой этими антигенами функции иммуноцитов. По клонально-селекциониой гипотезе Бернета предполагалось, что функционально незрелые иммуноциты на ранних этапах онтогенеза встречаются в организме плода со своими антигенами и блокируются ими. Далее было установлено, что избыток антигена действительно вызывает блокаду своего клона иммуноцитов. Приобретенная толерантность такого типа Называется высокодозовой, толерантность небольшими дозами антигена, которые могут вызывать опережающую стимуляцию Т-супрессоров, тормозящих иммунный ответ на данный антиген, – низкодозовой.

Формирование толерантности происходит в течение всей жизни. При этом в результате мутаций генов образуются новые клоны Т- и В-лимфоцитов, в том числе способные реагировать со своими антигенами. В вилочковой железе такие клоны Т-лимфоцитов элиминируются. В то же время В-лимфоцйты, образующиеся в костном мозге или ? периферических органах иммунной системы, не имеют таких условий, как Т-лимфоциты в вилочковой железе. Запретные клоны В-лимфоцитов, нетолерантные к антигенам своего организма, или тормозятся по типу высокодозовой толерантности, или остаются незаторможенными. Действительно, оказалось, что у здоровых людей часть В-лимфоцитов не толерантна к антигенам своего организма. Однако аутоиммунный процесс при этом не возникает, так как Т-лимфоциты в норме толерантны к своим антигенам, а без Т-хелперов В-лимфоциты не стимулируются антигеном. Вероятно, в части случаев к антигенам своего организма устанавливается низкодозовая толерантность, когда появляются все же запретные клоны Т-лимфоцитов, а в организме поддерживается невысокая концентрация антигена, достаточная для стимуляции Т-супрессоров.

Общие закономерности нарушений иммунной системы 

Иммунная система, обладает рядом особенностей, которые влияют на развитие патологических процессов в ней.

Постоянно размножающиеся клетки иммунной системы обладают высокой чувствительностью к действию мутагенных, канцерогенных и цитостатических факторов. При патологии органов этой системы и при дефектах генов в стволовых клетках, а также при изменении взаимодействия между субпопуляциями лимфоцитов, дефектах синтеза гормонов вилочковой железы, изменении функции других эндокринных желез возможно нарушение дифференцировки и функции иммуноцитов.

Поскольку клетки иммунной системы сами являются специфическими антигенами, то в организме могут возникать иммунные и аутоиммунные повреждения этих клеток.

Дифференцировка и функция иммунной системы, включая формирование толерантности, зависят от контакта с антигеном, а потому воздействие антигена может нарушить эти процессы, например индуцировать толерантность к инфекционному антигену.


Исходя из общей оценки состояния иммунной системы и особенностей ее при развитии патологических процессов, можно выделить следующие формы изменений и нарушений системы:

1. Изменения, отражающие функциональное напряжение иммунной системы при поддержании антигенного гомеостаза. Они являются сущностью иммунной реактивности при иммунизации и иммунных реакциях.

2. Изменения, выражающие нарушение структуры и функции иммунокомпетентной ткани, что чаще всего ведет к недостаточности или дисфункции иммунной системы в виде иммунодефицитных и иммунодепрессивных заболеваний.

3. Нарушения, обусловленные образованием иммунных комплексов и представляющие собой вид патологического процесса – аллергию (см. раздел VII – "Аллергия").

4. Изменения иммунных реакций, в частности их недостаточность, возникающие при нарушении систем, сопряженных с иммунной, – системы фагоцитоза, комплемента и др.

5. Антигенассоциированные заболевания.


Нарушения функции иммунной системы могут проявляться в виде гиперфункции, дисфункции И гипофункции, в изменениях толерантности к антигенам.

Гиперфункция иммунной системы развивается при перенапряжении этой системы антигеном, в частности при поступлении в организм стимуляторов иммунного ответа. Гиперфункция может быть вызвана наследственными изменениями синтеза антител, например ir-генами (иммунореактивными генами), обусловливающими усиленный иммунный ответ на какой-либо антиген. К гиперфункции может привести уменьшение регуляторных влияний торможения внутри иммунной системы – снижение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Особое место занимает гиперфункция при формировании опухолей Из клеток иммунокомпетентной ткани. При этом наблюдается увеличение количества клеток и иммуноглобулинов одного типа, что отражает потерю опухолевыми иммуноцитами контроля над процессами синтеза и размножения.

При гиперфункции иммунной системы в организме создаются условия для развитии аллергии.

Дисфункция иммунной системы может развиваться, например, при понижении функции Т-лимфоцитов, которое ведет к недостаточной устойчивости организма к инфекциям, особенно вирусным и грибковым. У таких больных из-за дефицита Т-супрессоров может быть увеличена реакция В-лимфоцитов и выработка гуморальных антител, в частности IgE, что вызывает развитие аллергических реакций на инфекционные антигены (например, при бронхиальной астме). Введение больному препаратов, стимулирующих Т-лимфоциты (например, левамизола), может приостановить развитие инфекционного заболевания и одновременно приступы бронхиальной астмы. Дисфункция иммунной системы зачастую сочетается с гипофункцией.

Гипофункция иммунной системы является весьма распространенным нарушением. Заболевания, сопровождающиеся гипофункцией иммунной системы, подразделяются по этиологическому фактору на наследственные (иммунодефицитные) и приобретенные (иммунодепрессивные).

Экспериментальное воспроизведение гипофункции иммунной системы.

Наследственные формы недостаточности системы Т-лимфоцитов воспроизводятся у животных инбредных линий. Получена линия мышей nude ("голые"), у которых имеется наследственно обусловленное недоразвитие вилочковой железы, отсутствуют клеточные реакции замедленного типа и волосяной покров.

Недостаточность системы воспроизводится удалением вилочковой железы у плодов животных или новорожденных. При этом, на фоне сохраненных гуморальных реакций, у животных развивается вастинг-болезнь (изнуряющая болезнь), которая характеризуется резким уменьшением в крови количества лимфоцитов, снижением клеточных иммунных реакций, развитием инфекций, в частности вирусного гепатита, кишечных инфекций, спленомегалии, остановкой роста и летальным исходом. Инфекции приобретают особенно тяжелое течение.

Недостаточность системы В-лимфоцитов, воспроизводится у птиц в эмбриональном периоде или у цыплят удалением сумки Фабриция. Развитие Т-лимфоцитов при этом не нарушается.

Снижение функции Т- и В-систем или отдельных субпопуляций лимфоцитов можно вызвать с помощью антилимфоцитарных сывороток против антигенов, которыми обладают различные линии и субпопуляции лимфоцитов. В эксперименте это достигается при иммунодепрессивных воздействиях ионизирующей радиации, химических иммунодепрессантов, глюкокортикоидных гормонов.

Нарушения различных функций иммуноцитов можно воспроизводить при их культивировании. Так, устраняя Т-хелперы, подавляют выработку антител В-лимфоцитами.

Иммунодефицитные заболевания

Иммунодефицитные заболевания являются наследственными или первичными. Поскольку наследственно обусловленные блоки могут иметь место на всех этапах размножения и дифференцировки обеих линий иммуноцитов и других клеток иммунной системы, следует различать:

1. наследственные нарушения органогенеза иммунной системы;

2. наследственные нарушения в генетическом аппарате иммуноцитов;

3. нарушения Iг-генов и, как следствие, наследственно обусловленные дефекты выработки антител.


Иммунодефицитные заболевания, связанные с изменениями в системе Т-лимфоцитов. Генетическая блокада размножения и дифференцировки возможна на любом из этапов генеза Т-лимфоцитов. В генезе Т-лимфоцитов, по отношению к вилочковой железе, можно выделить три периода: дотимический, тимический и посттимический (см. рис 6.1).

В дотимическом периоде на I этапе стволовая кроветворная клетка превращается в полустволовую лимфоидную клетку-предшественника, общую для Т- и В-лимфоцитов. Блок на этом уровне генеза должен привести к полному нарушению выработки лимфоцитов обеих линий при сохраненном генезе других клеток крови - гранулоцитов, эритроцитов и др. Это может вызвать такую степень иммунной беззащитности, которая приведет к гибели в раннем возрасте.

На II этапе образуется полустволовая клетка-предшественник Т- лимфоцитов. Блок на этом уровне генеза приводит к отсутствию Т-лимфоцитов при наличии В-лимфоцитов. При этом развивается тяжелое иммунодефицитное заболевание, обусловленное отсутствием иммунных реакций клеточного типа и выпадением других функций Т-лимфоцитов.

Генетический блок в период внутривилочковой дифференцировки клеток (IV этап) вызывает нарушения дифференцировки Т-лимфоцитов, но не всегда приводит к их полному отсутствию в крови.

При блоке посттимической дифференцировки клеток может нарушаться образование соответствующих субпопуляций Т-лимфоцитов (V и VI этапы) - хелперов, супрессоров, киллеров.

Виды иммунодефицитен системы Т-лимфоцитов. В 1978 г. на основании анализа обнаруженных у людей 17 первичных иммунодефицитен группа экспертов ВОЗ предложила классификацию иммунодефицитных заболеваний, в основу которой были положены клинические проявления заболевания, включая сцепление с неиммунной патологией; вид нарушенной иммунной функции Т- и B-лимфоцитов или сочетанные их нарушения; уровень генетического блока в генезе иммуноцитов; тип наследования.

Выделяют следующие заболевания, при которых нарушено образование Т-лимфоцитов.

Первичная недостаточность T-клеток.

Возникает при блокаде ранних этапов образования Т-лимфоцитов или при нарушении образования Т-хелперов.

Гипоплазия вилочковой железы (синдром Ди Джорджи).

Это заболевание развивается в результате нарушения формирования третьего и четвертого окологлоточных жаберных карманов в эмбриональном периоде. В результате наряду с отсутствием вилочковой железы и Т-лимфоцитов возникают дефекты лица, щитовидной и паращитовидной желез, пороки системы кровообращения. Не развиваются иммунные реакции клеточного типа, не происходит или сильно задерживается отторжение трансплантатов.

Иммунодефицит Т-лимфоцитов, вызванный генетически обусловленным дефектом пуриннуклеотидфосфорилазы, приводит К снижению функции Т-лимфоцитов.

Иммунодефицитные заболевания, связанные с изменениями в системе В-лимфоцитов.

Возможны генетически обусловленные нарушения формирования В-лимфоцитов на всех этапах их созревания (см. рис. 6.2). Как указывалось выше, если генетический блок имеет место на уровне образования общего предшественника Т- и В-лимфоцитов (I этап), то может возникнуть сочетанный дефицит обеих линий лимфоцитов. Если наследственно обусловленный дефект будет препятствовать дифференцировке В-лимфоцитов на II, III, IV этапах, то разовьется недостаточность В-лимфоцитов различных субпопуляций, а формирование . системы Т-лимфоцитов может осуществляться обычным путем.

При дефектах окончательной дифференцировки В-лимфоцитов и клеток памяти на V, VI, VII, VIII этапах может прекращаться синтез отдельных классов иммуноглобулинов.

Виды иммунодефицит в системы В-лимфоцитов. У детей в возрасте 4 - 12 нед после рождения возникает физиологическая гипогаммаглобулинемия. В этот период снижается уровень иммуноглобулинов, полученных ребенком от матери, и начинается синтез собственных иммуноглобулинов.

Классической формой В-иммунодефицита является гипогаммаглобулинемия Брутона. При этом блокируется образование всех типов плазматических клеток так, что количество IgG снижено в 10, а IgA и IgM - в 100 раз. Генетический блок имеет место, вероятно, на уровне клетки-предшественника В-лимфоцитов. В крови и лимфатических узлах отсутствуют В-лимфоциты и плазматические клетки. Заболевание передается как сцепленное с полом и проявляется у мальчиков. В то же время реакции Т-лимфоцитов сохранены.

Поздняя гипогаммаглобулинемия развивается в возрасте 25 - 30 лет, а иногда между 40 и 50 годами. При. этом снижение количества иммуноглобулинов умеренное, но уменьшается и синтез изогемагглютининов групп крови.

Иммунодефицит IgA развивается при генетическом блоке на конечном этапе трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтезирующие IgA. Передается как аутосомный, рецессивный, а иногда доминантный признак. В некоторых случаях у больных обнаруживается делеция 18-й хромосомы. Синтез других классов иммуноглобулинов обычно сохраняется.

Кроме блока дифференцировки В-лимфоцитов дефицит иммуноглобулинов А развивается при генетически обусловленном дефекте синтеза секреторного компонента S в эпителии железистых органов. В результате содержание IgA в секрете уменьшается. Полипептид S необходим для превращения IgA в секретируемую форму.

Иммунодефицитное заболевание, связанное с блоком синтеза IgG и IgA при сохранении синтеза IgM. Генетический блок может быть на уровне конечных этапов превращения В-лимфоцитов в плазматические клетки, а также при переключении синтеза IgM на синтез IgG и IgA в одной и той же плазматической клетке.

Иммунодефицит, связанный с генетическим блоком синтеза легких цепочек иммуноглобулинов, в результате чего нарушается синтез полноцепочковых иммуноглобулинов.

Иммунодефициты, связанные с дисфункцией иммуноцитов. При этом наряду со снижением продукции одних иммуноглобулинов возрастает синтез других. К таким болезням относится дефицит IgG (нередко с дефицитом IgA), который сопровождается увеличением синтеза IgM и передается по наследству как сцепленный с полом или аутосомно-рецессивный признак.

Комбинированные иммунодефицитные заболевания.

Наибольшее число обнаруженных иммунодефицитных заболеваний являются комбинированными - с одновременным дефектом Т- и В-лимфоцитов.

Швейцарский тип иммунодефицита.

Заболевание передается как аутосомно-рецессивный признак и проявляется в виде лимфоцитопении и гипогаммаглобулинемии (дефицита Т- и В-линий лимфоцитов одновременно), которые обнаруживаются уже в первые недели жизни. При этом вилочковая железа имеет зачаточную форму, кора и мозговое вещество ее не Дифференцируются. В периферических лимфоидных органах (селезенке, лимфатических узлах) наблюдается резкое уменьшение количества лимфоцитов и плазматических клеток. Трансплантаты тканей не отторгаются, реакция замедленной гиперчувствительности отсутствует. Определяются следы IgG, отсутствуют IgM и IgA. У некоторых больных из-за отсутствия в клетках аденозиндезаминазы накапливается аденозин, который становится токсичным для лимфоцитов.

Иммунодефицит с телеангиэктазией и атаксией (синдром Луи-Бар). Наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание. Нарушена функция системы Т- и В-лимфоцитов, дифференцировка Т-лимфоцитов на ранних этапах генеза. Вилочковая железа находится в зачаточном состоянии, количество Т-лимфоцитов снижено, отсутствуют IgA, понижен или остается нормальным уровень IgG при нормальном содержании IgM. Нарушены конечные этапы дифференцировки В-лимфоцитов.

Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта-Олдрича).

Наследование заболевания сцеплено с полом, оно проявляется у мальчиков в возрасте старше 10 лет. Прогрессивно нарушается функция системы Т-лимфоцитов, опустошаются Т-зоны в лимфатических узлах. Одновременно нарушаются гуморальные иммунные реакции в связи с поражением В-системы: снижается количество IgM при нормальном содержании IgA и IgG.

Иммунодефицитные заболевания часто приводят к тяжелым последствиям. Наблюдается резкое снижение иммунитета - устойчивости к инфекциям. Даже ослабленные вакцины, применяющиеся для прививок, при иммунодефицитах могут вызвать инфекционное заболевание и смерть.

При иммунодефицитах отмечается значительный рост опухолевых заболеваний: при дефицитах системы Т-лимфоцитов частота опухолей возрастает в 1000 раз. Недостаточность иммунной системы характеризуется увеличением аутоиммунных заболеваний, связанных с нарушением ее регуляции и ослаблением иммунной защиты против мутаций.

Имеются определенные различия между последствиями дефицита Т- и В-лимфоцитов, а также между отдельными заболеваниями внутри каждой группы.

Нарушения при иммунодефицитах системы Т-лимфоцитов выражаются отсутствием или снижением клеточных иммунных реакций, регуляторной и кооперативной функции Т-лимфоцитов. Дефицит Т-лимфоцитов приводит к значительному снижению устойчивости к вирусным и грибковым заболеваниям, в меньшей степени - к гноеродной и пневмококковой инфекции. При недостаточности Т-лимфоцитов снижается способность организма отторгать трансплантаты, а при тяжелых формах ее эта способность утрачивается.

Иммунодефициты системы В-лимфоцитов выражаются отсутствием или снижением гуморальных реакций в связи с дефицитом иммуноглобулинов одного или многих классов. Наблюдается значительное снижение устойчивости к стрептококковой, пневмококковой, кишечной инфекциям, что обусловливает развитие респираторных инфекций, пневмонии. При этом сохраняется устойчивость к вирусной и грибковой инфекции.

Вид дефицита иммуноглобулинов определяет снижение устойчивости организма к той или иной инфекции: при дефиците IgM снижается устойчивость к грамотрицательным микробам; при дефиците IgA ослабляется защита слизистой оболочки пищеварительной системы, глаз и др.

Сочетанные иммунодефициты Т- и В-систем лимфоцитов протекают наиболее тяжело. Так, при швейцарской гипогаммаглобулинемии особенно легко развивается пневмококковая инфекция, которая быстро прогрессирует и часто приводит к смерти.

Иммунодепрессивные заболевания

Приобретенные нарушения органогенеза иммунной системы, например нарушение развития вилочковой железы из глоточных карманов, могут происходить при действии этиологических факторов в периоды эмбриогенеза и формирования органа - радиации, цитостатических веществ (ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот и белков - антибиотиков, аналогов пуриновых и пиримидиновых оснований, антиметаболитов фолиевой кислоты), микробных токсинов, вирусов (вирус краснухи). Эти изменения могут происходить при нарушении синтеза и рецепции индукторов органогенеза.

Нарушения формирования и поддержания иммунной толерантности возникают раздельно для Т- и В-систем лимфоцитов или сочетанно. Они могут проявляться в виде потери толерантности к антигенам своего организма (см. раздел VІІ - "Аллергия") или в виде приобретения толерантности к некоторым антигенам. К таким антигенам толерантность может формироваться при попадании антигенов в организм плода от больной матери, при нарушении плацентарного барьера; у взрослого - при действии растворимого антигена в увеличенной дозе (паралич Фелтона); при индукции Т-супрессоров - антигеном в небольших дозах (тимусзависимая низкодозовая толерантность)..

Наиболее многочисленную группу иммунодепрессивных состояний составляют нарушения генеза и функции иммуноцитов, приобретенные после рождения. При действии различных этиологических факторов могут развиваться нарушения на этапах размножения, дифференцировки лимфоцитов и продукции иммуноглобулинов. Эти нарушения касаются раздельно каждой системы Т- и В-лимфоцитов или могут быть сочетанными, затрагивают один клон иммуноцитов, реагирующих на один антиген, или охватывают несколько клонов.

Возможность развития множества патологических процессов в иммунной системе определяется тем, что иммунокомпетентная ткань является митотической и, как было отмечено выше, чувствительной к действию многих этиологических факторов - канцерогенных, мутагенных, цитостатических, которые вызывают нарушения размножения клеток и синтеза белков в них.

Под действием канцерогенных факторов развиваются опухоли и лейкозы из иммунокомпетентных клеток. Они могут возникать не только из стволовых кроветворных клеток, но и более дифференцированных Т- и В-лимфоцитов, способных к бласттрансформации и размножению, а также из плазматических клеток.

Мутагенные факторы вызывают соматические мутации клеток иммунной системы, что приводит к изменению функциональной способности иммуноцитов и степени реакции на антиген. Соматические мутации иммуноцитов приводят также к появлению "запретных клонов", способных реагировать с антигенами своего организма.

Под действием цитостатических факторов происходит подавление иммунного ответа в результате нарушения размножения, дифференцировки клеток и снижения синтеза антител. Цитостатическим влиянием обладают ионизирующая радиация, химические ингибиторы синтеза ДНК, РНК, нуклеиновых кислот.

Однако следует выделить некоторые особенности в реакции иммунной системы на действие данной группы иммунодепрессантов. Так, в иммунной системе имеются относительно радиорезистентные иммуноциты. Кроме того, иммунодепрессанты наибольшее повреждение вызывают в размножающихся клетках клонов, стимулированных в данный момент антигеном. На практике это используется для избирательной иммунодепрессии по отношению к какому-нибудь антигену. Иммунодепрессия может развиваться в результате интоксикации при тяжелых заболеваниях и отравлениях.

Необходимость постоянного размножения иммунокомпетентных клеток делает иммунную систему уязвимой к дефициту белков и витаминов. Отсутствие аскорбиновой кислоты может подавить иммунный ответ и препятствовать развитию аутоиммунного заболевания - экспериментального аллергического энцефалита, возникающего при иммунизации тканью мозга.

Важной особенностью иммунной системы является сложная гормональная вне- и внутрисистемная регуляция ее, нарушение которой приводит к развитию иммунодепрессивных заболеваний и другим изменениям в иммунной системе. С действием глюкокортикоидов, снижающих размножение и синтез белков,, связано развитие иммунодепрессивного состояния при стрессе. Это может привести к возникновению инфекционного заболевания - гриппа, туберкулеза и др. Хирургическое вмешательство вызывает стресс и иммунодепрессию. Однако следует отметить, что наряду с кортизончувствительными имеются и относительно кортизоннечувствительные иммуноциты.

Нарушение внутрисистемной гормональной регуляции в иммунной системе наблюдается при заболеваниях вилочковой железы, при ее удалении, при нарушении выработки тимозина и других гормонов этой железы. Это приводит к изменению состояния и генеза иммуноцитов и недостаточности иммунного ответа, иногда в скрытой форме. Внутрисистемное нарушение регуляции может возникать при изменении выработки гуморальных факторов субпопуляций лимфоцитов, например фактора супрессии, или хелперов, или же лимфокинов.

Особую группу нарушений иммунной системы, составляют ее аутоиммунные заболевания или другие нарушения с иммунным механизмом. Полагают, что в условиях патологии могут вырабатываться антитела к маркерным антигенам Т- и В-лимфоцитов, например, в результате мутации и появления "запретных клонов" иммуноцитов. Установлено, что к Т-лимфоцитам развиваются гуморальные иммунные реакции. Особого внимания заслуживает возможность выработки антиантител к вариабельным участкам иммуноглобулинов. Вариабельные участки сами являются идиотипическими антигенными детерминантами. Выработка антиантител может подавить иммунный ответ на соответствующий антиген.

Иммунодепрессию может вызвать растущая в организме опухоль, которая вытесняет нормальные иммуноциты опухолевыми метастазами, воздействует продуктами нарушенного метаболизма, а также перегружает организм опухолевыми антигенами.

Нарушение функции иммунной системы наблюдается с возрастом, в основном после 50 лет, когда происходит снижение иммунного ответа (см. раздел IX - "Старение").

Открыт РНК-содержащий вирус HIV (от англ. - human immunodeficiency virus - вирус иммунодефицита человека, ВИЧ), вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита - СПИД1. Посредством гликопротеида gp=120 этот вирус связывается с белком СD4 на мембранах Т-хелперов и других клеток, включая глиальные клетки мозга.


Гибель Т-хелперов и других, Т-4-лимфоцитов происходит следующими путями:

1. вирус прямо разрушает зараженные клетки, когда размножается в них;

2. вирусный gp-120 в мембране зараженной клетки соединяется с белком CD4 нормальной клетки, что приводит к слиянию здоровой и больной клеток;

3. зараженные клетки уничтожаются клоном иммуноцитов, осуществляющих иммунную реакцию против вируса HIV;

4. свободный вирусный гликопротеид gp-120 сорбируется на здоровых клетках, которые становятся объектом уничтожения иммуноцитами.


Без Т-4-лимфоцитов вся система иммунной защиты резко ослабляется и особенно страдает устойчивость к вирусам, грибам, патогенным простейшим, микобактериям. Наблюдается поражение слизистых оболочек и снижение активности пищеварения, возможно, из-за прямого поражения вирусами клеток этих органов, а также поражение нервной системы вследствие проникновения вируса в мозг и разрушения клеток центральной нервной системы.

Нарушения систем, функционально сопряженных с иммунной системой

К таким системам относятся фагоциты и комплексы биологически активных веществ, в первую очередь комплемент. Антитела специфически реагируют с антигенами, но эффективность захвата и разрушения их зависит от степени активации и функционального состояния указанных сопряженных систем. Изменения системы комплемента и других биологически активных веществ, а также фагоцитоза резко снижают эффективность иммунных реакций.

Нарушение системы комплемента.

Система комплемента состоит из следующих содержащихся в сыворотке крови белковых компонентов (приводятся в порядке активации под влиянием комплекса антиген-антитело); С1 (образуется из С1g, С1r и C1s в присутствии ионов кальция), С2, С4, СЗ, С5, С6, С7, С8, С9. Образовавшийся комплекс - активный комплемент, обладает свойствами эстераз и протеаз, разрушает оболочки животных клеток и микроорганизмов, а также активирует другие биологически активные вещества и фагоцитоз (рис. 6.3).

Изменения системы комплемента бывают наследственными и приобретенными. Может произойти блокада синтеза любого из ее компонентов. При дефиците С1 сыворотка утрачивает бактерицидность. Развиваются повторные инфекции верхних дыхательных путей, отит, поражение суставов и хронический гломерулонефрит, нередко приводящие к смерти. Этот дефицит наследуется по аутосомному признаку.

Дефицит С2 приводит к снижению бактерицидности сыворотки, предрасполагает к вирусным инфекциям, диффузным болезням соединительной ткани, гломерулонефриту и тромбоцитопении. Компонент С3 является ключевым в формировании ферментных и регуляторных свойств комплемента. Синтез С3 определяется двумя аллельными генами как кодоминантный признак; при отсутствии одного из генов количество С3 в крови снижается в 2 раза. При дефиците С3 наблюдается высокая смертность.

Дефицит С5 приводит к тяжелым кишечным инфекциям, вызванным грамотрицательными возбудителями. При этом также поражается кожа. При наследственной недостаточности С5 уже в раннем детском возрасте развиваются дерматиты и понос, нарушается развитие ребенка.

При дефиците С6 наблюдается заболевание суставов - специфический артрит, нарушается свертываемость крови, а дефицит С7 предрасполагает к развитию диффузных заболеваний соединительной ткани. При наследственно обусловленном дефиците ингибитора компонента С1 облегчается активация комплемента, что является патогенетической основой ангионевротического отека Квинке. Приобретенная недостаточность комплемента отмечена при развитии у человека эндокардита, сепсиса, малярии, некоторых вирусных инфекций. Все эти заболевания могут приводить к развитию гломерулонефрита, возможно, вследствие накопления в организме неразрушенных в отсутствие комплемента комплексов антиген-антитело. Активность комплемента снижается также при красной волчанке, ревматоидном артрите и других заболеваниях.

Нарушение фагоцитоза.

Активность фагоцитоза может снижаться в результате нарушения образования фагоцитов и при подавлении их активности. Эти нарушения могут быть приобретенными и наследственными. Снижение активности фагоцитоза развивается под влиянием гормонов - гликокортикоидов, медиатора нервной системы - ацетилхолина, при недостатке в организме определенных гормонов, витаминов, при нарушении Водно-электролитного баланса. Активность фагоцитоза может снижаться под действием гликолитического яда - монойодацетата, нарушающего выработку энергии в лейкоцитах, микробных токсинов, что приводит к незавершенному фагоцитозу. Фагоцитная активность некоторых ферментов в лейкоцитах резко снижена при лейкозах, при иммунной недостаточности и дефиците комплемента, так как в норме антитела и комплемент стимулируют фагоцитоз.

Наблюдаются также аутоиммунные поражения различных видов лейкоцитов и лейкопения на этой основе.

Нарушение образования и дифференцировки фагоцитов происходит при опухолях костного мозга и лейкозах (см. раздел XVIII - "Патологическая физиология системы крови"), при действии ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот и других факторов, нарушающих клеточное деление. При некоторых наследственных заболеваниях, ведущих к нарушению фагоцитоза, может происходить блокада размножения клеток, например, при наследственной нейтропении. Наблюдается функциональная неполноценность созревающих лейкоцитов. При болезни Чедиака-Хигаси имеется наследственный дефект образования лизосом, проявляющийся у больных в виде незавершенного фагоцитоза.

В лейкоцитах также могут образовываться наследственные дефекты ферментов, необходимых для внутриклеточного разрушения бактерий) в частности дефицит НАДФН-оксидазы и недостаточное образование перекиси водорода, без которой процесс фагоцитоза нарушается и становится незавершенным. Этот дефект отмечается при хроническом гранулематозе. Больные устойчивы к пневмо-, стрепто-менингококковой инфекции, в то время как стафилококки, кишечная палочка - условно патогенная флора - вызывают тяжелые заболевания. Это показывает, что основную функцию защиты от сапрофитных инфекций, возможно, выполняет фагоцитоз. К сходным нарушениям приводит дефект миелопероксидазы. Отмечены также наследственные дефекты сократительного белка - актина, в отсутствие которого нарушается смыкание цитоплазматической мембраны над фагосомой.

При наследственном дефекте ферментов углеводного и энергетического обмена в фагоцитах снижается их общий функциональный потенциал. Примером является болезнь Альдера - наследственное нарушение метаболизма полисахаридов в лейкоцитах.

Антигенассоциированные заболевания

В роли антигенов организма могут выступать ферменты, структурные белки, полисахариды, глюкопротеиды и другие вещества, вырабатывающиеся в самом организме. Наличие этих веществ, их структура генетически обусловлены и определяют свойства тканей, организма, в том числе наследственное предрасположение к заболеваниям.

Связь между антигенами организма и заболеваниями может устанавливаться различными путями, в частности антигенные свойства какого-нибудь компонента организма могут определять вероятность заболевания. Так, если в тканях имеется антиген, близкий к микробному возбудителю, то такой возбудитель получает возможность поражать данный организм, так как антигенная общность их снижает вероятность иммунного ответа организма. Известно, что вирусы гриппа вступают в генетические рекомбинации с тканями человека, животных и птиц, приобретают антигены этих тканей и создают возможность развития новых эпидемий, к штаммам которых люди не устойчивы.

Антигенный состав организма может обусловливать и повышение иммунитета. Так, у лиц с группой крови В (III) в несколько раз ниже заболеваемость чумой.

Другую группу антигёнассоциированных заболеваний составляют заболевания, при которых антигенные свойства вещества не играют роли в возникновении заболевания, но способствуют выявлению данного вещества в организме с помощью антител. Роль вещества в механизме заболевания определяется не антигенными, а структурными или функциональными особенностями его. Так, при наследственных ферментопатиях дефицит фермента может быть выявлен не только биохимически, но и с помощью антител, полученных при иммунизации ферментом.

Благодаря иммунологическим методам исследования в организме обнаружены различные антигены, функция которых до настоящего времени остается неизвестной. Тем не менее установлена связь между этими антигенами и заболеваниями. Так, у лиц, гомозиготных По антигенам (первой) группы крови 0 (I), в 3 раза чаще встречается язвенная болезнь желудка. Возможно, что антигены А- и В-групп крови необходимы мембранам клеток слизистой оболочки желудка в их устойчивости к действию соляной кислоты, и именно эти антигены отсутствуют у лиц группы крови 0 (I).

По данным Альберта и Гитце (1977), у людей, имеющих трансплантационный антиген HLA-B8 главной системы гистосовместимости МНС (кодируется тремя генами, расположенными у людей в хромосоме 6-й пары), существенно увеличена частота аутоиммунных повреждений мышц, надпочечных желез, печени, кожи, щитовидной железы, кишок. У людей, имеющих трансплантационные антигены HLA-B8 и HLA-B15, чаще всего наблюдается юношеский диабет, у носителей HLA-B27 - поражение мочеполовой системы (болезнь Рейтера) и юношеский ревматоидный полиартрит, у носителей HLA-B13, HLA-17 и HLA-B28 - псориаз. Инсулинзависимый диабет четко ассоциирован с наследованием главного локуса гистосовместимости HLA-DR4.

Являясь составной частью мембран и других структурных элементов клеток, антигены групп крови, а также трансплантационные антигены, не только определяют антигенную совместимость тканей, но, по-видимому, могут влиять на рецепцию клетками гормонов, медиаторов, биологически активных веществ (мембранный транспорт). Это, возможно, отражается на индивидуальных особенностях реактивности, включая ответ на действие лекарственных препаратов.

Глава 7. Аллергия

Аллергия (от греч, alios – иной, ergon – действую) – качественно измененная реакция организма на действие веществ антигенной природы, которая приводит к разнообразным нарушениям в организме – воспалению, спазму бронхиальной мышцы, некрозу, шоку и другим изменениям. Следовательно, аллергия – это комплекс нарушений, возникающих в организме при гуморальных и клеточных иммунных реакциях.

Этиология.

Причиной аллергии могут быть самые различные вещества с антигенными свойствами (аллергены), которые вызывают в организме иммунный ответ гуморального или клеточного типа.

Аллергены разделяют на экзо- и эндогенные (рис. 7.1). Аллергенами могут быть полные антигены и неполные -гаптены.


Неполные антигены вызывают аллергию несколькими путями:

1. соединяясь с макромолекулами организма, индуцируют выработку антител, специфичность которых направлена против гаптена, а не претив его носителя;

2. формируя антигенные комплексы с молекулами организма. При этом образовавшиеся антитела реагируют только с комплексом, а не с его компонентами.


Аллергия может развиваться при воздействии на организм физических факторов и веществ, которые не являются антигенами, а только факторами, вызывающими появление антигенов. В данном случае физические факторы (тепло, холод, радиация) и химические вещества индуцируют в организме образование аллергенов из молекул организма путем демаскирования скрытых антигенных детерминант или образования новых антигенных детерминант в результате денатурации молекул. С выработанными антителами демаскирующий или денатурирующий агент не реагирует.

Патогенез.

Разнообразные по клиническим проявлениям аллергические реакции имеют общие патогенетические механизмы. Различают три стадии аллергических реакций: иммунную, биохимическую (патохимическую) и патофизиологическую, или стадию функциональных и структурных нарушений.

Иммунная стадия аллергических реакций.

Иммунная стадия начинается при первой встрече организма с аллергеном и заканчивается взаимодействием антитела с антигеном. В этот период происходит сенсибилизация организма, т. е. повышение чувствительности и приобретение способности реагировать на повторное введение антигена аллергической реакцией. Первое введение аллергена называется сенсибилизирующим, повторное же, которое непосредственно вызывает проявление аллергии, разрешающим.

Сенсибилизация бывает активной и пассивной. Активная сенсибилизация развивается при иммунизации антигеном, когда в ответ включается собственная иммунная система.


Механизмы активной сенсибилизации следующие:

1. Распознавание антигена, кооперация макрофагов с Т- и В-лимфоцитами, выработка плазматическими клетками гуморальных антител (иммуноглобулинов) или образование сенсибилизированных лимфоцитов (Т-эффекторов) и размножение лимфоцитов всех популяций.

2. Распределение антител (IgE, IgG) в организме и фиксация их на клетках-мишенях, которые сами антител не вырабатывают, в частности, на тканевых базофилах (тучных клетках), базофильных гранулоцитах, моноцитах, эозинофилах, а также на тромбоцитах, или взаимодействие иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) либо Т-эффекторов с антигенами, если к моменту развития сенсибилизации они еще присутствуют в организме.


На 7 – 14-й день после введения аллергена в сенсибилизирующей дозе организм приобретает к нему повышенную чувствительность.

Пассивная сенсибилизация осуществляется в неиммунизированном организме при введении ему сыворотки крови, содержащей антитела, или клеточной взвеси с сенсибилизированными лимфоцитами, полученными от активно сенсибилизированного данным антигеном донора. При этом состояние повышенной чувствительности развивается через 18 – 24 ч. Это время необходимо для распределения антител в организме и фиксации их на клетках.


На характер аллергической реакции влияют следующие особенности иммуноглобулинов (рис. 7.2).

1. Способность связывать комплемент, которая максимально выражена у IgM и умеренно у IgG.

2. Способность проникать в ткани, ограниченная у крупномолекулярных IgM, умеренно выраженная у IgG и сильно выраженная у IgE и IgD.

3. Способность сорбироваться на клетках тканей, сильно выраженная у IgE и свойственная некоторым субклассам IgG.

4. Способность преципитировать – наиболее выраженная у IgM и IgG. IgE обычно представляют собою непреципитирующие антитела. Однако реакция преципитации, агглютинации и флоккуляции зависят не только от класса иммуноглобулинов, но и от свойств антигена. Поэтому с некоторыми антигенами даже IgA могут давать реакцию преципитации.

5. Проникновение в секреты и слизь. Основным секреторным типом антител являются IgA. Однако в секреты и слизь могут транспортироваться также и IgG и даже IgM.

6. Способность проникать через плаценту, которая играет важную роль, с одной стороны, в индукции иммунитета у плода, а с другой – в возникновении иммунного конфликта между матерью и плодом и развитии аллергии у плода и новорожденного. Такой способностью у человека обладают преимущественно IgG.


Кумбс и Джелл (1968) выделили следующие типы аллергических реакций:

1. Тип I – реагиновый (анафилактический). Антитела сорбированы на клетке, а антигены поступают извне. Комплексы антиген-антитело образуются на клетках, несущих антитела. В патогенезе реакций существенным является взаимодействие антигена с IgE и IgG, (реагинами), сорбированными на тканевых базофилах, и последующая дегрануляция этих клеток (рис. 7.3). Система комплемента при этом не активируется.

К этому типу реакций относят анафилаксию общую и местную. Общая анафилаксия бывает при анафилактическом шоке. Местная анафилаксия подразделяется на. анафилаксию в коже (крапивница, феномен Овери) и анафилаксию в других органах (бронхиальная астма, сенная лихорадка).

2. Тип II – реакции цитолиза, или цитотоксические реакции. Антиген является компонентом клетки или сорбирован на ней, а антитело поступает в ткани. Аллергическая реакция начинается в результате прямого повреждающего действия антител на клетки; активации комплемента; активации субпопуляции В-киллеров; активации фагоцитоза. Активирующим фактором является комплекс антиген-антитело. К цитотоксическим аллергическим реакциям относится действие больших доз антиретикулярной цитотоксической сыворотки Богомольца (АЦС).

3. Тип III – реакции типа феномена Артюса или иммунных комплексов. Ни антиген, ни антитело при этом не являются компонентами клеток, и образование комплекса антиген-антитело происходит в крови и межклеточной жидкости. Роль преципитирующих антител выполняют IgM и IgG. Микропреципитаты сосредоточиваются вокруг сосудов и в сосудистой стенке. Это приводит к нарушению микроциркуляции и вторичному поражению ткани, вплоть до некроза. IgM, IgG – IgG, активируют комплемент, а посредством него – выработку других активных веществ, хемотаксис и фагоцитоз. Образуется лейкоцитарный инфильтрат – замедленный компонент феномена Артюса.

4. Тип IV – реакции замедленной гиперчувствительности (ГЗТ). Главная особенность реакций замедленного типа состоит в том, что с антигеном взаимодействуют Т-лимфоциты. Реакция замедленной гиперчувствительности не менее специфична по отношению к антигену, чем реакция с иммуноглобулинами, благодаря наличию у Т-лимфоцитов рецепторов, способных специфически взаимодействовать с антигеном. Этими рецепторами являются, вероятно, IgM, укороченные и встроенные в мембрану Т-лимфоцита, и антигены гистосовместимости (см. ниже). Однако в ткани, где происходит эта реакция, среди множества клеток, разрушающих антиген и ткань, обнаруживается только несколько процентов Т-лимфоцитов, способных специфически реагировать с антигеном. Данный факт стал понятен после открытия лимфокинов – особых веществ, выделяемых Т-лимфоцитами. Благодаря им иммунные Т-лимфоциты даже в небольшом количестве становятся организаторами разрушения антигена другими лейкоцитами крови (см. ниже).

5. Тип V – стимулирующие аллергические реакции. В результате действия антител на клетки, несущие антиген, происходит стимуляция функции этих клеток. Механизм стимуляции объясняется тем, что выработанные антитела могут специфически реагировать с рецепторами клетки, предназначенными для активирующих гормонов или медиаторов. К стимулирующему типу аллергических реакций относится аутоиммунный механизм базедовой болезни, приводящий к гиперфункции щитовидной железы.


В зависимости от времени появления реакции после контакта с аллергеном различают также аллергические реакции немедленного типа (гиперчувствительность немедленного типа – ГНТ) иаллергические реакции замедленного типа (гиперчувствительность замедленного типа – ГЗТ) по классификации, предложенной R. A. Cooke (1930). В первом случае реакция развивается в течение 15 – 20 мин, во втором – через 1 – 2 сут. Эта классификация существует и в настоящее время, однако она не отображает всего многообразия проявлений аллергий в том числе патогенетических особенностей, лежащих в основе классификации Джелла и Кумбса.

Особенности иммунной стадии реакций замедленного (клеточного) типа.

Т-лимфоциты распознают антигенные детерминанты с высокой степенью специфичности с помощью рецепторов, в состав которых входит антиген главного комплекса гистосовместимости МНС (от англ. major Histocompatibility complex).

Гены, кодирующие антигены МНС, располагаются у человека в 6-й хромосоме, имеется их 4 аллеля, каждый из генов встречается в генофонде во множестве (десятки) вариантов. Антигены МНС являются веществами, встроенными в мембраны клеток, в том числе, в мембраны лейкоцитов, поэтому их обозначают НLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D (от англ. Human Leucocytes Antigen – антиген лейкоцитов человека).

По участию в иммунных реакциях лимфоцитов вещества главного комплекса гистосовместимости МНС разделили на две группы: к группе HI относятся HLA-A, HLA-B, HLA-C, группа НII включает HLA-D. В состав рецепторов Т-киллеров входят вещества группы HI. В том же организме рецепторы Т-хелперов содержат вещества из группы НИ (аллель HLA-D). Установлено, что клетки организма встраивают чужеродные антигены в свою мембрану в вещество комплекса МНС, например, антигены вируса при заражении клетки. Т-лимфоцит может распознать чужеродный антиген, если это чужеродное вещество в клетке-носителе встроено в такой же антиген главного комплекса гистосовместимости, каким располагает сам Т-лимфоцит, т. е. происходит ассоциированное иммунное распознавание.

Патохимическая стадия аллергических реакций I – III типа.

Сущность биохимической стадии заключается в образовании или активации биологически активных веществ (БАВ), которое начинается уже с момента соединения антигена с антителом (рис. 7.4).


При этом происходят следующие процессы.

1. Активация системы комплемента (кроме I типа). Активный комплемент обладает ферментной активностью, способностью разрушать мембраны микроорганизмов и тканевых клеток (см. выше), вызывая при этом освобождение новых БАВ, способностью активировать фагоцитоз, протеолитические ферменты крови, фактор Хагемана, дегрануляцию тканевых базофилов.

Часть фракций комплемента СЗа и С5а не включаются в общий комплекс, а действуют как самостоятельные биологически активные вещества, которые вызывают: дегрануляцию базофилов крови и тканевых базофилов; у нейтрофилов – хемотаксис, адгезию к эндотелиоцитам сосудов, образование и освобождение лейкотриенов; у макрофагов – хемотаксис, секрецию гликолитических и протеолитических ферментов, продукцию интерлейкина 1; у лимфоцитов – различное селективное действие на разные субпопуляции лимфоцитов, модулируют рециркуляцию, пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов, обработку лимфоцитами антигенов. Компоненты СЗа и С5а являются анафилотоксином, существование которого как медиатора анафилаксии предполагали ранее. СЗа и С5а вызывают увеличение проницаемости сосудов и сокращение гладкой мускулатуры.

2. Активация фактора Хагемана – XII фактора свертывания крови. Активированный фактор Хагемана в свою очередь активирует свертывающую систему крови, систему комплемента и протеолитические ферменты крови.

3. Активация протеолитических ферментов крови – трипсиногена, профибринолизина, калликреиногена. Биологическая активность этих ферментов проявляется в расщеплении белков на полипептиды, во взаимоактивации друг друга, в активации фактора Хагемана, системы комплемента, тканевых базофилов, в способности повреждать клетки тканей, разрушать с помощью фибринолизина фибрин.

Калликреин, являясь ведущим звеном в кининовой системе крови, отщепляет от глобулина крови – кининогена – полипептиды, которые называются кининами. К ним относятся брадикинин – нонапептид (Н2 – Apr – Про – Про – Гли – Фе – Сер – Про – Фе – Apr – СООН) и каллидин – декапептид, который под действием трипсина превращается в брадикинин.

Брадикинин вызывает повышение проницаемости сосудов, снижение тонуса и их расширение, спазм неисчерченной мышечной ткани некоторых органов, является медиатором боли. Каллидин менее активен, чем брадикинин.

4. Выделение в ткань из окончаний чувствительных нервов полипептида Р, являющегося одним из самых сильных медиаторов воспаления.

Полипептид Р резко увеличивает проницаемость сосудов, активирует другие системы БАВ: вызывает дегрануляцию тканевых базофилов, активирует кининовую систему др.

5. Активация и освобождение протеолитических ферментов тканей – катепсинов и тканевой гиалуронидазы.

6. Дегрануляция тканевых базофилов, на которых сорбированы IgE, IgG, происходит при присоединении к иммуноглобулинам антигена. При этом выделяются две группы биологически активных веществ: 1. синтезируемые заранее (преформированные), связанные с гранулами – гистамин, гепарин, серотонин, фактор хемотаксиса эозинофилов, высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов, воспалительный фактор анафилаксии, различные ферменты (протеазы, кислые гидролазы и др.); 2. образуемые в процессе дегрануляции из компонентов мембраны – лейкотриены: С4 и D4 – медленно реагирующая субстанция МРС-А, лейкотриен В4, известный также как фактор хемотаксиса эозинофилов; простагландины, разнообразные по действию – активирующие и ингибирующие; фактор активации тромбоцитов (образующиеся при активации калликреин-кининовой системы – каллидин, брадикинин). Гистамин через рецепторы Н1 и серотонин, подобно брадикинину, повышают проницаемость сосудов, вызывают сокращение бронхиальной мышцы, кишок, матки; боль, зуд, жжение, шок и некроз, действуют на другие нервные рецепторы. В то же время действие гистамина на рецепторы типа Н2 вызывает противоположный эффект. Гепарин препятствует свертыванию крови, тормозит выработку антител, хемотаксис.

Медленно реагирующая субстанция А вызывает постепенное, но длительное сокращение бронхиальной мышцы, что имеет важное значение в патогенезе бронхиальной астмы. Освобождение гистамина и серотонина происходит при распаде тромбоцитов и базофильных гранулоцитов.

Липидные биологически активные вещества и перекисное окисление липидов.

Известны 2 группы липидных БАВ, участвующих в аллергии:

• производные фосфолипидов. К ним относятся производные 1-алкил-2-ацетилфосфатидилхолина, в частности фактор активации тромбоцитов;

• продукты перекисного окисления производных арахидоновой кислоты – эйкозатетраеновой кислоты – эйкозаноиды. Перекисное окисление арахидоновой кислоты может идти двумя путями: липооксигеназным – под действием ферментов липооксигеназ образуются лейкотриены, сюда входят две группы: 1 – лейкотриены В; 2 – сульфолейкотриены, обозначаемые как лейкотриены С, D, Е. Сульфолейкотриены образуются при переносе цистеиновой сульфогруппы от глутатиона. Спазм бронхиол при бронхиальной астме вызывает медленно реагирующая субстанция А (МРС-А), которая является лейкотриеном D4. Второй путь окисления арахидоновой кислоты – циклооксигеназный – под действием ферментов циклооксигеназ образуются простагландины и тромбоксаны. Простагландины являются эндопероксидами, это ПГГ2, ПГН2, ПГФ2, ПГЕ2, ПГД2. Из тромбоксанов известен ТхА2.

Эйкозаноиды обладают разнообразным биологическим действием: ПГФ2вызывает снижение тонуса сосудов, спазм неисчерченной мышечной ткани матки, бронхов, лизис тканевых базофилов и др. В то же время ПГ способствует накоплению цАМФ в клетках, тем самым вызывая расслабление бронхиальной мышцы снижение выделения из тканевых базофилов биологически активных веществ.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) вызывает бронхоспазм и в то же время расширяет сосуды с падением артериального давления, снижает коронарный кровоток.

7. Накопление продуктов разрушения клеток крови и тканей.

8. Распад лейкоцитов и освобождение лизосомальных факторов (см. раздел XII – "Воспаление"); изменение активности холинэстеразы и увеличение освобождения ацетилхолина; изменение содержания электролитов. Наблюдается повышение концентрации ионов калия и кальция, что приводит к изменению возбудимости тканей.

Все системы БАВ связаны между собою прежде всего механизмами взаимоактивации, но имеются и тормозные пути.


При развитии аллергических реакций могут приобретать особое значение отдельные системы БАВ:

1. заболевания, зависимые от тканевых базофилов: анафилаксия, бронхиальная астма, крапивница;

2. зависимые от комплемента: васкулиты, пневмониты;

3. реакции цитотоксического типа, при которых особое значение имеет прямое повреждающее действие антител с активацией комплемента: васкулиты, пурпура (мелкие кровоизлияния), аутоиммунная гемолитическая анемия и др.

Патохимическая стадия аллергических реакций замедленного типа.

Реакция замедленной гиперчувствительности (IV тип) осуществляется при непосредственном контакте лимфоцита с антигеном. Если антиген является компонентом какой-нибудь клетки, то прикрепленные к этой клетке Т- или В-киллеры приводят к. гибели клетки-мишени. Киллер выделяет перфорин, который, подобно компонентам комплемента (см. рис. 6), встраивается в мембрану клетки или микроорганизма и полимеризуется, образуя в мембране сквозные каналы, что приводит к быстрой гибели клетки-мишени.

При контакте с антигеном Т-лимфоциты вырабатывают лимфокины, которые представляют собой биологически активнее вещества. С помощью лимфокинов Т-лимфоциты управляют функцией других лейкоцитов.


Лимфокины бывают стимулирующие и тормозящие, в зависимости от того, на какие клетки они действуют, выделяют 5 групп лимфокинов.

1. Группа А – лимфокины, влияющие на макрофагоциты: фактор ингибирования миграции макрофагоцитов (МИФ); фактор агрегации макрофагоцитов (МАФ), хемотаксический фактор для макрофагоцитов (ХФ), фактор резистентности макрофагоцитов. Хф усиливает, а МИФ ингибирует миграцию макрофагоцитов в ткани, что приводит к накоплению их и очаге реакции.

2. Группа Б – лимфокины, влияющие на лимфоциты: фактор бласттрансформации, фактор помощи (фактор хелперов), фактор усиления, фактор супрессии, фактор переноса (Лоуренса) и др. фактор хелперов способствует вовлечению в иммунный ответ В- и Т-лимфоцитов других субпопуляций, фактор супрессии, наоборот, затормаживает или предупреждает иммунный ответ. Фактор бласттрансформации вызывает бласттрансформацию в других лимфоцитах, активируя при этом синтез нуклеиновых кислот. Особый интерес представляет фактор переноса (Лоуренса). Этот фактор выделяют из лимфоцитов сенсибилизированного антигеном организма. При введении его в несенсибилизированный организм появляются лимфоциты, способные специфически реагировать с антигеном. Фактор переноса (Лоуренса) может найти широкое применение при лечении иммунодефицитных заболеваний.

3. Группа В – лимфокины, влияющие на гранулоциты: хемотаксический фактор, факторы ингибиции. Хемотаксический фактор вызывает, а фактор ингибиции подавляет эмиграцию лейкоцитов, что, как и при МИФ, может способствовать накоплению лейкоцитов в очаге реакции.

4. Группа Г – лимфокины, влияющие на клеточные культуры: интерферон, ингибирующий синтез нуклеиновых кислот и защищающий клетку от вирусных инфекций; фактор, ингибирующий пролиферацию клеток культуры ткани и др.

5. Группа Д -лимфокины, действующие в целостном организме: фактор, вызывающий кожную реакцию и способствующий повышению проницаемости сосудов, развитию отека, выхождению лейкоцитов в Ткань. Под действием лимфокинов в месте расположения антигена на протяжении нескольких часов накапливаются лейкоциты – макрофагоциты, лимфоциты, гранулоциты, изменяется проницаемость сосудов и развивается воспалительный процесс. В иммунокомпетентной ткани (лимфатические узлы, селезенка и др.) наблюдается бласттрансформация, активация синтеза антител и образования Т-лимфоцитов. Из факторов, вырабатываемых лимфоцитами и другими лейкоцитами, выделяют группу интерлейкинов 1–6.


В организме существуют механизмы дезактивации биологически активных веществ и защиты органов-мишеней от их действия.

1. Остановка секреции БАВ: циклическая АМФ тормозит дегрануляцию тканевых базофилов; кортизон ингибирует активацию лизосом и образование лизосомальных ферментов.

2. Ингибирование БАВ: ингибирование всех протеолитических ферментов крови – трипсина, фибринолизина, калликреина; ингибирование комплемента. ?2-Макроглобулин (?-М) – ингибитор протеолитических ферментов лизосом лейкоцитов и кининовой системы; ?1-антитрипсин – ингибитор трипсина и хемотрипсина; антитромбин III и ?2-антиплазмин ингибируют протеолитические ферменты крови, тормозя системы коагуляции, фибринолиза и комплемента. Гистамин через рецепторы Н2 тормозит активность Т-киллеров, секрецию лимфоцитами лимфокинов. Имеются ингибиторы продукции эйкозаноидов – липомодулин ингибирует фосфолипазу А, освобождающую арахидоновую кислоту из липидов мембран, ингибитором широкого спектра действия является гепарин.

3. Разрушение БАВ. Имеются системы разрушения всех БАВ. Эту функцию выполняют ферменты соответствующей специфичности: гистаминаза, карбоксипептидазы и протеазы, холинэстеразы; ферменты разрушения всех эйкозаноидов, например арилсульфатазы А и Б, разрушают по тиоэфирной связи лейкотриен Д, – медленно реагирующую субстанцию МРС-А; супероксиддисмутаза (внутриклеточный фермент), церулоплазмин (в крови и межклеточной жидкости) инактивируют супероксидный анион О2•, являющийся опасным окислителем.

Особое место в системах ингибирования и разрушения БАВ занимают эозинофилы, выделяющие гистаминазу, арилсульфатазу (и другие системы инактивации эйкозаноидов), особый "большой белок эозинофилов", с помощью которого они инактивируют самые разнообразные вещества.

4. Защита клеток-мишеней от действия БАВ с помощью контррегуляторных гормонов-антагонистов БАВ (адреналина, кортизола) или путем изменения функционального состояния клеток (наркоз).

5. Дезактивация и предупреждение действия БАВ, образующихся в биохимической стадии аллергических реакций замедленного типа с помощью контррегуляторных субпопуляций хелперов и супрессоров, а также лимфокинов.


Существование механизмов дезактивации БАВ показывает, что аллергическая реакция в организме развивается тогда, когда выработка БАВ под действием комплексов антиген-антитело превышает возможности систем дезактивации БАВ и зашиты клеток или когда антитела и Т-киллеры непосредственно повреждают клетку.

Если биологически активных веществ вырабатывается больше, чем может быть дезактивировано собственными системами организма, наблюдается тенденция к лавинообразному нарастанию аллергического процесса и развитию шока. Это связано со способностью одних БАВ активировать образование других без участия комплекса антиген-антитело. Этим, по-видимому, можно объяснить развитие тяжелых аллергических реакций на сравнительно малые разрешающие дозы антигена.

Интенсивность выработки БАВ зависит от количества образующихся комплексов антиген-антитело. Возможность развития аллергической реакции после введения чрезвычайно малых сенсибилизирующих доз антигена объясняется тем, что на одну молекулу антигена вырабатывается около 100 000 молекул антител. Таким образом, в сенсибилизированном организме имеется достаточное количество антител для реакции со сравнительно большой разрешающей дозой антигена. Интенсивность образования БАВ зависит также от состояния и наследственно обусловленных возможностей систем, вырабатывающих БАВ. Эти системы по функциональным возможностям, а иногда и качественно отличаются в разных организмах. Следовательно, у двух индивидуумов с одинаковой характеристикой иммунной стадии выраженность аллергической реакции в биохимической стадии может быть различной.

Патофизиологическая стадия или стадия функциональных и структурных нарушений.

Структурные и функциональные нарушения в органах при аллергии могут развиваться в результате прямого повреждения клеток лимфоцитами-киллерами и гуморальными антителами; в результате действия биологически активных веществ, индуцированных комплексом антиген-антитело; вторично как реакция на первичные аллергические изменения в каком-либо другом органе.

Нарушения, различные по форме и степени тяжести, вызванные комплексом антиген-антитело, в системах организма проявляются по-разному.

Система кровообращения.

При аллергии может наблюдаться изменение работы сердца, понижение артериального давления, резкое нарушение проницаемости сосудов. Возможно развитие внезапной асистолии, которую в эксперименте удается вызвать введением брадикинина. Снижение артериального давления обусловлено в основном действием брадикинина и ацетилхолина. Гистамин, серотонин и некоторые простагландины также снижают артериальное давление. Биогенные амины и брадикинин повышают проницаемость сосудов так, что при аллергии во многих случаях развивается отек. Наряду с расширением сосудов в некоторых органах наблюдается их спазм. Так, у кроликов аллергическая реакция проявляется в виде спазма сосудов легких.

Дыхание.

Кинины, серотонин и гистамин вызывают сокращение неисчерченной мышечной ткани бронхов. В сокращении бронхиальной мышцы особое значение имеет МРС-А. Спазм бронхов, а также отек слизистой дыхательных путей, гиперсекреция слизи приводят к нарушению вентиляции легких, кислородному голоданию.

Система крови.

При аллергии может активироваться свертывающая система крови посредством активации фактора Хагемана, противосвертывающая – вследствие освобождения гепарина, фибринолитическая – в результате превращения профибринолизина в фибринолизин. Суммарный эффект нарушения свертываемости крови неодинаков на разных уровнях кровеносного русла. При анафилактическом шоке кровь, полученная из аорты и крупных сосудов, имеет пониженную свертываемость, в то время как в капиллярных сосудах наблюдается тромбоз.

Нервная система.

Биологически активные амины и кинины в нормальных условиях являются медиаторами болевой чувствительности. Все они вызывают боль, жжение, зуд при воздействии в очень малых количествах, могут влиять и на другие нервные рецепторы в кровеносном русле и тканях.

Механизмы формирования аллергических реакций.

Кроме аллергенов в возникновении аллергических реакций играет роль состояние организма. В связи с этим различают два основных вида аллергии: аллергия у лиц исходно здоровых и у больных.

Аллергия у исходно здоровых при нормальной выработке антител и БАВ вызывается избытком антигена. Механизм ее заключается в перенапряжении иммунной системы и систем выработки БАВ.

Возможность развития аллергии у здоровых индивидуумов обусловлена, по-видимому, преобладанием суммарной мощности систем выработки БАВ под действием большого количества комплексов антиген-антитело над системами дезактивации. Эволюция обусловила формирование таких систем, которые способны реагировать выбросом БАВ на попадание в организм даже единичного антигена (возбудителя). Они распространены по всему организму (например, тканевые базофилы). Суммарная способность всех тканевых базофилов организма к выбросу биогенных аминов при одномоментной дегрануляции велика. В то же время естественный отбор обусловил реакцию систем дезактивации на небольшие дозы БАВ, вырабатываемые при попадании антигена в организм в естественных условиях. Этим и объясняется преобладание потенциальной мощности систем выработки БАВ над системами их дезактивации.

Аллергия у больных или у лиц со скрытыми нарушениями может развиваться под действием обычных доз антигенов, от которого здоровые не заболевают. Сущность данного явления заключается в наследственных или приобретенных нарушениях механизмов каждой из 3 стадий аллергических реакций.


В иммунной стадии могут иметь значение следующие обстоятельства:

1. облегченное проникновение антигена в организм, например, при повышенной проницаемости сосудов слизистой оболочки бронхов;

2. замедленное разрушение аллергена;

3. нарушение регуляции иммунных реакций со стороны Т-супрессоров, обусловливающее усиленную выработку антител, особенно усиление синтеза IgE;

4. срыв иммунной толерантности и выработка аутоантител;

5. недостаточность иммунных реакций против инфекционных антигенов, возникновение повторных инфекций или хронического инфекционного процесса, который сопровождается аллергией вследствие избыточного образования инфекционных антигенов. Подобная ситуация возникает, например, при иммунодефицитах Т-лимфоцитов и сохранившейся способности вырабатывать гуморальные антитела. Стимуляция иммунокомпетентной ткани в этом случае ведет к ликвидации инфекционного процесса и одновременно к прекращению аллергической реакции.


В биохимической стадии аллергических реакций может наблюдаться нарушение образования и разрушения БАВ, что облегчает развитие аллергии. Нарушение образования и активации БАВ выражается увеличением образования БАВ; усилением освобождения БАВ, например, при повышении дегрануляции тканевых базофилов; усилением активации БАВ.

Нарушение систем дезактивации и ингибирования БАВ наблюдается при недостаточной выработке ингибиторов БАВ, например, при отеке Квинке, развивающемся при наследственном дефиците ингибитора калликреина и комплемента; при недостатке ферментов, разрушающих БАВ, при нарушении функций органов, дезактивирующих БАВ.

В стадии функциональных и структурных нарушений развитие аллергических реакций облегчается у лиц с недостаточной выработкой гормонов и веществ, контррегуляторных по отношению к флогогенным (вызывающим воспалительную реакцию) БАВ – катехоламинов, гликокортикоидов, кортикотропина, а также у лиц с повышенной чувствительностью клеток-мишеней к действию БАВ.

Аллергические реакции немедленного типа

Анафилаксия.

Портье и Рише в 1902 г. открыли явление анафилаксии – состояние пониженной устойчивости к действию антигена, которое наступает в результате иммунизации. Анафилаксия является эффектом, противоположным профилаксии, т. е. защитному действию иммунизации.

Анафилактическая реакция может быть генерализованной (анафилактический шок) и местной (феномен Овери). Анафилактический шок в классическом эксперименте воспроизводится у морских свинок, сенсибилизированных лошадиной сывороткой. Минимальная сенсибилизирующая доза сыворотки равна 10–5 мл (0,07 мкг белка), минимальная разрешающая доза примерно в 10 раз больше. Через 5 – 10 дней после введения сенсибилизирующей дозы в ответ на разрешающее внутривенное введение антигена может развиваться анафилактический шок. Максимальная реакция наблюдается через 2 нед после сенсибилизирующей инъекции.

Механизм анафилактического шока (I тип аллергической реакции по Кумбсу и Джеллу) (см. выше) заключается в том, что после введения сенсибилизирующей дозы антигена происходит выработка и распространение антител, в Частности IgE и IgG, по всему организму. Антитела сорбируются на клетках органов и тканей, в первую очередь на тканевых базофилах. При введение разрешающей дозы антиген попадает в кровоток, а оттуда в ткани различных органов, реагируя с гуморальными антителами и лимфоцитами. Поскольку иммуноглобулины сорбированы на тканевых базофилах, базофильных гранулоцитах и других клетках, начинается массивная дегрануляция их, выброс гистамина, серотонина, активация других биологически активных веществ.

Течение анафилактического шока у разных видов животных различно. Это связано прежде всего с тем, какой жизненно важный орган у данного вида поражается больше других, т. е. является "шоковым" (у собак, например, происходит спазм сфинктеров печеночных вен и застой крови в печени). Наблюдается резкое снижение артериального давления.

У кроликов ведущим звеном в патогенезе шока является спазм легочных артерий и связанное с ним резкое расширение правой половины сердца.

Картина анафилактического шока у человека весьма сходна с проявлениями анафилаксии у морской свинки – происходит спазм бронхиол, нарушение вентиляции легких, снижается артериальное давление, температура тела, нарушается свертываемость крови.

Концепция "аллергического прорыва".

Согласно концепции "аллергического прорыва" [Кац Д., 1989] аллергические реакции анафилактического типа развиваются в результате срыва тормозящего механизма, который ингибирует синтез IgE в здоровом организме. В эксперименте на грызунах этот срыв торможения синтеза IgE и превращение плохих продуцентов IgE в высокореактивные получен: при удалении вилочковой железы; при введении циклофосфамида (иммунодепрессант); при низких дозах облучения рентгеновскими лучами; с помощью антисыворотки против Т-супрессоров.

Механизмы "аллергического прорыва".

Основой "аллергического прорыва", выражающегося в возникновении или усилении аллергических заболеваний анафилактического типа, является увеличение образования IgE. Увеличение продукции IgE происходит в результате нарушения регуляции их синтеза. Открыты 3 группы механизмов регуляции выработки IgE. Регуляторные отношения существуют между лимфоцитами внутри групп Т-лимфоцитов (Т.-Т), В-лимфоцитов (В-В), а также между этими группами (Т-В):

1. Имеются многозвеньевые регуляторные отношения, образующие своеобразные сетевые механизмы регуляции. Обнаружены 2 сетевых механизма, тормозящих синтез IgE и, следовательно, аллергию анафилактического типа: один из этих механизмов функционирует между В-лимфоцитами и в конечном итоге приводит к выработке специальной субпопуляции В-лимфоцитов ингибитора синтеза IgE, получившего название супрессорный фактор аллергии (СФА). Другой механизм приводит к выработке СФА субпопуляцией Т-лимфоцитов, кроме того, между этими субпопуляциями Т- и В-лимфоцитов существуют своеобразные кооперативные взаимоотношения по выработке СФА. Открыты также два механизма, снимающих ограничения синтеза IgE и таким образом усиливающих аллергию анафилактического типа. Один из этих механизмов по линии В-Т-В приводит к выработке IgE – индуцируемого регуляторного ингибитора ЕИР , тормозящего синтез субпопуляцией В-лимфоцитов супрессорного фактора аллергии (СФА). Другой из сетевых механизмов осуществляется по линии Т-Т и приводит к синтезу регуляторного медиатора, получившего название усиливающего фактора аллергии (УФА), который повышает продукцию IgE, блокируя субпопуляции Т-лимфоцитов, вырабатывающую супрессорный фактор аллергии СФА.

2. Механизмы прямого действия Т-клеток на В-клетки. Обнаружена выработка определенными субпопуляциями Т-лимфоцитов пептидов, которые являются факторами связывания IgE. Этими пептидами Т-лимфоциты в плазматических клетках – продуцентах IgE регулируют как синтез IgE, так и секрецию иммуноглобулинов Е.

3. Регуляция выработки иммуноглобулинов Е посредством гликозилирования вырабатываемых Т-клетками факторов связывания IgE: малогликозилированные факторы связывания IgE ингибируют продукцию IgE; высокогликозилированные усиливают продукцию IgE.

Бронхиальная астма.

При этом заболевании в ответ на действие аллергена развиваются спазм и отек слизистой оболочки бронхиол, гиперсекреция слизи, которая скапливается в бронхах. Нарушаются вентиляция легких и газообмен, возникает тяжелая одышка. Примерно в 50% случаев бронхиальную астму вызывает компонент комнатной пыли, представляющий собой углевод – продукт естественного или бактериального распада целлюлозы из хлопка. Этот аллерген отсутствует в уличной пыли и пыли пустующих зданий, но обнаруживается в пыли жилых помещений. Оказалось также, что у 85% детей, больных бронхиальной астмой, аллерген возникал из клеща домашней пыли (Dermatophagoides). В остальных случаях бронхиальную астму вызывают другие аллергены, содержащиеся в воздухе (пыльца растений, слущенный эпидермис, шерсть животных), вещества, попадающие в организм парентерально, а также энтерально, в том числе лекарственные препараты – ацетилсалициловая кислота, антипирин, морфин и др.

В иммунной стадии бронхиальной астмы большое значение имеют IgE (у болеющих бронхиальной астмой увеличена выработка антител этого класса). Антитела обнаружены в бронхиолах, где могут реагировать с вдыхаемым аллергеном.

В биохимической стадии бронхиальной астмы важную роль играют ацетилхолин, МРС-А, гистамин, ПГФ2, дефицит ПГЕ и другие биологически активные соединения. Наряду с МРС-А, которая является лейкотриеном Д, длительный спазм бронхиальных мышц вызывает также фактор активации тромбоцитов (ФАТ).

Под влиянием комплекса БАВ происходят спазм бронхиол, накопление вязкой слизи в их просвете и отек слизистой оболочки, что приводит к сужению и даже перекрытию просвета бронхиол.

Имеет значение также снижение выработки адреналина и кортизола – гормонов, контррегуляторных по отношению к ацетилхолину и гистамину.

Поллиноз

Поллиноз (от англ. pollen – пыльца) – аллергическое заболевание, вызываемое пыльцой или эфирными маслами растений и характеризующееся острыми воспалительными изменениями в слизистых оболочках, главным образом дыхательных путей и глаз: сенная лихорадка, весенний катар, пыльцевая ринопатия, пыльцевая бронхиальная астма.

Сывороточная болезнь.

Под этим названием Пирке и Шик в 1905 г. описали патологические явления, возникающие иногда у больных после парентерального введения с лечебной целью чужеродной сыворотки. Заболевание может возникнуть не только после повторного введения сыворотки, но и после первичного однократного ее введения. Это бывает при введении большого количества сыворотки, белки которой сохраняются в тканях до появления антител к ней.

Идиосинкразия

(От греч. idios – собственный, свой + synkrasis – смешение). Под идиосинкразией понимают особую чувствительность некоторых людей к отдельным пищевым веществам или лекарственным препаратам. Считали, что в отличие от анафилаксии идиосинкразия может быть вызвана веществами неантигенной природы, но в настоящее время такие случаи относят к парааллергии.

Аллергические реакции замедленного типа

Аллергические реакции замедленного типа опосредуются не гуморальными антителами, а клетками, в первую очередь Т-лимфоцитами – субпопуляциями киллеров, и медиаторами гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Эти реакции не удается воспроизвести при пассивной иммунизации сывороткой, но они развиваются при пересадке жизнеспособных лимфоцитов или ткани лимфатических узлов, селезенки, а также с помощью фактора переноса (Лоуренса).

Клеточные реакции замедленного типа, осуществляются в организме, по мнению Бернета, прежде всего для иммунного "надзора" за антигенным составом организма и элиминации мутантных клонов соматических клеток собственного организма. Поэтому такие реакции наблюдаются при аутоаллергических заболеваниях, отторжении гомотрансплантатов.

Большое значение аллергические реакции замедленного типа имеют при инфекционной аллергии. Классическим примером гиперчувствительности замедленного типа является туберкулиновая реакция. В месте введения туберкулина признаки реакции появляются только через несколько часов. Максимум выраженности реакция достигает через 48 – 72 ч. Развивается воспаление, сопровождающееся инфильтрацией ткани лейкоцитами, отеком и гиперемией. Возможен некроз тканей.

Аллергические реакции замедленного типа наблюдаются также при сифилисе, грибковых, паразитарных заболеваниях, вирусных инфекциях.

Реакции замедленного типа могут быть вызваны химическими веществами. Если контакт с химикатом происходит через кожу, развивается контактный дерматит. Контактный дерматит наблюдается при действии веществ, содержащихся в красках, мылах, смолах деревьев, лаках, резине, металлах, а также в злаках, сорняках, семенах хлопчатника и других растениях:

Иммунные реакции против трансплантата.

Отторжение трансплантата происходит вследствие антигенного отличия пересаживаемой ткани от того комплекса антигенов, к которому в организме реципиента сформировалась толерантность.

Антигенные различия у двух неинбредных индивидуумов одного вида могут существовать по тысячам антигенов одновременно. Однако не все они имеют одинаковую силу (иммуногенность). Наиболее сильные трансплантационные антигены кодируются в локусе 6-й хромосомы у человека и представляют собою антигены главной системы гистосовместимости. Патогенез отторжения трансплантата соответствует общим закономерностям патогенеза аллергических реакций смешанного типа. Преобладающее значение имеет клеточная реакция замедленного типа посредством Т-лимфоцитов. Гуморальные антитела действуют по цитотоксическому типу аллергических реакций (по классификации Кумбса и Джелла).

При пересадке облученному животному аллогенного костного мозга Т-и В-лимфоциты донора в организме облученного реципиента развивают иммунную реакцию против его тканей. Эту реакцию называют реакцией "трансплантат против хозяина".

Аутоаллергические заболевания

Аутоаллергические (аутоиммунные) заболевания развиваются в результате выработки антител, которые могут взаимодействовать с антигенами собственного организма. Это может происходить при демаскировании антигенов, при снятии толерантности и при соматических мутациях.

Демаскирование антигенов наблюдается в высокодиф-ференцированных органах при нарушении гистогематических барьеров (в головном мозге, хрусталике, яичке, щитовидной железе и др.). В этих органах имеются вещества, которые являются аутоантигенами, поскольку в период формирования иммунной толерантности и в последующем они были изолированы от иммунной ткани гистогематическими барьерами. При нарушении барьеров происходят демаскирование этих аутоантигенов и выработка против них аутоантител.

Демаскирование аутоантигенов, скрытых внутри биологических макромолекул, отмечается в органах, в которых специализированные барьеры отсутствуют. Под действием физических, химических и биологических факторов возможно обнаружение потенциально аутоантигенных детерминант и возникновение аутоаллергической реакции.

Снятие иммунной толерантности к нормальным компонентам тканей возможно, например к гаптенам своего организма, при замене носителя гаптенов. Известно, что к большому числу антигенов своего организма В-лимфоциты не толерантны. Объясняется это различиями в условиях формирования иммунной толерантности у Т- и В-лимфоцитов. Однако в норме В-лимфоциты не вырабатывают аутоантитела к компонентам собственного организма, так как к ним толерантны Т-лимфоциты. При встрече с этими антигенами Т-лимфоциты не вступают в кооперацию с В-лимфоцитами, без чего нетолерантные В-лимфоциты не вовлекаются в иммунный ответ.

Если в организм попадают макромолекулярные антигены, к которым присоединяются собственные, то Т-лимфоциты начинают реагировать на антигенные носители и кооперироваться с В-лимфоцитами, а последние в свою очередь начинают реагировать на гаптены своего организма, вошедшие в антигенный комплекс с чужеродным носителем. По-видимому, по такому механизму микроорганизмы и макромолекулярные вещества, выполняющие в организме функции носителей гаптенов, способны индуцировать аутоиммунные заболевания.

Ко многим веществам в организме поддерживается иммунная толерантность, в основе которой лежит активация антигенами Т-супрессоров. Неблагоприятные влияния на организм, а также наследственные нарушения могут вызвать снижение функции Т-супрессоров и развитие иммунного ответа против нормального компонента организма.

Снятие иммунной толерантности возможно при иммунизации близкородственными антигенами. Этот феномен может развиться за счет микрогетерогенности клона иммуноцитов и отмены активности супрессоров.

Соматические мутации в различных органах могут привести к появлению клеток, обладающих антигенными свойствами по отношению к своему организму. В большинстве случаев это завершается быстрой элиминацией мутировавшего клона соматических клеток.

Мутация иммуноцитов может стать причиной аутоиммунных заболеваний в связи с тем, что приводит к появлению "запретных" клонов, воспринимающих нормальные компоненты организма в качестве антигенов.

Появление запретных клонов может происходить и другим путем. Поскольку в нормальном организме у В-лимфоцитов не формируется иммунная толерантность к антигенам своего организма, то мутации первично могут приводить к отмене функции супрессоров или появлению запретного клона хелперов. В результате нетолерантные В-лимфоциты начинают реагировать на нормальные компоненты тканей своего организма. К аутоиммунным заболеваниям, возникающим по этому типу, относят ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию и лейкопению. При ревматоидном артрите наблюдается выработка антител к собственному гамма-глобулину крови. В патогенезе системной красной волчанки ведущее значение имеют противоядерные аутоантитела, реагирующие с компонентами ядер клеток крови и тканей.


Установлено существование еще двух механизмов аутоиммунных заболеваний:

1. недостаточность антиидиотипических антител;

2. срыв распознавания "своего" посредством рецепторов, в качестве которых Т-лимфоциты используют антигены главного комплекса гистосовместимости МНС.


Лауреат Нобелевской премии Ерне предсказал, что детерминанта антитела, реагирующая только с данным антигеном, имеет уникальное строение и сама является своеобразным антигеном – идиотипом (от греч, idios – своеобразный). Существование антиидиотипических антител было установлено экспериментально. Возникло предположение, что аутоиммунный процесс может развиться из-за недостаточной активности клона, вырабатывающего антиидиотипические антитела к каким-либо аутоантителам. Данное предположение экспериментально подтверждено при аутоиммунном адъювантном артрите (адъювант – смесь неорганического масла, ланолина и микробов), вызываемом находящимися в адъюванте туберкулезными микобактериями, обладающими двумя антигенами, имеющими общность с антигенами протеогликанов хрящей суставов. Введение животным, больным адъювантным артритом, клонов иммуноцитов, н"есущих антиидиотипические антитела к противохрящевым антителам, предупреждает или обрывает заболевание (А. Г. Коэн).

То обстоятельство, что антигены главного комплекса гистосовместимости используются Т-лимфоцитами в качестве рецепторов иммунного распознавания, создает возможность ошибки распознавания на основе различной экспрессии антигенов этой системы в клеточных мембранах и, особенно, на основе нарушения селекции клонов иммуноцитов по этим антигенам, которое у Т-лимфоцитов обязательно происходит в вилочковой железе. Эти механизмы аутоиммунной патологии имеют место при аутоиммунных антигенассоциированных заболеваниях. В частности, при инсулинзависимом диабете, когда Т-лимфоциты собственного организма убивают р-клетки островков поджелудочной железы, установлена явная связь с наследованием антигенов группы HLA-DR. Раскрыт механизм аутоиммунного поражения при инфекции нецитопатогенными вирусами, которыми у мышей является вирус хориоменингита и вирус гепатита В у человека. Эти вирусы не вызывают гибели инфицированных клеток, но антигены вирусов экспрессируются зараженными клетками в составе антигенов МНС в своих мембранах, где в ассоциированном виде распознаются Т-лимфоцитами, которые разрушают инфицированные клетки, вызывая тяжелое, иногда смертельное заболевание. Блокада активности Т-лимфоцитов при этих заболеваниях улучшает состояние заболевших, но они становятся вирусоносителями.

Аутоиммунная патология чаще наблюдается у женщин. Это связано, как полагают, с размещением генов, отвечающих за формирование иммунокомпетентной ткани, в Х-хромосоме. Поскольку у женщин две Х-хромосомы, то и мутации этих генов могут встречаться чаще, чем у мужчин.

Парааллергия. Гетероаллергия

Ранее под парааллергией понимали аллергическое состояние, вызванное одним аллергеном в отношении к другому. Практически в таком же значении применяли и понятие "гетероаллергия" как реакцию аллергического типа в организме, сенсибилизированном одними веществами, на разрешающее введение других веществ, чаще микроорганизмов или их токсинов.

Установление того факта, что аллергические реакции обязательно начинаются с иммунной стадии, дало возможность А. Д. Адо выделить аллергические реакции истинные и ложные. Истинные аллергические реакции вызываются иммунными механизмами и взаимодействием антигенов с антителами. В механизме ложных аллергических реакций отсутствует реакция аллергена с антителами. Таким образом, по современным представлениям, парааллергия и гетероаллергия – это группа реакций, по проявлениям и способам воспроизведения сходная с аллергией, но отличающаяся отсутствием иммунной стадии и реакции антиген-антитело.

Сходство парааллергических и гетероаллергических реакций с аллергией объясняется тем, что вещества и воздействия, вызывающие парааллергию, оказывают непосредственное токсическое влияние на клетки тканей и способны усиливать, минуя взаимодействие с антителами, выработку биологически активных веществ, которые активируются при аллергии и обусловливают ее клинические проявления. Поэтому парааллергию способны вызывать либераторы гистамина (вещества, освобождающие гистамин из клеток), под прямым действием которых происходит дегрануляция тканевых базофилов, микроорганизмы и их токсины, крупномолекулярные коллоиды и др.

Возможно, парааллергией следует называть ложные аллергические реакции, вызываемые одним и тем же веществом, а гетероаллергией – реакции организма, подготовленного одним веществом, на провоцирующее введение другого.

От парааллергии и гетероаллергии следует отличать перекрестные аллергические реакции, которые развиваются в организме, иммунизированном одним видом микроорганизмов, в ответ на введение других видов, имеющих антигены, аналогичные первому виду. Парааллергические реакции бывают местные и общие. К местным относится феномен Шварцмана, к общим – феномен Санарелли. Феномен Шварцмана вызывают введением в кожу животного фильтрата культуры брюшного тифа. Через сутки фильтрат инъецируют внутривенно и на месте первичного введения наблюдают геморрагически-некротическое воспаление. В основе этого эффекта лежит суммация токсического действия эндотоксина возбудителя брюшного тифа.

Феномен Санарелли воспроизводится внутривенным введением эндотоксина холерных вибрионов в нелетальной дозе, а через сутки – фильтрата культуры кишечной палочки. Развивается тяжелая общая реакция по типу шока. П. Ф. Здродовский показал, что аналогичный феномен воспроизводится и при использовании эндотоксинов других микроорганизмов. Феномен Санарелли сходен по механизму феномену Шварцмана. Обе эти реакции имеют важное значение в механизме развития инфекционных заболеваний.

Предупреждение аллергии. Гипосенсибилизация 

Предупредить развитие аллергических заболеваний можно путем изоляции организма от потенциального антигена, воспроизведением специфической иммунной толерантности или иммунодепрессивных состояний.

Иммунная толерантность вызывается введением новорожденному или эмбриону установленного антигена. Ее воспроизведение представляет интерес для трансплантации органов, а также для предупреждения реализации наследственной способности к аллергическим реакциям на какой-нибудь антиген. У взрослых специфическую иммунную толерантность можно обеспечить введением в очень больших дозах растворимого антигена (паралич Фелтона).

Иммунодепрессивные состояния можно вызвать, подавляя способность к выработке антител ко многим антигенам. Угнетения выработки антител можно добиться тремя способами: облучением, применением иммунодепрессантов, тормозящих клеточное деление и белковый синтез, и специфических антилимфоцитарных антител (АЛС).


Если сенсибилизация уже произошла или если аллергическое заболевание начало развиваться, возможны следующие воздействия:

1. Подавление выработки антител указанными выше способами.

2. Специфическая гипосенсибилизация – снижение чувствительности организма к аллергену путем введения больному в малых дозах того аллергена, к которому имеется повышенная чувствительность. Наилучшие результаты такой специфической иммунотерапии отмечаются при лечении аллергических заболеваний реагинового типа (поллиноз, атопическая бронхиальная астма, крапивница и др.). Гипосенсибилизацию по Безредке применяют при введении чужеродных лечебных сывороток.

Механизм гипосенсибилизации заключается в подборе малой дозы антигена для повторного введения, так что вырабатываемые БАВ дезактивизируются самим организмом и антитела будут связаны антигеном без аллергии. При атонических заболеваниях его связывают с образованием блокирующих антител, которые соединяются с поступающим в организм аллергеном и тем самым предупреждают его контакт с IgE.

3. Блокирование выделения и инактивация биологически активных соединений. С этой целью вводят препараты, увеличивающие содержание цАМФ в тучных клетках, ингибиторы протеолитических ферментов, вещества, связывающие гистамин, серотонин и другие БАВ, применяют противовоспалительные средства.

4. Защита клеток от действия биологически активных веществ (антигистаминные препараты блокируют Н1-гистаминные рецепторы), а также коррекция функциональных нарушений в органах и системах (наркоз способствует защите нервной системы, введение спазмолитических средств уменьшает степень сужения бронхиол и других органов).

Аллергия и наследственность.

Наследуются структура и основные свойства иммуноцитов и систем выработки и дезактивации биологически активных веществ. Поэтому передается по наследству предрасположение к аллергии и парааллергии. Однако для возникновения аллергического заболевания требуется воздействие аллергеном, без которого наследственное предрасположение не реализуется.

Аллергия и воспаление.

Комплекс антиген-антитело является флогогенным агентом наряду с другими причинами воспаления. Когда антитела или клетки-киллеры взаимодействуют непосредственно с антигенами клеток организма, например при цитотоксических реакциях или аллергических реакциях замедленного типа, комплекс антиген-антитело выступает в роли фактора, вызывающего первичную альтерацию, с которой начинается воспаление. Если же образование комплекса антиген-антитело не приводит к прямому повреждению клетки, то и в этом случае стимулируется биохимическая стадия аллергических реакций, образуются те же биологически активные вещества, которые являются медиаторами воспаления и вызывают вторичную альтерацию (см. раздел XII – "Воспаление"). Комплекс антиген-антитело относится, таким образом, к числу факторов (гипоксия, продукты первичной альтерации тканей, либераторы гистамина), которые могут при определенных условиях вызвать местную или генерализованную выработку биологически активных соединений – медиаторов воспаления и шока. В связи с этим аллергия является таким вариантом воспаления и шока, который в отличие от других воспалительных и шоковых состояний вызывается комплексом антиген- антитело, выступающим в качестве флогогенного и шокогенного агента.


С эволюционной точки зрения формирование систем, объединивших иммунные механизмы и механизмы воспаления (тканевой базофил, IgE, комплемент, фактор Хагемана и др.), приводит к следующему.

1. Благодаря высокой специфичности и чувствительности иммунных реакций резко повышается чувствительность тканей к появлению антигенных флогогенных агентов, что имеет значение в первую очередь в отношении микроорганизмов. Иммунный организм может отреагировать выработкой биологически активных веществ на внедрение единичных возбудителей инфекции до того, как они начнут вызывать первичную альтерацию.

2. Комплемент, протеолитические ферменты, лизосомальные факторы значительно усиливают повреждающее воздействие антител на микроорганизмы. Обработка брюшнотифозных бактерий преципитирующими антителами может не привести к их гибели, а введение преципитированных бактерий в здоровый организм вызывает заражение. В то же время добавление комплемента к взвеси бактерий и антител приводит к их лизису и гибели.

Аллергия и иммунитет.

В основе иммунитета (как невосприимчивости к инфекционным заболеваниям), по мнению И. И. Мечникова, лежит функция иммунной системы. Высшая степень иммунитета в нормальных условиях заключается в том, что повторное попадание возбудителя в иммунный организм не вызывает заболевания и протекает без клинических проявлений, заканчиваясь подавлением и разрушением микроорганизмов.

Следует отметить, что в естественных условиях заражения в организм попадает небольшая масса инфекционного антигена, которая тем не менее может обладать большой вирулентностью в неиммунном организме. Если же вводить инфекционный антиген в дозах, близких к разрешающим, вызывающим аллергические реакции, то вместо создания иммунитета можно вызвать инфекционную аллергию. Следовательно, аллергия включает в себя как частный случай инфекционную аллергию, которая подчиняется общим закономерностям аллергических реакций. Определить, приведет ли развитие процесса к созданию иммунитета или аллергии, можно в двух узловых моментах взаимодействия механизмов иммунной реактивности и воспаления (рис. 7.5).

1. Если выработка биологически активных веществ, индуцируемая иммунными реакциями, будет преобладать над мощностью систем дезактивации и ингибирования, то избыток БАВ вызовет развитие вторичной альтерации, что проявится аллергией. Последняя по этому механизму развивается, например, при введении в иммунизированный организм разрешающей дозы антигена, т. е. дозы, достаточно большой, чтобы вызвать проявление аллергической реакции. Если же доза антигена такова, что образованное количество БАВ будет инактивировано системами ингибирования и разрушения их, и вторичная альтерация либо другие нарушения не разовьются – будет наблюдаться классическое состояние иммунитета в результате иммунной реакции.

2. Аллергическая реакция развивается также в случае, если антитела либо иммунные клетки прямо повреждают компоненты тканей и вызывают первичную альтерацию. Такая ситуация наблюдается при аутоиммунных заболеваниях.

Глава 8. Повреждение клетки

Повреждение клетки – типический патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей.

В зависимости от скорости развития и выраженности основных проявлений повреждение клетки может быть острым и хроническим. Острое повреждение развивается быстро, как правило, в результате однократного, но интенсивного повреждающего воздействия, в то время как хроническое – протекает медленно и является следствием многократных, но менее интенсивных патогенных влияний.

В зависимости от периода жизненного цикла, на который приходится действие повреждающего агента, повреждение клетки может быть митотическим и интерфазным.

В зависимости от степени нарушения внутриклеточного гомеостаза повреждение бывает обратимым инеобратимым.


Выделяют два патогенетических варианта повреждения клеток.

1. Насильственный вариант. Развивается в случае действия на исходно здоровую клетку физических, химических и биологических факторов, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована. Наиболее чувствительны к данному варианту повреждения функционально малоактивные клетки, обладающие малой мощностью собственных гомеостатических механизмов.

2. Цитопатический вариант. Возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае фактором, запускающим патогенетические механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях становятся повреждающими. К цитопатическому варианту относятся все виды повреждения клетки вследствие отсутствия каких-либо необходимых ей компонентов (гипоксическое, при голодании, гиповитаминозное, нервнотрофическое, при антиоксидантной недостаточности, при генетических дефектах и др.). К цитопатическому повреждению наиболее чувствительны те клетки, интенсивность возмущений, а следовательно, и функциональная активность которых в естественных условиях очень высоки (нейроны, миокардиоциты).

Этиология.

Нарушения внутриклеточного гомеостаза, составляющие сущность повреждения клетки, могут возникать как в результате непосредственного воздействия на клетку патогенного агента, так и опосредованно, вследствие нарушений постоянства внутренней среды самого организма.

Непосредственное (первичное) повреждение.

В зависимости от происхождения все факторы, способные при взаимодействии с клеткой вызвать ее повреждение, можно разделить на 3 группы:

1. Факторы физической природы. К ним относятся механическое воздействие, высокая и низкая температура, ультрафиолетовые лучи, ионизирующая радиация и др.

2. Факторы химического происхождения. Повреждение клетки могут вызвать неорганические вещества (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов), низкомолекулярные органические соединения (фенолы, альдегиды, галогенопроизводные), высокомолекулярные соединения (гидролитические ферменты, основные катионные белки, иммуноглобулины, комплексы антиген-антитело, комплемент). В настоящее время описано более 20 000 химических соединений, оказывающих повреждающее действие.

3.Факторы биологической природы. К ним относятся микроорганизмы, способные взаимодействовать с клетками организма – вирусы, бактерии, простейшие.

Опосредованное (вторичное) повреждение.

Возникает как следствие первичных нарушений постоянства внутренней среды организма. К повреждению клетки приводят гипоксия, гипо- и гипертермия, ацидоз и алкалоз, гипер- и гипоосмия, гипогликемия, гиповитаминозы, повышение содержания в организме конечных продуктов метаболизма, оказывающих токсическое действие (аммиак, билирубин и др.).

Патогенез.

Липидные механизмы

Липидные механизмы повреждения клетки включают в себя перекисное окисление липидов, активацию мембранных фосфолипаз и детергентное действие свободных жирных кислот.

1. Перекисным окислением липидов (ПОЛ) называется свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран. Инициаторами ПОЛ являются свободные радикалы, среди которых наибольшее значение имеют: О2- – супероксидный анион-радикал (в водной среде находится в виде НО2•); ОН• – гидроксильный радикал; Н• – водородный радикал; О2 – синглетный (возбужденный) кислород, у которого один из электронов перешел на более высокий энергетический уровень.

В процессе повреждения клетки возможны 2 механизма активации ПОЛ.

Первый механизм – избыточное образование первичных свободных радикалов. В такой ситуации имеющиеся в клетке антиоксидантные системы не в состоянии "потушить" реакции ПОЛ. По данному механизму происходит активация ПОЛ в случае повреждающего воздействия на клетку ультрафиолетовых лучей, ионизирующей радиации, гипероксии, некоторых ядов, в частности четыреххлористого углерода; в условиях сильного стресса (образование свободных радикалов из катехоламинов); при гипервитаминозе Д (образование свободных радикалов в результате процессов аутоокисления эргокальциферола).

Второй механизм активации ПОЛ – нарушение функционирования антиоксидантных систем клетки. В этом случае инициаторами ПОЛ являются первичные свободные радикалы, образующиеся в процессе естественно протекающего обмена веществ. Антиоксидантная недостаточность может быть обусловлена наследственными и приобретенными нарушениями синтеза антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы); дефицитом железа, меди, селена, необходимых для функционирования этих ферментов; гиповитаминозами Е, С; нарушениями пентозного цикла и цикла Кребса, в реакциях которых образуются НАДФН и НАДН, обеспечивающие восстановление истинных и вспомогательных антиоксидантов и, наконец, действием детергентов, вследствие чего нарушается строение липидного бислоя мембран и открывается доступ свободных радикалов к обычно скрытым в гидрофобном слое ненасыщенным жирным кислотам. Независимо от механизма активации ПОЛ в клетке развиваются тяжелые изменения, связанные с нарушениями барьерной и матричной функции клеточных мембран.

2. Активация мембранных фосфолипаз. В патогенезе повреждения клетки важное значение имеет чрезмерная активация фосфолипазы А, – фермента, осуществляющего гидролитическое отщепление ненасыщенной жирной кислоты – одного из двух гидрофобных хвостов молекулы фосфолипида.

Освободившиеся под действием фосфолипазы А, ненасыщенные жирные кислоты (арахидоновая, пентаноевая и др.) расходуются на образование физиологически активных соединений – простагландинов и лейкотриенов. Оставшаяся часть молекулы фосфолипида (лизофосфолипид) имеет лишь один жирнокислотный "хвост", вследствие чего обладает способностью к мицеллообразованию и является очень сильным детергентом. С детергентным действием лизофосфолипидов и связано повреждение клеточных мембран в условиях чрезмерной активации фосфолипазы А,. Основным фактором, вызывающим такую активацию, является высокая концентрация ионов Ca в цитоплазме клетки.

3. Детергентное действие избытка свободных жирных кислот. Свободные жирные кислоты в больших концентрациях, так же как и лизофосфолипиды, оказывают детергентное действие и вызывают нарушение липидного бислоя мембран. Можно выделить четыре основных механизма повышения содержания свободных жирных кислот в клетке:

• усиленное поступление свободных жирных кислот в клетку при гиперлипоцидемии (повышении концентрации свободных жирных кислот в крови), что наблюдается при активации липолиза в жировой ткани, в частности, при стрессе, сахарном диабете;

• усиленное освобождение свободных жирных кислот в лизосомах из триглицеридной части липопротеидов, поступающих в клетку, что имеет место в условиях гиперлипопротеинемий, сопровождающих развитие атеросклероза;

• усиленное освобождение свободных жирных кислот из фосфолипидов мембран под действием уже упоминавшихся мембранных фосфолипаз;

• нарушение использования клеткой свободных жирных кислот в качестве источника энергии, что отмечается при уменьшении активности ферментов Р-окисления и цикла Кребса, а также при гипоксии. Для того чтобы предотвратить повреждающее действие избытка жирных кислот, клетка располагает системой ферментов, которые переводят свободные жирные кислоты в триглицериды. При этом наблюдается несвойственное в норме отложение последних в клетке в виде жировых капель, т. е. возникает жировая дистрофия клетки.


Описанные выше липидные механизмы повреждения приводят к нарушению двух основных функций липидного бислоя клеточных мембран: барьерной и матричной. В основе нарушения барьерной функции мембран лежат два основных механизма: ионофорный и механизм электрического пробоя. Первый из них обусловлен появлением в клетке веществ, обладающих свойствами ионофоров, т. е. соединений, способных облегчать диффузию ионов через мембрану благодаря образованию проходимых через ее слои комплексов иона и ионофора. В процессе активации перекисного окисления липидов среди промежуточных продуктов его реакций появляются вещества – ионофоры по отношению к ионам кальция и водорода, в результате чего повышается проницаемость клеточных мембран для указанных ионов. Второй механизм ("самопробой") реализуется за счет существующей на многих мембранах (плазматической, внутренней митохондриальной) разности потенциалов. В результате появления гидрофильных продуктов перекисного окисления липидов, а также вследствие детергентного действия лизофосфолипидов и избытка свободных жирных кислот нарушаются электроизолирующие свойства гидрофобного слоя клеточных мембран, уменьшается электрическая их стабильность, что приводит к электрическому пробою мембраны, т. е. к электромеханическому ее разрыву с образованием новых трансмембранных каналов ионной проводимости.

Сущность матричной функции липидного бислоя мембран состоит в том, что в нем вмонтированы мембранные ферменты и некоторые специализированные белки. В процессе перекисного окисления липидов нарушается активность мембранных ферментов в связи с изменением их липидного микроокружения, во многом определяющего свойства белковых молекул. Кроме того, в ходе реакций ПОЛ может произойти образование "сшивок" между молекулами белков и фосфолипидов, а также окисление сульфгидрильных групп активных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов.

Кальциевые механизмы.

Целый ряд важных патогенетических механизмов повреждения клетки обусловлен повышением концентрации ионов кальция в ее цитоплазме.


В основе такого повышения могут лежать 2 механизма:

1. избыточное поступление ионов Ca в цитоплазму

2. нарушение удаления их из цитоплазмы.


Избыточное поступление ионизированного кальция в цитоплазму может осуществляться через неповрежденную плазматическую мембрану в случае повышения градиента его концентрации, например при гиперкальциемии. Однако гораздо чаще поступление кальция в цитоплазму усиливается в результате нарушения барьерной функции мембран, как это имеет место в условиях активации уже рассмотренных липидных механизмов повреждения клетки.


Удаление ионов Ca из цитоплазмы нарушается вследствие недостаточности трех основных кальцийтранспортирующих систем клетки:

1. Ca-насосов плазматической мембраны и эндоплазматического ретикулума;

2. Na-Ca-обменного механизма и

3. Ca-аккумулирующей функции митохондрий.


Нарушение функционирования Ca-насосов может быть связано с наследственно обусловленными и приобретенными дефектами белковых компонентов Ca-насосов, а также с уменьшением в клетке концентрации АТФ, необходимой для осуществления процессов активного транспорта. Дефицит АТФ в клетке в свою очередь закономерно возникает в условиях нарушения энергетического обмена: при недостаточности энергетических источников в клетке, при гипоксии, при уменьшении активности ферментов гликолиза и цикла Кребса, при угнетении процессов клеточного дыхания и окислительного фосфорилирования. Na-Ca-обменный механизм удаления ионизированного кальция из цитоплазмы обеспечивается энергией градиента концентраций ионов Na по обе стороны плазматической мембраны. Поэтому основной причиной нарушения Na-Ca-обмена является уменьшение указанного градиента, что происходит в условиях нарушения функции Na-К-насоса, создающего этот градиент.

Ca-аккумулирующая функция митохондрий является одним из альтернативных путей использования энергии транспорта электронов по дыхательной цепи, когда освобождающаяся энергия идет не на синтез АТФ, а на транспорт ионов Ca из цитоплазмы в митохондрии против концентрационного градиента. С учетом этого Ca-аккумулирующая функция митохондрий угнетается во всех случаях нарушения процессов транспорта электронов по дыхательной цепи.


Стойкое повышение содержания ионов Ca в цитоплазме вызывает ряд важных последствий:

1. нарушение специфических функций клетки, в осуществлении которых принимают участие ионы Ca; примером является развитие контрактуры миофибрилл мышечных клеток. При этом утрачивается способность таких клеток к расслаблению, а пересокращенные миофибриллы подвергаются разрушению под действием активированных избытком кальция протеолитических ферментов;

2. активация фосфолипазы А, (см. выше);

3. разобщение окисления и фосфорилирования.


В условиях повышения концентрации ионов Ca в цитоплазме данный эффект возникает в результате использования энергии клеточного дыхания не на синтез АТФ, а на транспорт кальция из цитоплазмы в митохондрии. Кроме того, важное значение имеет повышение проницаемости внутренней митохондриальной мембраны под влиянием фосфолипазы А2, активированной избытком ионов кальция.

Электролитно-осмотические механизмы.

Электролитно-осмотические механизмы повреждения клетки обусловлены сдвигами в содержании главных клеточных катионов: Na и К. Выравнивание концентраций этих ионов по обе стороны плазматической мембраны приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ионов Na и уменьшению концентрации ионов К в клетке.


В основе указанных сдвигов могут лежать два механизма:

1. усиленная диффузия ионов через плазматическую мембрану

2. нарушение механизмов активного транспорта Na и К, обеспечивающих поддержание концентрационных градиентов указанных ионов.


Усиление диффузии ионов Na в клетку и выход ионов К из клетки могут происходить как через неповрежденную плазматическую мембрану в условиях общих нарушений водно-электролитного обмена в организме (гипернатриемия, гипокалиемия), так и при нарушении барьерной функции плазматической мембраны. Перемещение ионов Na и К в этих случаях осуществляется через имеющиеся и вновь образовавшиеся каналы ионной проводимости за счет существующих концентрационного и электрического градиентов.

Основу нарушений активного транспорта ионов Na и К через плазматическую мембрану составляет недостаточность Na-К-насосов. Главной причиной нарушений работы этих механизмов является дефицит АТФ, за счет энергии которой достигается перемещение ионов Na и К против электрохимического градиента. Поскольку основным источником АТФ для Na-К-насосов является гликолиз, то нарушения этого процесса при недостаточном поступлении глюкозы в клетку или уменьшении активности соответствующих ферментов будет приводить к рассматриваемым здесь электролитным сдвигам. Причиной нарушения функции Na-К-насосов может быть также изменение свойств липидного бислоя наружной клеточной мембраны и, в частности, увеличение содержания в нем холестерина, что наблюдается при атеросклерозе. Угнетение работы Na-К-насосов вызывается и целой группой специфических ингибиторов Na-К-АТФазы (строфантин, оубаин и др.).


Сдвиги электролитного состава клетки в процессе ее повреждения проявляются развитием ряда изменений, среди которых наиболее важными являются:

1. потеря клеткой электрического мембранного потенциала (потенциала покоя),

2. отек клетки

3. осмотическое растяжение мембран, приводящее к нарушению их барьерной функции.

Ацидотические механизмы.

В основе этой группы механизмов повреждения лежит увеличение концентрации ионов водорода в клетке, т. е. внутриклеточный ацидоз.


Развитие внутриклеточного ацидоза может быть обусловлено следующими механизмами:

1. избыточным поступлением ионов водорода в клетку из внеклеточной среды, что наблюдается в условиях общих нарушений кислотно-основного гомеостаза в организме – при декомпенсированных газовом и негазовом ацидозе;

2. избыточным образованием кислых продуктов в самой клетке, что отмечается при активации гликолиза (молочная кислота), нарушениях цикла Кребса (три-и дикарбоновые кислоты), гидролитическом расщеплении фосфолипидов клеточных мембран (жирные кислоты, фосфорная кислота), усиленном распаде свободных адениновых нуклеотидов (фосфорная кислота);

3. нарушением связывания ионов водорода в результате недостаточности буферных систем клетки; и, наконец,

4. нарушением выведения ионов водорода из клетки при недостаточности Na-Н-обменного механизма цитоплазматической мембраны, а также в условиях расстройства местного кровообращения в ткани.


Повышение внутриклеточной концентрации ионов водорода приводит к развитию ряда изменений:

1. нарушению функциональных свойств белков (ферментов, сократительных и др.) в результате изменений конформации их молекул;

2. активации лизосомальных гидролитических ферментов;

3. повышению проницаемости клеточных мембран вследствие изменения жидкостного состояния мембранных липидов.

Протеиновые механизмы

Включают в себя:

1. ингибирование ферментов (обратимое и необратимое);

2. денатурацию – т. е. нарушение нативного строения белковых молекул в результате изменений вторичной и третичной структуры белка, обусловленных разрывом нековалентных связей, и

3. протеолиз, осуществляющийся под действием лизосомальных гидролитических ферментов (катепсинов) и Ca-активируемых протеаз.


Основу нуклеиновых механизмов повреждения клеток составляют нарушения 3 процессов: репликации ДНК, транскрипции и трансляции.

На субклеточном уровне реализация рассмотренных выше молекулярных механизмов повреждения клетки приводит к нарушению строения и функции отдельных ее органелл. Поскольку большинство из них относится к мембранным образованиям, то универсальным механизмом повреждения субклеточных структур является нарушение проницаемости и целостности клеточных мембран.


Суммируя приведенные в этом разделе сведения, можно выделить 5 основных механизмов повреждения мембран:

1. перекисное окисление липидов,

2. активация фосфолипаз,

3. осмотическое растяжение мембран,

4. адсорбция белков на мембране (например, комплексов антиген-антитело),

5. изменение фазового состояния мембранных липидов (ацидоз, изменения температуры).


Повреждение цитоплазматической мембраны может проявляться нарушениями ее барьерной функции, расстройствами систем активного транспорта веществ (Na-К- и Ca-насосов, Na-Ca- и Na-H-обменных механизмов и др.); изменениями белков, образующих специфические каналы ионной проводимости; повреждением рецепторных макромолекул, воспринимающих внешние регуляторные сигналы; нарушениями белковых комплексов, осуществляющих межклеточные взаимодействия и, наконец, изменениями гликопротеидов, определяющих антигенность клетки.

Наиболее характерными проявлениями повреждения митохондрий являются эффект разобщения окисления и фосфорилирования и угнетение клеточного дыхания.

Основным патогенетическим фактором разобщения окисления и фосфорилирования является нарушение барьерной функции внутренней митохондриальной мембраны, в результате чего не может быть реализован постулированный Митчелом хемиосмотический механизм сопряжения клеточного дыхания и ресинтеза АТФ. Повышение ионной проницаемости внутренней митохондриальной мембраны делает неэффективной работу водородной "помпы", приводит к падению электрохимического градиента, энергия которого обеспечивает в норме ресинтез АТФ в определенных точках митохондриальной мембраны благодаря встроенным здесь сложным АТФ-азным комплексам. Ситуация усугубляется также и тем, что переход ионов Na и К в митохондриальный матрикс закономерно сопровождается набуханием и отеком митохондрий. Это в свою очередь приводит к растяжению митохондриальной мембраны и, как следствие, к еще большему нарушению ее барьерных функций. В результате такого "порочного круга" разобщение окисления и фосфорилирования приобретает стойкий характер.

Повреждение эндоплазматического ретикулумапроявляется нарушениями свойственных ему многочисленных функций: синтетической, детоксикационной, депонирующей и др. Повреждение лизосом сопровождается выходом и активацией многочисленных гидролитических ферментов, в результате чего повреждение клетки становится необратимым, происходит ее аутолиз.

С повреждением микротрубочек и микрофиламентов могут быть связаны изменение формы клетки, нарушение ее подвижности, угнетение процессов клеточного деления.


Все многообразные защитно-компенсаторные реакции клетки в ответ на ее повреждение можно условно разделить на 2 группы:

1. направленные на восстановление нарушенного внутриклеточного гомеостаза и

2. направленные на создание функционального покоя поврежденной клетки. Первая группа включает в себя активацию механизмов активного транспорта ионов, репаративный синтез поврежденных компонентов клетки, усиленную регенерацию антиоксидантных систем и др. Непременным условием реализации этих механизмов является достаточное энергетическое обеспечение клетки. Это достигается, с одной стороны, повышением интенсивности энергетического обмена (активация гликолиза, клеточного дыхания, пентозного цикла), а с другой, перераспределением имеющихся в клетке энергетических ресурсов.


Вторая группа реакций направлена на то, чтобы устранить возможные дополнительные сдвиги внутриклеточного гомеостаза при действии физиологических нервных и гуморальных возмущающих факторов (стабилизация повреждения) и свести к минимуму энергетические траты на выполнение специфических функций клетки, обеспечив таким образом энергетические ресурсы для восстановления нарушенного гомеостаза. Примером может служить образование в поврежденной клетке простагландинов, которые ингибируют аденилатциклазу и тем самым "охраняют" клетку от действия целого ряда медиаторов и гормонов (катехоламинов, тироксина и др.). При полном дефосфорилировании АТФ образуется аденозин, который, являясь естественным блокатором кальциевых каналов плазматической мембраны, препятствует запуску Ca-опосредуемых клеточных функций. Все перечисленные изменения, направленные на создание функционального покоя поврежденной клетки, имеют двойное значение. С одной стороны, они являются защитно-компенсаторными для самой клетки, поскольку помогают ей выжить в условиях действия повреждающего агента, с другой стороны, они имеют неблагоприятное значение для организма в целом, особенно если происходят в клетках жизненно важных органов.

Глава 9. Старение

Продолжительность индивидуальной жизни многоклеточных организмов ограничена определенным, характерным для каждого вида временным пределом, после которого наступает смерть. В большинстве случаев этому предшествует прогрессирующее необратимое нарушение функций, следствием которого является уменьшение способности организма адаптироваться к окружающей среде и увеличение вероятности заболевания и смерти. Следовательно, старение – это процесс прогрессирующего снижения функциональных способностей организма после достижения им зрелости.

Любой живой организм с момента возникновения и на протяжении всей жизни претерпевает определенные изменения в структуре, обмене, функции и поведении, последовательно проходя этапы эмбрионального и постэмбрионального развития, зрелости и старости, неизбежно заканчивающейся смертью. Старость и смерть неотвратимо наступают даже в том случае, если организм находится в максимально благоприятных условиях среды обитания и обеспечен хорошей пищей. Несмотря на то что, как известно, воздействия среды могут оказывать некоторое модифицирующее влияние на темп и характер возрастных изменений, значительно затормозить процесс старения и тем более обратить его вспять пока никому не удается, что свидетельствует скорее о внутренней природе этого процесса.

Неизбежность старческих изменений и фатальность смерти, желание задержать уходящую и вернуть прошедшую молодость издавна волновали человеческий ум и будили воображение. Нет числа легендам, фантастическим попыткам и необоснованным рекомендациям, пришедшим из глубины веков и не исчезающих в наши дни, которые сулят быстрое достижение длительной молодости, долголетие и избавление от болезней. Чаще всего эти методы "омоложения" наивны и в лучшем случае достойны внимания. Однако они могут оказаться потенциально опасными для здоровья. Такого рода рекомендации должны быть основаны только на научном понимании механизмов старения и всесторонней экспериментальной проверке.

Научный подход к проблеме старения стал развиваться сравнительно недавно. Одним из первых исследователей, серьезно изучавших эту проблему, был И. И. Мечников. Многое сделали для изучения старения Броун-Секар, А. А. Богомолец, А. В. Нагорный, Верцар.

Особое внимание привлекает изучение старения в наши дни. Одной из причин этого является бурное развитие биологической науки, появление новых методических подходов, позволивших проникнуть в сокровенные тайны живого организма, понять основные законы его развития и жизнедеятельности и поставить, таким образом, вопрос о причинах и механизмах старения на экспериментальную основу.

Другая причина связана с тем, что впервые за всю историю медицинской науки, несмотря на огромные достижения в понимании, распознавании и лечении болезней, средняя продолжительность жизни человека, приблизившись в экономически развитых странах (США, страны Европы, Япония) к 70 годам, либо перестала увеличиваться, либо увеличивается чрезвычайно медленно. Действительно, начиная с каменного века, когда средняя продолжительность жизни едва достигала 18 лет, на протяжении всей истории развития человеческой цивилизации средняя продолжительность жизни неуклонно увеличивалась, особенно быстро начиная с конца прошлого и до середины нынешнего столетия. Этому способствовали улучшение гигиенических условий жизни, рационализация питания и значительные успехи медицины, главным образом в области борьбы с инфекционными болезнями. Это привело к значительному уменьшению детской смертности, снижению смертности в других возрастных группах и способствовало увеличению пропорции пожилых и старых людей в обществе. В свою очередь такое изменение демографической структуры популяции поставило ряд медицинских и социальных проблем. Так, в возрасте старше 65 лет каждые 6 из 7 человек страдают одним хроническим заболеванием, а чаще – несколькими. В дальнейшем доля здоровых лиц еще более уменьшается. Для старости характерно одновременное наличие нескольких серьезных заболеваний – мультиморбидность. Больные старших возрастов составляют значительную часть контингента лечебных учреждений, на каждого из них приходится в среднем три с половиной диагноза, хотя встречаются лица, страдающие одновременно 10 – 12 различными болезнями.

Стареющий человек хуже приспосабливается к быстро изменяющимся условиям жизни и производственного процесса. С возрастом уменьшается производительность труда, увеличивается число нетрудоспособных членов общества. Во многих странах пропорция старых людей уже превышает 13%, а в ряде даже 20% и имеет тенденцию к дальнейшему росту. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения к началу следующего тысячелетия подобное постарение населения охватит практически все страны мира. Более остро стоят вопросы жизнеустройства, лечения и ухода за старыми, нетрудоспособными, зачастую больными членами общества. Все это ставит неотложную задачу изучения старения во всех его аспектах: биологическом, медицинском и социальном. Вот почему так бурно в настоящее время развиваются геронтология – наука о старении и гериатрия- наука о болезнях лиц пожилого и старческого возраста.

Как уже было сказано, старение характеризуется двумя основными, связанными между собой признаками: снижением приспособляемости к влияниям окружающей среды и увеличением вероятности смерти с возрастом. Как правило, смерть наступает не от старости как таковой, а от различных заболеваний и вредностей, которые обрушиваются на ослабленный, вяло сопротивляющийся старческий организм. Продолжительность жизни зависит от взаимодействия двух групп факторов – внешних и внутренних; характера и интенсивности неблагоприятных влияний окружающей среды и снижения адаптационных и компенсаторных способностей физиологических систем.

Можно себе представить такие крайние ситуации, при которых выживаемость когорты (группы организмов, родившихся в одно время) будет зависеть только от действия внешних факторов (при постоянстве внутренних) или только от внутренних (при незначительном влиянии внешних вредностей). Кривые выживаемости когорты при этом будут отличаться, имея в первом случае экспоненциальную, а во втором – прямоугольную форму. В примитивных человеческих сообществах и странах с низким жизненным уровнем кривые выживаемости приближаются к первому типу (рис. 9.1 А), в то время как в экономически развитых странах эти показатели больше соответствуют второму типу (Б). Точно так же животные, содержащиеся в благоприятных условиях питомника, имеют кривую выживаемости типа Б, в то время как их дикие собратья, имеют мало шансов дожить до возраста, соответствующего старости.

Расчеты показывают, что если бы у человека при уровне вредностей, соответствующем современному, приспособляемость и сопротивляемость различным видам стресса сохранились на максимальном уровне, который был у него в 11-летнем возрасте, то почти половина ныне живущих людей могла бы надеяться прожить до 800 лет, а максимальная продолжительность жизни достигала бы 22 000 лет. Но это далеко не так, и лишь очень редкие лица доживают до 100 лет.

Анализ смертности в человеческой популяции показывает, что кривая вымирания (рис. 9.2. характеризуется следующими фазами. Первая фаза отражает быстрое снижение смертности в младших возрастных группах, достигающее наименьшей величины в период, предшествующий половому созреванию. За ней следует фаза более или менее постоянного показателя смертности или незначительного медленного повышения ее. Третья фаза, охватывающая возраст от 35 до 90 лет, характеризуется экспоненциальным увеличением смертности. У человека в этой фазе вероятность смерти удваивается примерно каждые 8 лет. Для многих видов животных, содержащихся в стандартных благоприятных условиях, зависимость смертности от возраста также близка к экспоненциальной. Такой увеличивающийся показатель смертности при сохранности уровня внешних воздействий обусловлен теми внутренними изменениями в организме, которые вызываются старением. 

Изменения в организме при старении

Сопровождающие старение изменения могут быть определены на различных уровнях биологической организации: целого организма, отдельных его систем, составляющих их клеток и отдельных химических веществ. Общим признаком, характеризующим эти изменения, является увеличение их вариабельности с возрастом, разновременность их проявления у различных особей в различных физиологических системах и клетках, известное под названиемгетерохронности и гетеротопности старения. Эта вариабельность признаков старения наблюдается даже в том случае, если используются высокоинбредные, генетически однородные животные, содержащиеся в однотипных условиях, когда различия в жизненном опыте и генетических свойствах сведены до минимума.

На уровне целостного организма, кроме хорошо известного, характерного внешнего вида старого организма, возрастные изменения проявляются в виде уменьшения способности переносить нагрузку, например выполнять физическую работу. В экспериментах на крысах было показано, что выживаемость животных при длительном содержании в условиях пониженной температуры, способность производить работу при повышенной окружающей температуре, выживаемость при кровопотере линейно уменьшается с возрастом. Число животных, выживающих при стандартной нагрузке, с возрастом уменьшается, снижается также та величина нагрузки, которая приводит животных к смерти. После достижения определенного критического возраста способность к адаптации снижается настолько значительно, что организм неминуемо погибает если не от одной, так от другой причины. Такое положение обусловлено критическим уровнем нарушения контроля за гомеостазом организма.

Изменения систем при старении.

Несомненно, что снижение приспособляемости организма при старении обусловлено теми изменениями, которые наблюдаются в функционировании отдельных систем. Функция большинства из них линейно уменьшается с возрастом, хотя иногда это может быть выявлено только при нагрузке, например способность поддерживать постоянную температуру тела, уровень глюкозы или рН крови.

В нервной системе старение характеризуется уменьшением числа нервных клеток и увеличением глиальных элементов в некоторых слоях коры большого мозга при неизмененности этих элементов в других областях мозга. В теле нейронов накапливается особое пигментное вещество – липофусцин. Изменяются функциональные свойства нейронов – уменьшается скорость проведения импульса по нерву, ослабляется синтез медиаторов в нервном окончании и снижается рефлекторная деятельность. Нарушаются также сложные функции высшей нервной деятельности – ослабляется память, уменьшается творческая активность и способность к обучению, а также поведение в целом. В то же время ряд так называемых выкристаллизовавшихся достижений, таких как словарный запас, здравый смысл, общий объем знаний, сравнительно мало изменяются с возрастом.

Биологическое значение возрастных изменений в различных структурах мозга неодинаково. Особое значение для организма имеет старение тех его отделов, которые через функцию вегетативной нервной и эндокринной систем. обеспечивают регуляцию деятельности различных органов и постоянство внутренней среды организма. В этом смысле большое внимание уделяется гипоталамусу, возрастные изменения функции которого, по мнению некоторых исследователей, являются определяющими в возникновении нарушений в других системах и в первую очередь в эндокринной.

Функция эндокринной системы при старении изменяется существенным образом. Это проявляется как изменением уровня отдельных гормонов, так и изменением чувствительности органов-мишеней к их регуляторному действию. Нарушается также взаимодействие между эндокринными железами, что обусловливает сложную перестройку работы всей системы в целом. Наиболее заметно ослабление функции половых желез, что в свое время привело к попыткам "омолаживания" путем пересадки половых желез (Броун-Секар, С. А. Воронов), которые, однако, не дали ожидаемых результатов. При старении наряду с угнетением репродуктивной функции снижается выработка половых гормонов и повышается порог чувствительности гипоталамуса к их тормозящему действию, следствием чего является значительное увеличение продукции гонадотропных гормонов гипофиза.

Нарушаются взаимосвязи в системе гипофиз-надпочечники, уменьшается ответ надпочечных желез на тропные гормоны гипофиза, так же как и ответ гипофиза на уровень кортикостероидов в крови, снижается выработка 17-кетостероидов, качественно изменяются и уменьшаются в числе рецепторы к кортикостероидам на клетках-мишенях (лимфоцитах, гепатоцитах и др.). Вероятно, именно этими явлениями в значительной степени может быть объяснено снижение сопротивляемости в старости к различным видам стресса.

Снижается тиреоидная регуляция обменных процессов вследствие угнетения тиреотропной функции гипофиза, ослабления деятельности щитовидной железы и реакционной способности тканей. В этом могут участвовать также неизвестные тормозящие вещества, вырабатываемые стареющим гипофизом.

При старении вследствие снижения функциональных возможностей поджелудочной железы, ингибирования инсулина в крови и ослабления реакционной способности тканей нарушается инсулиновая обеспеченность организма, что может вызвать изменение регуляции углеводного и жирового обменов в различных тканях стареющего организма.

Значительные возрастные изменения претерпевает вилочковая железа (тимус). Ее размеры неуклонно уменьшаются и функциональная активность снижается, начиная с момента полового созревания. При этом значительно изменяется структура органа – уменьшается число лимфоцитов, особенно в коре его, изменяются число и характер эпителиоретикулоцитов, исчезают тельца Гассаля. Эти изменения существенно отражаются на функции иммунной системы.

Изменения иммунной системы при старении характеризуются двумя основными группами явлений: снижением реактивности на чужеродные антигены (иммунная недостаточность) и появлением иммунных реакций против антигенов собственных тканей (аутоиммунность) (рис. 9.3).

Эти изменения происходят на фоне относительно небольших отклонений в содержании основных классов лимфоцитов, плазмоцитов и при повышении концентрации иммуноглобулинов в крови и, вероятно, обусловлены регуляторными нарушениями в иммунной системе. Они ведут к ограничению возможности поддерживать постоянство антигенного состава организма, аутоагрессии против компонентов собственного организма и тесно связаны с возникающей в позднем возрасте патологией. Действительно, такие характерные для старения патологические процессы, как повышенная чувствительность к инфекциям, предрасположенность к образованию злокачественных опухолей, старческий амилоидоз, заболевания сосудов, в том числе и атеросклеротического типа, некоторые дегенеративные заболевания мозга, нарушения функций поджелудочной и щитовидной желез, некоторые виды В12-фолиеводефицитной анемии в большей или меньшей степени связаны с возрастными изменениями иммунитета.

Особое место в этом ряду занимает активизация хронической вирусной инфекции, расторможение генома вирусов, интегрированного в геноме организма хозяина. С одной стороны, это способствует протеканию инфекционного процесса по типу медленных инфекций, с чем связывают ряд видов старческой патологии мозга, аутоиммунные процессы, с другой – может вести к опухолевой трансформации клеток. Защита старого организма существенно ослабляется также в связи с нарушениями механизмов детоксикации в системе микросомального окисления, снижения активности и способности к индукции у ферментов системы цитохромов Р-450, главным образом печени. Это делает старческий организм уязвимым не только в отношении ядов, но и различных лекарственных веществ. Значительные изменения развиваются при старении в системе соединительной ткани. Этим изменениям в свое время большое значение придавал А. А. Богомолец, считая, что возраст человека определяется состоянием его соединительной ткани. При этом изменяется клеточный состав и зависящее от него соотношение основных структурных макромолекул межклеточного матрикса. Увеличивается количество соединительной ткани в различных органах – печени, сердце, почках, уменьшается содержание структурных гликопротеидов и протеогликанов, снижается число эластических волокон при увеличении содержания коллагена. Этот "старческий" коллаген плохо растворим, его молекула стабилизирована внутри- и межмолекулярными связями – "сшивками", что ведет кухудшению механических свойств соединительной ткани, склерозу органов. Оказывая трофическое и регулирующее влияние на функцию специализированных клеток, соединительно-тканная строма органа способна воздействовать на работу соответствующего органа. С нарушением состояния соединительной ткани связаны возрастные изменения сосудов и органов движения и опоры. Нарушается структура и минерализация костной ткани, суставных и межпозвонковых хрящей, что ведет к нарушению прочности скелета, его деформации, которая в значительной степени обусловливает характерную старческую осанку.

Снижаются и репаративные функции соединительной ткани. Известно, что заживление ран, переломов и других повреждений в старческом возрасте происходит хуже, чем в молодом.

Закономерные изменения возникают при старении в системе кровообращения. Они относятся как к работе сердца, так и к структуре и функции сосудов. Уменьшается минутный объем сердца и сила сокращения желудочков (примерно на 1% в год), повышается общее периферическое сопротивление сосудов (на 1,7% в год). Уменьшается густота сети капилляров в тканях, вследствие утолщения базальной мембраны стенки капиллярных сосудов, особенно в легких, ослабляется способность к диффузии веществ из крови в ткани и в обратном направлении. Все это ухудшает перфузию тканей кровью, снабжение их кислородом. Повышается артериальное давление. Сердце хуже компенсирует повышенную нагрузку и меньше способно к гипертрофии. Сосуды становятся менее эластичными, в них развиваются склерозирующие процессы. Возрастает частота поражения сосудов атеросклерозом. С возрастом нарушается также нервно-гормональная регуляция функции сердца и сосудов, что может легко привести к нарушению сосудистого тонуса (артериальная гипертензия), деятельности сердца.

Ослабление функции наблюдается и в других системах: ухудшается регенераторная способность кроветворных органов, уменьшаются показатели функций почек и сужаются границы их приспособляемости, снижается секреторная активность пищеварительных желез, угнетаются мышечная сила и функция анализаторов.

Однако процесс старения нельзя свести только к ослаблению всех функций организма, так как параллельно происходит в определенных пределах приспособление к новым условиям. Это значит, что наблюдаемые процессы не являются простым отражением регрессивных изменений, а представляют собой сложный сплав внутренне противоречивых явлений нарушения функций и их компенсации.

Изменения клеток при старении.

Организм человека, так же как и других позвоночных, состоит из клеток, обладающих разной способностью к делению и продолжительностью жизни. Одни из клеток постоянно или периодически делятся, давая начало короткоживущим специализированным клеткам. К таким, митотическим, клеткам можно отнести стволовые клетки костного мозга, сперматогонии, базальные клетки эпителия, примитивные клетки крипт кишок, а также такие дифференцирующие клетки, как эритробласты, миелобласты, сперматоциты. Другие – зрелые, высокоспециализированные, клетки в норме не. делятся или делятся редко, но в определенных условиях способны к быстрому делению. К таким, обратимо постмитотическим, клеткам относятся фиброциты, хондроциты, остеоциты, клетки эндотелия, печени, почек и других органов. И, наконец, третьи клетки – необратимо постмитотические, высокодифференцированные, не способны делиться ни при каких условиях. В свою очередь эти клетки могут быть подразделены на короткоживущие (эритроциты, гранулоциты, эпителиальные клетки, сперматозооны) и долгоживущие (клетки нервной и мышечной ткани, овоциты).

Старение митотических клеток может проявляться уменьшением их числа и изменением способности к делению. Действительно, установлено умеренное уменьшение числа стволовых клеток костного мозга и крипт кишок с возрастом. Выявлено также изменение деления этих клеток, проявляющееся удлинением митотического цикла и нарушением динамики роста их популяции. При этом затруднены вступление этих клеток в митотический цикл (блок G0/G1), переход от пресинтетической фазы к синтезу ДНК (блок G1/S), замедлен синтез ДНК и переход к митозу (блок G2/М).

Интересно, что пересадка стволовых клеток старого животного молодому реципиенту в ряде случаев приводит к исчезновению у них признаков старения и продукции нормальных постмитотических клеток, что особенно выявляется при длительном наблюдении за такими клетками. И наоборот, трансплантация стволовых клеток молодого организма старому реципиенту приводит к их быстрому постарению, что указывает на роль среды, окружающей клетки. В частности, установлено, что плазма и сыворотка крови, взятые у старых животных, тормозят пролиферацию клеток в культуре.

Еще один феномен, сопровождающий старение делящихся клеток, заключается в нарушении регуляторных влияний на уровне клеточной популяции. Численный состав клеток определенного типа поддерживается на постоянном уровне двумя противоположно направленными группами влияний: стимулирующими (митогены) и тормозящими, в том числе исходящими от самих размножающихся клеток (кейлоны). При старении не только уменьшается выработка как первых, так и вторых веществ, но и значительно снижается чувствительность к ним делящихся клеток. Это сопровождается ухудшением контроля за размножением клеток настолько, что наряду со снижением пролиферации можно нередко наблюдать тенденцию к некоординированному избыточному размножению клеток. Возможно, это явление лежит в основе предрасположенности старого организма к возникновению опухолей.

Интересные результаты были получены при длительном изучении размножения клеток в культуре (Хейфлик). Если фибробласты новорожденного, помещенные в соответствующую культуральную среду, по мере роста клеточного пласта переносить в новые чашки, то они, дав около 50 удвоений клеточной массы, неизбежно гибнут. При культивировании фибробластов, взятых у лиц разного возраста, было показано, что число удвоений, которое можно получить в культуре, уменьшается по мере увеличения возраста донора клеток. Это позволило заключить, что в ядре каждой клетки заложен механизм старения, ограничивающий количество деления клетки, который, однако, может быть утерян при трансформации клеток в опухолевые. Работы, выполненные в последние годы, принесли факты как подтверждение, так и опровергающие высказанную точку зрения. В частности, у некоторых видов животных с короткой видовой продолжительностью жизни, число удвоений, которые могут дать их клетки в культуре, значительно превышает таковое у видов с большой продолжительностью жизни (крысы, 2 – 2,5 года, 100 удвоений; человек, 70 – 85 лет, 50 удвоений).

В ряде экспериментальных моделей удалось получить нетрансформированные бессмертные клеточные клоны. Морфологические и биохимические изменения, наблюдаемые в клетках, стареющих в организме и в культуре, несколько различаются. Все это дает основание большинству исследователей рассматривать лимит клеточных делений как интересный феномен дифференцировки фибробластов в культуре, который не имеет прямого отношения к старению, как таковому.

Старение обратимо постмитотических клетокизучено гораздо меньше. Известно, что в ответ на повреждение (ранение, резекция части печени) или увеличение нагрузки (односторонняя нефрэктомия) способность этих клеток к пролиферации при старении уменьшается. При этом пропорционально возрасту увеличивается время между поступлением стимулирующего сигнала и началом клеточной пролиферации (лаг-период). Изменяется и функция этих клеток, о чем можно судить хотя бы по изменению функции тех органов, в состав которых они входят. Но поскольку функция органа является, следствием взаимодействия многих типов клеток, входящих в его состав (стромы и паренхимы, в частности), а также влияния нервной и гуморальной регуляции, однозначная трактовка обнаруженных изменений нередко бывает затруднительна.

У короткоживущих необратимо постмитотических клеток старением часто называют их дифференцировку и последующие изменения, ведущие к гибели клетки. Такое старение, очевидно, происходит многократно в течение жизни организма и наблюдается как в молодом, так и в любом другом возрасте и его необходимо отличать от изменений, происходящих с этими клетками в старом организме. При этом сравнительно небольшие изменения обнаруживаются в таких клетках, как эритроциты, снижается фагоцитарная и бактерицидная активность нейтрофильных гранулоцитов. Уменьшается способность к оплодотворению и повышается частота хромосомных нарушений в сперматозоонах.

Долгоживущие постмитотические клетки могут оказаться очень важным элементом в механизме старения, так как они существуют на протяжении всего времени жизни организма и старение организма в значительной степени может быть обусловлено возрастными изменениями именно этих клеток. Так как в постнатальном периоде эти клетки не делятся и не способны к замещению, то даже их случайная гибель ведет к безвозвратной утрате функционирующих единиц. Такая утрата клеток определяется в пирамидных клетках коры лобной доли и клетках Пуркинье мозжечка, в миокарде и скелетной мышечной ткани. Оставшиеся клетки вынуждены нести повышенную нагрузку, и поэтому в них можно обнаружить наряду с атрофичными гипертрофичные клетки. Известно, что стареющие клетки хуже отвечают на нагрузку, в них продолжительнее латентный период, длительнее и менее совершенен период восстановления.

Для клеток старых животных характерны морфологические и функциональные изменения. К ним относятся изменения структуры ядра, увеличение размеров и нарушение строения митохондрий, уменьшение белоксинтезирующего аппарата (рибосом), увеличение числа и размеров лизосом, утолщение плазматической мембраны.

Очень часто в клетках накапливаются вакуоли с непереваренными остатками мембран клеточных органелл, липофусцин. Снижен энергетический обмен, уменьшено внутриклеточное содержание калия, что вызывает снижение мембранного потенциала и связанных с ним функций возбудимости и проводимости. Изменяется чувствительность и ответ клеток на регуляторные влияния, взаимодействие клеток друг с другом. Диапазон колебаний этих изменений в различных клетках довольно широкий.

Изменения молекул. Старение сопровождается накоплением веществ, которые в молодом возрасте встречаются только в патологических состояниях. Так, внутриклеточно накапливается липофусцин, в клетках макрофагоцитарной системы – гемосидерин. Между клетками появляются скопления амилоида, который можно обнаружить у всех людей после 80 лет. Для старческого амилоидоза характерна триада: амилоидоз мозга, сердца и панкреатических островков. Молекулы коллагенастановятся более стабильными, менее растворимыми, легко подвергаются тепловому сокращению вследствие накопления межмолекулярных сшивок. Накапливаются неактивные, лишенные специфической активности молекулы ферментов, хотя суммарная ферментативная активность изменяется неоднозначно: наряду со снижением активности одних ферментов у других она повышается, а у третьих остается неизменной. Но, вероятно, самыми интересными и биологически значимыми могли бы быть изменения, происходящие при старении в молекулах ДНК и РНК – носителей генетической информации. Однако до настоящего времени однозначных изменений в этих молекулах установить не удалось. Обнаружены повышение прочности связи ДНК с гистонами и металлами, более легкая фрагментация ДНК при некоторых химических воздействиях, увеличение частоты хромосомных аберраций, изменение синтеза некоторых видов РНК, нарушение системы ферментов, репарирующих повреждения ДНК.

При анализе возрастных изменений, регистрируемых в системах различной сложности, обращает на себя внимание большая их выраженность и определенность на более высших уровнях организации по сравнению с низшими. И хотя основные процессы, характеризующие старение, вероятно, происходят на низших уровнях организации – молекулярном и клеточном, возрастные изменения проявляются в большей степени там, где требуется интегральная активность многих элементов – физиологических систем и организма в целом. При этом эффективность многих процессов в большой степени зависит от сохранности механизмов регуляции, способствующих поддержанию гомеостаза.

Старение и болезни

Как следует из изложенного выше, старение приводит к неуклонному снижению практически всех функций организма. Это значительно ограничивает его способность адаптироваться к изменениям, компенсировать нарушенные функции, может привести к выходу жизненно важных показателей за пределы, обеспечивающие сохранение постоянства внутренней среды организма, и возникновению патологии. Совершенно ясно, что наблюдаемая в старости повышенная частота различных патологических процессов является не только следствием неблагоприятных влияний, действующих на организм в течение жизни. Основу повышенной заболеваемости людей старшего возраста необходимо искать в возрастных изменениях клеток, систем и органов, а болезни старости внутренне присущи процессу старения, хотя глубинные механизмы, связывающие возраст и патологию, во многом остаются неясными.

Течение патологических процессов в старческом возрасте во многом отличается от такового в более молодом. В связи со значительным уменьшением резервных возможностей старого организма степень компенсаторных процессов, гипертрофии и регенерации менее выражена. Это делает организм в старости более уязвимым, менее способным к борьбе с болезнью. Нарушение выработки и рецепции гормонов и медиаторов, искажение ответа на них обусловливают, например, менее выраженную лихорадочную реакцию, воспалительный процесс, вяло протекающий общий адаптационный синдром. Зачастую преобладающими являются процессы повреждения, а не защиты.

Для старения характерным является определенный "спектр" основных заболеваний: сердечно-сосудистых, злокачественных опухолей, инфекций, дегенеративных заболеваний мозга и внутренних органов, диабета. С увеличением возраста вероятность тяжелых, ведущих к смерти заболеваний неуклонно растет. Так, смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в течение каждого десятилетия увеличивается в 2 – 3 раза. Столь же закономерно увеличивается смертность вследствие инфекционных болезней и рака. Такова же картина смертности и у исследованных животных. Правда, заболевание атеросклерозом не является характерным для большинства животных (хотя спонтанный атеросклероз учащается при старении у слонов, китов, свиней, человекообразных обезьян, кур и голубей), но увеличивается число других видов поражения сосудов, например узелкового периартериита и склероза гломерулярного аппарата почек у грызунов и собак. Что же касается числа опухолей, дистрофических изменений внутренних органов, остеопороза и заболеваний суставов, то оно, как и у людей, неуклонно повышается с возрастом.

По самым оптимистическим прогнозам, полная победа над сердечно-сосудистыми заболеваниями, и опухолями приведет к увеличению средней продолжительности жизни человека на 10 – 12 лет. Учитывая тесную зависимость этих заболеваний от происходящих при старении изменений в организме, вероятно, более эффективными окажутся мероприятия, направленные на замедление возрастных изменений.

С этой точки зрения интересно рассмотрение вопроса о скорости старения у различных индивидуумов одного и того же вида. Продолжительность жизни, как уже было сказано, зависит от взаимодействия внешних и внутренних факторов. В свою очередь внутренние факторы обусловлены наследственностью и состоят из двух компонентов. Первый из них – жизнеспособность, обеспечивающая приспособительные возможности организма и зависящая от многих генов. Вторым является темп старения, т. е. скорость возрастного снижения жизнеспособности, связанного с одним или несколькими генами. В популяции имеется определенный диапазон колебаний жизнеспособности и темпа старения, который вызывает существенные вариации в продолжительности жизни у разных людей. В настоящее время разработаны методы оценки общего состояния здоровья организма и скорости его старения по определению так называемого биологического возраста.

Биологический возраст человека часто не соответствует его календарному возрасту. Его оценка основана на многофакторном анализе ряда важнейших физиологических параметров (состояние сердечно-сосудистой, дыхательной и нервной системы, способность переносить физическую нагрузку и др.) и дает возможность составить представление об уровне здоровья данного, конкретного человека, соответствия его возрастным стандартам, индивидуальной скорости старения, имеет определенную прогностическую ценность. Одни люди стареют быстро, другие – медленно. Иногда встречаются патологические состояния, которые характеризуются быстрым развитием изменений, напоминающим старческие. Примером такого ускоренного старения являются некоторые редкие наследственные синдромы, получившие название прогерий. Один из них, синдром Гетчинсона-Гилфорда, является редким аутосомно-рецессивным заболеванием детского возраста. Первые симптомы заболевания развиваются на первом году жизни, быстро прогрессируют и заканчиваются смертью в течение первого – в начале второго десятилетия, чаще всего от инфаркта миокарда. При этом характерными являются задержка роста, поседение волос, облысение, истонченность и дряблость кожи, катаракта, глаукома, эмфизема легких, гиперхолестеринемия, атеросклероз, нарушения в мышечной и костной тканях.

Второй – синдром Вернера – также аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в возрасте 15 – 25 лет. Оно характеризуется задержкой роста в пубертатном периоде, поседением волос, облысением, атрофией кожи и гиперкератозом, катарактой, снижением остроты слуха, развитием сахарного диабета, атеросклероза, приводящим к инфаркту миокарда, и высокой частотой возникновения опухолей мезенхимального происхождения. Для обоих синдромов характерными являются патологические изменения соединительной ткани, которые и придают им черты сходства с естественным старением. Фибробласты от больных с прогериями плохо растут в культуре, на них мало выражены антигены гистосовместимости HLA-системы, нарушен синтез ДНК.

Некоторые черты, напоминающие старение, могут быть отмечены также у людей с аномалиями половых хромосом, например, при синдроме Шерешевского-Тернера, и при болезни Дауна.

Причины и механизмы старения

Этиология.

В настоящее время нельзя сделать окончательного заключения о причинах, вызывающих старение. Из существующих по этому вопросу многочисленных гипотез можно выделить две основные группы. Гипотезы первой группы предполагают, что старение является следствием накопления невосстанавливаемых повреждений, получаемых организмом в течение жизни. В качестве повреждающих факторов могут выступать радиоактивное излучение, в том числе фоновое, происходящее вследствие распада естественных радиоактивных элементов, космические излучения и другие источники радиации, а также случайные флюктуации рН и температуры в микрообъемах среды. Кроме того, сильное повреждающее действие оказывают свободные радикалы и перекиси, которые могут образовываться при окислении веществ в организме. Как известно, эти соединения химически чрезвычайно активны и способны вызывать повреждения молекул, разрывая их или образуя внутримолекулярные и межмолекулярные сшивки. Описанное при старении накопление плохо растворимого коллагена и липофусцина, возможно, представляет собой следствие такого свободнорадикального окисления.

Наиболее серьезные последствия при старении могут иметь повреждения молекулы ДНК или ферментных систем, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот, так как это должно сопровождаться накоплением ошибок и грубых изменений в генетическом аппарате, возникновением мутаций. Предполагается, что накопление одних ошибок ведет в дальнейшем к появлению новых, определяя лавинообразное нарастание процесса, заканчивающееся "катастрофой ошибок". Действительно, при старении увеличивается частота хромосомных аберраций в клетках, но отсутствуют доказательства учащения мутаций и появления "ошибочных" белков. Кроме того, в организме существуют мощные защитные системы – антиоксидантные, репарирующие повреждение ДНК, контролирующие появление аномальных белков. Однако наблюдаемая при старении скорость изменений выше по сравнению с той, которая могла бы быть обусловлена упомянутыми случайными процессами.

Согласно гипотезам второй группы, старение представляет собой генетически запрограммированный процесс, выработавшийся в эволюции как инструмент, ограничивающий продолжительность индивидуальной жизни. С этой точки зрения, быстрая смена вымирающих одно за другим поколений способствует лучшей приспособляемости к условиям существования и защищает вид от вымирания в большей степени, чем потенциальное бессмертие особи. Веским доказательством этого служит большое различие в максимальной продолжительности жизни животных разных видов. В таком случае старение должно рассматриваться как один из этапов онтогенеза, когда достижение одной фазы развития сопровождается изменением и выработкой индукторов для наступления следующей фазы. Данные, полученные при пересадке тканей молодого животного старому, и наоборот, свидетельствуют об активном "старящем" влиянии тканей старого организма. Некоторые исследователи предполагают, что генетическая запрограммированность возникает как следствие автоматически продолжающихся процессов дифференцировки организма в пострепродуктивном периоде, который находится вне действия естественного отбора.

Патогенез.

Существует несколько вариантов механизмов развития возрастных изменений (рис. 9.4).

Вариант первый предполагает, что причины, вызывающие старение, приблизительно в равной степени и одновременно действуют на различные элементы организма (см. рис. 9.4 а, б, в), приводя их к равномерному нарушению. Вариант второй выделяет одно звено в организме, которое в силу своей слабости или повышенной на него нагрузки первым выходит из строя, становясь в дальнейшем своеобразным водителем ("пейсмекер") возрастных изменений и обусловливая вторичные изменения в других, более устойчивых звеньях. На роль такого водителя старения могли бы претендовать гипоталамус, соединительная ткань или иммунная система. И, наконец, третий вариант, по которому старение возникает как следствие деятельности некоторых механизмов, для которых генерация возрастных изменений в других тканях является их нормальной функцией ("часы"), а не результатом каких-либо повреждений. Такая функциональная активность механизма может быть по-разному воспринята различными органами или же дифференцированно адресоваться различным тканям. При этом не обязательно, чтобы роль "часов" на протяжении всего процесса старения принадлежала одним и тем же образованиям, она последовательно может переходить от одних к другим.

Накопленные к настоящему времени экспериментальные данные не подтверждают первого из предложенных механизмов старения, а дальнейшие исследования должны дать основания для выбора одного из двух оставшихся.

Пути воздействия на старение

Возможность замедления процесса старения связана с созданием экспериментальной модели, на которой можно было бы регулировать темп возрастных изменений. Существует несколько методов воспроизведения ускорения отдельных процессов, наблюдаемых при старении у животных, но не удается пока создать весь комплекс развивающихся при этом возрастных изменений. Известны, например, некоторые линии экспериментальных животных, у которых возрастные изменения отдельных систем проходят как бы в ускоренном темпе. К ним относятся атимические, "голые", карликовые гипопитуитарные мыши, некоторые линии мышей и крыс со склонностью к аутоиммунной патологии, спонтанным злокачественным новообразованиям или гипертензии.

Кроме того, процесс старения пытаются ускорить у животных длительным воздействием ионизирующего излучения в малых дозах, назначением диеты, бедной антиоксидантами (веществами, препятствующими образованию перекисей в организме), некоторых препаратов из витаминов группы D (дигидротахистерол), длительной гиподинамией, созданием в организме иммунного конфликта (например, при парабиозе партнеров, различающихся по слабому антигену тканевой совместимости) и т. д.

Существует также несколько путей продления жизни экспериментальным животным. Один из них заключается в сдерживании наступления возрастных изменений. У теплокровных наиболее значительные результаты получают при периодическом или длительном содержании животных на замедляющей рост диете качественно полноценной, но количественно ограниченной. Такую диету впервые применил Мак-Кей и добился значительного на 1/3, увеличения продолжительности жизни крыс. Сходные результаты были получены при недокармливании у других видов млекопитающих. Ограничение диеты замедляет возрастные изменения со стороны нейроэндокринной и иммунной систем, уменьшает частоту заболеваний сосудов и опухолей. Однако в молодом возрасте ограничение диеты при этом приводит к снижению резистентности и повышенной смертности. Это обстоятельство заставляет воздержаться от рекомендаций по применению ограниченной диеты у человека. Вместе с тем четко установлено, что избыточное питание, недостаточный расход энергии и тучность являются неблагоприятными факторами, повышающими заболеваемость и укорачивающими жизнь. Поэтому рациональное, сбалансированное питание, без переедания, и умеренные, соответствующие возрастным возможностям организма, физические нагрузки действуют благоприятно как на общее состояние здоровья, так и на продолжительность жизни.

Постоянное снижение температуры тела у пойкилотермных животных также значительно увеличивает продолжительность жизни.

Определенного успеха удалось также добиться при длительном применении веществ, блокирующих синтез нуклеиновых кислот.

Другой путь заключается в применении методов, направленных на борьбу с уже возникшими возрастными изменениями или их последствиями. В этом случае возможны замена состарившегося органа либо клеток, вмешательство в генетический аппарат клетки с целью восстановления или расторможения определенных участков генома, активация необходимых ферментов. Следует, однако, заметить, что вводимые в старый организм клетки и органы молодых животных быстро старятся, а для целенаправленного изменения генома в настоящее время еще не разработано подходящих методов.

Как было сказано выше, в возникновении повреждений на молекулярном уровне большую роль играет свободнорадикальное окисление веществ. Поэтому некоторые исследователи, с целью продления жизни, идут по пути предупреждения этих повреждений с помощью введения антиоксидантов – токоферола, аскорбиновой кислоты, рутина, искусственно синтезированных веществ, оказывающих то же действие. Для предупреждения возникновения и разрушения уже возникших поперечных водородных связей в молекулах предлагают применять в небольших количествах хелатообразующие соединения и латирогены – вещества, разрушающие межмолекулярные поперечные связи. Кроме того, в настоящее время применяют методы и средства (диетические, стимулирующие, лечебные), улучшающие деятельность различных органов и систем в стареющем организме человека, и для борьбы с имеющимися патологическими процессами.

Часть 2. Типические патологические процессы 

Глава 10. Патологическая физиология периферического кровообращения 

Кровообращение на участке периферического сосудистого русла (мелкие артерии, артериолы, метартериолы, капилляры, посткапиллярные венулы, артериоловенулярные анастомозы, венулы и мелкие вены), кроме движения крови, обеспечивает обмен воды, электролитов, газов, необходимых питательных веществ и метаболитов по системе кровь – ткань – кровь.

Механизмы регуляции регионарного кровообращения включают, с одной стороны, влияние сосудосуживающей и сосудорасширяющей иннервации, с другой – воздействие на сосудистую стенку неспецифических метаболитов, неорганических ионов, местных биологически активных веществ и гормонов, приносимых с кровью. Считают, что с уменьшением диаметра сосудов значение нервной регуляции уменьшается, а метаболической, наоборот, возрастает.

В органе или тканях в ответ на функциональные и структурные изменения в них могут возникать местные нарушения кровообращения. Наиболее часто встречающиеся формы местного нарушения кровообращения: артериальная и венозная гиперемия, ишемия, стаз, тромбоз, эмболия. 

Артериальная гиперемия

Артериальная гиперемия – это увеличение кровенаполнения органа в результате избыточного поступления крови по артериальным сосудам. Ее характеризуют ряд функциональных изменений и клинические признаки: разлитая краснота, расширение мелких артерий, артериол, вен и капилляров, пульсация мелких артерий и капилляров, увеличение числа функционирующих сосудов, местное повышение температуры, увеличение объема гиперемированного участка, повышение тургора ткани, увеличение давления в артериолах, капиллярах и венах (рис. 10.1), ускорение кровотока, повышение обмена и усиление функции органа.


Причинами артериальной гиперемии могут быть:

1. влияния различных факторов внешней среды, включая биологические, физические, химические;

2. увеличение нагрузки на орган или участок ткани, а также психогенные воздействия.


Поскольку часть этих агентов представляет собой обычные физиологические раздражители (увеличение нагрузки на орган, психогенные воздействия), артериальную гиперемию, возникающую под их действием, следует считатьфизиологической. Основной разновидностью физиологической артериальной гиперемии является рабочая, или функциональная, а также реактивная гиперемия.

Рабочая гиперемия – это увеличение кровотока в органе, сопровождающее усиление функции его (гиперемия поджелудочной железы во время пищеварения, скелетной мышцы во время ее сокращения, увеличение коронарного кровотока при усилении работы сердца, прилив крови к головному мозгу при психической нагрузке).

Реактивная гиперемия представляет собой увеличение кровотока после его кратковременного ограничения. Развивается обычно в почках, головном мозге, коже, кишках, мышцах. Максимум реакции наблюдается через несколько секунд после возобновления перфузии. Ее длительность определяется продолжительностью окклюзии. За счет реактивной гиперемии, таким образом, ликвидируется "задолженность" по кровотоку, возникшая во время окклюзии.

Патологическая артериальная гиперемия развивается под действием необычных (патологических) раздражителей (химические вещества, токсины, продукты нарушенного обмена, образующиеся при воспалении, ожоге; лихорадка, механические факторы). В отдельных случаях условием возникновения патологической артериальной гиперемии является повышение чувствительности сосудов к раздражителям, что наблюдается, например, при аллергии.

Инфекционная сыпь, покраснение лица при многих инфекционных заболеваниях (корь, сыпной тиф, скарлатина), вазомоторные расстройства при системной красной волчанке, покраснение кожи конечности при повреждении определенных нервных сплетений, покраснение половины лица при невралгии, связанной с раздражением тройничного нерва, и т. п., являются клиническими примерами патологической артериальной гиперемии.

В зависимости от фактора, вызывающего патологическую артериальную гиперемию, можно говорить о воспалительной, тепловой гиперемии, ультрафиолетовой эритеме и т. д.

По патогенезу различают два вида артериальной гиперемии – нейрогенную (нейротонического и нейропаралитического типа) и обусловленную действием местных химических (метаболических) факторов.

Нейрогенная артериальная гиперемия нейротонического типа может возникать рефлекторно в связи с раздражением экстеро- и интерорецепторов, а также при раздражении сосудорасширяющих нервов и центров. В качестве раздражителей могут выступать психические, механические, температурные (тепло), химические (скипидар, горчичное масло и др.) и биологические агенты.

Типичным примером нейрогенной артериальной гиперемии является покраснение лица и шеи при патологических процессах во внутренних органах (яичниках, сердце, печени, легких).

В эксперименте на животных (кролики и собаки) нейрогенная артериальная гиперемия впервые была воспроизведена Клодом Бернаром путем раздражения chorda tympani – ветви п. facialis, состоящей из парасимпатических сосудорасширяющих волокон. В качестве ответной реакции возникала гиперемия и усиление секреции поднижнечелюстной слюнной железы.

Артериальная гиперемия, обусловленная холинергическим механизмом (влияние ацетилхолина), возможна и в других органах и тканях (язык, наружные половые органы и т. д.), сосуды которых иннервируются парасимпатическими нервными волокнами.

При отсутствии парасимпатической иннервации развитие артериальной гиперемии обусловлено симпатической (холинергической, гистаминэргической и ?-адренэргической) системой, представленной на периферии соответствующими волокнами, медиаторами и рецепторами (Н2-рецепторы для гистамина, ?-адренорецепторы для норадреналина, мускариновые рецепторы для ацетилхолина).

Симпатические холинэргические нервы расширяют мелкие артерии и артериолы скелетных мышц, мышц лица, слизистой оболочки щек, кишок. Их медиатором также является ацетилхолин. Допускают, что в части случаев гиперемия является результатом образования в нервных окончаниях или в иннервируемой ткани простагландинов – биологически активных веществ – производных полиненасыщенных жирных кислот.

Простагландины Е и А (ПГЕ, ПГА) оказывают сосудорасширяющее действие на артериолы, метартериолы, прекапилляры и венулы. Из мышечной стенки сосудов выделен простагландин I2 (ПГI2 – простациклин), который, кроме расслабляющего действия на артерии различного диаметра, оказывает мощное антиагрегирующее влияние на тромбоциты.

Нейрогенную артериальную гиперемию нейропаралитического типа можно наблюдать в клинике и эксперименте на животных при перерезке симпатических ?-адренэргических волокон и нервов, оказывающих сосудосуживающее действие. В 1842 г. А. П. Вальтер впервые отметил расширение сосудов лапки лягушки при перерезке симпатических волокон седалищного нерва. Позже К. Бернар (1851) наблюдал покраснение и повышение температуры кожи головы кролика на стороне перерезки шейного узла симпатического ствола. Особенно это заметно на ухе (рис. 10.2).

Аналогичные эффекты наблюдаются, также при нарушении целостности смешанных нервов, содержащих в своем составе ?-адренэргические сосудосуживающие волокна.

Симпатические сосудосуживающие нервы тонически активны и в обычных условиях постоянно несут импульсы центрального происхождения (1–3 импульса в 1 с в состоянии покоя), которые и определяют нейрогенный (вазомоторный) компонент сосудистого тонуса. Их медиатором является норадреналин.

У человека и животных тоническая импульсация присуща симпатическим нервам, идущим к сосудам кожи верхних конечностей, ушей, скелетной мускулатуры, пищевого канала и др. Перерезка этих нервов в каждом из указанных органов вызывает увеличение кровотока в артериальных сосудах. На этом эффекте основано применение периартериальной иганглионарной симпатэктомии при эндартериите, сопровождающемся длительными сосудистыми спазмами.

Артериальную гиперемию нейропаралитического типа можно получить и химическим путем, блокируя передачу центральных нервных импульсов в области симпатических узлов (с помощью ганглиоблокаторов) или на уровне симпатических нервных окончаний (с помощью симпатолитических или а-адреноблокирующих средств). В этих условиях блокируются потенциалзависимые медленные Са2+-каналы, нарушается поступление в гладкомышечные клетки внеклеточного Са2+ по электрохимическому градиенту, а также освобождение Ca2+ из саркоплазматического ретикулума. Сокращение гладкомышечных клеток под действием нейромедиатора норадреналина становится, таким образом, невозможным.

Нейропаралитический механизм артериальной гиперемии частично лежит в основе воспалительной гиперемии, ультрафиолетовой эритемы и др.

Представление о существовании артериальной гиперемии(физиологической и патологической), обусловленной местными метаболическими (химическими) факторами,основывается на том, что ряд метаболитов вызывают расширение сосудов, действуя непосредственно на неисчерченные мышечные элементы их стенки, независимо от иннервационных влияний. Это подтверждается также тем, что полная денервация не предотвращает развития ни рабочей, ни реактивной, ни воспалительной артериальной гиперемии.

Расширение сосудов вызывают: снижение в крови и в тканях стенки сосудов PО2, повышение РCO2, избыток неспецифических метаболитов и неорганических ионов (молочная кислота, органические кислоты цикла Кребса, АТФ, АДФ, аденозин, ионы калия), местных биологически активных веществ (брадикинин, гистамин, ПГЕ, ПГА, ПГI2, немедиаторный ацетилхолин, ?-аминомасляная кислота) и гормонов, приносимых в органы кровью (атрианатрийуретический гормон). Вклад каждого из приведенных факторов в развитие артериальной гиперемии различного генеза неодинаков. В возникновении реактивной и рабочей артериальной гиперемии, а также при гипоксии особое значение, по-видимому, имеет аденозин, образующийся вследствие действия на АМФ экто-5'-нуклеотидазы. Источником аденозина служат гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудов, клетки паренхимы органа, из которых его определенная часть попадает во внеклеточное пространство, вызывая дилатацию сосудов. Аденозиндезаминаза обеспечивает разрушение аденозина. Тем самым поддерживается баланс аденозина внутри- и внеклеточно.

Допускается возможность образования клетками интактного эндотелия особого фактора релаксации. Считают, что им является окись азота (NO).

Важная роль в увеличении кровотока при местных сосудистых реакциях отводится изменению рН тканевой среды – сдвиг реакции среды в сторону ацидоза способствует расширению сосудов благодаря повышению чувствительности к аденозину гладкомышечных клеток, а также уменьшению степени насыщения гемоглобина кислородом. В патологических условиях (ожог, травма, воспаление, действие ультрафиолетовых лучей, ионизирующей радиации и т. д.) наряду с аденозином существенное значение приобретают и другие метаболические факторы.

Механизм их сосудорасширяющего действия полностью еще не изучен. Предполагают, что гипотоническое действие различных продуктов метаболизма основывается на снижении реактивности мышечного слоя сосудистой стенки к растягивающему влиянию, которое оказывает давление крови. В его основе может лежать блокирование кальциевого входа вследствие закрытия определенной части кальциевых каналов в мембране, управляемых ос-рецепторами.

Исход артериальной гиперемии может быть различным. В большинстве случаев артериальная гиперемия сопровождается усилением обмена веществ и функции органа, что является приспособительной реакцией. Однако возможны и неблагоприятные последствия. При атеросклерозе, например, резкое расширение сосуда может сопровождаться разрывом его стенки и кровоизлиянием в ткань. Особенно опасны подобные явления в головном мозге.

Венозная гиперемия

Венозная гиперемия развивается вследствие увеличения кровенаполнения органа или участка ткани в результате затрудненного оттока крови по венам.

Причины ее развития: закупорка вен тромбом или эмболом, сдавление опухолью, рубцом, увеличенной маткой. Тонкостенные вены могут сдавливаться также в участках резкого повышения тканевого и гидростатического давления (в очаге воспаления, в почках при гидронефрозе).

В отдельных случаях предрасполагающим моментом венозной гиперемии является конституциональная слабость эластического аппарата вен, недостаточное развитие и пониженный тонус гладкомышечных элементов их стенок. Нередко такое предрасположение носит семейный характер.

Профессии, требующие ежедневного длительного (в течение многих часов) пребывания в вертикальном положении, способствуют венозной гиперемии в дистальных отделах нижних конечностей у лиц с конституционально обусловленной неполноценностью эластических и гладкомышечных элементов стенки венозных сосудов.

Вены, как и артерии, хотя и в меньшей степени, представляют собой богатые рефлексогенные зоны, что позволяет предполагать возможность нервно-рефлекторной природы венозной гиперемии. Морфологической основой вазомоторной функции вен является нервно-мышечный аппарат, включающий гладкомышечные элементы и эффекторные нервные окончания.

Венозная гиперемия развивается также при ослаблении функции правого желудочка сердца, уменьшении присасывающего действия грудной клетки (экссудативный плеврит, гемоторакс), затруднении кровотока в малом круге кровообращения (пневмосклероз, эмфизема легких, ослабление функции левого желудочка).

Клинически венозная гиперемия проявляется увеличением органа или участка ткани, цианозом, местным понижением температуры, отеком, повышением давления в венах и капиллярах застойной области, замедлением кровотока, диапедезом эритроцитов. На завершающем этапе гиперемии возможны маятникообразное движение крови и стаз.

Длительное расширение вен приводит к растяжению их стенки, что может сопровождаться гипертрофией мышечной оболочка ее и явлениями флебосклероза и варикозного расширения вен.

Продолжительный венозный застой сопровождается значительными изменениями функциональных элементов стенки вены, их атрофией и гибелью. Наряду с этим на участке венозной гиперемии происходит заместительное разрастание соединительной ткани. Классическим примером является цирроз печени при недостаточности функции сердца, вызванный венозным застоем.

Особенно тяжелые последствия возникают при одновременном венозном и лимфатическом застое.

Основным фактором, обусловливающим местные изменения при венозной гиперемии, является кислородное голодание (гипоксия) ткани.

Гипоксия при этом первоначально обусловлена ограничением притока артериальной крови, затем действием на тканевые ферментные системы продуктов нарушения обмена, следствием чего является нарушение утилизации кислорода. Кислородное голодание при венозной гиперемии обусловливает нарушение тканевого обмена, вызывает атрофические и дистрофические изменения и избыточное, разрастание соединительной ткани.

Наряду с местными изменениями при венозной гиперемии, особенно если она вызвана общими причинами и имеет генерализованный характер, возможен и ряд общих гемодинамических нарушений с весьма тяжелыми последствиями. Чаще всего они возникают при закупорке крупных венозных коллекторов – воротной, нижней полой вены. Скопление крови в указанных сосудистых резервуарах (до 90 % всей крови) сопровождается резким снижением артериального давления, нарушением питания жизненно важных органов (сердце, мозг). Вследствие недостаточности сердца или паралича дыхания возможен смертельный исход.

Ишемия

Нарушение периферического кровообращения, в основе которого лежит ограничение или полное прекращение притока артериальной крови, называется ишемией (от греч. ischeim – задерживать, останавливать; haima – кровь) или местным малокровием. Ишемия характеризуется следующими признаками: побледнением ишемизированного участка органа, снижением температуры, нарушением чувствительности в виде парестезии (ощущение онемения, покалывания, "ползания мурашек"), болевым синдромом, уменьшением скорости кровотока и объема органа, понижением артериального давления на участке артерии, расположенном ниже препятствия, понижением напряжения кислорода в ишемизированном участке органа или ткани, уменьшением образования межтканевой жидкости и снижением тургора ткани, нарушением функции органа или ткани, дистрофическими изменениями.

Причиной ишемии могут быть различные факторы: сдавление артерии, обтурация ее просвета, действие на нервно-мышечный аппарат артериальной стенки. В соответствии с этим различают компрессионный, обтурационный и ангиоспастический типы ишемии.

Компрессионная ишемия возникает от сдавления приводящей артерии лигатурой, рубцом, опухолью, инородным телом и др.

Обтурационная ишемия является следствием частичного сужения или полного закрытия просвета артерии тромбом или эмболом. Продуктивно-инфильтративные и воспалительные изменения стенки артерии, возникающие при атеросклерозе, облитерирующем эндартериите, узелковом периартериите, также приводят к ограничению местного кровотока по типу обтурационной ишемии.

Ангиоспастическая ишемия возникает вследствие раздражения сосудосуживающего аппарата сосудов и их рефлекторного спазма, вызванного эмоциональным воздействием (страх, боль, гнев), физическими факторами (холод, травма, механическое раздражение), химическими агентами, биологическими раздражителями (токсины бактерий) и т. д. В условиях патологии ангиоспазм характеризуется относительной продолжительностью и значительной выраженностью, что может быть причиной резкого замедления кровотока, вплоть до полной остановки его. Чаще всего ангиоспазм развивается в артериях относительно крупного диаметра внутри органа по типу сосудистых безусловных рефлексов с соответствующих интерорецепторов. Эти рефлексы характеризуются значительной инертностью и автономностью. Примером такого типа сосудистых реакций может служить спазм венечных артерий сердца при раздражении рецепторов внутренних органов (кишок, желчных путей, мочеточников, мочевого пузыря, легких, матки), рефлекторный спазм сосудов парного органа (почки, конечности) при раздражении противоположно расположенного. Ангиоспастическая ишемия может также иметь условно-рефлекторный характер. Наконец, прямое раздражение расположенного в подкорковой области сосудодвигательного центра токсическими веществами, содержащимися в омывающей его крови, механическое раздражение подкорковых образований, регулирующих сосудистый тонус (при опухолевом процессе в головном мозге, кровоизлияниях в мозг, при повышении внутричерепного давления), наличие патологического, в частности воспалительного процесса в области промежуточного мозга также часто приводят к выраженным ангиоспастическим явлениям.

Таким образом, развитие ангиоспазма достигается прежде всего вследствие активации нейрогенных а-адренэргических, H1-гистаминэргических, серотонинэргических, дофаминэргических механизмов. Источником биогенных немедиаторной природы аминов являются надпочечники (катехоламины) и клетки диффузной нейроэндокринной системы (APUD – система захвата предшественников аминов и их декарбоксилирования), разбросанные по разным органам и тканям, обладающие способностью вырабатывать 5-гидрокситриптамин (серотонин), гистамин и дофамин. В рыхлой соединительной ткани источником гистамина, кроме того, являются тканевые базофилы, в крови – базофилы (гистамин) и тромбоциты (гистамин, серотонин). В развитии ангиоспазма определенную роль играют простагландины (ПГF и тромбоксан А2). Последний образуется в тромбоцитах, его выделение особенно резко возрастает при их адгезии и агрегации на поврежденной стенке сосудов. Наконец, ангиоспастическим действием обладают вазоактивные пептиды – вазопрессин и ангиотензин II.

Непосредственный механизм активации сократительных белков гладкомышечных клеток для такого широкого по происхождению и химической природе спектра биологически активных веществ до конца не установлен. Посредником служат специфические рецепторы гладкомышечных клеток. Применительно к катехоламинам это, в частности, ?-адренорецепторы. При их возбуждении, по-видимому, прежде всего изменяются электрические свойства мембраны гладкомышечных клеток вследствие повышения проницаемости клеточной мембраны для ионов Na+, Са2+, К+, Сl-. Во время потенциала действия, вызванного норадреналином, особая роль принадлежит ионам Са2+, которые поступают через клеточную мембрану из межклеточной жидкости и, кроме того, освобождаются из саркоплазматического ретикулума. Следствием этого является активация сократительных белков гладкомышечных клеток и развитие их сокращения. Используя блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты Ca2+- верапамил, нифедипин, бефидил), можно предотвратить (в среднем на 50%) сокращение, вызванное норадреналином. Ангиотензин II – одно из самых мощных сосудосуживающих веществ – оказывает свое прямое действие на гладкомышечные клетки путем их деполяризации вследствие увеличения проводимости ионов Na+. Большую роль в возникновении ангиоспастической ишемии играет изменение чувствительности мышечных элементов стенки сосудов по отношению к норадреналину и вазоактивным пептидам. Например, ионы натрия, накапливаясь в мышечных волокнах сосуда, повышают его чувствительность к прессорным веществам – катехоламинам, вазопрессину и ангиотензину. В последнее время установлено участие эндотелия в нормальном функционировании механизма сокращения – расслабления гладких мышц сосудов. Повреждение эндотелия лишает его способности выделять фактор релаксации, вследствие чего усиливаются спастические реакции. Последние могут возникать даже на ацетилхолин и брадикинин, которые в норме вызывают расширение сосудов.

Характер обменных, функциональных и структурных изменений в ишемизированном участке ткани или органа определяется степенью кислородного голодания, тяжесть которого зависит от скорости развития и типа ишемии, ее продолжительности, локализации, характера коллатерального кровообращения, функционального состояния органа или ткани.

Ишемия, возникающая на участке полной обтурации или компрессии артерий, при прочих равных условиях вызывает более тяжелые изменения, чем при спазме. Быстро развивающаяся ишемия, как и длительная, протекает более тяжело по сравнению с медленно развивающейся или непродолжительной. Особенно большое значение в развитии ишемии имеет внезапная обтурация артерий, так как при этом может присоединиться рефлекторный спазм системы разветвлений данной артерии.

Ишемия жизненно важных органов (мозг, сердце) имеет более тяжелые последствия, чем ишемия почек, селезенки, легких, а ишемия последних – более тяжелые по сравнению с ишемией скелетной, мышечной, костной или хрящевой ткани. Указанные органы характеризуются высоким уровнем энергетического обмена, в то же время их коллатеральные сосуды функционально абсолютно или относительно не способны компенсировать нарушение кровообращения. Напротив, скелетные мышцы и особенно соединительная ткань, благодаря низкому уровню энергетического обмена в них, более устойчивы в условиях ишемии.

Наконец, большое значение в развитии ишемии имеет предшествующее функциональное состояние органа или ткани. Затруднение притока артериальной крови в условиях повышенной функциональной активности органа или ткани более опасно, чем в состоянии покоя. Особенно велика роль несоответствия функции органа и его кровоснабжения при наличии органических изменений в артериях. Это связано с тем, что органические изменения сосудистой стенки, с одной стороны, ограничивают ее способность к расширению при повышенной нагрузке, а с другой, делают ее более чувствительной к различным спазматическим влияниям. Кроме того, возможность усиления коллатерального кровообращения в склеротически измененных сосудах также весьма ограничена.


Схематически изменения в тканях при ишемии можно разделить на несколько последовательных стадий.

1. Снижение эффективности цикла Кребса, повышение интенсивности гликолиза и пентозного цикла, снижение интенсивности энергетического обмена в целом. Нарушение образования энергии на участке ишемии патогенетически связано с недостаточной доставкой кислорода и необходимых для окисления субстратов, снижением активности и синтеза ферментов, выходом ферментов из поврежденных клеток в связи с повышением проницаемости клеточных мембран, разобщением процессов окисления и фосфорилирования.

2. Истощение запасов макроэргических фосфатов сопровождается суммарным приростом содержания Ca2+ в клетке, особенно после длительных периодов ишемии.

На рис. 10.3 показаны как источники и механизмы повышения цитоплазматической концентрации Са2+, так и последовательность событий, обусловленных его (Са2+) избыточным содержанием. В результате может развиться вторая фаза ишемической реакции, которая включает активацию Са2+-чувствительных протеаз и фосфолипаз, необратимые изменения структуры и целостности клеточной мембраны, потерю внутриклеточных адениновых оснований (предшественников синтеза АТФ), дальнейшее массивное поступление Са2+ из внеклеточного пространства.

В связи с указанными изменениями нарушаются специфические функции клеток (сокращение, секреция и др.), работа ионных насосов, развивается некробиоз.

Первые признаки ультраструктурных изменений обнаруживаются через несколько минут с момента возникновения ишемии и характеризуются изменениями внутренней структуры митохондрий. Наблюдается их набухание, постепенное накопление жировых капель, последующее исчезновение крист и замещение их гранулярной субстанцией. Дальнейший распад митохондрий, а также эндоплазматического ретикулума и клеточных ядер может закончиться образованием очага некроза – инфаркта. Это, как правило, происходит в паренхиматозных органах, которые отличаются повышенной чувствительностью к кислородному голоданию и особенностями ангиоархитектоники, не позволяющими достаточно быстро и эффективно устранить нарушение кровообращения вследствие развития коллатералей. Продолжительная ишемия кожи, скелетных мышц и костной ткани не вызывает столь грозных функциональных и морфологических последствий.

Попытки предупредить развитие постишемических некробиотических изменений с помощью реперфузии не дали положительных результатов, поскольку в условиях реперфузии происходит дальнейшее повышение тканевого содержания кальция и усугубление повреждения мембран и митохондрий.

Впервые это было установлено при ишемии миокарда. Такую реперфузию проводят под защитой антагонистов кальциевого входа.

3. Стадия усиленного биосинтеза основных биохимических компонентов соединительной ткани – коллагена, кислых и нейтральных гликозаминогликанов, являющихся основой для последующего склерозирования ишемизированного участка ткани или органа. Необходимым условием для его осуществления является усиление синтеза нуклеиновых кислот.

Стаз

Стаз (от грея, stasis – стояние) – замедление и остановка тока крови в капиллярах, мелких артериях и венах. Различают истинный (капиллярный) стаз, возникающий вследствие патологических изменений в капиллярах или нарушения реологических свойств крови, ишемический – вследствие полного прекращения притока крови из соответствующих артерий в капиллярную сеть и венозный.

Венозный и ишемический стазы являются следствием простого замедления и остановки кровотока. Эти состояния возникают по тем же причинам, что и венозная гиперемия и ишемия. Венозный стаз может быть результатом сдавления вен, закупорки их тромбом или эмболом, а ишемический – следствием спазма, сдавления или закупорки артерий. Устранение причины стаза ведет к восстановлению нормального кровотока. Напротив, прогрессирование ишемического и венозного стазов способствует развитию истинного.

При истинном стазе столб крови в капиллярах и мелких венах становится неподвижным, кровь гомогенизируется, эритроциты набухают и теряют значительную часть своего пигмента. Плазма вместе с освободившимся гемоглобином выходит за пределы сосудистой стенки. В тканях очага капиллярного стаза отмечаются признаки резкого нарушения питания, омертвение.

Причиной истинного стаза могут быть физические (холод, тепло), химические (яды, концентрированный раствор натрия хлорида и других солей, скипидар, горчичное и кротоновое масло) и биологические (токсины микроорганизмов) факторы.

Механизм развития истинного стаза объясняется внутрикапиллярной агрегацией эритроцитов, т. е. их склеиванием и образованием конгломератов, затрудняющих кровоток. При этом повышается периферическое сопротивление.

Агрегация возникает в результате изменения физических свойств плазмолеммы эритроцитов под непосредственным действием факторов, проникающих внутрь капиллярного сосуда. При электронно-микроскопическом изучении феномена агрегации эритроцитов оказалось, что их поверхность, гладкая в нормальных условиях, становится при усиленной агрегации неровной, "пушистой". При этом изменяются сорбционные свойства эритроцитов по отношению к некоторым красителям, что свидетельствует о нарушении их физико-химического состояния.

В патогенезе истинного стаза важное значение имеет замедление кровотока в капиллярных сосудах вследствие сгущения крови. Ведущую роль при этом играет повышенная проницаемость стенки капиллярных сосудов, расположенных в зоне стаза. Этому способствуют этиологические факторы, вызывающие стаз, и метаболиты, образующиеся в тканях. Особое значение в механизме стаза отводится биологически активным веществам (серотонин, брадикинин, гистамин), а также ацидотическому сдвигу тканевой реакции среды и ее коллоидному состоянию. В результате отмечается повышение проницаемости сосудистой стенки и расширение сосудов, ведущие к сгущению крови, замедлению кровотока, агрегации эритроцитов и, как следствие, – стазу.

Особенно важным является выход в ткани плазменных альбуминов, способствующих понижению отрицательного заряда эритроцитов, что может сопровождаться выпадением их из взвешенного состояния.

Тромбоз

Тромбоз – это процесс прижизненного образования на внутренней поверхности стенки сосудов сгустков крови, состоящих из ее элементов. Сгустки крови могут быть пристеночными (частично уменьшают просвет сосудов) и закупоривающими. Первая разновидность тромбов чаще всего возникает в сердце и стволах магистральных сосудов, вторая – в мелких артериях и венах.

В зависимости от того, какие компоненты преобладают в структуре тромба, различают белые, красные и смешанные тромбы. В первом случае тромб образуют тромбоциты, лейкоциты, а также небольшое количество белков плазмы; во втором – эритроциты, скрепленные нитями фибрина; смешанные тромбы представляют собой чередующиеся белые и красные слои.


Еще с прошлого столетия сформировалось четкое представление об основных факторах тромбообразования в виде триады Вирхова.

1. Повреждение сосудистой стенки, возникающее под действием физических (механическая травма, электрический ток), химических (NaCl, FeCl3, HgCl2, AgNO3) и биологических (эндотоксины микроорганизмов) факторов в результате нарушения ее питания и метаболизма. Указанными нарушениями, кроме того, сопровождаются атеросклероз, гипертоническая болезнь, аллергические процессы.

Пристеночный тромб образуется прежде всего на участке повреждения стенки сосуда. Это объясняется, с одной стороны, тем, что из поврежденной внутренней оболочки сосуда выделяются факторы свертывания крови, активирующие процесс тромбообразования, а с другой, локальным угнетением процесса фибринолиза, уменьшением образования в эндотелии кровеносных сосудов ПГІ2 (простациклин) и его эндоперекисей, оказывающих в норме выраженное антиагрегационное действие на тромбоциты.

В условиях повреждения эндотелия увеличивается его способность к синтезу алкилсодержащих глицерофосфохолинов (фактор активации тромбоцитов – ФАТ). С его участием связывают агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, высвобождение из них вазоактивных аминов (гистамин, серотонин), АТФ, активацию фосфолипазы А2 и усиление биосинтеза тромбоксана А2.

2. Нарушение активности свертывающей и противосвертывающей системы крови и сосудистой стенки. Повышение активности свертывающей системы крови вследствие повышения в ней концентрации прокоагулянтов (тромбин, тромбопластин), как и понижение активности противосвертывающей (уменьшение содержания в крови антикоагулянтов или увеличение активности их ингибиторов), в том числе фибринолитической, как правило, приводит к внутрисосудистому свертыванию крови (ВССК) и тромбозу.

ВССК обусловлено быстрым и значительным поступлением в сосудистое русло факторов свертывания крови, в частности тканевого тромбопластина, что наблюдается при преждевременной отслойке плаценты, эмболии околоплодными водами, травматическом шоке, остром массивном гемолизе эритроцитов. В эксперименте ВССК можно воспроизвести путем введения в систему общей циркуляции крови собак или кроликов активного тромбина или тромбопластина.

ВССК может быть генерализованным (диссеминированным – ДВС-синдром) и локальным. Это процесс обратимый, особенно при своевременной терапии антикоагулянтами.

Переход ВССК в тромбоз происходит под влиянием факторов свертывания сосудистой стенки и тромбоцитов при их повреждении.

В связи с усиленным потреблением факторов свертывания крови и тромбоцитов в процессе ДВС, вторичной активацией противосвертывающей системы и фибринолиза во вторую фазу ДВС развивается тромбогеморрагический или гипергипокоагуляционный синдром.

3. Замедление кровотока и его нарушения (завихрения в области аневризмы). Этот фактор, вероятно, имеет меньшее значение, однако он позволяет объяснить, почему в венах тромбы образуются в пять раз чаще, чем в артериях, в венах нижних конечностей – в 3 раза чаще, чем в венах верхних конечностей, а также высокую частоту тромбообразования при декомпенсации кровообращения, пребывании на длительном постельном режиме.


Процесс тромбообразования условно можно разделить на две фазы: фазу адгезии, агрегации и агглютинации тромбоцитов (клеточная фаза) и фазу коагуляции (плазматическая фаза свертывания). Физико-химическая сущность клеточной фазы (первичный или сосудисто-тромбоцитарный гемостаз) заключается в изменении электрического потенциала сосудистой стенки, заряда тромбоцитов и других клеток крови, повышении адгезивно-агрегационной способности тромбоцитов, вызывающих их оседание на поврежденной ("чужеродной") поверхности внутренней оболочки сосудов (адгезия) и "прилипание" друг к другу (агрегация).

По современным представлениям, основным механизмом адгезии и агрегации тромбоцитов являются понижение их отрицательного заряда вследствие уменьшения содержания АТФ и увеличения АДФ в поврежденных участках сосудов и тканей, а также тромбоцитах, торможение антиагрегационных свойств сосудистой стенки при ее повреждении в связи с понижением синтеза ПГІ2 (простациклина) на фоне повышения синтеза в тромбоцитах ПГД2, ПГН2, тромбоксана А2, ФАТ (фактора агрегации тромбоцитов). Последние, в особенности тромбоксан А2, в противоположность простациклину являются мощными инициаторами агрегации тромбоцитов. Такое действие этих веществ, по-видимому, реализуется через высвобождение тромбоцитами АДФ, что и приводит к их агрегации. Повышенный синтез простагландинов обусловлен активирующим действием различных стимуляторов в агрегации (тромбин, коллаген, серотонин, адреналин, норадреналин и др.) на фосфолипазу А2 (высвобождающую из фосфолипидов мембран тромбоцитов арахидоновую кислоту – исходный субстрат для синтеза простагландинов), циклооксигеназу и другие ферменты, участвующие в их синтезе. Определенное участие в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов принимают и плазменные факторы свертывания крови (фибриноген, факторы VIII, XIII).

Важно отметить, что на этапе необратимой агрегации из тромбоцитов в кровь выбрасывается дополнительное количество АДФ, серотонина, адреналина, норадреналина и других биологически активных веществ, ФАТ. Процесс, таким образом, приобретает характер порочного замкнутого круга.

Необратимые изменения тромбоцитов наступают через 2 – 3 мин с момента повреждения внутренней оболочки сосудов. При этом наблюдаются расширение их цитоплазмы, появление множественных псевдоподий, потеря тромбоцитарных гранул по краям агрегатов тромбоцитов, прилипание лейкоцитов и образование на их поверхности фибриновых волокон, способствующих консолидации первичной тромбоцитной пробки. Последующая дезинтеграция распространяется в глубь массы, чему способствует активация аутолитических ферментов, повышение проницаемости и растворение плазматических мембран. В результате создаются условия для повышенного проникновения из сыворотки крови в тромбоциты кальция, активации в них Са2+-зависимой АТФазы, дальнейшего сдвига соотношения АТФ/АДФ в сторону увеличения АДФ и, как следствие, дальнейшего и прогрессирующего усиления адгезии и агрегации.

С момента распада тромбоцитов и выхода тромбоцитарных факторов свертывания крови в окружающую среду начинается следующий этап тромбоза – плазматическая фаза (фаза коагуляции крови). Физико-химическая и биохимическая сущность этой фазы заключается в нескольких последовательных превращениях по типу профермент-фермент. Некоторые из этих превращений имеют истинную ферментативную природу.

На первом этапе фазы коагуляции крови происходит активация тромбопластина ткани и крови с переводом их в активный внешний и внутренний тромбопластин. Внешний тромбопластин образуется при взаимодействии тканевых и плазменных компонентов системы свертывания крови. Кровяной, или внутренний, тромбопластин (фактор 3 тромбоцитов) образуется из тромбоцитного протромбопластина при взаимодействии факторов свертывания плазмы. Время образования тканевого тромбопластина составляет несколько секунд, в то время как для образования кровяного тромбопластина требуются минуты.

На втором этапе образуется активный тромбин. Под действием протеолитического фермента тромбопластина происходит отщепление пептидов с обоих концов белковой молекулы протромбина с образованием тромбина – высокоспецифичного протеолитического фермента.

На третьем этапе под влиянием тромбина осуществляется превращение фибриногена в фибрин с образованием сгустка. В последующем межмолекулярные водородные связи в фибрине-полимере становятся еще более прочными под действием фибринстабилизирующего фактора плазмы крови.

Фибрин в виде рыхло или компактно расположенных нитей представляет собой основную массу тромба. В ячейках образованной сети располагаются клетки крови (агрегированные тромбоциты, скопления лейкоцитов и эритроцитов).

На заключительном этапе свертывания крови под действием тромбастенина (ретрактозима), который выделяется из интактных тромбоцитов, наступает сокращение (по типу сокращения актомиозина) фибриновых волокон и волоконец, обнаруженных в тромбоцитах с помощью электронного микроскопа. Происходит сжатие (ретракция) и уплотнение сгустка. Ретракция – лабильный процесс, нарушающийся при воздействии на тромбоциты химических (соли ртути, кобальта, меди, фтора, формальдегид, эфир, хлороформ) и физических (нагревание свыше 57°С, замораживание, воздействие ультразвука) факторов. При этом наблюдается полное подавление ретракции. Для нормального течения ретракции необходимо наличие ионов кальция, глюкозы, АТФ, физиологическое течение гликолиза, определенные соотношения между концентрацией тромбина и фибриногена, а также фибриногена и тромбоцитов.

В принципе приведенная динамика процесса тромбообразования, в частности, обязательное наличие клеточной и плазматической фаз, характерна для большинства видов животных.

Последствия тромбоза могут быть различными. Учитывая его значение как кровоостанавливающего механизма при острой травме, сопровождающейся кровотечением, тромбоз следует рассматривать с общебиологических позиций как приспособительное явление.

В то же время тромбообразование при различных заболеваниях (атеросклероз, облитерирующий эндартериит, сахарный диабет и др.) может сопровождаться тяжелыми осложнениями, вызванными острым нарушением кровообращения в зоне тромбированного сосуда (ишемия при тромбозе артерий, застой крови при тромбозе вен).

Развитие некроза (инфаркта, гангрены) в бассейне тромбированного, лишенного коллатералей сосуда – конечный этап тромбоза. Особенно велика роль тромбоза венечных артерий в развитии инфаркта миокарда.

Исходом тромбоза могут быть асептическое (ферментативное, аутолитическое) расплавление, организация (рассасывание с замещением соединительной тканью), реканализация, септическое (гнойное) расплавление. Последнее особенно опасно, так как способствует септикопиемии и образованию множественных абсцессов в различных органах.

Эмболия

Эмболия (от греч. emballein – бросить внутрь) – закупорка сосудов телами (эмболами), приносимыми током крови или лимфы.

В зависимости от характера эмболов различают эмболию экзогенную (воздушную, газовую, плотными инородными телами, бактериальную, паразитарную) и эндогенную, вызванную тромбом, жиром, различными тканями, околоплодными водами, газом (при кессонной болезни).

По локализации различают эмболию большого, малого круга кровообращения и системы воротной вены.

Во всех этих случаях движение эмболов обычно осуществляется в соответствии с естественным поступательным движением крови. Отсюда следует, что источником эмболии большого круга кровообращения являются патологические процессы в легочных венах, полостях левой половины сердца, артериях большого круга кровообращения; малого – патологические изменения в венах большого круга кровообращения и правой половине сердца. К возникновению эмболии воротной вены ведут патологические изменения в бассейне воротной вены. Исключением является ретроградная эмболия, когда движение эмбола подчиняется не гемодинамическим законам, а силе тяжести самого эмбола. Такая эмболия развивается в крупных венозных стволах при замедлении кровотока и уменьшении присасывающего действия грудной клетки. Различают также парадоксальную эмболию, которая наблюдается при незаращении межпредсердной или межжелудочковой перегородки, в результате чего эмболы из вен большого круга кровообращения и правой половины сердца переходят в левую, минуя малый круг (рис. 10.4).

Эмболия экзогенного происхождения.

Воздушная эмболия возникает при ранении крупных вен (яремной, подключичной, синусов твердой мозговой оболочки), которые слабо спадаются и давление в которых близко к нулю или отрицательное. Данное обстоятельство может служить причиной воздушной эмболии и при осуществлении врачебных манипуляций – при инфузии растворов в указанные сосуды. В результате в поврежденные вены засасывается воздух, особенно, на высоте вдоха, с последующей эмболией сосудов малого круга кровообращения. Те же условия создаются при ранении легкого или деструктивных процессах в нем, а также при наложении пневмоторакса. В таких случаях, однако, наступает эмболия сосудов большого круга кровообращения. К аналогичным последствиям приводит поступление большого количества воздуха из легких в кровь при воздействии на человека взрывной ударной волны (воздушной, водяной), а также при "взрывной декомпрессии" и быстром подъеме на большую высоту. Возникающее при этом резкое расширение легочных альвеол, разрыв их стенки и поступление воздуха в капиллярную сеть приводят к неизбежной эмболии сосудов большого круга кровообращения.

Чувствительность различных животных и человека к воздушной эмболии неодинакова. Кролик погибает от внутривенного введения 2 – 3 мл воздуха, в то время как собаки переносят введение воздуха в объёме 50–70 мл/кг. Человек в этом отношении занимает промежуточное положение.

При анаэробной (газовой) гангрене возможна также газовая эмболия.

Эмболия эндогенного происхождения.

Источником тромбоэмболии является частица оторвавшегося тромба. Отрыв тромба считается признаком его неполноценности ("больной" тромб). В большинстве случаев "больные" тромбы образуются в венах большого круга кровообращения (вены нижних конечностей, таза, печени), чем и объясняется большая частота тромбоэмболии малого круга. Воспалительные изменения в клапанах легочного ствола и правом предсердно-желудочковом клапане, являющиеся основой тромбоэндокардита, нередко сопровождаются тромбоэмболией легочной артерии. Только в том случае, когда тромбы образуются в левой половине сердца (при эндокардите, аневризме) или в артериях (при атеросклерозе), наступает эмболия сосудов большого круга кровообращения.

Причиной неполноценности тромба, отрыва его частиц и тромбоэмболии являются асептическое или гнойное расплавление его, нарушение фазы ретракции тромбообразования, а также свертывания крови.

Жировая эмболия возникает при попадании в кровоток капель жира, чаще всего эндогенного происхождения.

Причиной попадания жировых капель в кровоток является повреждение (размозжение, сильное сотрясение) костного мозга, подкожной или тазовой клетчатки и жировых скоплений, жирной печени.

С возрастом в связи с замещением красного костного мозга трубчатых костей желтым и увеличением в нем содержания жиров с низкой температурой плавления опасность жировой эмболии возрастает.

Поскольку источник эмболии располагается преимущественно в бассейне вен большого круга кровообращения, жировая эмболия возможна прежде всего в сосудах малого круга кровообращения. Лишь в дальнейшем возможно проникновение жировых капель через легочные капилляры (или артерио-венозные анастомозы малого круга) в левую половину сердца и артерии большого круга кровообращения.

Количество жира, вызывающее смертельную жировую эмболию, колеблется у различных животных в пределах 0,9 – 3 см3/кг.

Тканевая эмболия наблюдается при травме, когда возможен занос обрывков различных тканей организма, особенно богатых водой (костный мозг, мышцы, головной мозг, печень, трофобласт), в систему циркуляции крови, прежде всего малого круга кровообращения. Отрыв кашицеподобных жировых масс атером в атеросклеротически измененной артериальной стенке и попадание их в кровоток сопровождается эмболией артерий большого круга кровообращения. Особое значение имеет эмболия сосудов клетками злокачественных опухолей, поскольку является основным механизмом образования метастазов.

Эмболия околоплодными водами возникает при попадании . околоплодных вод во время родов в поврежденные сосуды матки на участке отделившейся плаценты. В артериолах и капиллярах легких задерживаются плотные частицы амниотической жидкости (меконий, vernix caseosa), что сопровождается клиническим проявлением эмболии малого круга кровообращения. Такую разновидность эмболии от тканевой отличает повышение активности фибринолитической системы крови, резкое снижение содержания фибриногена в крови (гипо- и афибриногенемия), нарушение свертывания крови (вторичное) и длительно не прекращающееся кровотечение из матки.

Газовая эмболия является основным патогенетическим звеном состояния декомпрессии, в частности кессонной болезни. Перепад атмосферного давления от повышенного к нормальному (у рабочих кессонов и водолазов) или от нормального к резко пониженному (при быстром подъеме на высоту или во время дегерметизации кабины высотного летательного аппарата) приводит к понижению растворимости газов (азота, углекислого газа, кислорода) в тканях и крови и закупорке пузырьками этих газов (в первую очередь азота) капилляров, расположенных главным образом в бассейне большого круга кровообращения.

Клинические проявления эмболии определяются ее локализацией (малый или большой круг кровообращения), особенностями ангиоархитектоники, в частности, состоянием коллатерального кровообращения и его нейрогуморальной регуляции, размером и составом эмболов, их общей массой, скоростью попадания в кровоток, реактивностью организма.

Эмболия малого круга кровообращения.

Наиболее важным функциональным сдвигом при эмболии сосудов малого круга кровообращения является резкое снижение артериального давления в большом круге кровообращения и повышение давления в малом круге (рис. 10.5). Существует несколько гипотез, объясняющих механизмы гипотензивного эффекта при эмболии легочной артерии. Некоторые исследователи связывают резкое снижение артериального давления с уменьшением минутного объема крови, вызванным механической закупоркой легочной артерии и правожелудочковой недостаточностью сердца. Дальнейшие исследования, однако, показали, что механическое закрытие даже большей части сосудов легких еще не вызывает таких нарушений кровообращения, как при эмболии.

Большое распространение получило мнение, согласно которому острое снижение артериального давления рассматривается как рефлекторная гипотензия (разгрузочный рефлекс Швигка-Парина). Считают, что депрессорный рефлекс при этом вызывается раздражением рецепторов, расположенных в русле легочной артерии. Как показали А. Б. Фохт и В. К. Линдеман (1903), ваготомия, а также введение атропина животным ослабляют степень депрессорной реакции, что подтверждает ее рефлекторный механизм.

Определенное значение в снижении артериального давления при эмболии легочной артерии придают ослаблению функции сердца вследствие гипоксии миокарда, что является результатом увеличения нагрузки на правую половину сердца и резкого снижения артериального давления.

Обязательным гемодинамическим эффектом эмболии сосудов малого круга кровообращения является повышение артериального давления в легочной артерии и резкое увеличение градиента давления на участке легочная артерия – капилляры, что рассматривается как результат рефлекторного спазма легочных сосудов.

К такому же эффекту – раздражению рецепторов легочных сосудов и последующему спазму – может привести повышение давления в артериолах легких, механическое раздражение сосудов эмболами, уменьшение кровотока в сосуде ниже эмбола, выделение в месте закупорки веществ (серотонин, гистамин), обладающих свойством вызывать сокращение неисчерченных мышечных волокон сосудов.

В связи с отмеченными гемодинамическими нарушениями резко повышается центральное венозное давление, развивается синдром острого легочного сердца (синдром острой правожелудочковой недостаточности сердца), который часто является причиной смерти.

Нарушение гемодинамики в малом и большом круге кровообращения при эмболии легочной артерии в сочетании с генерализованным бронхиолоспазмом ведет к изменениям вентиляционно-перфузионного соотношения в легких и, как следствие, ко вторичным изменениям газового состава крови – увеличению напряжения СО2, уменьшению напряжения О2 (см. раздел XX – "Патологическая физиология внешнего дыхания"). В качестве приспособительной реакции, направленной на нормализацию газового состава крови, развивается одышка. Считают, что нарушение внешнего дыхания при эмболии легочной артерии является рефлекторной реакцией, возникающей как с рецепторного поля малого круга кровообращения, так и вследствие раздражения рефлексогенных зон большого круга кровообращения кровью с пониженным содержанием кислорода. Экспериментально показано, что перерезкой блуждающих нервов можно значительно ослабить степень наблюдаемых нарушений дыхания.

Эмболия большого круга кровообращения.

Как уже было сказано, в основе эмболии сосудов большого круга кровообращения чаще всего лежат патологические процессы в левой половине сердца, сопровождающиеся образованием на его внутренней поверхности тромбов (тромбоэндокардит, инфаркт миокарда), тромбообразование в артериях большого круга кровообращения с последующей тромбоэмболией, газовая или жировая эмболия. Местом частой локализации эмболов являются венечные, средняя мозговая, внутренняя сонная, почечная, селезеночная, брыжеечная артерии. При прочих равных условиях локализация эмболов определяется углом отхождения бокового сосуда, его диаметром, интенсивностью кровенаполнения органа. Большой угол отхождения боковых ветвей по отношению к вышерасположенному отрезку сосуда, сравнительно большой их диаметр, гиперемия являются факторами, предрасполагающими к той или иной локализации эмболов.

При газовой эмболии, сопровождающей кессонную болезнь или "взрывную декомпрессию", предрасполагающим моментом к локализации эмболов в сосудах мозга и подкожной клетчатке является хорошая растворимость азота в богатых липоидами тканях.

Тяжесть клинической картины в каждом конкретном случае определяется преимущественно взаимосвязью двух факторов – рефлекторного спазма сосудов и степени развития коллатералей. Рефлекторный . спазм может возникать не только в близлежащих сосудах, но и в отдаленных, усугубляя течение патологического процесса. В этом случае к местным патофизиологическим изменениям часто присоединяются общие, от которых нередко и погибают больные.

С другой стороны, условия коллатерального кровообращения в бассейне сосуда, закупоренного эмболом, и в прилегающих тканях являются фактором, предотвращающим такие грозные и часто необратимые последствия эмболии, как омертвение соответствующего участка ткани.

Эмболия воротной вены.

Эмболия воротной вены, хотя и встречается значительно реже, чем эмболия малого и большого круга кровообращения, привлекает внимание в первую очередь характерным клиническим симптомокомплексом и чрезвычайно тяжелыми гемодинамическими нарушениями.

Благодаря большой вместимости портального русла закупорка эмболом главного ствола воротной вены или основных его разветвлений приводит к увеличению кровенаполнения органов брюшной . полости (желудка, кишок, селезенки) и развитию синдрома портальной гипертензии (повышение давления крови в системе воротной вены с 8 – 10 до 40- 60 см вод. ст). При этом, как следствие, развиваются характерная клиническая триада (асцит, расширение поверхностных вен передней стенки живота, увеличение селезенки) и ряд общих изменений, вызванных нарушением кровообращения (уменьшение притока крови к сердцу, ударного и минутного объема крови, снижение артериального давления), дыхания (одышка, затем резкое урежение дыхания, апноэ) и функции нервной системы (потеря сознания, паралич дыхания). В основе этих общих нарушений лежит преимущественно уменьшение массы циркулирующей крови, вызванное скоплением (около 90%) ее в портальном русле. Такие нарушения гемодинамики часто являются непосредственной причиной смерти больных.

В то же время между асцитом, расширением поверхностных вен передней стенки живота и спленомегалией, с одной стороны, и степенью портальной гипертензии, с другой, нет прямой зависимости. Иногда при высоком уровне портального давления указанные симптомы отсутствуют и, наоборот, в некоторых случаях они появляются даже при незначительном повышении давления в системе воротной вены. Это наводит на мысль, что в развитии указанных клинических проявлений портальной гипертензии, в частности асцита, кроме повышения давления большую роль играют и другие факторы, такие как нарушение обменных функций печени, задержка натрия и последующая задержка воды в организме, вызванная гиперпродукцией альдостерона корой надпочечных желез, вазопрессина нейросекреторными клетками супраоптического и паравентрикулярных ядер гипоталамуса; снижение коллоидоосмотического давления плазмы крови, обусловленное гипопротеинемией; повышение проницаемости стенки капилляров портального русла.

Глава 11. Нарушения микроциркуляции

В настоящее время в системе периферического кровообращения условно выделяют микроциркуляторное, или терминальное, сосудистое русло, которое, в свою очередь, в соответствии с делением сосудов на крове- и лимфоносные, делится на микроциркуляторное крове- и лимфоносное русло. Микроциркуляторное кровеносное русло состоит из сосудов, диаметр которых не превышает 100 мкм, т. е. артериол, метартериол, капиллярных сосудов, венул и артериоловенулярных анастомозов (рис. 11.1). В нем осуществляются доставка питательных веществ и кислорода к тканям и клеткам, удаление из них углекислоты и "шлаков", поддерживаются равновесие притекающей и оттекающей жидкости, оптимальный уровень давления в периферических сосудах и тканях.

Микроциркуляторное лимфоносное русло представлено начальным отделом лимфатической системы, в котором происходят образование лимфы и поступление ее в лимфатические капилляры. Процесс образования лимфы имеет сложный характер и заключается в переходе жидкости и растворенных в ней веществ, в том числе белков, через стенку кровеносных капиллярных сосудов в межклеточное пространство, распространении веществ в периваскулярной соединительной ткани, резорбции капиллярного фильтрата в кровь, резорбции белков и избытка жидкости в лимфоносные пути и т. д.

Таким образом, с помощью микроциркуляторного кровообращения осуществляется тесное гематоинтерстициальное и лимфоинтерстициальное взаимодействие, направленное на поддержание необходимого уровня метаболизма в органах и тканях в соответствии с их собственными потребностями, а также потребностями организма в целом. 

Типические нарушения микроциркуляции

Внутрисосудистые нарушения

Наиболее важными внутрисосудистыми нарушениями являются расстройства реологических особенностей крови в связи с изменением суспензионной стабильности клеток крови и ее вязкости. С ними частично связаны нарушение свертывания крови и образование гемокоагуляционных микротромбов, а также нарушение перфузии крови через микроциркуляторное русло в связи с изменением скорости кровотока.

В нормальных условиях кровь имеет характер стабильной суспензии клеток крови в жидкой ее части. Сохранность суспензионной стабильности крови обеспечивается величиной отрицательного заряда эритроцитов и тромбоцитов, определенным соотношением белковых фракций плазмы (альбуминов, с одной стороны, глобулинов и фибриногена, с другой), а также достаточной скоростью кровотока. Антиадгезивные и антиагрегатные свойства тромбоцитов определяются специальными механизмами, рассмотренными в разделе X ("Патологическая физиология периферического кровообращения").

Уменьшение величины отрицательного заряда эритроцитов, причиной которого чаще всего является абсолютное или относительное увеличение содержания положительно заряженных макромолекул глобулинов и (или) фибриногена и их адсорбция на поверхности эритроцитов, приводит к снижению суспензионной стабильности крови, к агрегации эритроцитов и других клеток крови. Снижение скорости кровотока усугубляет этот процесс. Описанный феномен получил название "сладж" (от англ. sludge – густая грязь, тина, ил). Основными особенностями сладжированной крови являются прилипание друг к другу эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов и повышение вязкости крови, что затрудняет ее перфузию через микрососуды. Внутрисосудистое образование агрегатов эритроцитов и других клеток крови наблюдается при перевязке сосудов; при повреждении тканей; при избытке в крови брадикинина, серотонина, тромбина, норадреналина; при внутривенном введении высокомолекулярных веществ – декстрана, метилцеллюлозы; при отравлении мышьяком, кадмием, бензолом, толуолом, анилином; при различных видах шока, олигурии, острой сосудистой недостаточности; при экстракорпоральном кровообращении; при гипотермии; при заболеваниях, сопровождающихся увеличением в крови содержания фибриногена и глобулинов и снижением содержания альбуминов (множественная миелома, макроглобулинемия и др.).

В зависимости от характера воздействия сладж может быть обратимым (при наличии только агрегации эритроцитов) и необратимым. В последнем случае имеет место агглютинация эритроцитов. Размеры агрегатов при сладже колеблются от 10x10 до 100x200 мкм и больше.

Процесс формирования агрегатов клеток крови имеет определенную последовательность. В первые минуты после повреждения, преимущественно в капиллярных сосудах и венулах, образуются агрегаты из тромбоцитов и хиломикронов (крупные липидные частицы, размером 0,1 – 1 мкм, содержащие в основном триглицериды; поступают в кровь из лимфы кишок и циркулируют в форме стабильной эмульсии). Они плотно фиксируются к стенке микрососудов, образуя "белый" тромб, или уносятся в другие отделы сосудистой системы к новым очагам тромбообразования.

Эритроцитарные агрегаты образуются в первые часы после повреждения, первоначально в венулах, а затем в артериолах и обусловлено это снижением скорости кровотока. Спустя 12–18 ч развитие указанных нарушений прогрессирует как по выраженности проявлений, так и по распространенности. Возможно и обратное развитие процесса в направлении дезагрегации.

Патофизиологические последствия агрегации эритроцитов проявляются нарушением микроциркуляции и последующими нарушениями метаболизма и функции органов и систем.


Нарушения микроциркуляции обусловлены:

1. Парциальной обтурацией микрососудов вследствие оседания на их внутренней оболочке эритроцитарных агрегатов, обладающих массой, большей по сравнению с массой отдельных эритроцитов. Снижение скорости кровотока, увеличение размеров агрегатов, прилипание эритроцитов к стенке сосудов, повышение вязкости крови – факторы, ускоряющие процесс оседания агрегатных комплексов на внутренней оболочке микрососудов.

2. Полной обтурацией микрососудов агрегатами тромбоцитов и эритроцитов. При этом крупные агрегаты, состоящие из нескольких десятков и сотен эритроцитов, могут полностью перекрывать просвет артериол и венул. Агрегаты меньших размеров достигают более мелких сосудов, вплоть до капиллярных, вызывая их эмболию.

3. Резким замедлением кровотока, сепарацией (отделение) плазмы от эритроцитов, маятникообразным движением плазмы со взвешенными в ней агрегатами, стазом. В связи с закупоркой терминальных артериол большим количеством эритроцитарных агрегатов капиллярные сосуды пропускают только плазму. При этом повреждается стенка микрососудов (набухание и десквамация эндотелия). Усугубляют данный процесс кислая реакция среды, местные метаболиты, биологически активные вещества (серотонин, гистамин, гепарин), поступающие в кровь в связи с массовой дегрануляцией тканевых базофилов окружающей соединительной ткани.


Возникающее в связи с этим повышение проницаемости венул и капиллярных сосудов способствует выходу жидкости за их пределы, сгущению крови, повышению ее вязкости. Создаются условия (повреждение сосудистой стенки, агрегация тромбоцитов и их повреждение, замедление кровотока) для образования множественных гемокоагуляционных микротромбов с дальнейшим нарастанием тяжести микроциркуляторных расстройств.

Комплекс описанных выше патофизиологических нарушений микроциркуляции на заключительном этапе развития сладжа, характеризующийся выраженными нарушениями метаболизма и функций органов и тканей, а также недостаточным уровнем трофического обеспечения, называют капиллярно-трофической недостаточностью.

Таким образом, сладж-феномен, возникающий первоначально как местная реакция ткани на повреждение, в дальнейшем своем развитии может приобрести характер системной реакции, генерализованного ответа организма. В этом заключается его общепатологическое значение.

Нарушение проницаемости сосудов обмена

Сосуды обмена (капиллярные сосуды и венулы) характеризуются двумя основными функциями: осуществлением движения крови и способностью пропускать в направлении кровь-ткань и обратно воду, растворенные газы, кристаллогидраты и крупномолекулярные (белковые) вещества.

Регуляция кровообращения в системе сосудов обмена всецело подчиняется закономерностям пре- и посткапиллярного кровотока, а также местным гуморальным влияниям.

Морфологической основой проницаемости капиллярных сосудов и венул является эндотелий и базальная мембрана. Различная по интенсивности и степени избирательности проницаемость капилляров и венул различных сосудистых областей объясняется особенностями их строения (толщиной эндотелиоцитов, базальной мембраны, наличием или отсутствием пор, пиноцитозных путей) и функционального состояния указанных структур.

Механизм перехода вещества через сосудистую стенку может быть активным и пассивным. Если силы, которые обеспечивают транспорт веществ, находятся за пределами сосудистой стенки, а транспорт осуществляется в соответствии с. концентрационным и электрохимическим градиентами, такой вид транспорта называется пассивным. Существует он главным образом для переноса воды, растворенных газов и низкомолекулярных веществ, т. е. таких веществ, которые свободно проникают через сосуды обмена, в связи с чем изменение проницаемости существенно не сказывается на скорости их перехода.

Активный характер транспорта веществ носит тогда, когда он осуществляется против концентрационного и электрохимического градиентов (транспорт "вгору") и для его осуществления требуется определенное количество энергии. Особенно велика роль данного механизма в транспорте белков и других, в том числе чужеродных, макромолекул.

Пассивный механизм перехода веществ через стенку микрососудов в свою очередь может быть разделен на два вида: ультрафильтрацию и диффузию. Основная роль в этом процессе принадлежит диффузии, скорость которой зависит от характера вещества (размера молекулы, ее конфигурации, степени гидратации, расположения электрического заряда), проницаемости стенки капиллярных сосудов и тканей, количества функционирующих сосудов, степени их расширения и скорости кровотока в них. Чем крупнее молекула, тем меньше скорость ее диффузии через стенку капиллярного сосуда. Чем выше проницаемость стенки капиллярного сосуда, чем больше количество функционирующих микрососудов и скорость кровотока в них, тем больше скорость диффузии. Следовательно, в физиологических условиях изменение интенсивности транскапиллярного обмена осуществляется преимущественно вследствие изменений интенсивности кровотока без нарушения структур базальной мембраны, т. е. без нарушения сосудистой проницаемости в узком значении этого слова.

При патологии часто наблюдается увеличение или уменьшение интенсивности перехода веществ через сосудистую стенку не только вследствие изменения интенсивности кровотока, но и в результате истинного нарушения сосудистой проницаемости, которое сопровождается изменением структуры стенки сосудов обмена. В морфологическом отношении повышение сосудистой проницаемости характеризуется увеличением промежутков между эндотелиоцитами вследствие их сокращения и усилением везикулярного транспорта (рис. 11.2), в функциональном – усиленным переходом крупномолекулярных веществ (белков).

В механизме повышения сосудистой проницаемости при травме, ожоге, воспалении, аллергии большое значение придают кислородному голоданию тканей, ацидотическому сдвигу реакции среды, накоплению местных метаболитов, образованию биологически активных веществ, активным глобулинам плазмы крови (?-, ?-глобулины), катионным белкам и гистонам нейтрофильных гранулоцитов. При шоке различного происхождения возможно и генерализованное нарушение сосудистой проницаемости.

По современным представлениям биологически активные амины (гистамин, серотонин) и их естественные либераторы, а также брадикинин оказывают кратковременное действие на проницаемость сосудистой стенки посредством влияния на контрактильные элементы сосудов, главным образом венул. При различных патологических процессах, особенно при. воспалении, вызванном слабыми агентами (тепло, ультрафиолетовые лучи, некоторые химические вещества), эти факторы воспроизводят раннюю фазу повышения сосудистой проницаемости (10 – 60 мин). Более поздние нарушения проницаемости сосудистой стенки (от 60 мин до нескольких суток) вызываются протеазами, каллидином, глобулинами (?-, ?-глобулины), катионными белками нейтрофильных гранулоцитов. Действие этих факторов направлено на стенку капиллярных сосудов – межклеточный цемент эндотелия и базальную мембрану – и заключается в физико-химических изменениях (в частности, деполимеризации) сложных белково-полисахаридных комплексов. При сильном повреждении тканей повышение проницаемости сосудистой стенки имеет монофазный характер и обусловлено влиянием протеаз и кининов.

При некоторых патологических процессах (феномен Шварцмана, Артюса) и заболеваниях инфекционной природы (корь, скарлатина, грипп и др.), при воздействии сильных повреждающих факторов (термических, ионизирующей радиации и др.) наряду с признаками повышенной сосудистой проницаемости в виде увеличенного выхода макромолекулярных веществ можно наблюдать диапедез эритроцитов и даже микрокровоизлияния. Предполагают, что диапедез эритроцитов в околососудистую ткань осуществляется пассивно сквозь межэндотелиальные промежутки под давлением крови. Микрокровоизлияния являются следствием грубых структурных нарушений целости сосудистой стенки, повышающих ее хрупкость.

Внесосудистые нарушения

Наиболее важными являются два типа внесосудистых нарушений. Одни из них существенным образом влияют на состояние микроциркуляции, служат дополнительными патогенетическими механизмами ее нарушений в условиях патологии. Прежде всего – это реакция тканевых базофилов окружающей сосуды соединительной ткани на повреждающие агенты.

При некоторых патологических процессах (воспаление, аллергическое повреждение тканей и др.) из тканевых базофилов при их дегрануляции в окружающее микрососуды интерстициальное пространство выбрасываются биологически активные вещества и ферменты. Доказана существенная роль некоторых из них в повышении противосвертывающей активности крови и в изменении ее реологических свойств (гепарин), в явлениях вазоконстрикции (серотонин) и вазодилатации (гистамин), в изменениях скорости кровотока и сосудистой проницаемости (гистамин, серотонин). Как уже было сказано, при действии гистамина и серотонина наблюдаются явления агрегации эритроцитов и тромбоцитов.

Другой тип нарушений окружающей соединительной ткани включает в себя изменения периваскулярного транспорта интерстициальной жидкости вместе с растворенными в ней веществами, образования и транспорта лимфы.

В соответствии с классической теорией Стерлинга (1909) переход жидкости и растворенных в ней веществ из крови в ткани осуществляется через полупроницаемую мембрану капиллярных сосудов под влиянием фильтрационного давления (ФД):

ФД = (ГДК + ОДТ) – (ГДТ + ОДК),

где ФД – фильтрационное давление; ГДК – гидродинамическое давление крови на стенку капиллярных сосудов (в артериальном капиллярном сосуде ГДК составляет – 32,5 мм рт. ст.); ОДТ – онкотическое давление ткани (4,5 мм рт. ст.); ГДТ – гидродинамическое давление ткани (3 мм рт. ст.); ОДК – онкотическое давление крови (25 мм рт. ст.).

Следовательно, в артериальном капиллярном сосуде эффективное фильтрационное давление составляет 9 мм рт. ст., которое и определяет переход жидкости из крови в ткани.

В венозном отрезке капилляров и в венулах гидродинамическое давление крови вследствие частичного перехода жидкости в интерстиций значительно снижается (до 17,5 мм рт. ст.). В результате этого ФД = (17,5 + 4,5) – (3 + 25) = -6 мм рт. ст., что и обусловливает частичную резорбцию жидкости из ткани в кровь. Кроме того, часть интерстициальной жидкости расходуется на образование лимфы и поступает в лимфатические сосуды.

Эти представления Стерлинга о механизмах транспорта жидкости в последующем были существенным образом дополнены механизмами проницаемости стенки микрососудов (см. выше).

С учетом описанных механизмов можно рассматривать нарушение процессов транссудации и резорбции межтканевой жидкости. Усиление транссудации жидкости наблюдается при увеличении гидродинамического давления крови на стенки микрососудов (наиболее частой причиной этого является застой крови местного характера или вызванный общей недостаточностью кровообращения); при уменьшении онкотического давления крови (основными причинами являются снижение продукции плазменных белков, прежде всего альбуминов, например, при голодании, при воспалительных и дистрофических изменениях в паренхиме печени, при расстройствах пищеварения и кишечного всасывания; значительная потеря белков при обширных ожогах, энтероколите, геморрагии, лимфоррагии, а также при заболеваниях почек воспалительной и дистрофической природы). При задержке ионов натрия в организме в связи с первичным или вторичным гиперальдостеронизмом (см. раздел XXIV – "Патологическая физиология эндокринной системы") накопление жидкости в интерстициальном пространстве обусловлено не только увеличенной транссудацией, но и перемещением ее из внутриклеточного пространства с целью выравнивания осмотической концентрации электролитов. Увеличение транссудации белков и межтканевой жидкости через стенку микрососудов бывает связано с резким повышением сосудистой проницаемости под действием воспалительных агентов (мембраногенный механизм). Особенностью последнего является более высокая концентрация белков в интерстициальной жидкости (1,5 – 2 %) по сравнению с нормой (0,3 – 1,5 %).

Как следует из рис. 11.3, из 20 л фильтрата, образующихся из плазмы за сутки, 16 – 18 л резорбируется в венозных капиллярных сосудах и венулах, остальное количество фильтрата (2 – 4 л) и практически вся масса белков (80 – 200 г) расходуются на образование лимфы и возвращаются в кровь по лимфатической системе. Благодаря этому предотвращается накопление жидкости в тканях.

В условиях патологии, вследствие недостаточности механизмов резорбции межтканевой жидкости в кровь или вследствие уменьшения ее притока в лимфатические капилляры, определенная часть жидкости задерживается в тканях, способствуя развитию отека (см. раздел XIV, "Отек").

Нарушение резорбции жидкости в венозной части капилляра и посткапиллярной венуле чаще всего является следствием повышения тканевого коллоидно-осмотического давления, в меньшей степени обусловлено изменениями других параметров уравнения Старлинга. Кроме рассмотренного выше мембраногенного механизма, к повышению тканевого коллоидно-осмотического давления могут привести задержка белков в интерстиции вследствие нарушения выведения их в лимфатическую систему, а также расщепление крупных белковых молекул на более мелкие под действием протеолитических ферментов тканевого происхождения и высвобождающихся из лейкоцитов при воспалении.

Наконец, регионарные особенности строения периваскулярной соединительной ткани, различные пространственные отношения между специализированными клетками и микрососудами могут существенным образом влиять на транспорт веществ, в том числе и белков, через интерстиции. Допускают, что коллагеновые волокна играют роль своеобразных "фибропроводов" в осуществлении преимущественного, или избирательного, транспорта веществ через интерстиции в направлении к специализированным клеткам и лимфатическим капиллярам, с одной стороны, и к посткапиллярным венулам, с другой.

Очевидно, что в условиях патологии при повреждении тканей, для которого характерны дезорганизация волокнистых структур и нерегулируемое новообразование их, нарушение нормальных путей перикапиллярного и интерстициального транспорта веществ и уровня резорбции интерстициальной жидкости в целом может приобретать еще более выраженный характер.

Описанные выше механизмы нарушения транссудации и резорбции межтканевой жидкости были положены в основу современных представлений о недостаточности лимфатической системы и ее классификации. Под недостаточностью лимфатической системы (лимфообращения) следует понимать состояние, при котором лимфатические сосуды не выполняют свою основную функцию – осуществление постоянного и эффективного дренажа интерстиция.


В соответствии с классификацией И. Русньяк, М. Фелди и Д. Сабо (1957) различают следующие формы недостаточности лимфообращения.

1. Механическая недостаточность. При данной форме течение лимфы затруднено в связи с наличием органических (сдавление опухолью, рубцом, экстирпация лимфатических узлов и сосудов, облитерация лимфатических сосудов при их воспалении, тромбозе и др.) или функциональных причин (повышение давления в магистральных венозных сосудах, спазм лимфатических сосудов, недостаточность клапанов лимфатических сосудов, прекращение мышечных сокращений – "акинетическая недостаточность").

2. Динамическая недостаточность (объем транссудации межтканевой жидкости превышает возможность лимфатической системы обеспечивать эффективный дренаж межуточной ткани).

3. Резорбционная недостаточность, обусловленная структурными изменениями межуточной ткани, накоплением белков и осаждением их патологических видов в интерстиции и др.


Основными клиническими и патофизиологическими проявлениями недостаточности лимфообращения в острой стадии являются отек, накопление белков и продуктов их распада в межуточной ткани и развитие фиброза, склероза в хронической стадии.

Глава 12. Воспаление

Воспаление – типический патологический процесс, который развивается при повреждении тканей и проявляется нарушением кровообращения, изменением крови и соединительной ткани в виде альтерации, экссудации и пролиферации. В этот, преимущественно местный, процесс в той или иной мере вовлекается весь организм и прежде всего такие системы, как иммунная, эндокринная и нервная.

Возникнув на ранних этапах эволюции, этот процесс постепенно меняет свой характер, усложняется, но в нем всегда можно обнаружить два качества. С одной стороны – это повреждение с угрозой для органа и даже для всего организма, а с другой – это процесс благоприятный, помогающий организму в борьбе за выживание. Таким образом, воспаление в истории животного мира сформировалось как двуединый процесс, в котором имеются и всегда действуют элементы защитные и вредные элементы, опасные, требующие вмешательства врача.

Основные признаки воспаления.

Этот патологический процесс был известен врачам всегда. Описание его признаков можно найти в древних книгах. Цельс и Гален свели все разнообразие этих признаков к пяти кардинальным: tumor, rubor, calor, dolor, functio laesa (рис. 12.1).

Хотя со времен Цельса и Галена прошли столетия, но ученые и сегодня стараются глубже понять, как и почему на месте воспаления образуется припухлость, каковы механизмы появления красноты и жара, почему возникает боль и как, в конце концов, нарушается функция воспаленного органа.

Экспериментальное моделирование воспаления.

Воспаление является важной проблемой и предметом изучения всех отраслей медицины, различающихся лишь методами исследования. Например, врач-терапевт наблюдает течение воспаления легких (пневмонии) у постели больного, патологоанатом – при вскрытии трупа, а патофизиолог – в эксперименте на животном.

Ученик Вирхова Конгейм (1867) впервые изучил в эксперименте на лягушке кровообращение в брыжейке при воспалении, установив при этом все стадии его от гиперемии до стаза. Он также описал процесс миграции лейкоцитов через сосудистую стенку. Экспериментальная модель, предложенная Конгеймом, широко используется и в настоящее время на практических занятиях со студентами (опыт Конгейма) и в научных исследованиях.

В изучении воспаления особую роль сыграли эксперименты, поставленные И. И. Мечниковым. Особенность проведенных им исследований заключалась в том, что он рассматривал воспаление с эволюционных позиций. И. И. Мечников был первым, изучившим воспаление в филогенезе, т. е. у животных, стоящих на различных ступенях эволюционного развития. На прозрачной личинке морской звезды, представителе беспозвоночных, он открыл явление фагоцитоза и отвел ему основную роль в динамике воспаления. На основании этих наблюдений была построена теория воспаления, которая вошла в науку под названием сравнительно-патологической или эволюционной. В дальнейшем патологи стали широко использовать эволюционный принцип в экспериментальном моделировании, исходя из того, что патологические явления у низших животных, "представляя условия наиболее простые и первобытные, дают ключ к пониманию сложных патологических явлений, входящих в область медицины" (Мечников И. И., 1892).

В 1920 г. Е. Л. Кларк и Е. Р. Кларк применили следующую методику. На двух противоположных участках кожи уха кролика удалили эпидермис и на его место вставили диски из слюды. Между дисками находился тонкий слой ткани. В такое прозрачное окошко можно было, непрерывно наблюдать за кровообращением, в том числе и при действии флогогенных (воспалительных) агентов. По этой же методике изучают кровообращение в мозговых оболочках.

Позже Селье предложил изучать кровообращение в сосудах защечных мешков хомяка. Раздувая мешки воздухом, можно наблюдать микроциркуляцию крови в них с помощью микроскопа. Предложенная методика позволяет изучать этот процесс и в динамике. В настоящее время для этого сконструированы совершенные микрокинематографические приборы.

Важнейшим этапом в изучении воспаления было применение биохимических методик. Одним из первых их применил Менкин (1948). В настоящее время выделены многие биологически активные вещества-медиаторы воспаления и детально изучено их действие.

С помощью электронной микроскопии, ультрацентрифугирования и других методов получены сведения о биологических мембранах, способствующие раскрытию механизма воспалительного отека, проникновения лейкоцитов через сосудистую стенку, скопления их в очаге воспаления и т. д.

Эксперимент имеет важное значение еще и потому, что с его помощью были детально изучены и внедрены в клинику многие противовоспалительные средства. 

Этиология

Любой повреждающий агент, который по силе и длительности превосходит адаптационные возможности ткани, может вызвать воспаление. Все флогогенные факторы принято делить на внешние и внутренние (эндогенные). К внешним относятся микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибы); животные организмы (простейшие, черви, насекомые), химические вещества (кислоты, щелочи), механические (инородные тела, давление, разрыв) и термические воздействия (холод, тепло), лучевая энергия (рентгеновские, радиоактивные, ультрафиолетовые лучи).

К эндогенным относят факторы, возникающие в самом организме в результате другого заболевания. Например, воспаление может возникнуть как реакция на опухоль, желчные или мочевые камни, образовавшийся в сосудах тромб. Причиной воспаления могут стать комплексы антиген- антитело, если они фиксируются в каком-либо органе.

Патогенез

Из множества патогенетических механизмов воспаления можно выделить несколько, имеющих решающее значение, определяющих начало процесса, его развитие и исход:

1. повреждение от действия флогогенного агента (первичная альтерация);

2. выброс из клеток и образование биологически активных веществ – медиаторов воспаления, освобождение и активация лизосомальных ферментов, действие их на биологические макромолекулы (вторичная альтерация);

3. нарушение микроциркуляции, повышение проницаемости стенки сосудов, экссудация;

4. размножение клеток (пролиферация);

5. ликвидация дефекта.

Стадии воспаления

В классической патологии было принято выделять три стадии воспаления:

1. альтерацию,

2. экссудацию,

3. пролиферацию.


Такое деление сохраняется и в настоящее время. Однако новые исследования и новые факты показали, что указанные стадии не монолитны, между ними нет четких границ (например, альтерация может быть максимально выражена на стадии гнойной экссудации, а нарушения микроциркуляции могут быть неодинаковыми в одно и то же время в различных участках очага воспаления). Поэтому в зависимости от процесса, преобладающего на определенном этапе воспаления, выделяют следующие стадии (рис. 12.2):

1. Стадия альтерации (повреждения):

• Первичная альтерация

• Вторичная альтерация

2. Стадия экссудации и эмиграции

3. Стадия пролиферации и репарации:

• Пролиферация

• Завершение воспаления.

Первичная альтерация.

Воспаление всегда начинается с повреждения ткани. После воздействия этиологического фактора в клетках происходят структурные, а также метаболические изменения. Они бывают разными в зависимости от силы повреждения, от вида клеток (степени зрелости) и т. д. Одни клетки гибнут, другие продолжают жить, третьи даже активируются. Последние будут играть особую роль в дальнейшем.

Вторичная альтерация.

Если первичная альтерация является результатом непосредственного действия воспалительного агента, то вторичная не зависит от него и может продолжаться и тогда, когда этот агент уже не оказывает влияния (например, при лучевом воздействии). Этиологический фактор явился инициатором, пусковым механизмом процесса, а далее воспаление будет протекать по законам, свойственным ткани, органу, организму в целом.

Действие флогогенного агента проявляется прежде всего на клеточных мембранах, в том числе на лизосомах. Это имеет далеко идущие последствия. Заключенные в лизосомах ферменты реактивны. Но как только лизосомы повреждаются и ферменты выходят наружу, они активируются и усугубляют то разрушительное действие, которое оказал этиологический фактор. Можно сказать, что первичная альтерация – это повреждение, нанесенное со стороны, а вторичная альтерация – это самоповреждение.

Здесь следует отметить, что вторичная альтерация представляет собой не только повреждение и разрушение. Некоторые клетки действительно гибнут, другие же не только продолжают жить, но и начинают вырабатывать биологически активные вещества, вовлекая в динамику воспаления иные клетки как в зоне воспаления, так и вне ее.

Клетки воспаления.

Макрофаги.

Установлено, что активированные макрофаги синтезируют особое вещество, получившее название интерлейкин-1 (ИЛ-1). Оно выделяется макрофагами в среду и распространяется по всему организму, где оно находит свои мишени, которыми являются миоциты, синовиоциты, гепатоциты, костные клетки, лимфоциты, нейроциты. По-видимому, на мембранах этих клеток имеются специфические рецепторы, благодаря которым ИЛ-1 действует именно на них, а не на другие клетки. Действие это стимулирующее и более всего изучено применительно к гепатоцитам и лимфоцитам. Действие ИЛ-1 универсально, т. е. срабатывает при любом инфекционном (воспалительном) заболевании, причем в самом начале, и таким образом дает сигнал указанным органам включиться в воспалительный (инфекционный) процесс. Есть основание предполагать, что характерные для ранних этапов заболевания симптомы (головная боль, боль в мышцах и суставах, сонливость, лихорадка, лейкоцитоз и увеличение содержания белков, в том числе иммуноглобулинов) объясняется именно действием ИЛ-1 (рис. 12.3).

Роль макрофагов не ограничивается секрецией ИЛ-1. В этих клетках синтезируется еще целый ряд биологически активных веществ, каждое из которых делает свой вклад в воспаление. К ним относятся: эстеразы, протеазы и антипротеазы; лизосомальные гидролазы – коллагеназа, аластаза, лизоцим, ?-макроглобулин; монокины – ИЛ-1, колониестимулирующий фактор, фактор, стимулирующий рост фибробластов; антиинфекционные агенты – интерферон, трансферрин, транскобаламин; компоненты комплемента: С1, С2, СЗ, С4, С5, С6; дериваты арахидоновой кислоты: простагландин Е2, тромбоксан А2, лейкотриены. Не следует забывать также важнейшую функцию макрофагов – фагоцитоз.

Тучные клетки.

Роль этих клеток в воспалении заключается в том, что они при повреждении выбрасывают содержащиеся в их гранулах гистамин и гепарин. А так как эти клетки в большом количестве располагаются по краям сосудов, то и действие указанных веществ проявится прежде всего на сосудах (гиперемия).

Макрофаги и лаброциты находятся в тканях постоянно (клетки-резиденты). Другие клетки воспаления проникают в зону воспаления со стороны (клетки-эмигранты). К ним относятся полиморфно-ядерные нейтрофилы, эозинофилы и лимфоциты.

Нейтрофилы.

Главная функция этих клеток – фагоцитоз. Они выселяются из костного мозга в кровь, эмигрируют из сосудов и в больших количествах скапливаются в воспаленной ткани. И активное их размножение, и миграция, и фагоцитоз подвержены регулирующему влиянию биологически активных веществ (тканевых, системных, организменных). Действие их проявляется, однако, только тогда, когда на клетках имеются рецепторы, специфически реагирующие с медиатором воспаления: гистамином, адреналином, глюкокортикоидами, гамма-глобулинами и т. д.

В цитоплазме нейтрофилов имеется два типа гранул: первичные азурофильные (более крупные) – обычные лизосомы, вторичные, или специфические гранулы мельче, а главное, они содержат другой набор ферментных и неферментных веществ. В первичных гранулах содержатся кислые гидролазы, а кроме того, лизоцим, миелопероксидаза и катионные белки. Вторичные гранулы специфические; содержат щелочную фосфатазу, лактоферрин и лизоцим. Все это важно для понимания участия нейтрофилов в воспалении (см. ниже).

Эозинофилы.

Роль эозинофилов в воспалении определяется рецепторами, расположенными на поверхности, и ферментами, находящимися внутри. На наружных мембранах имеются рецепторы для комплемента, иммунных комплексов, содержащих IgE, IgG. Из ферментов следует упомянуть гистаминазу и арилсульфатазу В. Важную роль играет большой катионный белок, который способен нейтрализовать гепарин, повреждать личинки ряда паразитов. Миграция и активация эозинофилов происходит под влиянием комплемента (С5а и С5-С7), пептидов тучных клеток, ПГД, веществ, продуцируемых гельминтами.

Тромбоциты.

Роль тромбоцитов (кровяных пластинок) в воспалении состоит главным образом в том, что они имеют ближайшее отношение к микроциркуляции. Наверное, это самые постоянные и самые универсальные участники воспаления. В них содержатся вещества, влияющие на проницаемость сосудов, на их сократимость, на рост и размножение клеток, а главное – на свертываемость крови.

Лимфоциты.

Эти клетки играют роль при любом воспалении, но особенно при иммунном.

Фибробласты.

Действие фибробластов проявляется в последней стадии процесса, когда в очаге воспаления увеличивается число этих клеток, оживляется синтез в них коллагена и гликозамингликанов.

В суммарном виде данные о клетках воспаления представлены в табл. 2.

Таблица 2. Клетки воспаления
Название клеток Вырабатываемые и секретируемые вещества Участие в воспалении
Макрофаги
Интерлейкин-1 Фагоцитоз Кооперация с другими клетками воспаления. Действие на фибробласты, лимфоциты, гепатоциты, нейроны
фиксированные ферменты
подвижные интерферон
печеночные фрагменты комплемента
легочные простагландины
селезеночные ингибиторы протеаз
Тучные клетки Гистамин, фактор хемотаксиса эозинофилов, гепарин, фактор активации тромбоцитов, медленно реагирующая субстанция Выработка биологически активных веществ
Нейтрофилы Фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, ферменты, антимикробные факторы Хемотаксис, фагоцитоз, цитотоксическое действие
Эозинофилы Гистаминаза, арилсульфатаза, большой катионный белок Деградация гистамина, лейкотриенов
Тромбоциты (кровяные пластинки) Простагландины, тромбоксан, лейкотриены; тромбоцитарный фактор роста, фактор проницаемости, катионные белки, серотонин, гистамин, гидролазы, адреналин Агрегация, свертывание крови
Лимфоциты Т и В Интерлейкины, лимфокины, иммуноглобулины Иммунитет, киллерное действие
Фибробласты Коллаген, гликозамингликаны, фибронектин Миграция, пролиферация, созревание; восстановление дефекта

Медиаторы воспаления.

Медиаторами воспаления называются биологически активные вещества, которые синтезируются в клетках или в жидкостях организма и оказывают непосредственное влияние на воспалительный процесс. Клеточные медиаторы были рассмотрены выше (см. табл. 2). Гуморальные медиаторы воспаления синтезируются в плазме и в тканевой жидкости в результате действия соответствующих ферментов. Первоначальной причиной появления (или увеличения количества) этих веществ является альтерация. Именно в результате повреждения клеток освобождаются и активируются лизосомальные ферменты, которые активируют другие ферменты, в том числе содержащиеся в плазме, в результате чего возникает целый ряд биохимических реакций. Поначалу они носят хаотический характер ("пожар обмена"), а продукты расщепления не имеют физиологического значения, нередко токсичны. Постепенно, однако, в этом процессе появляется определенный биологический смысл. Протеолитические ферменты расщепляют белки не до конца, а только до определенного этапа (ограниченный протеолиз), в результате чего образуются специфические вещества, действующие целенаправленно и ызывающие специфический патофизиологический эффект. Оказалось, что одни из них действуют преимущественно на сосуды, повышая их проницаемость, другие – на эмиграцию лейкоцитов, третьи – на размножение клеток. Первым обнаружил определенный "порядок" и закономерность в процессе воспаления В. Менкин. В воспалительном экссудате он выявил и индивидуализировал химические вещества и сопоставил с ними определенные слагаемые воспаления: гиперемию, лейкоцитоз, хемотаксис.

Одним из клеточных медиаторов воспаления является гистамин. Он содержится в гранулах тканевых базофилов (тучные клетки или лаброциты) в комплексе с гепарином и химазой в неактивной форме. В. свободном состоянии он оказывает расширяющее действие на мелкие сосуды (капилляры, венулы), увеличивая проницаемость их стенки. В малых дозах гистамин расширяет артериолы, в больших – суживает венулы. Выброс гистамина осуществляется вместе с выбросом в окружающую среду всех или части гранул тканевых базофилов при их дегрануляции. Этому может способствовать воздействие тепла, ионизирующего или ультрафиолетового излучения, растворов солей, кислот, белков, синтетических полимеров и мономеров, поверхностно-активных веществ. Дегрануляция всегда наблюдается при иммунных реакциях, т. е. при взаимодействии антигена с антителом на поверхности тканевых базофилов.

Другим клеточным медиатором воспаления является серотонин. У человека он содержится в тромбоцитах, хромаффинных клетках слизистой оболочки кишок, а также в некоторых нервных структурах. При разрушении клеток серотонин поступает в среду, вызывая повышение проницаемости сосудов.

Тканевые базофилы вырабатывают также гепарин, роль которого при воспалении заключается в том, что он препятствует образованию фибрина на внутренней оболочке капилляров, способствуя также увеличению проницаемости их стенки.

Лимфокины – вещества белковой природы, образующиеся в лимфоцитах, также относятся к медиаторам воспаления. Описано более десяти различных лимфокинов. При воспалении наибольшее значение имеют три из них: фактор, угнетающий эмиграцию макрофагоцитов, фактор, активирующий макрофагоциты, фактор хемотаксиса.


В клетках крови (лейкоцитах, тромбоцитах и др.) образуется еще одна группа веществ, играющих важную роль в динамике воспаления. Это простагландины. Источником их образования являются фосфолипиды клеточных мембран. Нарушение строго упорядоченной структуры фосфолипидов в мембране делает их доступными действию фосфолипазы А2, в результате чего отщепляется арахидоновая кислота. С нее начинается каскад химических реакции, идущих в двух направлениях. Сели на арахидоновую кислоту действует фермент циклоксигеназа, то в итоге образуются простагландины (ПГЕ2, ПГФ2, ПГИ2) или простациклины (ПГИ2), если же свою активность проявляет прежде всего липоксигеназа, то получаются лейкотриены. Дальнейшее превращение простагландинов происходит под влиянием тромбоксансинтетазы, в результате чего образуется тромбоксан А. Последний вызывает сужение сосудов, агрегацию тромбоцитов, тромбоз, отек, боль.

Другой путь биосинтеза простагландинов заключается в том, что под влиянием простациклинсинтетазы образуется простациклин (ПГИ2). Этот процесс совершается в эндотелиоцитах, где и находится указанный фермент. Он оказывает действие, противоположное тромбоксану: расширяет сосуды и подавляет агрегацию тромбоцитов. Таким образом, арахидоновая кислота дает начало двум веществам с противоположным действием, причем выбор одного из путей биосинтеза, по-видимому, связан с состоянием эндотелия. В неповрежденных эндотелиальных клетках содержится достаточно простациклинсинтетазы и весь ПГГ2 превращается в простациклин. Если же эндотелий поврежден, то этого фермента будет недоставать и потому часть ПГГ превращается в тромбоксан 2. Арахидоновый каскад представляет интерес еще и потому, что в ходе его образуются свободные радикалы, которые могут повреждать клеточные мембраны, в том числе и лизосом.

Лейкотриены оказывают хемотаксическое и хемокинетическое (нецеленаправленное движение) действие, повышают проницаемость, вызывают сокращение гладких мышц, индуцируют образование тромбоксанов.

К медиаторам воспаления относятся также циклические нуклеотиды, которые правильнее было бы назвать не медиаторами, а модуляторами, так как они не создают полной картины воспаления, а могут лишь в той или иной степени преобразовывать ее. Циклические нуклеотиды обусловливают эффект действия других медиаторов, выделение клетками лизосомальных ферментов и др. Отмечено противоположно направленное действие цАМФ и цГМФ. Так, первый подавляет выделение гистамина и лизосомальных ферментов, а второй, наоборот, способствует ему.

Из гуморальных медиаторов воспаления наибольшее значение имеют кинины – группа вазоактивных полипептидов, образующихся в результате каскада биохимических реакций, начинающихся с активации фактора Хагемана (рис. 12.4). Соприкосновение с поврежденной поверхностью или изменение внутренней среды (температура, рН) приводит к тому, что этот фактор становится активным и действует на находящийся в плазме прекалликреин, превращая его в калликреин. Последний в свою очередь влияет на ?2-глобулины, отщепляя от них полипептидную цепочку, состоящую из 9 (брадикинин) или 10 аминокислотных остатков (каллидин). Плазменные кинины оказывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудистой стенки, вызывая расширение прекапиллярных артериол и увеличивая проницаемость стенки капилляров. Кроме того, они обусловливают типичные для воспаления зуд и боль. Медиаторы калликреин-кининовой системы при воспалении влияют на реологические свойства крови, т. е. на ее способность находиться в жидком и текучем состоянии. Из рис.12.4 видно, что активный фактор Хагемана может инициировать процессы кининообразования, гемокоагуляции и фибринолиза. Выпадение нитей фибрина и образование тромбов в зоне воспаления определенным образом связаны с состоянием калликреин-кининовой системы.

К гуморальным медиаторам воспаления относятся компоненты комплемента. Известно, что последний является важным защитным фактором организма, но вместе с этим он может способствовать повреждению собственных тканей, что бывает при воспалении, особенно иммунном. Объясняется это тем, что из 9 компонентов комплемента 3 имеют ближайшее отношение к рассматриваемому процессу. Так, комплемент С5 обладает способностью фиксироваться на сенсибилизированных и несенсибилизированных антителами клетках и разрушать их мембраны. Фрагменты СЗа и С5а, а также трехмолекулярный комплекс С567 вызывают хемотаксис лейкоцитов. Наконец, клетки, нагруженные фрагментами С36, становятся объектом активного фагоцитоза. Характеристика основных медиаторов воспаления приведена в табл. 3.

Таблица 3. Медиаторы воспаления
Название Оказываемое действие Происхождение
Клеточные медиаторы
Гистамин Местное расширение сосудов, повышение их проницаемости, особенно венул Гранулы тучных клеток
Серотонин Спазм посткапиллярных венул, повышение проницаемости стенки сосудов Тромбоциты, хромаффинные клетки слизистой оболочки пищеварительного канала
Лизосомальные ферменты Вторичная альтерация, хемотаксис Гранулоциты, тканевые базофилы, макрофаги
Катионные белки Повышение проницаемости стенки сосудов Нейтрофильные гранулоциты
Продукты расщепления арахидоновой кислоты (кислые арахидониды)
Простагландины (ПГЕ1) Проницаемость сосудов, отек, хемотаксис Арахидоновая кислота
Тромбоксан (ТХА2) Агрегация тромбоцитов, вазоконстрикция, свертывание крови Тромбоциты
Простациклин (ПГИ2) Дезагрегация тромбоцитов, расширение сосудов Эндотелиоциты
Лейкотриены Хемотаксис, сокращение гладких мышц, отек Лейкоциты
Гуморальные медиаторы
Кинины (брадикинин, каллидин) Расширение капилляров, увеличение проницаемости, боль, зуд α2-глобулины крови
Система комплемента (фрагменты СЗа, С5а) Хемотаксис, цитолиз Плазма крови

Сосудистые расстройства.

Экссудация и эмиграция.

Воспаление характеризуется нарушением местного крово- и лимфообращения, прежде всего микроциркуляции. Микроциркуляцией принято называть движение крови в терминальном сосудистом русле (в артериолах, метартериолах, капиллярных сосудах и венулах), а также транспорт различных веществ через стенку этих сосудов.

Микроциркуляцию удобно изучать с помощью опыта Конгейма (рис. 12.5). При микроскопическом исследовании можно наблюдать, как сразу же после действия раздражителя (травма при извлечении кишки) возникает спазм артериол, который носит рефлекторный характер и скоро проходит.

Артериальная гиперемия

Вслед за этим развивается артериальная гиперемия. Она является результатом образования в воспаленном очаге большого количества вазоактивных веществ – медиаторов воспаления, которые расслабляют мышечные элементы стенки артериол и прекапилляров. Это приводит к увеличению притока артериальной крови, ускоряет ее движение, открывает ранее не функционировавшие капилляры, повышает в них давление. Кроме того, приводящие сосуды расширяются в результате паралича вазоконстрикторов, сдвига рН среды в сторону ацидоза, накопления ионов калия, снижения эластичности окружающей сосуды соединительной ткани.

Венозная гиперемия

Через 30 – 60 мин после начала эксперимента картина воспаления постепенно меняется: артериальная гиперемия сменяется венозной. При этом скорость движения крови уменьшается, меняется характер кровотока. Так, если при артериальной гиперемии клетки крови располагались главным образом в центре сосуда (осевой ток), а у стенок находились плазма и небольшое число лейкоцитов (плазматический ток), то теперь такое разделение нарушается. Изменяются реологические свойства крови. Она становится более густой и вязкой, эритроциты набухают, образуя агрегаты, т. е. беспорядочные скопления, которые медленно движутся или совсем останавливаются в сосудах малого диаметра.


Развитие венозной гиперемии объясняется действием ряда факторов, которые можно разделить на три группы:

1. факторы крови,

2. факторы сосудистой стенки,

3. факторы окружающих тканей.


К факторам, связанным с кровью, относится краевое расположение лейкоцитов, набухание эритроцитов, выход жидкой части крови в воспаленную ткань и сгущение крови, образование тромбов вследствие активации фактора Хагемана, уменьшения содержания гепарина. Влияние факторов сосудистой стенки на венозную гиперемию проявляется набуханием эндотелия, в результате чего просвет мелких сосудов еще больше сужается. Измененные венулы теряют эластичность и становятся более податливыми сдавливающему действию инфильтрата. И, наконец, проявление тканевого фактора состоит в том, что отечная ткань, сдавливая вены и лимфатические сосуды, способствует развитию венозной гиперемии.

С развитием престатического состояния наблюдается маятникообразное движение крови – во время систолы она движется от артерий к венам, во время диастолы – в противоположном направлении. Наконец, движение крови может полностью прекратиться и развивается стаз, следствием которого могут быть необратимые изменения клеток крови и тканей.

Значение воспаления для организма

Как и всякий патологический процесс, воспаление по своей сущности процесс противоречивый. В нем сочетаются и мобилизация защитных сил организма, и явления повреждения ("полом"). Возникнув в филогенезе как явление приспособительное, воспаление сохранило это свойство и у высших животных. Организм защищается от воздействия чуждых и вредных ему факторов путем отграничения воспалительного очага от всего организма. Такое действие предотвращает распространение и генерализацию воспалительного процесса, сосредоточивая борьбу с вредным агентом в одном очаге. Воспаленная зона не только фиксирует все, что происходит в ней, но и поглощает токсические вещества, циркулирующие в крови. Это объясняется формированием вокруг очага воспаления своеобразного барьера с односторонней проницаемостью. В начале такой барьер создается путем закупорки отводящих лимфатических и кровеносных сосудов и блокады внесосудистого тканевого транспорта. Далее он окончательно формируется вследствие размножения соединительно-тканных клеток на границе между здоровой и пораженной тканью. Защитная роль воспалительного барьера наглядно демонстрируется в эксперименте со стрихнином, смертельная доза которого не приводит к гибели животного, если ее ввести в воспалительный очаг.

В очаге воспаления создаются неблагоприятные условия для жизни микроорганизмов. В этом отношении главную роль играют фагоциты и специфические антитела, а также ферменты и основные белки. Целебные свойства воспаления особенно отчетливо проявляются в стадии пролиферации и регенерации.

Однако все изложенное выше отражает только одну (положительную) сторону воспаления. Вторая, противоположная, заключается в том, что воспаление всегда несет в себе элемент разрушения. Борьба с "агрессором" а зоне воспаления неизбежно сочетается с гибелью собственных клеток. В некоторых случаях начинает преобладать альтерация, что приводит к гибели ткани или целого органа. Экссудация может вызвать нарушение питания ткани,ее ферментативное расплавление, гипоксию и общую интоксикацию. И. И. Мечников отмечал, что "целительная сила природы, главный элемент которой составляет воспалительная реакция, вовсе не есть еще приспособление, достигшее совершенства".

Представление о воспалении, как о патологическом процессе, в котором "защитительное" и "собственно патологическое" находятся в единстве и борьбе, соответствует действительности. Оно же дает врачу и руководство к действию.

Воспаление и иммунная реактивность организма

Между выраженностью основных признаков воспаления и силой раздражителя имеется- определенная зависимость: с повышением агрессивности флогогенного фактора усиливается и ответ. Однако известно, что такая зависимость наблюдается далеко не всегда. Один и тот же возбудитель у разных людей может вызывать совершенно разную реакцию. Так, например, из детей, заразившихся дифтерией из одного и того же источника, одни погибают от тяжелой интоксикации, а у других болезнь проявляется сравнительно слабыми воспалительными изменениями. В связи с этим возникло представление о том, что воспаление зависит не только от возбудителя, но и от реактивности организма. Если реакция организма не выходит за пределы наблюдаемой наиболее часто, то такое воспаление называют нормэргическим (Рессле). Если воспалительный агент вызывает лишь слабую затяжную реакцию с преобладанием альтерации, то воспаление является гипоэргическим. Это наблюдается, например, при голодании. Однако в некоторых случаях воспаление протекает настолько бурно, что возникает несоответствие между силой раздражителя и ответной реакцией (местной и общей) организма. Такое воспаление называют гиперэргическим. Его особенность заключается в том, что оно развивается на "иммунной (аллергической) основе" (А. И. Струков).

Как было сказано выше, комплекс антиген-антитело может стать флогогеном. Это возможно в случаях, когда в сенсибилизированный организм попадает, казалось бы, индифферентный агент, например лошадиная сыворотка, которая может вызвать бурную ответную реакцию с явлениями некроза (см. раздел VII – "Аллергия"). Такое воспаление сочетается с индукцией гиперчувствительности немедленного или замедленного типа.

Воспаление при гиперчувствительности немедленного типа возникает вследствие цитопатического и лейкотаксического действия, оказываемого комплексами антиген-антитело. Повреждение клеток и хемотаксис усиливаются еще из-за того, что под влиянием иммунных комплексов активируется система комплемента. В месте фиксации этих комплексов (чаще посткапиллярные венулы) активируются ферменты, происходит резкое нарушение микроциркуляции, возникают гипоксия и некроз.

Воспаление на фоне гиперчувствительности замедленного типа развивается вследствие того, что в ткани, содержащей антиген (или аутоантиген), скапливаются Т-лимфоциты-киллеры, повреждающие клетки своими лимфокинами (см. раздел VII – "Аллергия").

Классификация воспаления

В зависимости от характера доминирующего местного процесса (альтерация, экссудация или пролиферация) различают три вида воспаления.

При альтернативном воспалении преобладают повреждение, дистрофия некроз. Оно наблюдается чаще всего в паренхиматозных органах при инфекционных заболеваниях, протекающих с выраженной интоксикацией (творожистый распад надпочечных желез или легких при туберкулезе).

Экссудативное воспаление характеризуется выраженным нарушением кровообращения с явлениями экссудации и эмиграции лейкоцитов. По характеру экссудата различают серозное, гнойное, геморрагическое, фибринозное, смешанное воспаление. Распространение воспаления на слизистые оболочки, например дыхательных путей или пищевого канала, и большое содержание слизи в экссудате свидетельствуют о катаральном воспалении.

Пролиферативное, или продуктивное воспаление характеризуется доминирующим размножением клеток гематогенного и гистогенного происхождения. В воспаленной зоне возникают клеточные инфильтраты, которые В Зависимости от характера скопившихся клеток подразделяют на круглоклеточные (лимфоциты, гистиоциты), плазмоклеточные, эозинофильно-клеточные, эпителиоидно-клеточные, макрофагальные инфильтраты. При воспалении клетки с законченным циклом развития (зрелые) погибают, мезенхимальные же клетки претерпевают трансформацию и дифференциацию, в результате которых образуется молодая соединительная ткань. Она проходит все стадии созревания, вследствие чего орган или часть его пронизывается соединительно-тканными тяжами, что на поздних стадиях воспаления может привести к циррозу.

Влияние на воспаление нервных и гуморальных факторов 

На воспалительный процесс оказывает влияние нервная система. Это подтверждается многочисленными опытами, а также клиническими наблюдениями. Так, после перерезки тройничного нерва у кролика развивается кератит. При повреждений верхних узлов симпатического ствола может возникнуть пневмония (А. В. Тонких). Повреждение инородным телом области серого бугра мозга приводит к обширным воспалительным поражениям кожи и слизистой оболочки, что объясняется изменением трофики тканей, а вместе с этим снижением их устойчивости к действию повреждающих агентов (А. Д. Сперанский). Наконец, известны случаи, когда явные признаки воспаления наблюдались у людей, которым под гипнозом внушали, что к коже прикладывался раскаленный предмет. Разумеется, от внушения в полной форме воспалительный процесс не может развиться.

Воспалительная реакция организма появилась на ранних этапах эволюционного развития и в дальнейшем совершенствовалась по мере его усложнения с образованием и развитием нервной системы.

Кроме того, замечено, что воспаление интенсивнее протекает при гипертиреоидизме и отличается вялостью течения при микседеме. При сахарном диабете часто наблюдается фурункулез. Но особенно сильно влияют на течение воспаления гормоны гипофиза и надпочечных желез. При этом одни гормоны коркового вещества надпочечных желез оказывают противоположное воспалению действие, вследствие чего некоторые из них получили название противовоспалительных (гликокортикоиды), другие – провоспалительных (минералокортикоиды). Кортизол и аналогичные ему гормоны угнетают воспалительную реакцию и потому широко применяются в клинике. Такое действие гликокортикоидов объясняется тем, что они уменьшают число тканевых базофилов, снижают активность гистидин-декарбоксилазы и одновременно усиливают активность фермента, разрушающего гистамин (гистаминаза). Снижается также образование серотонина, вызванное ингибированием кортизолом 5-окситрип-таминдекарбоксилазы. Таким образом, под влиянием кортизола уменьшается выработка двух важных медиаторов воспаления. Противовоспалительное действие гликокортикоидов объясняется также стабилизирующим влиянием на лизосомы и инактивацией содержащейся в них кислой фосфатазы, рибонуклеазы и др. Ингибирующее действие на ферменты проявляется также снижением энергетического потенциала клеток, ограничением их деления и подвижности (эмиграция, фагоцитоз).

В последнее время установлено, что гликокортикоиды индуцируют синтез специфических белков (липомодулин, макрокортин), которые действуют как ингибиторы фосфолипазы А2, т. е. блокируют синтез всей группы производных арахидоновой кислоты (простагландинов и лейкотриенов).

Провоспалительное действие минералокортикоидов (альдостерон, дезоксикортикостерон) связано с тем, что они повышают проницаемость стенки сосудов, увеличивая экссудацию. Кроме того, под их влиянием ускоряются размножение клеток, образование новых капилляров, синтез основного вещества соединительной ткани.

Формирование общей теории воспаления

Первая теория воспаления была сформулирована Конгеймом (1887). Он считал, что все клинические признаки воспаления объясняются нарушением микроциркуляции. Расширение приводящих сосудов и прилив артериальной крови в очаг воспаления обусловливают появление жара и покраснения тканей, увеличение проницаемости капилляров – припухлость, образование инфильтрата – сдавление нервов и возникновение боли, а все вместе – нарушение функции. Сосудистая теория Конгейма благодаря своей ясности и простоте получила широкое распространение. Современные электронно- и биомикроскопические исследования дают новое подтверждение ряду положений этой теории.

Вторая теория воспаления – биологическая выдвинута И. И. Мечниковым (1892). В его трактовке воспаление характеризуется широким биологическим подходом: оно рассматривается как реакция приспособления и защиты против вредных факторов. Большое значение в механизме борьбы с "агрессором" И. И. Мечников придавал фагоцитозу. Все предшественники И. И. Мечникова рассматривали воспаление как местный процесс. И. И. Мечников охарактеризовал воспаление как процесс, развивающийся на всех уровнях организации организма: клеточном (фагоцитоз), системном (иммунная система), организменном (эволюция воспаления с эволюцией организмов).

Следующая обобщающая теория воспаления была выдвинута в связи с широкими физико-химическими и патохимическими исследованиями воспаления. Установив, что при воспалении наблюдаются тканевой ацидоз, осмотическая гипертензия и повышение онкотического давления, Шаде (1923) именно к ним применил знаменитую пентаду древних.

Менкин (1948), применив все передовые для того времени методы биологической химии и препаративной техники, выделил специфические для развития воспаления вещества: лейкотаксин, экссудин, пирексин, некрозин, фактор лейкоцитоза и др. Не все из предположений Менкина подтвердились, но он и Шаде заложили основу современной теории воспаления, известной под названием физико-химической или биохимической.

В настоящее время патогенез воспаления рассматривается значительно шире. Предпринимается попытка обобщить накопленные данные по этому вопросу и выстроить современную теорию воспаления, необходимую для практического врача (Флори, Цвейфах, А. М. Чернух).

Глава 13. Опухоли

Опухоль – это типический патологический процесс, представляющий собой нерегулируемое беспредельное разрастание ткани, не связанное с общей структурой пораженного органа и его функциями.

Опухоль образуется в организме в результате превращения нормальных клеток в опухолевые, в которых нарушается регуляция деления. В таких клетках отсутствует или недостаточно эффективно подавляется клеточное деление, что обусловливает неудержимое размножение опухолевых клеток, или в них начинается самоподдерживающаяся стимуляция деления (аутокринный механизм – деление клетки стимулирует фактор, производимый ею самой).

Опухолевая ткань отличается беспредельным ростом. Этот процесс заканчивается только со смертью организма. В культуре ткани рост поддерживается бесконечно долго в отличие от нормальной ткани, в связи с тем, что отсутствует "лимит Хейфлика" (см. 155). Способность опухолевых клеток беспредельно размножаться передается по наследству как доминантный признак соматической наследственности и проявляется не только в организме, но и в культуре опухолевой ткани, а также при трансплантации опухоли.

Опухоль растет "сама из себя", т. е. увеличивается в результате размножения даже одной единственной малигнизированной клетки.

Опухолевая ткань отличается от исходной ткани, из которой она произошла, по структуре, биохимическим, физико-химическим и другим признакам. Эти изменения выражаютанаплазию – возврат к эмбриональному состоянию, а такжеметаплазию – приобретение свойств другой ткани.

Рост опухоли может быть экспансивным и инфильтративным. При экспансивном росте окружающая здоровая ткань по мере роста опухоли раздвигается, при инфильтративном – опухолевые клетки прорастают между нормальными клетками и через сосудистую стенку. Попадая в лимфу или кровь, они переносятся в другие органы и могут образовывать новые очаги опухолевого роста (метастазы). Экспансивный рост характерен для доброкачественных опухолей, а инфильтрирующий с образованием метастазов – для злокачественных опухолей. 

Экспериментальное воспроизведение опухоли 

Несмотря на то что опухоль, как заболевание, известна давно, ее экспериментальное воспроизведение долго не удавалось. Вот почему воспроизведение в эксперименте этого патологического процесса стало в начале нынешнего века крупным научным достижением. Экспериментальные модели опухоли дают возможность выяснить причины, изучить патогенез опухолевого процесса, разработать методы его профилактики и лечения.

Методами экспериментального моделирования опухоли являются ее индукция, эксплантация и трансплантация ее.

Индукция опухоли химическими веществами.

В 1775 г. хирург лондонского госпиталя Персиваль Потт описал профессиональное злокачественное заболевание – рак кожи мошонки у трубочистов. Однако, несмотря на очевидную связь рака у трубочистов с загрязнениями кожи сажей и смолой, попытки воспроизвести подобную опухоль в эксперименте долгое время заканчивались неудачей. В 1916 г. японские ученые Ишикава и Ямагива впервые смогли вызвать опухоль у животных. На протяжении 6 мес они смазывали кожу кроликов каменноугольной смолой и только после этого у животных развился рак кожи. Позже канцерогенные вещества были получены в чистом виде, установлена канцерогенность веществ, относящихся к различным классам химических соединений.

Индукция опухоли вирусами.

В 1908 г. Эллерман и Банг впервые вызвали лейкоз у кур с помощью бесклеточного фильтрата из лейкозных лейкоцитов. Бесклеточный фильтрат получают, пропуская экстракт измельченной опухолевой ткани через фарфоровые фильтры. В 1910 г. Раус с помощью бесклеточного фильтрата, полученного из саркомы курицы, вызвал развитие саркомы у здоровых кур. Так впервые были получены доказательства вирусной этиологии лейкозов и опухолей.

Однако в последующие десятилетия выявить опухолеродные вирусы у млекопитающих не удавалось, за исключением папилломы Шоупа и фактора молока Биттнера. Шоуп обнаружил у диких кроликов бородавчатые разрастания на коже (папилломы), которые удалось перевить здоровым животным посредством бесклеточного фильтрата. Фактор молока был открыт Биттнером (1936). Имеются линии мышей с высокой степенью заболеваемости раком молочной железы (высокораковые) и низкой степенью (низкораковые). Однако, если у самки высокораковой линии забрать новорожденных мышат до первого кормления и отдать для кормления самке низкораковой линии, частота появления рака у них будет резко снижена. И наоборот, при кормлении высокораковой самкой мышат низкораковой самки частота опухоли у них значительно повышается. Биттнер доказал, что в молоке высокораковых мышей имеется фактор, вызывающий у потомства рак молочной железы. В 1950 г. Л. Гросс после многих безуспешных попыток вызвать лейкоз у взрослых мышей ввел бесклеточный фильтрат из лейкозных клеток крови новорожденным мышам и получил у них лейкоз. Таким образом, еще раз было получено подтверждение гипотезы о вирусной этиологии развития опухоли у млекопитающих и установлено значение при этом индукции опухоли онкогенными вирусами, в которых теперь открыты онкогены.

Индукция опухоли физическими факторами. Опухоль удается воспроизвести с помощью ионизирующей радиации, в том числе рентгеновских лучей, радиоактивных изотопов, а также ультрафиолетовых лучей.

Эксплантация опухоли.

Выращивание опухоли в культуре ткани вне организма.

Этот метод успешно применял проф. А. Д. Тимофеевский. Культура ткани, полученная непосредственно из опухоли животного или человека, называется первичной. Кроме того, в лабораториях имеется большое количество постоянно пассируемых штаммов опухолевых клеток, свойства которых хорошо изучены, что позволяет проводить опыты на одинаковом материале. Культура тканей дает возможность индуцировать опухоли вне организма химическими канцерогенами и онкогенными вирусами. Данный метод особенно ценен тем, что позволяет изучать индукцию опухолей и опухолеродных вирусов на человеческих тканях. Пассируемые или индуцированные в культуре ткани опухолевые клетки при подсадке здоровому животному растут в его организме и образуют злокачественную опухоль.

Трансплантация опухоли.

Впервые отечественный ученый М. А. Новинский в 1876 г. успешно трансплантировал опухоль взрослой собаки щенкам. Фактически данным опытом было положено начало экспериментальной онкологии. Метод трансплантации широко используется и в настоящее время. Имеются штаммы пассируемых опухолей с хорошо изученными свойствами: асцитная карцинома Эрлиха у мышей, куриная саркома Рауса, крысиная саркома Иенсена, кроличья карцинома Брауна – Пирс и др. Аллогенная трансплантация опухолей (т. е. пересадка опухоли между неинбредными животными того же вида) бывает успешной, в то время как такая же трансплантация здоровых тканей без иммунодепрессии не удается. Причиной удачных пересадок аллогенных опухолей является антигенное упрощение опухолей по мере их малигнизации, маскирование антигенов в опухолях, а также их иммунодепрессивное воздействие. Введение в небольшом количестве (400 000) опухолевых клеток вызывает угнетение иммунной системы и рост опухоли (вспомним, что в 1 мм3 крови содержится 5 млн эритроцитов). Только инъекция опухолевых клеток в еще меньшем количестве может привести к иммунизации и последующему отторжению трансплантируемой опухоли.

Этиология

Причинами развития опухоли являются различные факторы, способные вызывать превращение нормальной клетки в опухолевую. Они называются канцерогенными или бластомогенными. Химические, физические и биологические факторы, различные по своей природе и способу воздействия на организм, но одинаковые по способности к нарушению регуляции клеточного деления, составляют одну этиологическую группу.


Канцерогенные факторы отличаются следующими свойствами:

1. Мутагенностью – способностью прямо или косвенно влиять на геном клетки, что в итоге приводит к мутациям. Таким свойством обладают химические вещества (углеводороды, нитрозамины и др.), физические (ионизирующая радиация) и биологические (вирусы) факторы, но вирусы могут вызывать опухоли еще и эпигеномным путем. Местом взаимодействия химических канцерогенов с нуклеиновыми кислотами является, по-видимому, гуанин.

2. Способностью проникать через внешние и внутренние барьеры. Так, при попадании на кожу развитие опухоли вызывают только те потенциальные химические канцерогены, которые проникают через ороговевающий эпидермис. Поскольку биологические мембраны состоят из липопротеидов, через них проникают прежде всего липидорастворимые вещества, к которым относятся и канцерогенные углеводороды.

3. Дозированностью действия, обеспечивающей незначительное повреждение клетки, что позволяет ей выжить. В связи с этим для получения канцерогенного эффекта имеют значение доза воздействия и токсичность канцерогенного фактора. Небольшое повышение дозы приводит к увеличению числа возникающих опухолей, количества заболевших животных и сокращения сроков развития опухолей. Дальнейшее повышение дозы сопровождается преобладанием токсического эффекта и гибелью животных до образования опухоли.


Снижение дозы канцерогена позволило установить следующее:

1.. Субпороговых канцерогенных доз не существует (в опытах обнаруживается канцерогенность очень малых доз, но при этом увеличивается время образования опухолей).

2.. Действие канцерогенов необратимо.

3.. Для канцерогенов характерен эффект суммации и кумуляции. Сходная зависимость наблюдается при действии ионизирующей радиации: высокие дозы ионизирующей радиации вызывают лучевой ожог и гибель ткани и только относительно небольшие дозы облучения создают возможность появления опухолей.

Действие вирусов при абортивном течении, а не в случае острой инфекции (гибель клеток), наиболее часто вызывает канцерогенез.

Вероятность канцерогенеза повышается по мере увеличения времени воздействия канцерогенного фактора.

4. Возможностью создавать в органах и тканях, с различными особенностями их проницаемости и метаболизма, условия, благоприятные для проявления канцерогенности одних факторов и неблагоприятные для других. Этим можно объяснить существование органотропных канцерогенов.

5. Способностью подавлять тканевое дыхание и иммунные реакции.

6. Усилением образования опухолей (синканцерогенез) при воздействии нескольких канцерогенных факторов. Иногда факторы, сами не являющиеся канцерогенными, способны усиливать действие канцерогенов. Такое явление называется коканцерогенезом, а факторы, вызывающие его, – коканцерогенами.

Химические канцерогены.

Через 15 лет после опытов Ямагива и Ишикава в 1930 г. Кук, Хьюитт и Хайджер из 2 т каменноугольной смолы получили 50 г химически чистого 3,4-бензпирена, оказавшегося сильным канцерогеном. Еще ранее, в 1929 г. Кук синтезировал очень активный канцероген 1,2,5,6-дибензантрацен (ДВА). С тех пор началось изучение химически чистых канцерогенных веществ. Была установлена канцерогенность многих соединений, относящихся к самым различным классам.

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). К ним относятся 3,4-бензпирен, ДВА и 9,10-диметил-1,2-бензантрацен (ДМБА). Путем обработки желчных кислот был получен сильный канцероген – метилхолантрен. Синтез этого канцерогена впервые навел на мысль о возможной канцерогенности некоторых биологических продуктов, вырабатываемых самим организмом, что впоследствии и подтвердилось.

Канцерогенные ПАУ оказывают в основном местное канцерогенное действие: при введении под кожу они вызывают саркому, при нанесении на кожу – рак. При введении, обеспечивающем распространение канцерогена по организму, ПАУ вызывают образование опухоли в органах, в которых они накапливаются: при выделении их с молоком образуются опухоли молочных желез, с мочой – опухоли почек и лоханок, сальными железами кожи – опухоли кожи.

Некоторые ПАУ являются очень сильными канцерогенами: 0,2 – 0,5 мг ДМБА при подкожном введении мышам практически у всех животных вызывали развитие опухолей. Более сильным канцерогеном является 20-метилхолантрен.

Применяя методы квантовой органической химии, Пюльман определял плотность электронного облака в молекулярных структурах ПАУ. Оказалось, что если какое-нибудь производное антрацена или фенантрена обладает канцерогенной активностью, то возле определенного радикала в одном и том же месте основной циклической структуры наблюдается повышенная плотность электронного облака, достигающая 1,2е. Эта зона в молекуле углеводорода получила название К-района (от нем. Krebs – рак). В дальнейшем теоретически было вычислено, в каких производных антраценового ряда электронная плотность в К-районе имеет значение, соответствующее канцерогенности. Экспериментально этот расчет подтвердился в основном для антраценового и фенантренового рядов.

Канцерогенные ПАУ широко распространены в среде обитания человека, поскольку они зачастую являются продуктами неполного сгорания. ПАУ образуются при температуре 400 – 600°С (температура горения табака в сигарете), содержатся в дыме и смоле табака, в пережаренном масле, в выхлопных газах, в копченых продуктах, а также в нефти, битуме, асфальте. У крыс, находившихся во время эксперимента на асфальтированной магистрали, опухоли легких развились в большем числе случаев по сравнению с мышами, помещенными на проселочной дороге.

Во время длительных наблюдений за курящими людьми было установлено, что частота развития рака легких и верхних дыхательных путей пропорциональна числу выкуренных папирос и латентный период составляет в среднем 10 лет. Вероятность заболевания таким раком в несколько десятков раз выше у курящих по сравнению с некурящими.

Канцерогенные аминоазосоединения и аминыобладают выраженной органотропностью. Диметиламиноазобензол (ДАБ) в эксперименте вызывает рак печени в 80% случаев независимо от пути введения этого вещества в организм. Аналогичным действием обладает ортоаминоазотолуол. ?-Нафтиламин у человека и животных вызывает рак мочевого пузыря. Органотропность канцерогенных веществ объясняют образованием в пораженном органе активных веществ из менее активных предшественников. Канцерогенное действие ?-нафтиламина проявляется действием его метаболитов – 2-аминонафтол-1 и 2-нафтилоксиамина.

В дальнейшем была открыта новая группа канцерогенов -нитрозамины. Особенностью этих веществ также является органотропность, которая может изменяться вследствие относительно небольших Перестроек в молекуле. Так, диэтилнитрозамин вызывает преимущественно рак печени и пищевода, метилнитрозомочевина – образование опухолей Головного мозга, триметилнитрозомочевина – развитие опухолей головного мозга и периферической нервной системы.

Установлено, что нитрозамины образуются в желудке человека из неканцерогенных предшественников (нитритов и аминов) в присутствии соляной кислоты. Нитриты, например нитрит натрия, и амины (аминокислоты, амидопирин), попадая в организм с пищей, образуют нитрозамины, вызывая у 80 – 100% подопытных животных развитие опухолей.

Биологические канцерогены

В последнее время обнаружено много канцерогенов биологического происхождения. Они вырабатываются в организме, встречаются в составе пищи и среди веществ, используемых в медицине и на производстве. Гриб Aspergillus flavum синтезирует афлатоксин – вещество, которое обладает резко выраженными канцерогенными свойствами. Дозы афлатоксина, вызывающие развитие опухолей печени, очень малы – ниже, чем дозы азокрасителей, таких как ДАБ. В дождливое лето весь урожай земляных орехов (арахиса) бывает заражен грибом, продуцирующим афлатоксин. Гриб паразитирует также на кукурузе, рисе, яйцах, порошковом молоке. Еще более распространен Aspergillus nidulans, который вырабатывает канцерогенный стеригматоцистин.

Поскольку механизм канцерогенеза связан с нарушением регуляции клеточного деления, можно предположить, что вещества или факторы, стимулирующие в нормальных условиях клеточное деление, в условиях патологии способны нарушать его регуляцию. Это относится прежде всего к гормонам. Гонадотропные гормоны гипофиза вызывают в яичнике пролиферацию клеток фолликула. Продуцируемые этими клетками эстрогены по принципу обратной связи тормозят выработку фоллитропина. После пересадки яичника в селезенку с одновременным удалением второго яичника пересаженный яичник постоянно подвергается интенсивной стимуляции фоллитропином, вызывающим в нем в 80% случаев развитие опухоли. Это свидетельствует о том, что собственные гормоны, образующиеся в повышенном количестве и сильнее обычного атакующие орган-мишень, могут вызвать образование в нем опухоли.

Установлено, что причиной развития спонтанных опухолей, обнаруженных у животных, являются опухолеродные вирусы,причем в основном содержащие РНК. При классификации онкогенных вирусов учитываются следующие признаки: тип нуклеиновой кислоты, входящей в состав вируса (РНК или ДНК), место и способ размножения вируса в клетке, форма.


Различают 4 группы вирусов.

1. РНК-содержащие вирусы спиралевидной формы, которые размножаются в цитоплазме. К ним относятся вирусы лейкоза мышей и кур, саркомы Рауса, вирус молока, открытый Биттнером и др.

2. РНК-содержащие вирусы полиэдральной формы. Вирусы всех групп, содержащих РНК, называют онкорнавирусами (онкогенными, содержащими РНК) или ретровирусами (из-за способности передавать информацию в обратном направлении – от РНК к ДНК).

3. ДНК-содержащие вирусы полиэдральной формы, они размножаются в ядрах клеток. К ним относятся вирусы папилломы кроликов, полиомы, бородавки человека, вакуолизирующий вирус обезьян-SV40. Свойства этих вирусов настолько типичны для всей группы, что их объединяют под общим названием papova (папова), происходящим от начальных букв названий опухолей и функциональных изменений (papilloma, polioma, vacuolisation).

4. Крупные ДНК-содержащие вирусы. Они размножаются в цитоплазме, образуя характерные клеточные включения. Из опухолеродных в данную группу входят вирус фибромы Шоупа, вирус Яба, вирус контагиозного моллюска. Все они очень похожи на вирус оспы и вызывают чаще всего доброкачественные опухоли.


Большой интерес представляет вирус полиомы, детально изученный Стюартом и Эдди. Этот вирус содержит одну молекулу ДНК в виде двойного кольца или двойной линейной молекулы. Он может вызывать до 27 типов опухолей в различных тканях у семи видов млекопитающих (мыши, крысы,. кролики, хомяки и др.). При введении вируса новорожденным животным заболеваемость достигает 100%. С возрастом чувствительность к вирусу снижается: если вирус вводят мышам старше 14 дней, то опухоль не развивается. Из крови инфицированных животных можно выделить вирусную ДНК, способную к индукции опухолей.

Среди опухолей, образующих у человека и вызываемых, по-видимому, вирусом, большой интерес представляет лимфома Беркитта, которая поражает подчелюстные лимфатические узлы у детей и распространена среди населения низменных районов Африки. Такая эпидемиологическая особенность обычно бывает связана с зоной обитания какого-либо переносчика инфекции, в данном случае, вероятно, одного из видов москитов.

Установлена связь вирусов с возникновением и развитием ряда распространенных опухолей человека: вируса герпеса и рака шейки матки; вируса гепатита В и гепатоцеллюлярной карциномы (рак печени, происходящий из гепатоцитов), аденовирусов и опухолей эпителия верхних дыхательных путей, с которыми оказался связанным также вирус Эпштейна- Барр (назофарингеальные опухоли), идентифицированный ранее как возбудитель В-клеточной лимфомы Беркитта. Впервые выделен ретровирус (онко-РНК С типа) из лейкозных клеток людей, страдающих кожной формой Т-лимфоцитарного лейкоза – лимфомы человека. Вирус назван HTLV (от англ. Human T Lymphoma Virus). Этот Т-клеточный лейкоз представляет собой инфекционное заболевание людей, заражение которых происходит при переливании крови. Имеется явная связь между онкогенными ДНК-содержащими вирусами папиллом и опухолями половых органов человека.

Р. Хюбнер и Д. Тодаро экспериментально показали, что онкорнавирусы в ДНК-форме имеются в хромосомах нормальных клеток. Но они не проявляют свое действие, возможно, благодаря функции генов-репрессоров клетки, подавляющих вирусный геном. При воздействии, например, химических канцерогенов эта неактивная ДНК (провирус) начинает функционировать как часть генома клетки, вызывая преобразование здоровой клетки в опухолевую (рис. 13.1).

Физические канцерогены.

Канцерогенным действием обладают такие физические факторы, как ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, возможно, тепловая энергия, ультразвук. Кроме того, физические факторы могут играть роль син- или коканцерогенов.

Канцерогенное действие ультрафиолетовых лучей наблюдали в опыте на животных. Ежедневное 5-часовое пребывание лабораторных крыс на ярком солнце привело через 10 мес после этого к развитию у многих животных опухолей кожи. Опухоли развиваются часто под действием рентгеновских лучей и при введении в организм радиоактивных изотопов.

У человека наблюдаются профессиональные опухолевые заболевания, вызванные действием ионизирующей радиации: рак рентгенологов, рак легких у горняков, работающих в копях с радиоактивными рудами.

Трагичны последствия атомных взрывов в Хиросиме и Нагасаки. Среди 18 тыс. жителей Хиросимы, находившихся вблизи от эпицентра взрыва и оставшихся в живых, существенно увеличилась заболеваемость лейкозом.

Интерес представляет сочетанное действие физических канцерогенных факторов с другими – химическими, биологическими. Обнаружено, что сочетанное действие ионизирующей радиации и химических канцерогенов в низких дозах обусловливает необычно сильную индукцию опухолей, непропорциональную дозам этих факторов, в которых они вызывают только небольшое количество опухолей, если действуют врозь.

Установлена также канцерогенная роль длительного механического воздействия на ткань. В 1948 г. Б. Оппенгеймер, Э. Оппенгеймер и Стоун обнаружили, что у крыс, которым для создания почечной гипертензии почки обернули целлофаном, развилась саркома. Имплантация пластмассовых пластинок показала, что возле пластинок размером 0,5x0,5 см и выше индуцируются злокачественные соединительно-тканные опухоли, тогда как введение порошка из этой же пластмассы не вызывало образование опухолей. Вероятно, металлические или пластмассовые пластинки препятствуют завершению пролиферативной стадии воспаления, что приводит к избыточному накоплению индукторов размножения, вызывающих образование опухоли.

Патогенез

В патогенезе опухолевого роста различают три этапа: трансформацию здоровой клетки в опухолевую (инициация), промоцию ("подстрекательство") и прогрессию опухоли.

Трансформация заключается в приобретении исходной здоровой клеткой способности беспредельно размножаться и передаче ее дочерним клеткам по наследству. Трансформация может происходить, по-видимому, двумя путями – мутационным и эпигеномным. Оба пути представляют механизм нарушения регуляции клеточного деления. Поэтому понимание механизмов канцерогенеза прямо связано с центральной проблемой современной биологии клетки – сущностью клеточного деления и регуляции этого процесса.

Ведущим биохимическим процессом, обеспечивающим клеточное деление, является репликация ДНК всего генома клетки в фазе "S" митотического цикла. Этот процесс осуществляется мультиферментным комплексом и начинается с появлением в клетке в фазе G1 специального инициатора клеточного деления. Инициация клеточного деления и начало редупликации ДНК зависят от синтеза белка в фазе G1. Введенный в этот период ингибитор синтеза белка циклогексимид блокирует начало синтеза ДНК, а введенный позже – не влияет на начавшуюся редупликацию.

Появление в клетке инициатора и начало клеточного деления являются результатом дерепрессии гена, кодирующего этот инициатор. Следовательно, обеспечение регуляции функции гена-инициатора клеточного деления дает возможность регулировать включение и выключение размножения данной клетки. Ограничение нормальной клетки в числе и скорости делений объясняется тем, что в каждой клетке существует своя собственная система регуляции деления, состоящая из специальных регуляторных генов.

По гипотезе Хьюгса, генная регуляция деления осуществляется в каждой клетке системой, состоящей из трех регуляторных генов (рис. 13.2). В норме отсутствует избыточное деление клеток, так как система генов, регулирующих деление клетки, обеспечивает торможение активности гена, кодирующего инициатор деления клетки. Клетка не делится, ибо появление инициатора клеточного деления при включении гена, кодирующего этот инициатор, тормозит функцию регуляторного гена-репрессора 2, что ведет к дерепрессии регуляторного гена-репрессора 1 и синтеза на его основе репрессора 1, который тормозит функцию гена, кодирующего инициатор клеточного деления (направление стрелок на схеме обозначает тормозящее влияние).

Таким образом, система регуляции имеет обратную связь, которая обеспечивает ее автономность и благодаря ей в норме регуляция установлена на предупреждение клеточного деления.

Для размножения клетки необходимо наличие в геноме фактора, который предупреждает репрессию гена-репрессора 2 компонентом инициатора клеточного деления или репрессию гена-инициатора клеточного деления репрессором 1. Если этого фактора нет, система регуляторных генов выключает ген-инициатор. Размножение клетки приостанавливается. На основе схемы регуляции клеточного деления Хьюгса можно представить сущность канцерогенеза.

Мутационный канцерогенез.

Предположим, что мутагенный фактор вызвал нарушение в гене-репрессоре 1 и активный репрессор 1 не может быть синтезирован. В этом случае растормаживается ген инициатора клеточного деления и начинается репликация ДНК. Образовавшиеся в результате деления клетки не располагают геном-репрессором 1, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК и при делении образуется семейство клеток, способных к беспредельному неконтролируемому делению. Очевидно, они и являются опухолевыми клетками.

Аналогичным образом к беспредельному клеточному делению могут привести мутации и других генов данной регуляторной системы, например мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате которой он становится недоступным тормозящему влиянию гена-репрессора 1.

Наряду с мутационным возможен и эпигеномный канцерогенез, который предполагает приобретение здоровой клеткой опухолевых свойств путем воздействия на геном клетки факторов, которые не принадлежат к геному данной клетки и не вызывают мутацию, но создают устойчивое нарушение нормальной регуляции генома, приводящее к беспредельному росту.

Передающееся из поколения в поколение эпигеномное влияние может сформироваться, например, под действием вируса, инфицирующего исходную и попадающего в каждую новообразовавшуюся клетку в митозе (рис. 13.3). Допускается, что в геноме вируса имеется ген типа клеточного гена-репрессора. 2. С появлением вируса в клетке начинается синтез вирусного репрессора 2, который тормозит работу гена-репрессора 1, и репрессор 1 не синтезируется. В отсутствие репрессора 1 активизируется . ген, кодирующий инициатор деления клетки, и синтезируется данный инициатор. Появление инициатора деления клетки приводит к началу репликации ДНК, имеющейся в геноме клетки, т. e. к делению клетки. При этом инициатор деления выключает ген-репрессор 2 клетки, но не может выключить онкогенную часть генома вируса – вирусный ген-репрессор типа клеточного гена-репрессора 2 в силу особенностей строения вирусного гена-репрессора 2. Таким образом, пока вирус находится в клетке, постоянно поддерживается синтез репрессора 2 на основе вирусного гена. Это приводит к репрессии регуляторного гена-репрессора 1 клетки, в связи с чем дерепрессируется ген, кодирующий инициатор деления клетки и клетка продолжает размножаться.

Образовавшиеся клетки содержат в себе вирусный геном, который попадает к ним во время митоза от исходной клетки и поддерживает нарушение регуляции клеточного деления в последующих поколениях клеток. Получены доказательства, что онкогены опухолеродных вирусов действительно идентичны клеточным факторам роста. Более того, в клетках сетчатки найден ген-репрессор клеточного деления, названный Rb, наследственный дефект которого приводит у ребенка к развитию злокачественной опухоли сетчатки глаза – ретинобластомы.

Мутационный и эпигеномный механизмы канцерогенеза не исключают друг друга, а могут быть сопряженными. В клетке имеются специальные регуляторные гены, репрессирующие геном опухолеродного вируса (см. рис. 13.1). Следовательно, мутация может произойти с репрессорным геном клетки, в результате чего активируется вышедший из-под контроля онкоген опухолеродного вируса и происходит эпигеномная трансформация клетки. Таким образом, химические и физические факторы могут не сами по себе вызывать трансформацию, а способствовать активизации вирусного канцерогенеза.

Опыты Гердона по пересадке ядер дифференцированных клеток в цитоплазму зиготы были использованы для изучения регуляции деления в ядрах опухолевых клеток. Если из оплодотворенных яйцеклеток лягушки удаляют ядро и вместо него подсаживают ядро из специализированной клетки с двойным набором хромосом, например клетки кишечного эпителия, то развивается головастик со всеми дифференцирующимися органами. Следовательно, в ядрах специализированных клеток организма сохраняется весь набор генов, который был в ядре зиготы. Когда в цитоплазму зиготы подсадили ядро раковой клетки из почечной опухоли Люкке лягушки, также развился головастик, а не опухолевая ткань. После пересадки ядра клетки такого головастика в цитоплазму клетки опухоли Люкке образовалась нормальная почечная ткань.

Таким образом, здоровая цитоплазма зиготы обусловила полное восстановление регуляции в пересажённом ядре опухолевой клетки и закрепление его как наследуемое свойство. Поскольку опухоль Люкке лягушек имеет вирусное происхождение, следовательно, речь идет о восстановлении функции генов, репрессирующих вирусный геном.

Роль вирусов в канцерогенезе.

В 1945 г. профессор Л. А. Зильбер предложил вирусно-генетическую теорию возникновения опухолей, согласно которой механизм опухолевой трансформации заключается в том, что геном вируса внедряется в геном клетки. В дальнейшем Хюбнер и Тодаро показали, что онкогенные вирусы С-типа определяются в здоровых тканях животных различных видов и передаются по вертикали, т. e. через зиготу. Однако опухоли при этом не возникают, по-видимому, вследствие того, что в процессе эволюции организм выработал гены, репрессирующие вирусный геном.

Для встраивания в геном клетки генома онкорнавирусов имеет значение "обратная передача генетической информации". М. С. Гершензон (1960) и Темин (1964) показали, что передача наследственной информации возможна не только от ДНК на РНК, но и в обратном направлении. Был найден особый фермент, который по РНК, как по матрице, осуществлял синтез комплементарной ДНК. Фермент был назван обратной транскриптазой, или РНК-зависимой ДНК-полимеразой. В РНК- содержащих опухолеродных вирусах была обнаружена вирусная обратная транскриптаза, а в геномах клеток – ДНК-копии этих вирусов. Таким образом, возникла идея профилактики и лечения опухолей, вызываемых онкорнавирусами, путем подавления обратной транскриптазы.

Установлено, что в геноме опухолеродных вирусов имеется онкоген, обусловливающий трансформацию нормальных клеток в опухолевые. Эти онкогены вирусы захватили в геноме ранее инфицированных ими клеток, в которых эти нормальные гены участвуют в регуляции клеточного деления. Вирусы, захватывая в свой геном нормальные клеточные гены-регуляторы деления, нарушают регуляторные участки нормальных генов, так что вирусные онкогены не подчиняются в клетке нормальным регуляторным взаимоотношениям.

Чтобы отличать вирусные онкогены и клеточные протоонкогены, а также белки, синтезируемые на этих генах, используется следующая система обозначений: V-вирусный онкоген, С – клеточный протоонкоген; если продукт онкогена – простой белок, его обозначают р, если он находится в фосфорилированием состоянии – рр, далее обозначают молекулярную массу сокращенно в килодальтонах и в показателе степени пишут именное название онкогена, включающее три буквы, например: V-pp60SRC – белок – продукт онкогена из вируса саркомы Рауса в фосфорилированной форме с молекулярной массой 60 кД. Если продукт онкогена представляет собой сложный белок, состоящий из двух и более полипептидов, его обозначают как Р, остальные обозначения те же.

Нормальная индукция клеточного деления включает в себя следующие механизмы и вещества: внеклеточный фактор роста соединяется на мембране клетки со специфическим для него рецептором, от рецептора сигнал передается молекулой проводника, идущей через мембрану, внутрь клетки, где активирует внутриклеточную часть рецептора. От последней сигнал поступает в ядро клетки, где активирующиеся специализированные молекулы включают работу одних генов и ингибируют другие гены.


Оказалось, что в качестве онкогенов вирусы используют все описанные выше виды молекул, осуществляющие в норме включение клеточного деления:

1. Факторы роста. Онкоген sis вируса саркомы обезьян оказался аналогом нормального тромбоцитарного фактора роста человека (ТФР), который стимулирует размножение фибробластов. Обнаружено, что sis является геном, кодирующим ?-цепочку ТФР. В отличие от нормального ТФР, который активируется, соединяясь с рецептором на мембране клетки, продукт вирусного онкогена вырабатывается уже в активном состоянии и в соединении с рецептором клетки для активации не нуждается.

2. Рецепторы клеточных мембран. Аналогами рецепторов клеточных мембран являются продукты вирусных онкогенов SRC вируса саркомы Рауса, erb В-вирусов AEV, вызывающих у птиц саркомы и рак. Оказалось, что erb В является аналогом клеточного рецептора для эпидермального фактора роста (ЭФР), его внутриклеточной частью, по своему действию – протеиновой тирозиновой киназой (присоединяет к тирозиновым остаткам протеинов фосфатные группы, от чего функциональная активность фосфорилированных белков резко меняется). В отличие от нормального рецептора продукт вирусного онкогена вырабатывается в активном состоянии и имитирует для клетки воздействие ЭФР.

3. Передатчики сигналов. Примерами вирусных онкогенов, кодирующих аналоги передатчиков сигналов в клетках, являются ras и РКС.

4. Цитоплазматические и ядерные белки. В ядре обнаружены продукты онкогенов V-myc, V-myb вирусов, вызывающих у птиц миелоидный лейкоз, v-fos вируса остеосарком у мышей; широко распространен онкогенный индуктор Р53. Продукты многих онкогенов ДНК-содержащих вирусов обнаруживаются в ядрах трансформируемых клеток: продукт ELA – регулятор транскрипции в ядре и цитоплазме, большой белок Т-вируса SV-40 в ядре инициирует синтез ДНК, влияет на транскрипцию, стабилизирует Р53.


По биохимической активности продуктов своего синтеза онкогены вирусов и соответствующие им клеточные протоонкогены могут быть разделены на следующие группы:

1. тирозиновые протеинкиназы: yes, fgr, fps, ros, fms, erbB, ser, abL;

2. серинтреониновые протеинкиназы (фосфорилируют белки по радикалам аминокислот серина и треонина): mos, mil, raf;

3. семейство ras онкогенов, происходящих от факторов роста дрожжей, являются активаторами аденилатциклазы и гуанилатциклазы;

4. индукция деления через ядерные белки: myc, myb, ios;

5. аналоги факторов роста: sis (аналог. ТФР).


Стало известно, что myc может выполнять роль промотора, т. е. гена, активирующего работу рядом расположенного гена. Оказалось, если онкоген myc включается в геном вируса рака молочной железы, у лактирующих мышей, получивших такой вирус, интенсивно образуются опухоли молочной железы, но если онкоген myc присоединяют к генам, контролирующим производство иммуноглобулинов, то у мышей развивается лимфолейкоз. Наряду с онкогенами – активаторами клеточного размножения обнаружен ген, который в клетке выполняет роль репрессора и останавливает клеточное деление. Этот ген-репрессор имеется в клетках сетчатки глаза, а его наследственный дефект приводит у ребенка к обязательному развитию ретинобластомы в глазу. Этот ген Rb находится у человека в 13-й хромосоме, в фрагменте Н38 полосы 13gl4.1 и сцеплен с геном эстеразы Д. Но и механизмы индукции опухолей в сетчатке наряду с вышеприведенными механизмами наследственного развития опухолей оказались связанными с геном-репрессором Rb. При индукции ретинобластомы канцерогенными факторами в исходно здоровых клетках сетчатки, имеющих ген Rb, развитие опухоли происходит при прекращении функции гена Rb и связывании его продуктов.


Каким образом формируются онкогены и опухолеродность вирусов?

1. Изменения структуры протоонкогенов, приводящие к их нерегулируемости, происходят при неполном захвате этих протоонкогенов вирусами, при котором совершается отрыв протоонкогена от его собственных регуляторных участков или регуляторных участков других клеточных генов. Как раз самым частым отличием вирусных онкогенов от протоонкогенов оказалось то, что проонкогены в геноме клетки представлены двумя генами – интроном и экзоном, а в вирусных геномах обнаруживаются только экзоны протоонкогенов, т. e. происходит потеря существенной регуляторной части клеточных генов.

Обнаружено также, что вирусная обратная транскриптаза допускает ошибки при считывании генома. Наблюдали, что точковая мутация в онкогене вируса, вызывавшего доброкачественные опухоли, превратила вирус в индуктор злокачественных опухолей. Установлено, что точковые мутации в онкогенах вирусов существенно влияют на различные стороны онкогенеза.

2. Особым механизмом повышения онкогенности является супер-инфекция вирусом клеток, зараженных ранее слабым штаммом онкогенного вируса. Между вирусами может происходить обмен генетической информации, и дефектный вирус может получить недостающий геи или стимулятор своей активности. Суперинфекция может привести к размножению слабого онкогенного вируса или активизации функций его генов.


Полагают, что инициация – процесс многостадийный, но первым звеном является иммортализация – обессмертивание, т. e. приобретение способности беспредельно размножаться, что видно по схеме Хьюгса (см. рис. 13.3).

Между началом действия трансформирующего агента и появлением клинически выраженной опухоли имеет место латентный период, который у человека может длиться годами. Причиной возникновения латентного периода является необходимость выключения репрессора, подавляющего активность вирусного генома (в случае вирусного канцерогенеза); преобладание в начале роста опухоли медленно растущих типов опухолевых клеток, необходимость промоции скрытых трансформированных клеток.

Промоция (активизация) является вторым этапом в механизме развития канцерогенеза. Трансформированные клетки могут оставаться в ткани длительное время в неактивной форме. Дополнительное воздействие коканцерогенным фактором, который сам не вызывает трансформацию, но стимулирует клетки к размножению, приводит к тому, что опухолевые клетки, находящиеся в латентном состоянии, начинают размножаться, образуя опухолевый узел. Большинство канцерогенов являются полными, т. e. вызывающими и трансформацию, и активацию.

Однако в эксперименте канцерогенез можно превратить в двухэтапный процесс, когда трансформацию и промоцию можно изучать раздельно (опыт Беренблюма-Моттрама). Мышам наносили на кожу метилхолантрен в дозе 25 мкг, недостаточной для воспроизведения опухолей на протяжении жизни животного. Затем смазывали тот же участок кожи кротоновым маслом, которое само никогда опухолей не вызывает, но в условиях данного опыта активировало размножение клеток, трансформированных канцерогеном. У животных начинали образовываться опухоли.

Существование латентных ("дремлющих") трансформированных клеток можно обнаружить и в опыте Фишера. В вену крысе ввели 50 опухолевых клеток карциномы Уокера. Эта доза недостаточна для индукции опухоли и на протяжении многих месяцев после инъекции у крыс опухоли не развивались. Но если этим крысам несколько раз произвести оперативное вскрытие брюшной полости и прикоснуться к печени, то в печени у них разовьется карцинома Уокера.

Не все вещества, вызывающие воспаление, являются активаторами канцерогенеза. Так, разведенные растворы иприта и кантаридина, вызывающие только слабое раздражение кожи, оказывали явное антиканцерогенное действие в условиях опыта Беренблюма-Моттрама.

Возможным молекулярным механизмом промоции является включение трансмембранной сигнальной системы, оканчивающееся активацией ее внутриклеточной части – протеинкиназы С. Сигнал от рецепторов этой системы, расположенных на поверхности клеточной мембраны, активирует обмен фосфатидилинозитола в мембране и генерацию диацилглицерола, который стимулирует протеинкиназу С. Промоторы опухолей – эфиры форбола – прямо стимулируют протеинкиназу С. Возможно, протеинкиназа С передает действие и других промоторов, в том числе промоторное действие факторов роста, продуктов онкогенов. В то же время в опухолях активность сигнальной системы другого типа – аденилатциклазной – снижается. Выше был описан механизм промоции, заключающийся в прямом встраивании промоторного гена в геном клетки, например, онкогена myc.


Прогрессия – третий этап механизма канцерогенеза. Под прогрессией понимают стойкие качественные изменения свойств опухоли, преимущественно в сторону малигнизации, возникающие под действием нескольких факторов:

1. В первичный канцерогенез, как правило, вовлекается не одна клетка, а несколько, что способствует формированию в развивающейся опухоли нескольких сублиний клеток. В .растущей опухоли под воздействием изменяющихся условий (питание, кровоснабжение, иннервация) ее роста постоянно совершается отбор наиболее жизнеспособных клеток. Определенные клетки получают преимущество. При росте опухолевой ткани в организме изменяется гормональная регуляция, наконец, возможна выработка антител против клеток, имеющихся в какой-либо сублинии. В результате с течением времени получает преимущество какая-нибудь из сублиний опухолевых клеток, которая вначале составляла меньшинство.

2. Изменение генотипа и фенотипа клеток, приводящее к прогрессии, может быть связано с продолжением действия на геном опухолевых клеток канцерогенного фактора.

3. Спонтанные мутации опухолевых клеток при снижении в них активности репаративных ферментов.

4. Приобретение опухолевыми клетками новых свойств, связанных с суперинфекцией опухолеродными и неопухолеродными вирусами, облегченной в опухолевых клетках.


С практической точки зрения важно, что прогрессия в большинстве случаев приводит к увеличению скорости роста опухоли. Вследствие гетерогенности опухолевых клеток при химиотерапии опухолей наблюдается отбор клеток, устойчивых к действию лекарственных средств.

Особенности опухолевой ткани

В процессе канцерогенеза и прогрессии клетки утрачивают свою дифференцировку, возвращаясь как бы к эмбриональному состоянию. Это явление называется анаплазией. Признаки анаплазии имеются в биохимических процессах опухолевых клеток (биохимическая анаплазия), в их физико-химическом состоянии (физико-химическая анаплазия), в строении и функции (морфологическая и функциональная анаплазия). Происходит также метаплазия – превращение в новые клеточные формы.


При трансформации в клетке (см. рис. 13.4) наряду с нарушением регуляции клеточного деления происходят комплексы изменений:

1. Клетки начинают синтезировать новые разнообразные факторы роста, которые бывают различными в опухолях из разных тканей и даже в клетках опухолей из одной и той же ткани. Но во всех случаях факторы роста, индукция которых начинается клетками при превращении их в опухолевые, относятся к двум группам:

• факторы роста, действующие на сами клетки-продуценты и поддерживающие в них размножение: гликопротеин р52, инсулиноподобные факторы роста ИПФР-I и ИПФР-II, аналог тромбоцитарного фактора роста ТФР и онкогена p28sis, V-ras и другие онкогены и протоонкогены. В клетках, претерпевших канцерогенез, устанавливается аутокринная секреция этих факторов роста, т. е. клетки оставляют их в себе и этим поддерживается беспрерывное размножение. Небольшая часть экскретируемых факторов роста действует на соседние клетки этой же ткани;

• факторы роста, предназначенные для клеток другого типа, в первую очередь для клеток стромы и сосудов, которых растущая опухолевая ткань с помощью этих факторов роста заставляет врастать в опухолевый узел. Для фибробластов вырабатывается упомянутый ТФР или его вирусный аналог p28sis, особый фактор роста, стимулирующий синтез коллагена фибробластами CSSFs (от англ. collagen synthesis-stimulating growth factor). Для сосудов опухолевые клетки вырабатывают стимулятор роста ангиогенин, проявляющий активность в чрезвычайно малых дозах, инсулиноподобные факторы роста и другие. Продукцию этой группы факторов роста и других биологически активных веществ, предназначенных для прилежащих клеток, называют паракринной.

2. В опухолевых клетках резко увеличиваются синтез и экспрессия рецепторов, в первую очередь для факторов роста, например, V-erb В для эпидермального фактора роста ЭФР.

3. Синтез ферментов, разрушающих компоненты соединительной ткани и сосудов, что обусловливает миграцию опухолевых клеток и метастазирование; сюда относятся активатор плазминогена – очень активный фермент, который, кроме непосредственного действия на субстрат, активирует другие ферменты, коллагеназа IV типа (а именно из коллагена IV типа состоит базальная мембрана сосудов), другие коллагеназы.

4. Значительные изменения в опухолевых клетках претерпевает цитоскелет, входящие в него микротрубочки. Имеет место фосфорилирование белков цитоскелета – винкулина, вследствие чего изменяется функция этих белков, в опухолевых клетках резко уменьшается количество межклеточных контактов, благодаря чему облегчается метастазирование. Исчезает контактное торможение клеточного деления.

5. Опухолевые клетки способны также к образованию факторов, противоположных по направлению действия ферментам, отмеченным выше в п. 3: это факторы, индуцирующие синтез коллагенов различных типов, включая IV, синтез иных ингредиентов интерстиция и сосудистых стенок, а также в опухолевых клетках встречаются и собственные ферменты, синтезирующие компоненты интерстиция. Благодаря этой группе факторов опухолевые метастазы закрепляются и растут в других органах.


На рис. 13.4 представлена трансформированная клетка эпителия молочной железы. Инициация произошла посредством вирусного онкогена erb В, продукт которого р65егЬВ является внутриклеточной частью рецептора эпидермального фактора роста – протеинкиназой, находящейся постоянно в активном состоянии, что побуждает клетку и ее потомков постоянно делиться. В клетке депрессируется синтез многих факторов роста, в том числе продукта протоонкогена р21ras, который является рецептором клеточной мембраны и через гуанилатциклазную систему становится дублером стимуляции деления и синтеза факторов роста. Часть факторов роста действует на самих продуцентов (аутокринная секреция), часть их молекул выделяется в окружающую ткань (паракринная секреция) и побуждает клетки стромы и сосудов врастать в опухоль, синтезировать коллаген и другие компоненты интерстиция. Индуцируется также синтез рецепторов эстрогенов и других гормонов, причем эстрогены усиливают синтез факторов роста, прогестерон тормозит, действие других гормонов вариабельно.

Биохимические особенности опухолевой ткани.

В основе биохимических особенностей опухолевой ткани лежат изменения генетической регуляции клетки. В результате репрессии одних генов прекращается синтез сопряженных с ними ферментов, структурных белков и др., дерепрессия других ведет к тому, что в клетке появляются новые типы белков, изоферментов. Как правило, репрессируется выработка ферментов и белков, позволяющих клетке выполнять специализированную функцию, и активируются путем дерепрессии ферменты, которые обеспечивают клеточное деление.

Канцерогенные факторы потенциально способны вызывать не только поломку регуляции клеточного деления, но и нарушение функции других структурных и регуляторных генов. Поэтому в опухолевой клетке может наблюдаться неожиданная дерепрессия синтеза веществ, например гормонов, которые в норме не образуются в данной ткани. Так, в первичной карциноме легких может обнаруживаться синтез кортикотропина или гонадотропина, в опухолях почек – тироксина. По той же причине в опухолях может утрачиваться выработка какого-либо фермента или устанавливается выработка нового. Характерно, однако, что разные опухоли приближаются друг к другу по комплексу входящих в их состав ферментов, причем этот комплекс тем меньше, чем более выражена дедифференциация клеток.

Важнейшей биохимической особенностью опухолевой клетки является активизация синтеза нуклеиновых кислот. В опухолевых клетках по сравнению с нормальными меняется набор ДНК-полимераз. Среди трех видов ДНК-полимераз в опухолях уменьшается количество ДНК-полимеразы 3, использующей в качестве матрицы нативную ДНК, и увеличивается количество ДНК-полимеразы 2, способной строить ДНК не только по нативной, но и по денатурированной матрице.

В опухолевых клетках качественно и количественно меняется синтез белков. К белкам, синтез которых в опухолевых клетках резко увеличивается, относятся протеины митотического аппарата, в том числе крупномолекулярный белок веретена. В норме содержание белков в митотическом аппарате составляет до 11% их количества в клетке, в опухоли же их количество повышается до 30%.

Меняется метаболизм белков. Снижается способность опухолевых клеток к переаминированию и дезаминированию аминокислот, иногда не образуются некоторые ферменты, участвующие в обмене аминокислот. В большинстве опухолей увеличиваются захват аминокислот из крови и синтез белка. Катаболизм белка снижается настолько, что даже в голодающем организме белок опухоли не участвует в общем межуточном обмене. Более того, методом изотопных индикаторов было установлено, что когда ткани "голодающего" хозяина теряют аминокислоты, опухоль "присваивает" их себе. Все это позволило охарактеризовать опухоль как "ловушку азота". Из-за потери ферментов может утрачиваться способность к синтезу ряда незаменимых аминокислот, например L-аспарагина.

Особое место в биохимии опухолей занимает изучение обмена углеводов и выработки энергии. В опухолях нередко значительно увеличена скорость гликолиза. Интенсивный гликолиз не является специфической особенностью опухолей. Однако, если сравнить активность ферментов гликолиза в опухоли и исходной ткани, то наблюдается увеличение активности основных ферментов гликолиза – гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. В опухолях происходит аэробный гликолиз, т. е. распад углеводов до пирувата и превращение его в молочную кислоту в присутствии кислорода (отрицательный эффект Пастера). В то же время в большинстве здоровых тканей наблюдается торможение превращения пирувата в молочную кислоту в присутствии кислорода и снижение интенсивности гликолиза. Варбург сформулировал гипотезу о том, что причиной злокачественной трансформации клеток являются факторы, препятствующие получению клетками энергии от окисления, вследствие чего последние вынуждены переходить на гликолиз. С современных позиций усиление гликолиза следует рассматривать не как причину возникновения опухолей, а как следствие канцерогенеза, сложной перестройки синтеза и регуляции функции ферментов.

Опухоль интенсивно захватывает глюкозу из крови. Даже при повышении содержания глюкозы в крови до 16,7 ммоль/л (300 мг%) оттекающая из опухоли кровь не содержит глюкозы (В. С. Шапот). Эту способность опухоли связывают с изменением активности трансфераз гексоз: снижается активность регулируемой глюкокиназы и резко активируется гексокиназа, менее чувствительная к гормональной регуляции. Энергия, получаемая опухолевыми клетками от гликолиза, достаточна для обеспечения синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления.

В опухолях также изменяется окисление (тканевое дыхание). В основном имеется тенденция к снижению дыхания пропорционально степени дедифференцировки клеток. При этом наблюдается эффект Крэбтри – подавление окисления при нагрузке глюкозой, что может быть результатом "борьбы" мощной гликолитической системы ферментов опухоли с ее окислительными ферментами за неорганический фосфат, другие субстраты и коферменты.

Антигенные особенности опухоли.

По своему антигенному составу опухолевая ткань отличается от нормальной ткани, из которой она произошла. Так, в опухолях могут обнаруживаться антигены, свойственные эмбриональным тканям (опухолево-эмбриональные антигены). Г. И. Абелев показал это на примере гепатомы, в которой он обнаружил фетальный белок ?-фетопротеин. По наличию этого белка в крови можно диагностировать опухоль печени до появления ее клинических признаков. В опухолях вирусного происхождения появляются индуцированные вирусами антигены; специфичные для данного вируса и одинаковые в разных опухолях и у разных индивидуумов.

Случайные антигены возникают в индуцированных опухолях в результате мутаций. Если под влиянием одного канцерогена в организме возникает несколько первичных опухолей, то они могут вырабатывать разные случайные антигены так же, как и различные ферментные наборы.

Появление в организме опухолевых клеток не обязательно приводит к развитию опухолевого процесса. Клоны опухолевых клеток попадают под контроль иммунологически компетентной ткани и в результате иммунологических реакций клон с какими-либо антигенными отличиями устраняется. Таким образом, рост опухолевой ткани наблюдается в результате ускользания опухолевых клеток от иммунологического контроля.


Механизмы такого ускользания от иммунологического надзора следующие:

1. прогрессия опухоли сопровождается утратой части антигенов, имеющихся в нормальной ткани, – так называемым антигенным упрощением. Упрощение антигенной структуры может способствовать выживанию опухолевых клеток и достигать такой степени, когда полностью теряются тканевоспецифические и индивидуальные антигены. Остаются только видоспецифические антигены, к которым у каждого организма определенного вида существует толерантность;

2. появление в опухолевой ткани фетальных антигенов не вызывает иммунологической реакции вследствие того, что к этим антигенам имеется иммунологическая толерантность;

3. маскирование антигенов опухолей. Так, клетки хорионэпителиомы имеют нейтральную полисахаридную капсулу;

4. в некоторыхопухолях обнаружены антигенные детерминанты, которые упреждающе стимулируют Т-супрессоры, что приводит к торможению иммунной реакции против опухоли;

5. канцерогенные факторы могут вызывать иммунодепрессию;

6. создание перегрузки иммунологической системы и угнетение иммунного ответа опухолевой тканью после достижения определенной массы.


Однако, несмотря на все пути ускользания опухоли от иммунологического надзора, трансформированные клетки разрушаются в организме и клиническое проявление опухолей происходит значительно реже трансформации.

Физико-химические особенности опухолевой ткани.

Изменение физико-химических свойств опухолевых клеток является главным образом результатом биохимической перестройки опухолевой ткани. Интенсивный гликолиз приводит к накоплению молочной кислоты. При нагрузке углеводами в опухолевой ткани может снизиться рН до 6,4. В опухоли повышено содержание воды, а иногда и некоторых электролитов, в частности солей калия. Количество кальция и магния снижено, соотношение К/Са возросло. Вследствие гидратации и увеличения содержания ионов водорода, а также некоторых электролитов, электропроводность опухолевой ткани повышена. Снижена при этом вязкость коллоидов. Наблюдается Увеличение отрицательного заряда клеток опухоли, величина которого приближается к величине заряда лимфоцитов. Было высказано предположение, что из-за сходства зарядов лимфоциты в меньшей степени способны контролировать опухолевую ткань, чем здоровую, а поэтому не атакуют опухолевые мутанты. Повышение отрицательного заряда опухолевых клеток происходит вследствие увеличения количества электроотрицательных радикалов нейраминовой кислоты в наружной мембране клеток.

Степень физико-химической анаплазии соответствует степени дедифференциации и скорости роста.

Функциональные особенности опухолевой ткани.

Функциональная анаплазия проявляется потерей функций, которые клетки способны были выполнять до дедифференцировки. Например, в гепатоме прекращается синтез желчных пигментов, у быстро растущих и сильно дедифференцированных опухолей утрачиваются исходные специфические функции. Частично дедифференцированные опухоли, сохранившие способность осуществлять некоторые специфические для исходной ткани процессы, теряют контроль над ними. Так, в опухоли мозгового вещества надпочечных желез (феохромоцитома) наблюдается неконтролируемый синтез адреналина. В опухолях половых органов может частично сохраняться чувствительность к гормональной регуляции. Наряду с дедифференцировкой и снижением эффективности контроля в опухолевых клетках может совершаться необычный для исходной ткани процесс, например синтез гликозаминогликанов или гормонов.

Злокачественность опухоли.

Способность опухолевых клеток к беспредельному неконтролируемому размножению еще не определяет неизбежность гибели организма при росте опухоли, так как хирургическое удаление опухолевого узла обеспечивает полное излечение. Однако этому может препятствовать злокачественность опухоли, которая характеризуется инфильтративным (инвазивным) ростом и способностью метастазировать. Для злокачественных опухолей характерны также более выраженная, чем у доброкачественных, тканевая анаплазия и способность вызывать общее глубокое истощение организма – кахексию. Доброкачественные опухоли могут перерождаться в злокачественные.

Инфильтративный рост и образование метастазов связаны с нарушением в опухолевой ткани межклеточных взаимодействий. В опухолях и культурах опухолевых клеток наблюдается снижение контактного торможения. Когда в культуре ткани здоровые клетки двух соседних участков, размножаясь по фронту роста, приходят в контакт друг с другом, рост ткани и деление клеток на этом участке приостанавливаются. Клетки опухоли, несмотря на соприкосновение друг с другом, продолжают расти, образуя многослойные участки. Отсутствие контактного торможения позволяет объяснить способность злокачественных опухолей к инфильтративному росту, т. е. прорастанию в здоровую ткань. В основе контактного торможения в норме, очевидно, лежит влияние со стороны мембран на регуляцию деления клеток. Этот механизм в опухолевых клетках утрачивается.


Метастазирование состоит из следующих этапов: отрыв опухолевой клетки от соседних клеток, движение в ткани, расплавление при этом компонентов соединительной ткани и стенки сосуда, распространение с кровью или лимфой, прикрепление к стенке сосуда в новом месте, индукция роста соединительной ткани и сосуда в новообразующуюся опухолевую ткань.

1. Начальный этап – прекращение образования межклеточных контактов, изменение рецепторов мембраны и приобретение подвижности в значительной степени связаны с изменением белков цитоскелета, в частности с их фосфорилированием протеинкиназами, которыми являются многие продукты онкогенов и факторы роста. Происходят также изменения регуляции генов, кодирующих белки цитоскелета и рецепторы мембран.

2. В трансформирующихся клетках происходит синтез активатора плазминогена – фермента, который интенсивно разрушает компоненты основного вещества соединительной ткани и сосудистой стенки, а также активирует ферменты других биологически активных систем, в частности трипсиноген. В опухолевых клетках образуются коллагеназы, разрушающие коллагены различных типов, включая IV, из которого состоит базальная мембрана сосудов. Обнаружено, что опухолевые клетки, не обладающие плазминогеном, вырабатывают фактор, привлекающий моноциты, ферменты которых разжижают матрикс и создают возможность опухолевым клеткам метастазировать. Аналогичным образом опухолевые клетки привлекают тканевые базофилы, ферменты которых, в частности, сериновая протеаза и металлпротеиназа также способствуют расщеплению матрикса, а гепарин усиливает действие ангиогенина и врастание сосудов в опухолевую ткань.

3. Следует отметить, что катепсины имеются как встроенные в мембраны опухолевых клеток, так и в свободном состоянии в межклеточной жидкости опухолевой ткани.

4. Опухолевые клетки обладают набором факторов, активирующих функции соединительно-тканных клеток по синтезу коллагена, гликопротеинов и других компонентов основного вещества и размножение этих клеток, врастание в узел.

5. Как было отмечено выше, опухолевые клетки выделяют ангиогенин и другие факторы роста сосудов, что обеспечивает кровоснабжение опухолевой ткани.

6. В мембранах опухолевых клеток в отличие от здоровых радикалы нейраминовой кислоты, гликопротеидов, ?-Д-глюкопиранозида и N-ацетил-Д-галактозамина остаются открытыми. Белок конканавалин А, а также лектины, благодаря наличию открытых радикалов, агглютинируют опухолевые клетки. Если опухолевые клетки обработать расщепленным надвое конканавалином А, блокирующим открытые радикалы мембран, не вызывая агглютинации, то они некоторое время начинают расти как здоровые. Все это дает основание полагать, что нарушение мембран опухолевых клеток и появление в них открытых радикалов препятствует образованию плотных контактов между опухолевыми клетками и способствует инфильтративному росту и образованию метастазов. Одной из причин раскрытия в опухолях радикалов и нарушения мембран является увеличение содержания сиалтрансферазы, переносящей радикалы гликопротеидов.


При смешивании в культуре ткани небольшого числа опухолевых клеток первые делятся и растут как нормальные. Вероятно, опухолевые клетки при этом теряют способность посылать сигналы о торможении деления другим клеткам, но сами способны, в определенной степени, воспринимать тормозящие сигналы, посылаемые здоровыми клетками. В раковом узле создаются условия для преобладания опухолевых клеток и их инвазивного роста.

Влияние опухоли на организм

В зависимости от локализации опухоли и ее метастазов могут возникать разнообразные патологические явления в организме. Так, опухоли органов пищеварительной системы вызывают тяжелые нарушения пищеварения и питания. Рак желудка сопровождается угнетением секреторной функции этого органа. В результате недостаточного поступления и усвоения пищи при этом развивается голодание.

Кроме прямого поражения органов опухолью и ее метастазами, существуют и другие пути воздействия злокачественных опухолей на организм, например токсическими веществами, вызывающими нарушение общего обмена веществ, ведущее нередко к глубокому истощению организма – раковой кахексии.

Известно, что в организме при опухолевом процессе снижена активность каталазы, фермента, катализирующего реакцию разложения перекиси водорода. Изучая причины этого явления, Накахара и Фукуока выделили из опухоли человека фракцию, которая при введении мышам вызывала снижение уровня каталазы в печени. Это вещество было названо токсогормоном. В дальнейшем был выделен высокоактивный кристаллический полипептид с относительной молекулярной массой 4000. Очищенный препарат токсогормона вызывает у больных опухолями снижение содержания каталазы в печени и почках; снижение содержания железа в крови, на которое токсогормон влияет в 200 – 500 раз сильнее, чем на активность каталазы; развитие анемии путем угнетения эритропоэза; гипертрофию надпочечных желез и инволюцию вилочковой железы; увеличение селезенки и печени.

Из опухоли в организм поступают недоокисленные продукты обмена. В нейтрализованном виде они выводятся почками. В норме в моче соотношение количества углерода к азоту (C/N) составляет 0,7, при опухолевом процессе – 0,9 и выше. Это свидетельствует об увеличенном выделении с мочой недоокисленных продуктов и называется дизоксидативной карбонурией.

Часть ферментов опухоли переходит в окружающую среду благодаря повышенной проницаемости клеточных мембран, а также вследствие некроза опухолевой ткани. При этом в крови или в других жидкостях организма появляются синтезируемые опухолью ферменты, а также другие белки, в том числе эмбриональные. Так, содержание щелочной фосфатазы в крови при остеогенной саркоме возрастает в 20 – 40 раз; повышение активности ее отмечается также при росте гепатомы. Увеличение уровня в крови кислой фосфатазы наблюдается при опухолях предстательной железы, а повышение активности глюкозофосфатизомеразы – при раке молочной железы. При различных опухолях увеличивается содержание в крови альдолазы, некоторых изоформ лактатдегидрогеназы, снижается активность холинэстеразы и рибонуклеазы. Следует подчеркнуть, что изменения ферментов крови не всегда специфичны тому или иному виду опухоли.

Особые изменения в организме наблюдаются при опухолях, в которых происходит бесконтрольный синтез гормонов или других биологически активных веществ. При синдроме Золлингера-Эллисона в опухоли поджелудочной железы отмечается интенсивный синтез гастрина (гормона слизистой оболочки желудка, сильного стимулятора секреции желудочного сока). Синтез гастрина, несвойственный поджелудочной железе, является следствием аномальной функции соответствующего гена, функционирующего бесконтрольно, вне связи с естественными механизмами регуляции синтеза желудочного гастрина. Беспрерывная стимуляция желудочной секреции опухолевым гормоном приводит к развитию язвенной болезни. Аналогичным образом в феохромоцитоме секретируется адреналин, что в итоге приводит к гипертонической болезни.

Роль организма в опухолевом процессе

Организм оказывает влияние на опухолевый процесс на всех его этапах. С точки зрения канцерогенеза процессы, происходящие в организме, могут иметь двоякое назначение: либо облегчать, либо тормозить образование опухолей.

Известны предраковые состояния – заболевания, при которых значительно возрастает частота развития опухолей, например рак шейки матки при эрозии ее слизистой оболочки.

Наследственные свойства организма обусловливают особенности реакции на канцерогенные факторы и возникновение опухолей. Например, выведены инбредные линии животных, устойчивых к действию канцерогенов.

Видовые, половые, тканевые, органные особенности организма определяют варианты метаболизма и действия химических канцерогенов, а также различия иммунных реакций против опухолеродных вирусов и мутантных клонов опухолевых клеток. В результате некоторые виды организмов нечувствительны к действию опухолеродного вируса, у других этот вирус вызывает развитие опухоли. У мужчин чаще наблюдается рак желудка, а у женщин – рак органов половой сферы.

Значительное влияние на опухолевый процесс оказывает гормональная регуляция. Гормоны могут выступать в роли канцерогенов и индуцировать развитие опухоли или облегчать ее течение (см. выше). Растущие опухоли нередко обнаруживают особую чувствительность к гормональной регуляции. Так, рост различных опухолей тормозится при воздействии инсулином, недостатком гормона роста гипофиза, усиливается при гипофункции щитовидной железы, а также действием ряда половых гормонов. В силу вариабельности изменений в опухолевых клетках наблюдаются различные реакции их на действие или недостаток гормонов. В то время как при избыточном поступлении инсулина развитие многих опухолей подавляется, в эксперименте получена инсулинзависимая карцинома молочной железы, индуцированная ДМБА. Без инсулина эта опухоль расти не может.

Ткань злокачественных опухолей в большинстве случаев не иннервируется. Нервные окончания располагаются в строме, представленной нормальной соединительной тканью. Однако и здесь иннервация недостаточна.

Поскольку высшая нервная деятельность сопряжена с эндокринной регуляцией, нарушение ее может приводить к изменениям гормональной регуляции, сопровождающимся развитием опухолей.

В связи с накоплением фактов об участии нервной системы в органогенезе и трофическом влиянии ее на тип строения иннервируемой ткани, например мышечной, можно предположить, что в ряде случаев нарушение функций нервной системы связано, прямо или опосредованно, с процессами канцерогенеза и прогрессии опухоли.

Особое значение при этом имеет влияние симпатического медиатора адреналина на регуляцию митотической активности тканей. Было установлено, что число митозов в ткани находится под контролем репрессорных гормонов – кейлонов, которые вырабатываются в делящихся клетках. Чем больше в данной ткани делящихся клеток, тем выше концентрация кейлонов, тем сильнее тормозится митотическая активность остальных клеток. Предполагают, что таким способом в организме поддерживается постоянство количества клеток. Учитывая роль нервной системы в регуляции клеточного размножения и, следовательно, в механизмах канцерогенеза, важно, что активность кейлонов проявляется в сочетании с адреналином. В опухолевой ткани данный механизм регуляции деления клеток нарушается.

Механизмы защиты организма от опухоли.

Организм располагает средствами защиты от канцерогенных факторов. Они включают прежде всего работу органов и систем, захватывающих, обезвреживающих и выводящих канцерогены, защищающих клетки и макромолекулы от действия перекисей и продуктов радиолиза; иммунную систему и фагоцитоз. Кроме того, имеют место и особые механизмы защиты: система репаративных ферментов, ликвидирующая нарушения генов и восстанавливающая их нормальную структуру после мутации (эндонуклеазы); клеточные ингибиторы синтеза нуклеиновых и вирусных нуклеиновых кислот (интерферон); по-видимому, гены, репрессирующие вирусный геном, и др. Обнаружено, что, кроме классических иммунных реакций, осуществляемых клонами Т- и В-лимфоцитов против опухолевых клеток, если эти клетки несут распознаваемые в данном организме антигенные детерминанты, существует способ борьбы с опухолевыми клетками, основанный не на специфической иммунной реакции. В организме обнаружены лимфоциты, названные естественными киллерами, которые по отношению ко многим опухолевым клеткам обладают выраженной цитотоксической активностью. Естественные киллеры вместе с моноцитами и гранулоцитами образуют механизмы неадаптивного иммунитета, в первую очередь против вирусов и опухолевых клеток (адаптивный – приобретаемый в результате специфической иммунизации). Следует отметить, что естественные киллеры, как и моноциты, имеют рецепторы для Fc-фрагментов иммуноглобулинов, присоединяя которые, вовлекаются по мере иммунизации в иммунные реакции. Иммунные лимфоциты делятся на ограничиваемые главной системой антигенов гистосовместимости и не ограничиваемые. Антигены гистосовместимости класса I (это вещества группы HLA-A, -В и -С) управляют взаимодействием цитотоксических Т-лимфоцитов с клетками-мишенями. Антигены класса II (это группа HLA-D) контролируют распознавание антигенов, поступающих в организм, Т-лимфоцитами на клетках, выставляющих антигенные детерминанты (моноцитах, других лимфоцитах). Антигены класса III – это белки системы комплемента С2, С4, фактор В. Кроме того, для организации иммунного ответа важна также система Ir-генов (гены иммунного ответа). Анализ всех этих факторов необходим, поскольку все они влияют на возможность иммунной реакции против образующейся опухоли. При изучении цитотоксического действия лимфоцитов на опухолевые клетки выделен в чистом виде туморнекротизирующий фактор ТНФ, клинический эффект которого увеличивается при сочетанном действии его с иммунным интерфероном. Кроме того, обнаружен лимфоидный токсин (ЛТ) и цитотоксический фактор естественных киллеров (ЦФЕК). Введение ТНФ вызывает не только некроз опухолевых клеток, но и сосудов, вросших в опухолевую ткань.

Лечение опухолевых заболеваний. С. А. Розенберг и соавт. (1982) применили для стимуляции аутологичных лимфоцитов интерлейкин-2, полученный в результате синтеза микроорганизмами, которым был введен ген этого лимфокина. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) добавляли к лимфоцитам из крови больных с различными неоперабельными формами опухолей с метастазами и 1,8 – 18,4 • 1010 таких стимулированных лимфоцитов вводили этим же больным (каждому собственные), а также вводили ИЛ-2. Сочетанное введение активированных аутогенных лимфоцитов и лимфокина привело к регрессии опухолей, включая метастазы, у 11 из 25 больных, в одном случае у больной меланомой (рак кожи) достигнуто полное излечение, включая исчезновение метастазов в костях.

Авторы открыли при этом новую субпопуляцию лимфоцитов, названную ими лимфокинактивируемые киллеры (ЛАК), воздействие на которые посредством ИЛ-2 вызывает эффективную противоопухолевую цитотоксическую активность по отношению к опухолям, которые оказались устойчивыми к естественным киллерам в обычных условиях. Эффективность лечения подтверждена в различных странах на многих неоперабельных больных (более многих сотен).

Другой метод был применен группой Т. Таквориан при лейкозах. У больных брали костный мозг, против лейкозных клеток получали моноклональные антитела (отбирали больных, у которых лейкозные клетки экспрессировали антиген В1). С помощью антител костный мозг очищали от лейкозных клеток, облучали больного "выжигающей" дозой радиации и вводили каждому больному его костный мозг. У 34 из 45 больных была достигнута ремиссия без поддерживающей терапии до 52 мес (в среднем 11 мес).

Глава 14. Типические нарушения обмена веществ.

Нарушения регуляции обмена веществ

Обмен веществ, или метаболизм, в организме определяется наследственными факторами и регулируется деятельностью эндокринной и нервной систем. В соответствии с этим и нарушения обмена веществ могут носить наследственный характер или возникать в результате нарушения функции регулирующих систем.

Нарушения метаболизма могут проявляться на всех уровнях биологической организации – от молекулярного и клеточного до организменного. На клеточном уровне они связаны прежде всего с нарушением механизмов саморегуляции.

Ведущая роль в осуществлении внутриклеточной саморегуляции принадлежит генетической информации. Большинство наследственных дефектов обмена веществ обусловлено мутацией генов, кодирующих синтез ферментов (наследственные ферментопатии). Значительно меньший удельный вес в развитии наследственной патологии имеют мутационные изменения структурных и транспортных белков.

Сущность ферментопатии заключается в том, что при этом ферментный белок не синтезируется или синтезируется с измененной структурой, что изменяет его активность. При снижении активности фермента возможно накопление неметаболизирующегося субстрата или выпадение промежуточного продукта обмена. Повышение ферментативной активности обычно приводит к накоплению конечных продуктов обмена.

Для координации метаболических реакций в клетке необходим постоянный приток информации, которую осуществляют медиаторы нервной системы и гормоны. Для восприятия информации клетки располагают специфическими рецепторами на поверхностной мембране, в цитоплазме либо в ядре.

Патология рецепторов может служить одним из механизмов развития патологических процессов, например, при сахарном и несахарном диабете.

Наряду с внутриклеточными механизмами саморегуляции организм располагает и более сложными – это нервно-гормональные механизмы регуляции.

Гормональная регуляция на клеточном уровне может осуществляться также с помощью генетического аппарата путем индукции образования ферментов (например, инсулин индуцирует синтез ферментов гликолиза) или изменения активности имеющихся ферментов (адреналин активирует фосфорилазу, инсулин – гексокиназу).

Нервная система осуществляет свою трофическую функцию, т. е. контролирует тканевый обмен, с помощью медиаторов, а также посредством аксоплазматического тока. При нарушении этой функции развивается нейродистрофический процесс.

Нарушения обмена веществ на более высоком уровне биологической организации – органном и организменном – в большей степени зависят от состояния нейроэндокринной регуляции. Так, эмоциональное возбуждение сопровождается изменением корковой регуляции теплопродукции, углеводного обмена и др.

Многие нарушения обмена веществ, терморегуляции, полового и физического развития обусловлены поражением промежуточного мозга. Особенно велика роль гипоталамуса, который с помощью рилизинг-факторов (либеринов и статинов) через гипофиз или парагипофизарные проводниковые пути оказывает влияние на метаболизм. Нарушения вегетативной нервной системы также вызывают изменения в обмене веществ. С поражением симпатических узлов, спинного и промежуточного мозга связано возникновение болезни Барракера-Симмонса.

Таким образом, между внутриклеточными механизмами саморегуляции, связанными с генетической информацией и нервно-гормональной регуляцией обмена веществ, имеется тесная связь и нарушение любого из них сопровождается развитием патологии. 

Нарушения энергетического обмена

Нарушения обмена энергии лежат в основе большинства функциональных и органических нарушений органов и тканей. Они могут возникать на всех этапах энергетических превращений вследствие отсутствия или недостатка субстрата, изменения количества или активности ферментов, в связи с генетическими дефектами, действием ингибиторов ферментов эндо- и экзогенного происхождения, недостаточным поступлением в организм незаменимых аминокислот, жирных кислот, витаминов, микроэлементов и других веществ, необходимых для осуществления метаболических процессов или в результате повреждения регуляторных систем.

Нормальное течение обменных процессов на молекулярном уровне обусловлено динамическим взаимодействием процессов катаболизма и анаболизма.

Катаболизм может совершаться внеклеточно с помощью пищеварительных ферментов и внутриклеточно при участии лизосомальных гидролаз. Внутриклеточному распаду подвергаются собственные макромолекулы, имеющие конформационные нарушения, приобретенные в результате случайных ошибок синтеза либо других повреждений, в частности перекисного окисления. Продукты их распада используются клеткой для синтеза других компонентов. Генетическая недостаточность лизосомальных ферментов приводит к возникновению болезней накопления (мукополисахаридозы, сфинголипидозы, гликогенозы).

Частным примером внеклеточного распада макромолекул является протеолиз, который обеспечивает повышение функциональной активности ферментов, гормонов, нуклеиновых кислот, первоначально синтезирующихся в форме предшественников с большей молекулярной массой, чем у основной функционально активной молекулы (например, проинсулин – инсулин). Ферментативный процесс такого типа называется ограниченным протеолизом. Характерным примером его является функционирование каскадных систем: системы комплемента, свертывания крови, фибринолиза, кининовой системы.

Наиболее эффективным в энергетическом отношении является окисление продуктов обмена в цикле Кребса, менее эффективным – ?-окисление, гликолиз.

При нарушении катаболических процессов прежде всего страдает регенерация АТФ, а также поступление необходимых для биосинтетических процессов (анаболизма) субстратов. В свою очередь повреждение анаболических процессов приводит к нарушению воспроизведения функционально важных соединений – ферментов, гормонов, необходимых для осуществления катаболизма. Наиболее выраженные нарушения катаболизма наблюдаются при повреждении системы биологического окисления или механизмов сопряжения дыхания и окислительного фосфорилирования. Примерно на две трети сокращается выработка энергии при блокировании цикла трикарбоновых кислот (ингибирование фермента цитратсинтазы, дефицит пантотеновой кислоты, гипоксия). Ослабление гликолитических процессов, например, при сахарном диабете нарушает использование углеводов, ведет к гипергликемии, переключению энергетики на липиды и белки, угнетению цикла трикарбоновых кислот (дефицит щавелевоуксусной кислоты), усилению распада белков, кетогенезу и т. д. Нарушение гликолитических процессов отрицательно сказывается на возможности организма адаптироваться к гипоксии.

Степень сопряженности дыхания и фосфорилирования в клетках является регулируемым процессом, связанным с состоянием митохондрий. В составе митохондриальных мембран имеются контрактильные белки, аналогичные актомиозиновому комплексу, которые обусловливают возможность активного "сокращения" или "набухания" митохондрий (С. А. Нейфах).

В патологических условиях при нарушении сократительных свойств, как это бывает в раковых клетках, митохондрии могут длительное время находиться в набухшем состоянии. Это также способствует выходу факторов, стимулирующих гликолиз, усиливающих гликолитический путь обмена в тканях.

В некоторых условиях, особенно связанных с необходимостью поддержания постоянной температуры тела, например при действии холода, организм нуждается в срочной мобилизации тепла, которая происходит путем разобщения окислительного фосфорилирования и повышения удельного веса свободного окисления. К разобщающим факторам относятся: паратирин, прогестерон, гормон роста, вазопрессин, некоторые компоненты дыхательной цепи, динитрофенол, урамицидин и др.

Особый интерес представляют данные о разобщающем эффекте бактериальной интоксикации – дифтерийного токсина, золотистого стафилококка.

Калоригенный эффект тироксина тоже объяснялся разобщением окисления и фосфорилирования. Однако это не подтвердилось, хотя тироксин и вызывает существенные изменения в митохондриях, в том числе и набухание. Предполагается, что повышение теплопродукции при гипертиреозе связано с увеличением массы митохондрий и повышением активности окислительных ферментов. По-видимому, определенный вклад в этот процесс вносит одновременная стимуляция ана- и катаболических процессов, в связи с чем энергия, направляемая на процессы синтеза, бесполезно рассеивается и ресинтез АТФ затрудняется.

Окислительное фосфорилирование существенно нарушается при авитаминозах, особенно группы В, поскольку многие из витаминов этой группы входят в состав коферментов цикла трикарбоновых кислот и переноса электронов в дыхательной цепи.

При болезни бери-бери, вызванной отсутствием или недостаточностью тиамина, нарушается цикл Кребса и тем самым уменьшается количество субстратного материала для дыхательной цепи. Судороги и психозы, наблюдаемые при этом, являются клиническими симптомами нарушения биологического окисления в мозге. Нарушения в дыхательной цепи, связанные с отсутствием никотинамидных и флавиновых дегидрогеназ, наблюдаются при пеллагре и арибофлавинозе.

Биоэнергетические процессы нарушаются при многихвирусных заболеваниях, в частности при вирусном гепатите, когда вирус использует для нужд своего роста ряд жизненно Необходимых веществ (АТФ, АМФ, рибонуклеиновые кислоты, ацетил-СоА и др.). Дефицит рибонуклеиновых кислот приводит к нарушению синтеза белков клетки, в частности клеточных ферментов, а расходование свободных нуклеотидов – к недостаточному образованию НАД и НАДФН.

Глубокие нарушения энергетического обмена возникают при диабете. При этом значительно уменьшается выработка макроэргических соединений в связи с нарушением дыхательной цепи, обусловленным ограничением мощности цикла Кребса.

Нарушения основного обмена

Для того чтобы получить представление о патологических отклонениях в обмене веществ, обычно исходят из величины основного обмена.

На величину основного обмена, даже в физиологических условиях, могут оказывать влияние различные факторы. Доказана роль рефлекторных и условно-рефлекторных, а также гормональных влияний на основной обмен. Особенно ярко это проявляется в условиях патологии – при нарушении нейрогормональной регуляции обмена. Так, у психически больных в стадии прогрессивного паралича и старческого слабоумия находили умеренное снижение основного обмена. Более резкие нарушения его наблюдались при поражении вегетативных диэнцефальных центров (диэнцефалический синдром Пэйджа, опухоли, кровоизлияние в мозг).

Особую роль в регуляции основного обмена играет гормон щитовидной железы – тироксин, который является одним из основных регуляторов проницаемости митохондрий, оказывающий влияние на процесс окисления и фосфорилирования и, следовательно, на интенсивность энергетических процессов. Повышение основного обмена на 20%